JP2005508313A5 - - Google Patents

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  1. 式(I)：
    Figure 2005508313
     [式中、
    Ｒは、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル又は-Ｃ３-６シクロアルキルであり；
    Ｒ１は、Ｈ、-Ｃ１-６アルキ基、-Ｃ３-６シクロアルキル基、-Ｃ１-６アルコキシ基、Ｃ２-６アルケニル基、-Ｃ３-６アルキニル基、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル基、-Ｃ(Ｏ)-アリール基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(Ｃ１-６アルキル)基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯｎ-(アリール)基、フェニル基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロＣ３-７アルキル基であり、ここで、前記基のいずれも、場合により、１〜３個の独立した-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｃ１-６アルコキシ置換基、ＯＨ置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、ニトロ置換基、ＣＮ置換基、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル置換基、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル置換基又はハロゲン置換基で置換されており；
    Ｒ２は、存在しないか、又は、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ３-６シクロアルキル、-Ｃ１-６アルキル(Ｃ３-６シクロアルキル)(Ｃ３-６シクロアルキル)、-Ｃ１-６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクロＣ３-７アルキル、ニトロ、ＣＮ、=Ｎ-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｏ-Ｎ=Ｃ１-６アルキル、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、-ＮＨＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルキル(=Ｎ-ＯＨ)、-Ｃ(Ｎ=ＮＯＨ)Ｃ１-６アルキル、-Ｃ０-６アルキル(オキシ)Ｃ１-６アルキル-フェニル、-ＳＯnＮＨ(Ｃ０-６アルキル)、若しくは-(Ｃ０-６アルキル)-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)であり、ここで、前記フェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクロＣ３-７アルキルは、場合により、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、ヒドロキシ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)又は-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６アルキルで置換されており、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；
    ｎは、０、１又は２であり；
    Ｒ３は、存在しないか、又は、Ｈ、ＯＨ、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)、ハロゲン若しくはＣ１-６アルキルであり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、ＯＨ置換基又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基で置換されており；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、-Ｃ１-６アルキル、-Ｃ１-６アルコキシ、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)、ニトロ、ＣＮ又は-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)であり、ここで、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基又は-ＯＨ置換基で置換されており；及び
    Ｒ８は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリニル、チエニル、ピリドニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル若しくはイミダゾリルであるか；又は、Ｒ８がヘテロアリールである場合は、それらのオキシドであり；；又は、Ｒ８は、Ｈ、-Ｃ１-６アルキル若しくは-Ｃ３-６シクロアルキルであり、アルキルはいずれも、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３-７シクロアルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３-７シクロアルキル)(Ｃ３-７シクロアルキル)置換基、Ｎ-ヘテロシクロＣ４-７アルキル置換基、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、-ＳＯn-(アリール)置換基又は-ＯＨ置換基で置換されている]
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
  2. Ｒ２とＲ３は存在せず、Ｒ８がＨである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  3. Ｒ８が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、インドリル、キノリニル、チエニル、ピリドニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル若しくはイミダゾリルであるか；又は、Ｒ８がヘテロアリールである場合はそのオキシドである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  4. Ｒ８がフェニルである、請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  5. Ｒ８がピリジル又はそのオキシドである、請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  6. Ｒ８がキノリニル又はそのオキシドである、請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  7. Ｒ８がチエニル又はそのオキシドである、請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  8. Ｒ８がチアゾリル又はそのオキシドである、請求項３に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  9. Ｒ８が、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３-７シクロアルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３-７シクロアルキル)(Ｃ３-７シクロアルキル)置換基、Ｎ-ヘテロシクロＣ４-７アルキル置換基、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、-ＳＯn-(アリール)置換基又は-ＯＨ置換基で置換されている-Ｃ３-６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  10. Ｒ８が、場合により、１〜６個の独立したハロゲン置換基、-Ｎ(Ｃ０-６アルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３-７シクロアルキル)(Ｃ０-６アルキル)置換基、-Ｎ(Ｃ３-７シクロアルキル)(Ｃ３-７シクロアルキル)置換基、Ｎ-ヘテロシクロＣ４-７アルキル置換基、-ＳＯn-(Ｃ１-６アルキル)置換基、-ＳＯn-(アリール)置換基又は-ＯＨ置換基で置換されている-Ｃ１-６アルキルである、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  11. Ｎ-イソプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；又は、
    Ｎ-シクロプロピル-１-(３-エチニルフェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  12. Ｎ-イソプロピル-１-[３-(フェニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；又は、
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[(４-ピリジン-３-イルフェニル)エチニル]フェニル}-１,４ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  13. Ｎ-イソプロピル-１-[３-(２-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(４-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-オキシド-４-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[l,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(６-アミノ-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-オキシド-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-オキシド-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[４-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-シクロプロピル-１-{３-[６-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１-オキシド-３-ピリジニルエチニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    １-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；又は
    １-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボン酸；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  14. Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-キノリニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；又は
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-オキシド-３-キノリニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  15. Ｎ-イソプロピル-１-(３-{[５-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)チエン-２-イル]エチニル}フェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  16. Ｎ-イソプロピル-１-(３-{[２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-１,３-チアゾール-５-イル]エチニル}フェニル)-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  17. Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-ヒドロキシシクロペンチル)エチニルフェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(１-ヒドロキシシクロプロピル)エチニルフェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；又は
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(シクロプロピルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  18. Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-ヒドロキシ-３-メチルブト-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(３-ヒドロキシ-３-メチルブト-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-{３-[４,４,４-トリフルオロ-３-ヒドロキシ-３-(トリフルオロメチル)ブト-１-イニル]フェニル}-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-ヒドロキシ-３-フェニルブト-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    Ｎ-イソプロピル-１-[３-(３-アミノ-３-エチルペント-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；又は、
    Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(３-アミノ-３-エチルペント-１-イニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[１,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド；
    である、請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  19. Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［（１−オキシドピリジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドまたはその製薬上許容される塩。
  20. Ｎ−シクロプロピル−１−｛３−［（ピリジン−３−イル）エチニル］フェニル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミドまたはその製薬上許容される塩。
  21. 治療有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩及び製薬上許容される担体を含有している医薬組成物。
  22. さらに、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン生合成阻害薬、Ｍ２/Ｍ３拮抗薬、コルチコステロイド、Ｈ１受容体拮抗薬又はβ２アドレナリン受容体作動薬を含有している、請求項２１に記載の医薬組成物。
  23. さらに、ＣＯＸ-２選択的阻害薬、スタチン又はＮＳＡＩＤを含有している、請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. 喘息；慢性気管支炎；慢性閉塞性肺疾患；成人呼吸窮迫症候群；乳幼児呼吸窮迫症候群；咳；動物の慢性閉塞性肺疾患；成人呼吸窮迫症候群；潰瘍性大腸炎；クローン病；胃酸分泌過多；細菌、真菌又はウイルスに起因する敗血症又は敗血症性ショック；内毒素ショック；ウマの蹄葉炎又は疝痛；脊髄外傷；頭部損傷；神経原性炎症；痛み；脳の再灌流障害；乾癬性関節炎；慢性関節リューマチ；強直性脊椎炎；変形性関節症；炎症；又は、サイトカイン介在慢性組織変性を治療又は予防する方法であって、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与する段階を含む前記方法。
  25. アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、好酸球性肉芽腫、骨粗鬆症、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症、心筋の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、春季結膜炎、悪液質、移植拒絶反応又は移植片対宿主疾患を治療又は予防する方法であって、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与する段階を含む前記方法。
  26. 鬱病、記憶障害、単極型鬱病、パーキンソン病、アルツハイマー病、急性多発性硬化症及び慢性多発性硬化症、乾癬、良性増殖性皮膚疾患若しくは悪性増殖性皮膚疾患、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、癌、腫瘍増殖又は正常組織の癌性浸潤を治療又は予防する方法であって、治療有効量又は予防有効量の請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩を投与する段階を含む前記方法。
  27. 請求項２４、２５又は２６に記載されている疾患を治療又は予防するための薬物の製造における、請求項１〜２０のいずれか１項に記載されている化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
  28. ホスホジエステラーゼ-４阻害薬として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項に記載されている化合物又はその製薬上許容される塩。
  29. 請求項２４、２５又は２６に記載されている疾患の治療又は予防における、請求項１〜２０いずれか１項に記載されている化合物又はその製薬上許容される塩の使用。
  30. ホスホジエステラーゼ-４を阻害する許容可能な量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載されている化合物又はその製薬上許容される塩を製薬上許容される担体と一緒に含有している、ホスホジエステラーゼ-４阻害薬としての医薬組成物。
  31. 請求項１３に記載されている、Ｎ-シクロプロピル-１-[３-(１-オキシド-３-ピリジニルエチニル)フェニル]-１,４-ジヒドロ[l,８]ナフチリジン-４-オン-３-カルボキサミド又はその製薬上許容される塩。
  32. 治療有効量の請求項３１に記載のカルボキサミド又は塩を製薬上許容される担体と一緒含有している医薬組成物。
  33. ホスホジエステラーゼ-４阻害薬として使用するための請求項３１に記載のカルボキサミド又は塩。
  34. 請求項２４、２５又は２６に記載されている疾患を治療又は予防するための薬物の製造における、請求項３１に記載されているカルボキサミド又は塩の使用。
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