CN111565751A - 治疗高危多发性骨髓瘤的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了治疗患有高危多发性骨髓瘤的受试者的方法、在患有多发性骨髓瘤的受试者中实现阴性最小残留疾病状态的方法、以及预测患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的可能性或者降低患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的风险的方法。
Description
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技术领域
本发明公开了治疗患有高危多发性骨髓瘤的受试者的方法、在患有多发性骨髓瘤的受试者中实现阴性最小残留疾病状态的方法、以及预测患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的可能性或者降低患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的风险的方法。
背景技术
多发性骨髓瘤(MM)是一种B细胞恶性肿瘤，其特征在于分泌性浆细胞在骨髓中潜在积聚，并具有低增殖指数和延长的寿命。该疾病最终侵害骨骼和骨髓，导致整个骨骼系统发生多种肿瘤和病变。所有癌症中大约有1％以及所有恶性血液肿瘤中略多于10％都可归因于MM。MM在老年群体中发生率增加，诊断的中值年龄为约61岁。
目前可用的MM疗法包括化疗方案、干细胞移植、
(沙利度胺)、
(来那度胺)、
(泊马度胺)、
(硼替佐米)、
(伊沙佐米)、
(卡非佐米)、
(帕比司他)、
(帕米膦酸)、
(唑来膦酸)和
(达雷木单抗)。目前的治疗方案包括化学治疗剂，诸如长春新碱、卡莫司汀(BCNU)、美法仑
环磷酰胺、多柔比星(Adriamycin)以及泼尼松或地塞米松的组合，产生的完全缓解率仅为约5％，并且从诊断时起的中位生存期为大约36-48个月。最新进展使用高剂量化疗然后进行自体骨髓或外周血单核细胞移植，提高了完全缓解率并延长了缓解持续时间。然而，这仅仅是稍微延长了总体生存期，并且尚未有证据显示已获得治愈。最终，据信所有MM患者甚至在单独使用α干扰素(IFN-α)或者联合使用α干扰素与类固醇进行维持治疗的情况下也疾病复发。
可用的对MM药物治疗方案的功效受到以下情况的限制：在高达90％患者中，细胞增殖率较低并且产生耐药性。染色体易位、致癌基因突变、信号通路(诸如抗凋亡通路和生存通路)失调以及骨髓(BM)微环境被认为与MM中的耐药性有关(参见综述，Abdi等人，Oncotarget 4：2186-2207，2013)。BM微环境涉及恶性浆细胞的增殖、生存、分化、迁移和耐药性(Manier等人，J Biomed Biotechnol 2012；2012年10月3日在线发表，doi：_10.1155/_2012/_157496)。
发明内容
本文公开了治疗患有高危多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂足以治疗高危多发性骨髓瘤的时间。
还提供了在患有多发性骨髓瘤的受试者中实现阴性最小残留疾病状态的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂足以实现阴性最小残留疾病状态的时间。
还提供了预测患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的可能性的方法，该方法包括测量受试者中的最小残留疾病状态，其中受试者已接受治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂，其中阳性最小残留疾病状态指示疾病复发和/或疾病进展的可能性。
本发明还公开了降低患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的风险的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂，以实现阴性最小残留疾病状态，其中阴性残留疾病状态降低疾病复发和/或疾病进展的风险。
附图说明
当结合附图阅读时，进一步理解发明内容以及下文的具体实施方式。出于示出本发明所公开方法的目的，附图中所示的是本发明方法的示例性实施方案；然而，本发明方法不限于本发明所公开的特定实施方案。附图未必按比例绘制，而是将重点放在示出实施方案。在附图中：
图1示出了通过POLLUX(MMY3003)试验中的细胞遗传学风险状态显示无进展且存活的多发性骨髓瘤受试者的百分比(％)的曲线图。DRd：达雷木单抗联合使用来那度胺和地塞米松；Rd：来那度胺和地塞米松。高危：受试者患有以下染色体异常中的至少一种：t(4；14)(p16；q32)；t(14；16)(q32；q23)；或del17p。标危：未记录受试者存在前述染色体异常中的任一种。
图2示出了通过CASTOR(MMY3004)试验中的细胞遗传学风险状态显示无进展且存活的多发性骨髓瘤受试者的百分比(％)的曲线图。DVd：达雷木单抗联合使用硼替佐米和地塞米松；Vd：硼替佐米和地塞米松。高危：受试者患有以下染色体异常中的至少一种：t(4；14)(p16；q32)；t(14；16)(q32；q23)；或del17p。标危：未记录受试者存在前述染色体异常中的任一种。
图3示出了在所指示MRD阴性阈值下，在POLLUX(MMY3003，上图)和CASTOR(MMY3004，下图)试验中达到MRD阴性状态的sCR/CR患者的数量。
图4A示出了通过在DRd和Rd治疗臂中在10-4阈值下的MRD阴性显示对于POLLUX(MMY3003)试验而言随时间推移(天数)无进展且存活的多发性骨髓瘤受试者的百分比(％)的曲线图。
图4B示出了通过在DRd和Rd治疗臂中在10-5阈值下的MRD阴性显示对于POLLUX(MMY3003)试验而言随时间推移(天数)无进展且存活的多发性骨髓瘤受试者的百分比(％)的曲线图。
图4C示出了通过在DRd和Rd治疗臂中在10-6阈值下的MRD阴性显示对于POLLUX(MMY3003)试验而言随时间推移(天数)无进展且存活的多发性骨髓瘤受试者的百分比(％)的曲线图。
图5A示出了通过在DVd和Vd治疗臂中在10-4阈值下的MRD阴性显示对于CASTOR(MMY3004)试验而言随时间推移(天数)无进展且存活的多发性骨髓瘤受试者的百分比(％)的曲线图。
图5B示出了通过在DVd和Vd治疗臂中在10-5阈值下的MRD阴性显示对于CASTOR(MMY3004)试验而言随时间推移(天数)无进展且存活的多发性骨髓瘤受试者的百分比(％)的曲线图。
图5C示出了通过在DVd和Vd治疗臂中在10-6阈值下的MRD阴性显示对于CASTOR(MMY3004)试验而言随时间推移(天数)无进展且存活的多发性骨髓瘤受试者的百分比(％)的曲线图。
图6A示出了在疑似CR时为MRD阴性状态(阈值10-5)并且在CR之后保持MRD阴性的响应者的MRD曲线。示出了基线(x＝0)处以及随时间推移的恶性克隆频率。每个MRD样品的竖直黑体数字显示MRD克隆计数。竖直虚线显示该受试者的临床缓解状态，其中标记印刷在底部。在患者中鉴定出两种不同的恶性克隆(三角形和圆形)。受试者在基线处为MRD阳性，并且在疑似CR时和之后为MRD阴性。
图6B示出了在疑似sCR时为MRD阴性状态(阈值10-5)并且在sCR之后保持MRD阴性的响应者的MRD曲线。示出了基线(x＝0)处以及随时间推移的恶性克隆频率。每个MRD样品的竖直黑体数字显示MRD克隆计数。竖直虚线显示该受试者的临床缓解状态，其中标记印刷在底部。在患者中鉴定出两种不同的肿瘤克隆(实线和虚线)。受试者在基线处为MRD阳性，并且在疑似sCR时和之后为MRD阴性。
图7A示出了随时间推移无响应者的MRD曲线。示出了基线(x＝0)处以及随时间推移的恶性克隆频率。竖直虚线显示该受试者的临床缓解状态，其中标记印刷在底部。在患者中鉴定出两种不同的肿瘤克隆(实线和虚线)。受试者在每个评估点处均为MRD阳性(阈值10-5)。
图7B示出了随时间推移无响应者的MRD曲线。示出了基线(x＝0)处以及随时间推移的恶性克隆频率。竖直虚线显示该受试者的临床缓解状态，其中标记印刷在底部。在患者中鉴定出两种不同的肿瘤克隆(实线和虚线)。受试者在每个评估点处均为MRD阳性(阈值10-5)。
图7C示出了随时间推移无响应者的MRD曲线。示出了基线(x＝0)处以及随时间推移的恶性克隆频率。竖直虚线显示该受试者的临床缓解状态，其中标记印刷在底部。在患者中鉴定出两种不同的肿瘤克隆(实线和虚线)。受试者在每个评估点处均为MRD阳性(阈值10-5)。
图7D示出了随时间推移无响应者的MRD曲线。示出了基线(x＝0)处以及随时间推移的恶性克隆频率。竖直虚线显示该受试者的临床缓解状态，其中标记印刷在底部。在患者中鉴定出两种不同的肿瘤克隆(实线和虚线)。受试者在每个评估点处均为MRD阳性(阈值10-5)。
图8A示出了初始显示临床缓解，之后经历进行性疾病的受试者的MRD曲线。示出了基线(x＝0)处以及随时间推移的恶性克隆频率。竖直虚线显示该受试者的临床缓解状态，其中标记印刷在底部。在患者中鉴定出三种不同的肿瘤克隆(实线、虚线和点线)。受试者在每个评估点处均为MRD阳性(阈值10-5)。
图8B示出了初始显示临床缓解，之后经历进行性疾病的受试者的MRD曲线。示出了基线(x＝0)处以及随时间推移的恶性克隆频率。竖直虚线显示该受试者的临床缓解状态，其中标记印刷在底部。在患者中鉴定出两种不同的肿瘤克隆(实线和虚线)。受试者在每个评估点处均为MRD阳性(阈值10-5)。
图9A示出了显示快速临床缓解，但仅在疑似CR之后达到MRD阴性的受试者的MRD曲线。示出了基线(x＝0)处以及随时间推移的恶性克隆频率。竖直虚线显示该受试者的临床缓解状态，其中标记印刷在底部。在患者中鉴定出两种不同的肿瘤克隆(实线和虚线)。受试者在基线处和在疑似CR时为MRD阳性，并且在开始治疗后大约340天时为MRD阴性(阈值10-5)。
图9B示出了显示快速临床缓解，但仅在疑似CR之后达到MRD阴性的受试者的MRD曲线。示出了基线(x＝0)处以及随时间推移的恶性克隆频率。竖直虚线显示该受试者的临床缓解状态，其中标记印刷在底部。在患者中鉴定出两种不同的肿瘤克隆(实线和虚线)。受试者在基线处、在疑似CR时、在开始治疗后大约170天和260天时为MRD阳性，并且在开始治疗后大约360天时为MRD阴性(阈值10-5)。
图10A示出了显示慢临床缓解并且在疑似CR之后保持MRD阳性的受试者的MRD曲线。示出了基线(x＝0)处以及随时间推移的恶性克隆频率。竖直虚线显示该受试者的临床缓解状态，其中标记印刷在底部。在患者中鉴定出两种不同的肿瘤克隆(实线和虚线)。受试者在每个评估点处均为MRD阳性(阈值10-5)。
图10B示出了显示慢临床缓解并且在疑似CR之后保持MRD阳性的受试者的MRD曲线。示出了基线(x＝0)处以及随时间推移的恶性克隆频率。竖直虚线显示该受试者的临床缓解状态，其中标记印刷在底部。在患者中鉴定出两种不同的肿瘤克隆(实线和虚线)。受试者在每个评估点处均为MRD阳性(阈值10-5)。
图10C示出了显示慢临床缓解并且在疑似CR之后保持MRD阳性的受试者的MRD曲线。示出了基线(x＝0)处以及随时间推移的恶性克隆频率。竖直虚线显示该受试者的临床缓解状态，其中标记印刷在底部。在患者中鉴定出两种不同的肿瘤克隆(实线和虚线)。受试者在每个评估点处均为MRD阳性(阈值10-5)。
图10D示出了显示慢临床缓解并且在疑似CR之后保持MRD阳性的受试者的MRD曲线。示出了基线(x＝0)处以及随时间推移的恶性克隆频率。竖直虚线显示该受试者的临床缓解状态，其中标记印刷在底部。在患者中鉴定出两种不同的肿瘤克隆(实线和虚线)。受试者在每个评估点处均为MRD阳性(阈值10-5)。
图11A示出了来自POLLUX(MMY3003)试验的标危患者中在所指示MRD阴性阈值(10-4、10-5或10-6)下MRD阴性受试者的百分比(％)。浅柱：仅接受来那度胺和地塞米松(Rd)的患者；深柱：接受达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的患者。**p＜0.005；***在所指示的DRd对比Rd受试者组之间p＜0.0001。
图11B示出了来自POLLUX(MMY3003)试验的高危患者中在所指示MRD阴性阈值(10-4、10-5或10-6)下MRD阴性受试者的百分比(％)。浅柱：仅接受来那度胺和地塞米松(Rd)的患者；深柱：接受达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)的患者。*在所指示的DRd对比Rd受试者组之间p＜0.05。
图12A示出了来自CASTOR(MMY3004)试验的标危患者中在所指示MRD阴性阈值(10-4、10-5或10-6)下MRD阴性受试者的百分比(％)。浅柱：接受硼替佐米和地塞米松(Vd)的患者；深柱：接受达雷木单抗、硼替佐米和地塞米松(DVd)的患者。*p＜0.05；**在所指示的DVd对比Vd受试者组之间p＜0.005。
图12B示出了来自CASTOR(MMY3004)试验的高危患者中在所指示MRD阴性阈值(10-4、10-5或10-6)下MRD阴性受试者的百分比(％)。浅柱：接受硼替佐米和地塞米松(Vd)的患者；深柱：接受达雷木单抗、硼替佐米和地塞米松(DVd)的患者。*在DVd对比Vd受试者组中的p＜0.05。
具体实施方式
结合形成本公开一部分的附图，并参考以下具体实施方式，可更容易地理解本发明所公开的方法。应当理解，本发明所公开的方法不限于本文所描述和/或示出的具体方法，并且本文所用的术语仅用于以举例方式描述具体实施方案，并不旨在限制受权利要求书保护的方法。
除非另外特别说明，否则关于可能的机制或作用模式或改善原因的任何描述仅旨在出于示例性目的，并且本发明所公开的方法不受任何此类建议的机制或作用模式或改善原因的正确或错误的约束。
当本文列举或建立数值范围时，该范围包括其端值以及该范围内的所有单独整数和分数，并且也包括其中由那些端值以及内部整数和分数的所有各种可能组合形成的较窄范围中的每一者，以在相同程度上形成所述范围内的较大数值组的亚组，如同明确列举了那些较窄范围中的每一者一样。当在本文陈述数值范围大于规定值时，该范围然而是有限的，并且其上限由在如本文所述的本发明的上下文中可操作的值限定。当在本文陈述数值范围小于规定值时，该范围的下限然而由非零值限定。不旨在将本发明的范围限于当限定范围时所列举的特定值。所有范围均包括端值在内并且可组合。
当前面使用“约”将值表示为近似值时，应当理解，该具体值构成了另一个实施方案。提及具体数值至少包括该具体值，除非上下文另有明确规定。
应当理解，本发明所公开的方法的某些特征为清楚起见在本文各单独实施方案的上下文中进行描述，但也可以组合形式提供在单个实施方案中。相反地，本文所公开的方法的各种特征为简明起见在单个实施方案的上下文中进行描述，也可分开地或以任何子组合形式提供。
如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式。
与说明书的各方面相关的各种术语在说明书和权利要求书中通篇使用。除非另外指明，否则此类术语被赋予本领域的普通含义。其它具体定义的术语应按照与本文所提供的定义相符的方式理解。
如本文所用，当参考数值范围、截止值或特定值使用时，“约”用于指示所列举的值可与所列出的值相差多达10％。由于本文所用的许多数值是通过实验确定的，因此本领域的技术人员应当理解，此类确定可以在不同实验之间有差异并且通常在不同实验之间有差异。由于这种内在差异，认为本文所用的值不应受到过度限制。因此，术语“约”用于涵盖与指定值相差±10％或更小的变化、±5％或更小的变化、±1％或更小的变化、±0.5％或更小的变化、或者±0.1％或更小的变化。
术语“包含”旨在包括由术语“基本上由......组成”和“由......组成”涵盖的示例；类似地，术语“基本上由......组成”旨在包括由术语“由......组成”所涵盖的示例。
“CD38”是指人CD38蛋白(UniProtKB登记号P28907)(同义词：ADP-核糖基环化酶1、cADPr水解酶1、环状ADP-核糖水解酶1)。人CD38具有如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。CD38是单通II型跨膜蛋白，其具有代表胞质结构域的第1-21位氨基酸残基、代表跨膜结构域的第22-42位氨基酸残基、以及代表胞外结构域的第43-300位残基。抗CD38抗体例如在国际专利公布WO2008/037257、国际专利公布WO2008/047242和国际专利公布WO2007/042309中有所描述。
术语“抗体”及类似术语是广义的并且包括免疫球蛋白分子，其包括单克隆抗体(诸如鼠、人、人适应性、人源化和嵌合单克隆抗体)；抗体片段；双特异性或多特异性抗体；二聚体、四聚体或多聚体抗体；以及单链抗体。
根据重链恒定结构域氨基酸序列，可将免疫球蛋白指定为五种主要种类，即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。IgA和IgG进一步细分为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。基于其恒定结构域的氨基酸序列，可将任何脊椎物种的抗体轻链指定为两种完全不同的类型即κ和λ中的一种。
“抗体片段”是指免疫球蛋白分子的保留亲本全长抗体的抗原结合特性的部分。示例性的抗体片段为重链互补决定区(HCDR)1、2和/或3；轻链互补决定区(LCDR)1、2和/或3；重链可变区(VH)；或轻链可变区(VL)。抗体片段包括：Fab片段，其是由VL、VH、恒定轻链(CL)和(恒定重链1)CH1结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，其是包含通过铰链区处的二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；Fd片段，其由VH和CHI结构域组成；Fv片段，其由抗体的单臂的VL和VH结构域组成；以及结构域抗体(dAb)片段(Ward等人，Nature 341：544-546，1989)，其由VH结构域或VL结构域组成。VH和VL结构域可被工程化并经由合成接头连接在一起以形成各种类型的单链抗体设计，其中在VH和VL结构域由单独的单链抗体构建体表达的情况下，VH/VL结构域可在分子内或分子间配对，以形成单价抗原结合位点，诸如单链Fv(scFv)或双价抗体；例如在国际专利公布WO1998/44001、WO1988/01649、WO1994/13804和WO1992/01047中所描述。使用本领域的技术人员熟知的技术获得这些抗体片段，并筛选出效用方式与全长抗体相同的片段。
短语“分离抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其它抗体的抗体或抗体片段(例如，抗CD38分离抗体基本上不含特异性结合人CD38之外的抗原的抗体)。然而，抗CD38分离抗体可能对其它抗原具有交叉反应性，诸如人CD38的直系同源抗原，诸如食蟹猕猴(Macaca fascicularis)CD38。此外，分离抗体可基本上不含其它细胞物质和/或化学物质。
抗体可变区由被三个“抗原结合位点”中断的“框架”区组成。使用不同术语来定义抗原结合位点：(i)三个在VH中(HCDR1、HCDR2、HCDR3)且三个在VL中(LCDR1、LCDR2、LCDR3)的互补决定区(CDR)是基于序列变异性(Wu和Kabat，J Exp Med 132：211-50，1970；Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第5版，Public HealthService，National Institutes of Health，Bethesda，Md.，1991)；以及(ii)三个在VH中(H1、H2、H3)且三个在VL中(L1、L2、L3)的“高变区”(“HVR”或“HV”)是指抗体可变结构域的在结构上高变的区域，如Chothia和Lesk所定义(Chothia和Lesk，Mol Biol 196：901-17，1987)。其它术语包括“IMGT-CDR”(Lefranc等人，Dev Comparat Immunol 27：55-77，2003)和“特异性决定残基用途”(SDRU)(Almagro，Mol Recognit 17：132-43，2004)。国际免疫遗传学(IMGT)数据库(http：//www_imgt_org)提供了抗原结合位点的标准化编号和定义。CDR、HV与IMGT划分之间的对应性在Lefranc等人，Dev Comparat Immunol 27：55-77，2003中有所描述。
“框架”或“框架序列”是可变区的除了被定义为抗原结合位点的那些序列之外的其余序列。因为抗原结合位点可以由如上所述的各种术语定义，所以框架的精确氨基酸序列取决于如何定义抗原结合位点。
“人源化抗体”是指其中抗原结合位点来源于非人物种且框架区来源于人免疫球蛋白序列的抗体。人源化抗体在框架区中可包含置换，使得该框架可能不是表达的人免疫球蛋白序列或种系基因序列的精确拷贝。如果抗体包含恒定区，则该恒定区也来源于人起源的序列。如在人源化抗体的语境中所用，“来源于”意指所考虑的区域在序列上与来自其所基于的物种的免疫球蛋白的相应区域至少80％同源。
“人适应性”抗体或“人框架适应性(HFA)”抗体是指根据美国专利公布US2009/0118127中所述的方法的人源化抗体适应性。通过如下方式将人适应性抗体人源化：基于CDR1和CDR2环及一部分轻链CDR3环的最大CDR与FR相似性、长度相容性和序列相似性，来选择受体人框架。
“人抗体”是指具有重链可变区和轻链可变区的抗体，其中框架和抗原结合位点均来源于人起源的序列。如果所述抗体包含恒定区，则该恒定区也来源于人起源的序列。如果抗体的可变区由使用人种系免疫球蛋白或重排免疫球蛋白基因的系统获得，则人抗体包含“来源于”人起源序列的重链可变区或轻链可变区。此类系统包括在噬菌体上展示的人免疫球蛋白基因文库，以及转基因非人动物，诸如携带如本文所述的人免疫球蛋白基因座的小鼠。在与人种系免疫球蛋白序列或重排免疫球蛋白序列进行比较时，“人抗体”可包含由于例如天然存在的体细胞突变或者在框架或抗原结合位点中特意引入置换所引起的氨基酸差异。通常，“人抗体”的氨基酸序列与由人种系或重排免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列具有至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些情况下，“人抗体”可包含由人框架序列分析得到的共有框架序列(例如Knappik等人，J Mol Biol 296：57-86，2000中所描述的)；或结合到在噬菌体上展示的人免疫球蛋白基因文库中的合成HCDR3(例如Shi等人，J Mol Biol 397：385-96，2010和国际专利公布WO2009/085462中所描述的)。“人抗体”的定义中不包括抗原结合位点来源于非人物种的抗体。
分离的人源化抗体可以是合成的。虽然人抗体来源于人免疫球蛋白序列，但可使用诸如噬菌体展示的系统结合合成的CDR和/或合成的框架来生成该人抗体，或者可对其进行体外诱变以改善抗体特性，从而得到并非天然存在于体内整套人抗体种系内的抗体。
“重组抗体”包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有抗体，诸如：从人免疫球蛋白基因的转基因或转染色体动物(例如，小鼠)分离的抗体或由其制备的杂交瘤(下文进一步描述)；从经转化以表达抗体的宿主细胞分离的抗体；从重组的组合抗体文库分离的抗体；以及通过涉及人免疫球蛋白基因序列与其它DNA序列接合的任何其它手段制备、表达、产生或分离的抗体，或者使用Fab臂交换在体外生成的抗体。
“单克隆抗体”是指单分子组成的抗体分子的制剂。单克隆抗体组合物显示出对于特定表位的单一结合特异性和亲和力，或就双特异性单克隆抗体而言，显示出对于两种不同表位的双重结合特异性。因此，单克隆抗体是指在每条重链和每条轻链中具有单一氨基酸组成的抗体群，除了可能的熟知改变，诸如从抗体重链中除去C末端赖氨酸之外。单克隆抗体可在抗体群内具有异质糖基化。单克隆抗体可以是单特异性的或多特异性的，或者是单价的、二价的或多价的。术语“单克隆抗体”中包括双特异性抗体。
“表位”是指抗原的与抗体特异性结合的部分。表位通常由部分(诸如氨基酸或多糖侧链)的化学活性(诸如，极性、非极性或疏水性)表面基团构成，并且可具有特定三维结构特征以及特定电荷特征。表位可由形成构象空间单元的连续和/或不连续氨基酸构成。对于不连续表位，来自抗原的线性序列的不同部分的氨基酸因蛋白质分子的折叠而在三维空间上靠近。
“变体”是指因一处或多处修饰(例如，置换、插入或缺失)而不同于参考多肽或参考多核苷酸的多肽或多核苷酸。
“与......联合使用”意指可将两种或更多种治疗剂以混合物一起、作为单一药剂同时或作为单一药剂以任何顺序依次施用给受试者。
“治疗”及类似的术语是指治疗性处理和预防性或预防措施，并且包括降低症状的严重性和/或频率、消除症状和/或症状的根本原因、降低症状的频率或可能性和/或其根本原因、改善或补救由多发性骨髓瘤直接或间接造成的损害。“治疗”也包括与未接受治疗的受试者的预期生存期相比延长生存期。要治疗的受试者包括患有病症或障碍的受试者以及易患病症或障碍的受试者或者要预防病症或障碍的受试者。
“治疗有效量”是指在所需剂量和时间段有效实现期望的治疗的本发明所公开的组合疗法的量。治疗有效量可根据以下因素而变化：诸如受试者的疾病状态、年龄、性别和体重，以及组合疗法在受试者中引发期望的缓解的能力。治疗有效量的示例性指标包括，例如：患者健康状况改善，肿瘤负荷减少，肿瘤生长被遏止或减慢，以及/或者癌细胞没有向身体其它部位转移。
“抑制生长”(例如，涉及细胞，诸如肿瘤细胞时)是指与在不存在组合疗法的情况下相同细胞的生长相比时，在与组合疗法接触时体外或体内细胞生长的可测量减缓。体外或体内细胞生长的抑制可为至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约99％或约100％。细胞生长的抑制可通过多种机制发生，例如通过抗体介导的ADCC、ADCP和/或CDC、细胞凋亡、坏死或者通过抑制细胞增殖。
“受试者”包括任何人或非人动物。“非人动物”包括所有脊椎动物，例如哺乳动物和非哺乳动物，诸如非人灵长类、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换使用。
在本公开中使用以下缩写：骨髓抽吸物(BMA)；完全缓解(CR)；达雷木单抗、硼替佐米和地塞米松(DVd)；达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd)；国际骨髓瘤工作组(IMWG)；国际分期系统(ISS)；最小残留疾病(MRD)；多发性骨髓瘤(MM)；部分缓解(PR)；无进展生存期(PFS)；总缓解率(ORR)；总体生存期(OS)；来那度胺和地塞米松(Rd)；严格完全缓解(sCR)；疾病进展时间(TTP)；硼替佐米和地塞米松(Vd)；非常好的部分缓解(VGPR)；抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、硼替佐米(Bort)；补体依赖性细胞毒性(CDC)、互补决定区(CDR)、恒定轻链(CL)、(恒定重链1)CH1结构域、达雷木单抗(DARA)；重链CDR(HCDR)、重链可变区(VH)、来那度胺(LEN)；轻链CDR(LCDR)、轻链可变区(VL)；患者(pts)。
治疗患有高危多发性置髓瘤的受试者的方法
本文公开了治疗患有高危多发性骨髓瘤的受试者的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂足以治疗高危多发性骨髓瘤的时间。
任何抗CD38抗体都可用于本发明所公开的方法中。例如，抗CD38抗体的可变区可从现有的抗CD38抗体获得，并且任选地使用标准方法将其克隆为全长抗体。可使用的结合CD38的示例性抗体可变区在国际专利公布WO2005/103083、WO2006/125640、WO2007/042309、WO2008/047242、WO2012/092612、WO2006/099875和WO2011/154453A1中有所描述。
抗CD38抗体可结合到人CD38的包含SKRNIQFSCKNIYR(SEQ ID NO：2)的区域和人CD38的包含EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO：3)的区域。当抗CD38抗体结合SEQ ID NO：2内的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个残基和SEQ ID NO：3内的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个残基时，该抗体结合到人CD38的包含SEQ ID NO：2的区域和人CD38的包含SEQ ID NO：3的区域。在一些实施方案中，抗CD38抗体结合人CD38的包含SEQ ID NO：2的区域中的至少一个氨基酸和人CD38的包含SEQ ID NO：3的区域中的至少一个氨基酸。在一些实施方案中，抗CD38抗体结合人CD38的包含SEQ ID NO：2的区域中的至少两个氨基酸和人CD38的包含SEQ ID NO：3的区域中的至少两个氨基酸。在一些实施方案中，抗CD38抗体结合人CD38的包含SEQ ID NO：2的区域中的至少三个氨基酸和人CD38的包含SEQ ID NO：3的区域中的至少三个氨基酸。结合到人CD38的包含SEQ ID NO：2的区域和人CD38的包含SEQID NO：3的区域的抗体可例如通过以下方式生成：使用标准方法并且如本文所述用具有包含SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3的氨基酸序列的肽免疫小鼠，并且使用例如ELISA或诱变研究来表征所获得的抗体与肽的结合。
结合到人CD38的包含SEQ ID NO：2的区域和人CD38的包含SEQ ID NO：3的区域的示例性抗CD38抗体为DARZALEXTM(达雷木单抗)，其包含：
·SEQ ID NO：12的重链氨基酸序列和SEQ ID NO：13的轻链氨基酸序列；
·SEQ ID NO：4的重链可变区(VH)和SEQ ID NO：5的轻链可变区(VL)；以及
·分别为SEQ ID NO：6、7和8的重链互补决定区(CDR)1、重链CDR2和重链CDR3，以及分别为SEQ ID NO：9、10和11的轻链互补决定区(CDR)1、轻链CDR2和轻链CDR3。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ IDNO：11的氨基酸序列的轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：4的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：5的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL。抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的轻链。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：15的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：15的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ IDNO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，例如，抗CD38抗体可包括mAb003(在美国专利7,829,693中有所描述，该专利以引用方式并入本文)。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：16的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的vH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：17的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，例如，抗CD38抗体可包括mAb024(在美国专利7,829,693中有所描述，该专利以引用方式并入本文)。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：18的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：19的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ IDNO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，例如，抗CD38抗体可包括MOR-202(MOR-03087)(在美国专利8,088,896中有所描述，该专利以引用方式并入本文)。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL的轻链CDRl、轻链CDR2和轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：20的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：21的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ IDNO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，例如，抗CD38抗体可包括isatuximab(在美国专利8,153,765中有所描述，该专利以引用方式并入本文)。在一些方面，isatuximab的VH和VL可表达为IgG1/κ。
与本文所公开的那些基本上相同的抗体可用于本发明所公开的方法中。术语“基本上相同”意指抗体重链或轻链氨基酸序列与本文所公开的抗体相比是相同的，或具有“非显著性差异”。非显著性差异是指抗体重链或轻链中有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸被置换，这些置换不会对抗体的特性造成不利影响。可例如通过使用Vector NTI v.9.0.0(Invitrogen，Carlsbad，CA)的AlignX模块的默认设置进行双序列比对来比较抗体序列。本发明所公开的抗体的蛋白质序列可以用作查询序列以针对公共或专利数据库进行检索，以例如鉴定相关序列。用来进行此类检索的示例性程序是使用默认设置的XBLAST或BLASTP程序(http_//www_ncbi_nlm/nih_gov)或GenomeQuestTM(GenomeQuest，Westborough，MA)软件包。可例如通过对本发明所公开的抗体的氨基酸序列进行保守修饰来生成与本发明所公开的抗体基本上相同的抗体。“保守修饰”是指不会显著影响或改变含有氨基酸序列的抗体的结合特征的氨基酸修饰。保守修饰包括氨基酸置换、添加和缺失。“保守置换”是其中氨基酸被具有相似侧链的氨基酸残基替换的置换。具有相似侧链的氨基酸残基家族是明确定义的，并且包括具有如下侧链的氨基酸：酸性侧链(例如，天冬氨酸、谷氨酸)、碱性侧链(例如，赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、非极性侧链(例如，丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、不带电极性侧链(例如，甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸)、芳族侧链(例如，苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸、酪氨酸)、脂族侧链(例如，甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸)、酰胺(例如，天冬酰胺、谷氨酰胺)、β-分支侧链(例如，苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)以及含硫侧链(半胱氨酸、甲硫氨酸)。此外，多肽中的任何天然残基还可用丙氨酸来置换，如先前对于丙氨酸扫描诱变所述(MacLennan等人，(1988)Acta Physiol ScandSuppl 643：55-67；Sasaki等人，(1988)Adv Biophys 35：1-24)。可对用于本发明所公开的方法中的抗CD38抗体进行的示例性置换包括例如用具有相似电荷、疏水性或立体化学特性的氨基酸进行的保守置换。还可作出保守置换以改善抗体特性，包括稳定性或亲和力，或改善抗体效应子功能。可例如对抗CD38抗体的重链或轻链进行1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氨基酸置换。此外，重链和/或轻链中的任何天然残基还可用丙氨酸来置换，如先前针对丙氨酸扫描诱变所述(MacLennan等人，Acta Physiol Scand Suppl 643：55-67，1998；Sasaki等人，Adv Biophys 35：1-24，1998)。合适的氨基酸置换可由本领域技术人员在需要此类置换时确定。氨基酸置换可例如通过PCR诱变来进行(如美国专利4,683,195中所公开)。可使用熟知的方法生成变体的文库；例如使用随机(NNK)或非随机密码子(例如DVK密码子，其编码11个氨基酸(Ala、Cys、Asp、Glu、Gly、Lys、Asn、Arg、Ser、Tyr、Trp))，以及从文库中筛选具有所需特性的变体。可使用本文所述的方法来检测所产生的变体对CD38的结合及其诱导ADCC的能力。
抗CD38抗体可为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。在一些实施方案中，抗CD38抗体为IgG1同种型。在一些实施方案中，抗CD38抗体为IgG2同种型。在一些实施方案中，抗CD38抗体为IgG3同种型。在一些实施方案中，抗CD38抗体为IgG4同种型。
用于本发明所公开的方法中的抗CD38抗体也可从头选自例如噬菌体展示文库，其中噬菌体被工程化以表达人免疫球蛋白或其部分，诸如Fab、单链抗体(scFv)或者未配对或配对抗体可变区(Knappik等人，J Mol Biol 296：57-86，2000；Krebs等人，J Immunol Meth254：67-84，2001；Vaughan等人，Nature Biotechnology 14：309-314，1996；Sheets等人，PITAS(USA)95：6157-6162，1998；Hoogenboom和Winter，J Mol Biol 227：381，1991；Marks等人，J Mol Biol 222：581，1991)。CD38结合可变结构域可分离例如自噬菌体展示文库，其将抗体重链可变区和轻链可变区表达为具有噬菌体pIX外壳蛋白的融合蛋白，如Shi等人，(2010)J.Mol.Biol.397：385-96和国际专利公布WO2009/085462中所述。可从抗体文库中筛选结合到人CD38胞外结构域的抗体，并可进一步表征所获得的阳性克隆，从克隆裂解物中分离Fab，然后将其克隆为全长抗体。此类用于分离人抗体的噬菌体展示方法在本领域是已建立的。参见例如：美国专利5,223,409；美国专利5,403,484；美国专利5,571,698；美国专利5,427,908；美国专利5,580,717；美国专利5,969,108；美国专利6,172,197；美国专利5,885,793；美国专利6,521,404；美国专利6,544,731；美国专利6,555,313；美国专利6,582,915；以及美国专利6,593,081。
在一些实施方案中，抗CD38抗体与参考抗体竞争结合CD38，该参考抗体包含：
a)含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ ID NO：11的氨基酸序列的轻链CDR3；
b)含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL；
c)含有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的轻链；
d)DARZALEXTM(达雷木单抗)；
e)含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3；
f)含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL；
g)mAb003；
h)含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3；
i)含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL；
j)mAb024；
k)含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3；
l)含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL；
m)MOR-202(MOR-03087)；
n)含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3；
o)含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL；
p)isatuximab；或
q)a)至p)的任何组合。
可使用熟知的体外方法来评估抗体与参考抗体(诸如上文的参考抗体a)至q))竞争结合到CD38的能力。在示例性方法中，可将重组表达CD38的CHO细胞与未标记的参考抗体一起在4℃下温育15分钟，然后与过量的荧光标记的测试抗体一起在4℃下温育45分钟。在PBS/BSA中洗涤后，可使用标准方法通过流式细胞术测量荧光。在另一种示例性方法中，可将人CD38的胞外部分包被在ELISA板的表面上。可在约15分钟内加入过量的未标记的参考抗体，随后可加入生物素酰化测试抗体。在PBS/吐温中洗涤后，可使用辣根过氧化物酶(HRP)缀合的链霉亲和素检测生物素酰化测试抗体的结合，并使用标准方法检测信号。在竞争测定法中，参考抗体可带有标记，而测试抗体可不带标记。当参考抗体抑制测试抗体的结合或测试抗体抑制参考抗体的结合达至少约90％、95％或100％时，测试抗体与参考抗体竞争。可使用已知方法，通过例如肽作图或氢/氘保护测定法，或者通过晶体结构测定，来进一步限定测试抗体的表位。
抗CD38抗体可通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)、补体依赖性细胞毒性(CDC)或细胞凋亡诱导杀伤表达CD38的细胞。在一些实施方案中，抗CD38抗体通过ADCC诱导杀伤表达CD38的细胞。在一些实施方案中，抗CD38抗体通过ADCP诱导杀伤表达CD38的细胞。在一些实施方案中，抗CD38抗体通过CDC诱导杀伤表达CD38的细胞。在一些实施方案中，抗CD38抗体通过细胞凋亡诱导杀伤表达CD38的细胞。在一些实施方案中，抗CD38抗体通过ADCC、ADCP、CDC和细胞凋亡中的任何组合诱导杀伤表达CD38的细胞。
“抗体依赖性细胞的细胞毒性”、“抗体依赖性细胞介导的细胞毒性”或“ADCC”是诱导细胞死亡的机制，该机制依赖于抗体包被的靶细胞与具有裂解活性的效应细胞(诸如自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、巨噬细胞和中性粒细胞)经由效应细胞上表达的Fc γ受体(FcγR)发生的相互作用。例如，NK细胞表达FcγRIIIa，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIIIa。效应细胞通过分泌膜孔形成蛋白和蛋白酶而具有的活性会导致抗体包被的靶细胞诸如表达CD38的MM细胞发生死亡。为评估抗CD38抗体的ADCC活性，可将抗体与免疫效应细胞联合加入到表达CD38的细胞中，该免疫效应细胞可被抗原/抗体复合物激活，从而使靶细胞发生细胞裂解。可根据从裂解的细胞中释放的标记物(例如放射性底物、荧光染料或天然胞内蛋白)来检测细胞裂解。用于此类测定法的示例性效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和NK细胞。表达CD38的多发性骨髓瘤细胞系或原代MM细胞可用作靶细胞。在示例性测定法中，将被工程化为表达萤光素酶的MM细胞系与抗CD38抗体一起温育。以40∶1的靶细胞∶效应细胞比例加入刚分离的PBMC效应细胞。加入PBMC 4小时之后，加入荧光素，可使用光度计(SpectraMax，Molecular Devices)在20分钟内测定由生存的MM细胞发出的所得生物发光信号，并且可使用下式计算MM细胞的ADCC百分比：ADCC％＝1-(不存在PBMC时的平均生物发光信号/存在PBMC时的平均生物发光信号)×100％。用于本发明所公开的方法中的抗CD38抗体可诱导ADCC达约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、80％、90％或100％。
“补体依赖性细胞毒性”或“CDC”是指诱导细胞死亡的机制，其中靶结合抗体的Fc效应结构域结合并激活补体成分C1q，C1q继而激活补体级联，从而导致靶细胞死亡。补体的激活也可导致补体成分沉积在靶细胞表面上，这些补体成分通过结合白细胞上的补体受体(例如，CR3)来促进ADCC。在示例性测定法中，可用浓度为0.3-10μg/ml的来源于10％混合人血清的抗CD38抗体和补体将从患有B细胞恶性肿瘤的患者分离的原代BM-MNC细胞处理1小时，并且可使用van der Veer等人，Haematologica 96：284-290，2011；van der Veer等人，Blood Cancer J 1(10)：e41，2011中所述的技术通过流式细胞术测定原代CD38+ MM细胞的生存率。MM细胞裂解百分比可以相对于本文所述的同种型对照进行测定。用于本发明所公开的方法中的抗CD38抗体可诱导CDC达约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
“抗体依赖性细胞吞噬作用”或“ADCP”是指通过吞噬细胞(诸如巨噬细胞或树突状细胞)的内化作用消除抗体包被的靶细胞的机制。可通过如下方式评估ADCP：使用单核细胞源性巨噬细胞作为效应细胞，并使用表达CD38的Daudi细胞(
CCL-213TM)或者B细胞白血病或淋巴瘤肿瘤细胞作为被工程化为表达GFP或其它标记分子的靶细胞。效应细胞∶靶细胞比例可为例如4∶1。可在含或不含抗-CD38抗体的情况下，将效应细胞与靶细胞一起温育4小时。在温育后，可使用细胞消化液(accutase)分离细胞。可使用偶联至荧光标记的抗-CD11b抗体和抗-CD14抗体鉴定巨噬细胞，并且可使用标准方法基于CD11+CD14+巨噬细胞中的GFP荧光％确定吞噬百分比。用于本发明所公开的方法中的抗CD38抗体可诱导ADCP达约20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
抗CD38抗体的Fc部分可介导抗体效应子功能，诸如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)或补体依赖性细胞毒性(CDC)。此类功能可通过如下方式介导：(一个或多个)Fc效应子结构域结合至具有吞噬或裂解活性的免疫细胞上的Fc受体，或者(一个或多个)Fc效应子结构域结合至补体系统的成分。通常，Fc结合细胞或补体成分所介导的效应导致靶细胞(例如，表达CD38的细胞)被抑制和/或耗竭。人IgG同种型IgG1、IgG2、IgG3和IgG4表现出效应子功能的差异能力。ADCC可由IgG1和IgG3介导，ADCP可由IgG1、IgG2、IgG3和IgG4介导，并且CDC可由IgG1和IgG3介导。
抗CD38抗体引发的ADCC可通过在抗体Fc区中进行某些置换来增强。在一些实施方案中，抗CD38抗体包含在Fc区中的氨基酸位置256、290、298、312、356、330、333、334、360、378、430、或它们的任何组合处的置换(置换在美国专利6,737,056中有所描述)，其中根据EU索引对残基进行编号。
抗CD38抗体引发的ADCC也可通过工程化抗体低聚糖成分来增强。人IgG1或IgG3在Asn297处被双分枝G0、G0F、G1、G1F、G2或G2F形式的大多数聚糖N-糖基化。由非工程化CHO细胞产生的抗体通常具有约至少85％的聚糖岩藻糖含量(即糖链内Asn297处的岩藻糖单糖的量)。从连接到Fc区的双分枝复合物型低聚糖去除核心岩藻糖，可经由改善的FcγRIIIa结合来增强抗体的ADCC，而不会改变抗原结合或CDC活性。此类修饰抗体可使用如下所报道的不同方法来实现，从而导致带有双分枝复合型Fc低聚糖的相对高脱岩藻糖基化抗体成功地表达：诸如控制培养物重量克分子渗透浓度(Konno等人，Cytotechnology 64：249-65，2012)；应用变体CHO细胞系Lec13作为宿主细胞系(Shields等人，J Biol Chem 277：26733-26740，2002)；应用变体CHO细胞系EB66作为宿主细胞系(Olivier等人，MAbs 2(4)，2010；Epub ahead of print；PMID：20562582)；应用大鼠杂交瘤细胞系YB2/0作为宿主细胞系(Shinkawa等人，J Biol Chem 278：3466-3473，2003)；引入特异性针对α1，6-岩藻糖基转移酶(FUT8)基因的小干扰RNA(Mori等人，Biotechnol Bioeng 88：901-908，2004)；或共表达β-1，4-N-乙酰氨基葡萄糖转移酶III和高尔基体α-甘露糖苷酶II或强效α-甘露糖苷酶I抑制剂，诸如几夫碱(Ferrara等人，J Biol Chem 281：5032-5036，2006；Ferrara等人，Biotechnol Bioeng 93：851-861，2006；Xhou等人，Biotechnol Bioeng 99：652-65，2008)。
在一些实施方案中，抗CD38抗体可具有岩藻糖含量介于约0％至约15％之间(例如，为15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0％)的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中，抗CD38抗体可具有岩藻糖含量为约50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或0％的双分枝聚糖结构。在Fc区中进行置换和岩藻糖含量减少可增强抗CD38抗体的ADCC活性。
岩藻糖含量可通过多种方法进行表征和定量，例如：1)使用经N-糖苷酶F处理的样品(例如，复合结构、混合结构以及低聚甘露糖结构和高甘露糖结构)的MALDI-TOF，如国际专利公布WO2008/0775462中所描述；2)通过酶促释放Asn297聚糖，随后衍生化并通过具有荧光检测的HPLC(UPLC)和/或HPLC-MS(UPLC-MS)检测/定量；3)在用或不用Endo S或其它酶处理Asn297聚糖的情况下，对天然或还原后的mAb进行完整蛋白分析，所述其它酶在第一GlcNAc单糖和第二GlcNAc单糖之间进行裂解，留下连接至第一GlcNAc的岩藻糖；4)通过酶消化(例如，胰蛋白酶或内肽酶Lys-C)将抗体消化为成分肽，随后通过HPLC-MS(UPLC-MS)分离、检测和定量；以及5)通过用PNGase F在Asn297处进行特异性酶促去糖基化将抗体低聚糖与抗体蛋白分离。因此释放的低聚糖可用荧光团标记、经分离并通过各种互补技术鉴定，该互补技术允许：通过比较实验质量与理论质量，通过基质辅助激光解吸电离(MALDI)质谱对聚糖结构进行精细表征；通过离子交换HPLC(GlycoSep C)确定唾液酸化度；通过正相HPLC(GlycoSep N)根据亲水性标准来分离和定量低聚糖形式；以及通过高性能毛细管电泳-激光诱导的荧光(HPCE-LIF)分离和定量低聚糖。
抗CD38抗体可以一系列亲和力(KD)结合人CD38。例如，抗CD38抗体可以等于或小于约1×10-8M(例如，5×10-9M、1×10-9M、5×10-10M、1×10-10M、5×10-11M、1×10-11M、5×10- 12M、1×10-12M、5×10-13M、1×10-13M、5×10-14M、1×10-14M、5×10-15M)或者其中的任何范围或值的KD结合CD38，如本领域技术人员所实践那样通过表面等离子体共振或Kinexa方法所测得。在一些实施方案中，抗CD38抗体可以等于或小于1×10-8M的亲和力结合到CD38。在一些实施方案中，抗CD38抗体可以等于或小于1×10-9M的亲和力结合到CD38。
可使用本领域技术人员已知的KinExA仪器、ELISA或竞争结合测定法来测量抗体亲和力。如果在不同的条件(例如，同渗容摩、pH)下测量，特定抗体/CD38相互作用的测量亲和力可变化。因此，亲和力和其它结合参数(例如，KD、kon、koff)的测量通常用标准化条件和标准化缓冲液进行。本领域的技术人员将理解，使用例如Biacore 3000或ProteOn进行亲和力测量的内部误差(测量为标准偏差，SD)通常可在典型检出限内的测量值的5％-33％内。因此，KD背景下的术语“约”反映测定中的典型标准偏差。例如，1×10-9M的KD的典型SD为至多±0.33×10-9M。
给予患有多发性骨髓瘤的受试者的抗CD38抗体的剂量足以缓解或至少部分地抑制所治疗的疾病(“治疗有效量”)，并且包括约0.005mg/kg至约100mg/kg，例如约0.05mg/kg至约30mg/kg，或约5mg/kg至约25mg/kg，或约4mg/kg、约8mg/kg、约16mg/kg或约24mg/kg。合适的剂量包括例如约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg。
也可给予固定的抗CD38抗体的单位剂量，例如50mg、100mg、200mg、500mg或1000mg，或者剂量可基于患者的表面积，例如500mg/m2、400mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2或100mg/m2。通常可施用介于1和8次之间(例如，1、2、3、4、5、6、7或8次)的剂量来治疗MM，但可给予9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多次的剂量。
抗CD38抗体可在一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、一个月、五周、六周、七周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或更长时间之后重复施用。也可以重复治疗过程，按照慢性施用一样。重复施用可为相同剂量或不同剂量。例如，抗CD38抗体可通过静脉内输注以8mg/kg或以16mg/kg按每周一次的时间间隔施用8周，接着以8mg/kg或以16mg/kg按每两周一次的方式再施用16周，然后以8mg/kg或以16mg/kg按每四周一次的方式施用。
抗CD38抗体可通过维持疗法施用，诸如例如按每周一次的方式持续6个月或更长时间。例如，抗CD38抗体可在治疗开始后第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40天中的至少一天，或者另选地，在第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20周中的至少一周，或它们的任何组合，采用单次剂量或者每24、12、8、6、4或2小时一次的分次剂量，或它们的任何组合，以约0.1至100mg/kg的量作为日剂量提供，诸如0.5、0.9、1.0、1.1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、40、45、50、60、70、80、90或100mg/kg/天。
还可预防性地施用抗CD38抗体，以便降低罹患多发性骨髓瘤的风险、延迟多发性骨髓瘤进展中事件的发作和/或在多发性骨髓瘤缓解后降低复发的风险。
示例性皮质类固醇包括例如糖皮质激素(例如皮质醇)、泼尼松或地塞米松。在一些实施方案中，皮质类固醇为地塞米松。因此，该方法可包括向受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、地塞米松和非皮质类固醇化学治疗剂足以治疗高危多发性骨髓瘤的时间。
在一些实施方案中，皮质类固醇每周施用约80mg。在一些实施方案中，皮质类固醇每周施用约40mg。在一些实施方案中，皮质类固醇每周施用两次。在一些实施方案中，皮质类固醇每周施用四次。在一些实施方案中，皮质类固醇每周施用一次。在一些实施方案中，皮质类固醇口服施用。在一些实施方案中，皮质类固醇在静脉内施用。在一些实施方案中，皮质类固醇为地塞米松。
示例性非皮质类固醇化学治疗剂包括谷氨酸衍生物或蛋白酶体抑制剂。示例性谷氨酸衍生物包括沙利度胺
或沙利度胺类似物，例如CC-5013(来那度胺，RevlimidTM)、泊马度胺或CC4047(ActimidTM)。在一些实施方案中，谷氨酸衍生物为来那度胺。因此，该方法可包括向受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和来那度胺足以治疗高危多发性骨髓瘤的时间。
在一些实施方案中，来那度胺每天施用一次，施用介于约10mg至约25mg之间。在一些实施方案中，来那度胺每天施用一次，施用约25mg。
示例性蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米
卡非佐米或伊沙佐米。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。因此，该方法可包括向受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和硼替佐米足以治疗高危多发性骨髓瘤的时间。
在一些实施方案中，硼替佐米每周施用一次，施用约1.5mg/m2。在一些实施方案中，硼替佐米每周施用一次，施用约1.3mg/m2。在一些实施方案中，硼替佐米每周施用一次，施用约1.3mg/m2至约1.5mg/m2。在一些实施方案中，硼替佐米每周施用两次，施用约1.3mg/m2。在一些实施方案中，硼替佐米通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，该方法可包括向受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、地塞米松和来那度胺足以治疗高危多发性骨髓瘤的时间。在一些实施方案中，该方法可包括向受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、地塞米松和硼替佐米足以治疗高危多发性骨髓瘤的时间。在一些实施方案中，该方法可包括向受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、地塞米松、来那度胺和硼替佐米足以治疗高危多发性骨髓瘤的时间。
如果受试者患有以下细胞遗传学异常中的一种或多种，则可将受试者分类为“高危”：t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)或del17p。因此，患有高危多发性骨髓瘤的受试者可患有一种或多种染色体异常，该染色体异常包括：
a.t(4；14)(p16；q32)；
b.t(14；16)(q32；q23)；
c.del17p；
d.t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
e.t(4；14)(p16；q32)和del17p；
f.t(14；16)(q32；q23)和del17p；或
g.t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p。
如果受试者不患有以下细胞遗传学异常中的任一种，则可将受试者分类为“标危”：t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)或del17p。
细胞遗传学异常可通过荧光原位杂交(FISH)来检测。在两种染色体易位中，癌基因易位到染色体14q32上的IgH区，从而导致这些基因失调。t(4；14)(p16；q32)涉及成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)和含多发性骨髓瘤SET结构域蛋白(MMSET)(也称为WHSC1/NSD2)的易位，并且t(14；16)(q32；q23)涉及MAF转录因子C-MAF的易位。17p(del17p)的缺失涉及p53基因座的丢失。
受试者可患有原发性多发性骨髓瘤、复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，受试者患有高危难治性和/或复发性多发性骨髓瘤。
与接受皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂的受试者相比，治疗方法可改善受试者的一个或多个结果指标。示例性结果指标包括无进展生存期、总缓解率、非常好的部分缓解或更好、完全缓解或更好、或者它们的任何组合。
该方法可在受试者中实现最小的残留疾病阴性。阴性最小残留疾病状态可在0.01％(10-4)、0.001％(10-5)、0.0001％(10-6)、或它们的组合的敏感度下测定。阴性最小残留疾病可通过评估来自受试者的骨髓抽吸物样品中骨髓瘤细胞的量来检测。
抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂可在任何方便的时间段内施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂同时施用。在一些实施方案中，抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂以任何次序按顺序施用。示例性给药计划包括：
·达雷木单抗可作为IV输注以16mg/kg的剂量在第1-3周期内每周施用一次(第1天、第8天和第15天)，在第4-8周期期间每4周施用一次(在第1天)，并且此后每4周施用一次。硼替佐米可在第1-8周期的第1天、第4天、第8天和第11天以1.3mg/m2的剂量皮下(SC)施用。地塞米松可在第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天和第12天以20mg的剂量口服施用，总剂量为160mg/周期。
·达雷木单抗可作为IV输注以16mg/kg的剂量在第1和2周期期间每周施用一次(在第1天、第8天、第15天和第22天)持续8周，每2周施用一次(在第1天和第15天)持续16周(第3至6周期)，并且此后每4周施用一次。如果肌酸酐清除率超过60ml/分钟，则来那度胺可在每个周期的第1天至第21天以25mg的剂量口服施用(或者如果肌酸酐清除率为30ml/分钟至60ml/分钟，则以每天10mg的剂量口服施用)，并且地塞米松以每周40mg的剂量施用。对于达雷木单抗组，地塞米松的剂量可分开：可在输注前以20mg的剂量施用地塞米松，作为对输注相关反应的预防，并且可在第二天施用20mg。
抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂可连同任何形式的放射疗法和/或外科手术一起施用，放射疗法包括外照射、调强放射疗法(IMRT)和任何形式的放射外科手术，包括伽玛刀、射波刀、直线加速器和组织间放射(例如，植入放射性粒子、GliaSite球囊)。
抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂可与自体造血干细胞移植(AHSC)一起施用。
在受试者中实现阴性最小残留疾病状态的方法
还提供了在患有多发性骨髓瘤的受试者中实现阴性最小残留疾病状态的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂足以实现阴性最小残留疾病状态的时间。
阴性最小残留疾病状态可在0.01％(10-4)、0.001％(10-5)、0.0001％(10-6)、或它们的组合的敏感度下测定。在一些实施方案中，阴性最小残留疾病通过评估来自受试者的骨髓抽吸物样品中骨髓瘤细胞的量来检测。
除了实现阴性最小残留疾病状态之外，该方法还减少了无进展生存事件。
受试者可患有原发性多发性骨髓瘤、复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，受试者患有高危难治性和/或复发性多发性骨髓瘤。已知患有高危多发性骨髓瘤的受试者早期复发并且预后和结果不佳。
在一些实施方案中，受试者患有高危多发性骨髓瘤。如果受试者患有以下细胞遗传学异常中的一种或多种，则可将受试者分类为“高危”：t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)或del17p。因此，患有高危多发性骨髓瘤的受试者可患有一种或多种染色体异常，该染色体异常包括：
a.t(4；14)(p16；q32)；
b.t(14；16)(q32；q23)；
c.del17p；
d.t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
e.t(4；14)(p16；q32)和del17p；
f.t(14；16)(q32；q23)和del17p；或
g.t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p。
上文公开的用于治疗方法的抗CD38抗体中的任一种均可用于在患有多发性骨髓瘤的受试者中实现阴性最小残留疾病状态的方法。
抗CD38抗体可结合到人CD38的包含SKRNIQFSCKNIYR(SEQ ID NO：2)的区域和人CD38的包含EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO：3)的区域。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ IDNO：11的氨基酸序列的轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：4的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：5的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL。抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的轻链。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：15的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：15的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ IDNO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，例如，抗CD38抗体可包括mAb003(在美国专利7,829,693中有所描述，该专利以引用方式并入本文)。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：16的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：17的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，例如，抗CD38抗体可包括mAb024(在美国专利7,829,693中有所描述，该专利以引用方式并入本文)。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：18的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：19的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ IDNO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，例如，抗CD38抗体可包括MOR-202(MOR-03087)(在美国专利8,088,896中有所描述，该专利以引用方式并入本文)。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：20的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：21的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ IDNO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，例如，抗CD38抗体可包括isatuximab(在美国专利8,153,765中有所描述，该专利以引用方式并入本文)。在一些方面，isatuximab的VH和VL可表达为IgG1/κ。
上文公开的用于治疗方法的皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂中的任一种均可用于在患有多发性骨髓瘤的受试者中实现阴性最小残留疾病状态的方法。合适的皮质类固醇包括例如糖皮质激素(例如皮质醇)、泼尼松或地塞米松。在一些实施方案中，皮质类固醇为地塞米松。合适的非皮质类固醇化学治疗剂包括谷氨酸衍生物或蛋白酶体抑制剂。示例性谷氨酸衍生物包括沙利度胺
或沙利度胺类似物，例如CC-5013(来那度胺，RevlimidTM)、泊马度胺或CC4047(ActimidTM)。在一些实施方案中，谷氨酸衍生物为来那度胺。合适的蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米
卡非佐米或伊沙佐米。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
预测疾病复发和/或疾病进展的可能性或者降低疾病复发和/或疾病进展的风险
的方法
本发明提供了预测患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的可能性的方法，以及降低患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的风险的方法。
预测患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的可能性的方法包括：
测量受试者中的最小残留疾病状态，其中受试者已接受治疗有效量的抗CD38抗体，
其中阳性最小残留疾病状态指示疾病复发和/或疾病进展的可能性。
预测患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的可能性的方法包括：
测量受试者中的最小残留疾病状态，其中受试者已接受治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂，
其中阳性最小残留疾病状态指示疾病复发和/或疾病进展的可能性。
降低患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的风险的方法包括：
向受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂，以实现阴性最小残留疾病状态，其中阴性残留疾病状态指示疾病复发和/或疾病进展的风险降低。
受试者可患有原发性多发性骨髓瘤、复发性多发性骨髓瘤、难治性多发性骨髓瘤、或复发性难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，受试者患有高危难治性多发性骨髓瘤、复发性多发性骨髓瘤或复发性难治性多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，受试者患有高危多发性骨髓瘤。如果受试者患有以下细胞遗传学异常中的一种或多种，则可将受试者分类为“高危”：t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)或del17p。因此，患有高危多发性骨髓瘤的受试者可患有一种或多种染色体异常，该染色体异常包括：
a.t(4；14)(p16；q32)；
b.t(14；16)(q32；q23)；
c.del17p；
d.t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
e.t(4；14)(p16；q32)和del17p；
f.t(14；16)(q32；q23)和del17p；或
g.t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p。
上文公开的用于治疗方法的抗CD38抗体中的任一种均可用于预测患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的可能性的方法，以及降低患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的风险的方法。
抗CD38抗体可结合到人CD38的包含SKRNIQFSCKNIYR(SEQ ID NO：2)的区域和人CD38的包含EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO：3)的区域。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ IDNO：11的氨基酸序列的轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：4的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：5的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的VL。抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的轻链。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：15的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：15的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ IDNO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，例如，抗CD38抗体可包括mAb003(在美国专利7,829,693中有所描述，该专利以引用方式并入本文)。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：16的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：17的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ IDNO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，例如，抗CD38抗体可包括mAb024(在美国专利7,829,693中有所描述，该专利以引用方式并入本文)。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：18的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：19的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ IDNO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，例如，抗CD38抗体可包括MOR-202(MOR-03087)(在美国专利8,088,896中有所描述，该专利以引用方式并入本文)。
抗CD38抗体可包含含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH的重链CDR1、重链CDR2和重链CDR3，以及含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL的轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3。抗CD38抗体可包含氨基酸序列与SEQ ID NO：20的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH以及氨基酸序列与SEQ ID NO：21的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。在一些实施方案中，抗CD38抗体可包含含有SEQ IDNO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL。在一些实施方案中，例如，抗CD38抗体可包括isatuximab(在美国专利8,153,765中有所描述，该专利以引用方式并入本文)。在一些方面，isatuximab的VH和VL可表达为IgG1/κ。
上文公开的用于治疗方法的皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂中的任一种均可用于预测患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的可能性的方法，以及降低患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的风险的方法。合适的皮质类固醇包括例如糖皮质激素(例如皮质醇)、泼尼松或地塞米松。在一些实施方案中，皮质类固醇为地塞米松。合适的非皮质类固醇化学治疗剂包括谷氨酸衍生物或蛋白酶体抑制剂。示例性谷氨酸衍生物包括沙利度胺
或沙利度胺类似物，例如CC-5013(来那度胺，RevlimidTM)、泊马度胺或CC4047(ActimidTM)。在一些实施方案中，谷氨酸衍生物为来那度胺。合适的蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米
卡非佐米或伊沙佐米。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是硼替佐米。
对示例性实施方案的描述如下：
实施方案1：一种在患有多发性骨髓瘤的受试者中实现阴性最小残留疾病状态的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂足以实现阴性最小残留疾病状态的时间。
实施方案2：根据实施方案1所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQ IDNO：6的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ IDNO：8的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ IDNO：10的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ ID NO：11的氨基酸序列的轻链CDR3。
实施方案3：根据实施方案1-2所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
实施方案4：根据实施方案1-3所述的方法，其中所述非皮质类固醇化学治疗剂为谷氨酸衍生物或蛋白酶体抑制剂。
实施方案5：根据实施方案4所述的方法，其中所述谷氨酸衍生物为来那度胺。
实施方案6：根据实施方案4所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
实施方案7：根据实施方案5所述的方法，其中
所述抗CD38抗体作为静脉内输注以约16mg/kg的剂量在第1和第2周期内每周施用一次，在28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天时施用，在第3至第6周期期间每2周施用一次，在28天周期中的第1天和第15天时施用，并且此后每4周施用一次；
来那度胺在28天周期中的第1天至第21天时以介于约10mg至约25mg之间的剂量口服施用；并且
地塞米松每周以介于约20mg至约40mg之间的剂量施用。
实施方案8：根据实施方案6所述的方法，其中
所述抗CD38抗体作为静脉内输注以约16mg/kg的剂量在第1-3周期内每周施用一次，在21天周期中的第1天、第8天和第15天时施用，在第4-8周期内每3周施用一次，在21天周期中的第1天时施用，并且此后每4周施用一次；并且
硼替佐米在第1-8周期内在21天周期中的第1天、第4天、第8天和第11天时以约1.3mg/m2的剂量皮下(SC)施用；并且
地塞米松每周以介于约20mg至约40mg之间的剂量施用。
实施方案9：根据实施方案7所述的方法，其中地塞米松在第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天和第12天时以20mg的剂量IV或PO施用，总剂量为160mg/周期。
实施方案10：根据实施方案8所述的方法，其中地塞米松在第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天和第12天时以20mg的剂量IV或PO施用，总剂量为160mg/周期。
实施方案11：根据实施方案1-10所述的方法，其中所述受试者患有复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤。
实施方案12：根据实施方案1-11所述的方法，其中所述受试者患有高危多发性骨髓瘤。
实施方案13：根据实施方案12所述的方法，其中患有高危多发性骨髓瘤的所述受试者患有一种或多种染色体异常，所述染色体异常包括：
t(4；14)(p16；q32)；
t(14；16)(q32；q23)；
del17p；
t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
t(4；14)(p16；q32)和del17p；
t(14；16)(q32；q23)和del17p；或
t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p。
实施方案14：根据实施方案1-13所述的方法，其中所述阴性最小残留疾病状态在0.01％、0.001％、0.0001％、或它们的组合的敏感度下确定。
实施方案15：根据实施方案1-14所述的方法，其中所述抗CD38抗体结合到人CD38的包含SEQ ID NO：2的区域和人CD38的包含SEQ ID NO：3的区域。
实施方案16：根据实施方案1-15所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区。
实施方案17：根据实施方案1-16所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQID NO：12的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的轻链。
实施方案18：根据实施方案1-13所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含下列VH和VL的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3：
含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL；
含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL；
含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL；或
含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL。
实施方案19：根据实施方案18所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含：
含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL；
含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL；
含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL；或
含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL。
实施方案20：根据实施方案1-2所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松或泼尼松。
实施方案21：根据实施方案1-20所述的方法，其中所述阴性最小残留疾病通过评估来自所述受试者的骨髓抽吸物样品中骨髓瘤细胞的量来检测。
实施方案22：根据实施方案1-21所述的方法，其中所述方法还减少无进展生存事件。
实施方案23：根据实施方案4所述的方法，其中所述谷氨酸衍生物为来那度胺、沙利度胺或泊马度胺。
实施方案24：根据实施方案4所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米。
实施方案25：一种治疗患有高危多发性骨髓瘤的受试者的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂足以治疗所述高危多发性骨髓瘤的时间。
实施方案26：根据实施方案25所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQ IDNO：6的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ IDNO：8的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ IDNO：10的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ ID NO：11的氨基酸序列的轻链CDR3。
实施方案27：根据实施方案25-26所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
实施方案28：根据实施方案25-27所述的方法，其中所述非皮质类固醇化学治疗剂为谷氨酸衍生物或蛋白酶体抑制剂。
实施方案29：根据实施方案28所述的方法，其中所述谷氨酸衍生物为来那度胺。
实施方案30：根据实施方案28所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
实施方案31：根据实施方案29所述的方法，其中
所述抗CD38抗体作为静脉内输注以约16mg/kg的剂量在第1和第2周期内每周施用一次，在28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天时施用，在第3至第6周期期间每2周施用一次，在28天周期中的第1天和第15天时施用，并且此后每4周施用一次；并且
来那度胺在28天周期中的第1天至第21天时以介于约10mg至约25mg之间的剂量口服施用；并且
地塞米松每周以介于约20mg至约40mg之间的剂量施用。
实施方案32：根据实施方案30所述的方法，其中
所述抗CD38抗体作为静脉内输注以约16mg/kg的剂量在第1-3周期内每周施用一次，在21天周期中的第1天、第8天和第15天时施用，在第4-8周期内每3周施用一次，在21天周期中的第1天时施用，并且此后每4周施用一次；并且
硼替佐米在第1-8周期内在21天周期中的第1天、第4天、第8天和第11天时以约1.3mg/m2的剂量皮下(SC)施用；并且
地塞米松每周以介于约20mg至约40mg之间的剂量施用。
实施方案33：根据实施方案31所述的方法，其中地塞米松在第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天和第12天时以20mg的剂量IV或PO施用，总剂量为160mg/周期。
实施方案34：根据实施方案32所述的方法，其中地塞米松在第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天和第12天时以20mg的剂量IV或P0施用，总剂量为160mg/周期。
实施方案35：根据实施方案25-34所述的方法，其中所述抗CD38抗体结合到人CD38的包含SEQ ID NO：2的区域和人CD38的包含SEQ ID NO：3的区域。
实施方案36：根据实施方案25-35所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区。
实施方案37：根据实施方案25-36所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQID NO：12的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的轻链。
实施方案38：根据实施方案25所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含下列VH和VL的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3：含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL；含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL；含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL；或含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ IDNO：21的氨基酸序列的VL。
实施方案39：根据实施方案38所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含：
含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL；
含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL；
含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL；或
含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL。
实施方案40：根据实施方案25所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松或泼尼松。
实施方案41：根据实施方案25所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
实施方案42：根据实施方案25所述的方法，其中所述非皮质类固醇化学治疗剂为谷氨酸衍生物或蛋白酶体抑制剂。
实施方案43：根据实施方案42所述的方法，其中所述谷氨酸衍生物为来那度胺、沙利度胺或泊马度胺。
实施方案44：根据实施方案42所述的方法，其中所述谷氨酸衍生物为来那度胺。
实施方案45：根据实施方案42所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米。
实施方案46：根据实施方案42所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
实施方案47：根据实施方案25所述的方法，其中患有高危多发性骨髓瘤的所述受试者患有一种或多种染色体异常，所述染色体异常包括：
t(4；14)(p16；q32)；
t(14；16)(q32；q23)；
del17p；
t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
t(4；14)(p16；q32)和del17p；
t(14；16)(q32；q23)和del17p；或
t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p。
实施方案48：根据实施方案25所述的方法，其中所述受试者患有高危难治性多发性骨髓瘤或复发性多发性骨髓瘤。
实施方案49：根据实施方案25所述的方法，其中与接受所述皮质类固醇和所述非皮质类固醇化学治疗剂的受试者相比，所述方法改善了所述受试者的一个或多个结果指标。
实施方案50：根据实施方案49所述的方法，其中所述一个或多个结果指标包括无进展生存期、总缓解率、非常好的部分缓解或更好、完全缓解或更好、或者它们的任何组合。
实施方案51：根据实施方案25所述的方法，其中所述方法在所述受试者中实现最小残留疾病阴性。
实施方案52：一种降低患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的风险的方法，包括：
向所述受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂，以实现阴性最小残留疾病状态，其中所述阴性残留疾病状态指示疾病复发和/或疾病进展的风险降低。
实施方案53：一种预测患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的可能性的方法，包括：
测量所述受试者中的最小残留疾病状态，其中所述受试者已接受治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂，
其中阳性最小残留疾病状态指示疾病复发和/或疾病进展的可能性。
实施方案54：根据实施方案52-53所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQID NO：6的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQID NO：8的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQID NO：10的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ ID NO：11的氨基酸序列的轻链CDR3。
实施方案55：根据实施方案52-54所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
实施方案56：根据实施方案52-55所述的方法，其中所述非皮质类固醇化学治疗剂为谷氨酸衍生物或蛋白酶体抑制剂。
实施方案57：根据实施方案56所述的方法，其中所述谷氨酸衍生物为来那度胺。
实施方案58：根据实施方案56所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
实施方案59：根据实施方案57所述的方法，其中
所述抗CD38抗体作为静脉内输注以约16mg/kg的剂量在第1和第2周期内每周施用一次，在28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天时施用，在第3至第6周期期间每2周施用一次，在28天周期中的第1天和第15天时施用，并且此后每4周施用一次；
来那度胺在28天周期中的第1天至第21天时以介于约10mg至约25mg之间的剂量口服施用；并且
地塞米松每周以介于约20mg至约40mg之间的剂量施用。
实施方案60：根据实施方案58所述的方法，其中
所述抗CD38抗体作为静脉内输注以约16mg/kg的剂量在第1-3周期内每周施用一次，在21天周期中的第1天、第8天和第15天时施用，在第4-8周期内每3周施用一次，在21天周期中的第1天时施用，并且此后每4周施用一次；并且
硼替佐米在第1-8周期内在21天周期中的第1天、第4天、第8天和第11天时以约1.3mg/m2的剂量皮下(SC)施用；并且
地塞米松每周以介于约20mg至约40mg之间的剂量施用。
实施方案61：根据实施方案55-60所述的方法，其中地塞米松在第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天和第12天时以20mg的剂量IV或PO施用，总剂量为160mg/周期。
实施方案62：根据实施方案52-61所述的方法，其中所述受试者患有复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤。
实施方案63：根据实施方案52-62所述的方法，其中所述受试者患有高危多发性骨髓瘤。
实施方案64：根据实施方案63所述的方法，其中患有高危多发性骨髓瘤的所述受试者患有一种或多种染色体异常，所述染色体异常包括：
t(4；14)(p16；q32)；
t(14；16)(q32；q23)；
del17p；
t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
t(4；14)(p16；q32)和del17p；
t(14；16)(q32；q23)和del17p；或
t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p。
实施方案65：根据实施方案52-64所述的方法，其中所述抗CD38抗体结合到人CD38的包含SEQ ID NO：2的区域和人CD38的包含SEQ ID NO：3的区域。
实施方案66：根据实施方案52-65所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区。
实施方案67：根据实施方案52-66所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQID NO：12的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的轻链。
实施方案68：根据实施方案52-64所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含下列VH和VL的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3：
含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL；
含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL；
含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL；或
含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL。
实施方案69：根据实施方案68所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含：
含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL；
含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL；
含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL；或
含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL。
实施方案70：根据实施方案52-54所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松或泼尼松。
实施方案71：根据实施方案56所述的方法，其中所述谷氨酸衍生物为来那度胺、沙利度胺或泊马度胺。
实施方案72：根据实施方案56所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米。
实施例
提供以下实施例以进一步描述本文所公开的实施方案中的一些。这些实施例旨在说明而非限制本发明所公开的实施方案。
实施例1：研究设计NCT02136134(CASTOR)
本研究的目的是评估相比于单独施用
(硼替佐米)和地塞米松，与
(硼替佐米)和地塞米松联合施用达雷木单抗对患有复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤的参与者的效果。本研究是多中心、随机化的开放标记阳性药物对照的3期试验。预设的期中分析已描述于Palumpo等人，NEJM 375：754-66，2016中。本研究的临床试验编号为NCT02136134。
适任
记录患有进行性多发性骨髓瘤(根据国际骨髓瘤工作组IMWG标准)的已接受针对多发性骨髓瘤的至少一种先前疗法并且对所述至少一种先前疗法具有至少部分缓解的患者是合格的。
排除标准
本研究排除：先前已接受达雷木单抗或其它抗CD38疗法的患者；用硼替佐米难以治愈的患者或对硼替佐米具有不可接受的副作用的患者；中性粒细胞计数＜1000个细胞/mm3、血红蛋白＜7.5g/dl、血小板计数＜75,000/mm3、肌酸酐清除率＜20ml/min/1.73m2体表面积、丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平为正常范围上限的2.5倍或更多倍并且胆红素水平为正常范围上限的1.5倍或更多倍的患者；患有用另一蛋白酶体抑制剂难以治愈的疾病的患者；或患有2级或更高级周围神经病变或神经性疼痛的患者。
试验治疗
将498名患者以1∶1的比率随机分配，以接受达雷木单抗、硼替佐米和地塞米松(DVd；“达雷木单抗组”)或者硼替佐米和地塞米松(Vd；“对照组”)。通过国际分期系统(ISS)、之前治疗方案的数量(1对比2或3对比＞3)和之前
治疗(“否”对比“是”)将随机化分为不同等级。
达雷木单抗作为IV输注以16mg/kg的剂量在第1-3周期内每周施用一次(第1天、第8天和第15天)，在第4-8周期期间每3周施用一次(在第1天)，并且此后每4周施用一次。
在第1-8周期的第1天、第4天、第8天和第11天以1.3mg/m2的剂量皮下(SC)施用。地塞米松在第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天和第12天以20mg的剂量口服施用，总剂量为160mg/周期。
初次结果指标
无进展生存期(PFS)，被定义为从随机化的日期到疾病进展或死亡的日期的时间，以先发生者为准。
二次结果指标
疾病进展时间(TTP)、总缓解率(ORR)、非常好的部分缓解(VGPR)或更好的患者比例、缓解持续时间、缓解时间和总体生存期(OS)。TTP被定义为从随机化的日期到首次记录进展证据的日期的时间，如国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准中所定义的。总缓解被定义为根据IMWG标准的严格完全缓解(sCR)、完全缓解、非常好的部分缓解(VGPR)或部分缓解(PR)。缓解持续时间将从初始记录缓解的日期到首次记录进行性疾病证据的日期来计算，如IMWG标准中所定义的。缓解时间被定义为从研究治疗的第一剂量的日期到首次记录所观察缓解的日期的时间。VGPR被定义为血液骨髓瘤蛋白(M-蛋白)减少大于90％加上尿液骨髓瘤蛋白小于100mg/24小时。OS通过随机化的日期到参与者死亡的日期来测量。
此外，通过分析骨髓抽吸样本，在实现≥VGPR的参与者中评估具有最小残留疾病(MRD)的参与者的百分比。
安全性评估
安全性评估包括不良事件、临床实验室测试、生命体征和心电图的评估。根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准4.03版将不良事件分级。
统计分析
使用具有一个预设的期中分析的成组序贯设计来评估主要终点。基于在数据截止日期观察到的事件数量，使用Lan-DeMets α消耗函数，计算在主要终点的期中分析时的O'Brien-Fleming停止边界。疗效分析基于意向治疗人群，包括进行随机化的所有患者。使用分级时序检验来比较DVd和Vd之间的次要终点。使用分级Cox回归模型估计风险比和对应95％置信区间，其中治疗作为唯一的解释变量。使用Kaplan-Meier方法来估计分布。使用分级Cochran-Mantel-Haenszel卡方检验来测试组间差异。
数据截止日期2016年1月11日的期中结果
在数据截止日期时，DVd中的243名患者和Vd中的237名患者已接受至少一次试验治疗剂量。DVd中的74名患者和Vd中的104名患者已由于进行性疾病或不良事件而中断治疗。表1中示出了这两组中的意向治疗患者的患者人口统计、疾病和临床特征。基于血清β2-微球蛋白和白蛋白的组合得到国际分期系统(ISS)疾病分期。ISS由三期组成：I期，血清β2-微球蛋白水平低于3.5mg/L(300nmol/L)并且白蛋白水平为3.5g/dL或更高；II期，既不是I期也不是III期；以及III期，血清β2-微球蛋白水平为5.5mg/L或更高(470nmol/L)。期越高指示疾病越严重。
疗效
DVd中的总缓解率为82.9％，Vd中的总缓解率为63.2％(p＜0.001)。表2示出了在可评估其缓解的患者中的缓解情况汇总。
表1：
表2：
安全
DVd和Vd中的多数患者在开始治疗之后具有至少一例不良事件(分别为98.8％和95.4％)。在DVd中观察到3或4级不良事件的比率比在Vd中的高(76.1％对比62.4％)。在DVd和Vd中报道的最常见的3或4级不良事件中的三种为血小板减少(分别为45.3％和32.9％)、贫血(分别为14.4％和16.0％)和中性粒细胞减少(分别为12.8％和4.2％)。
由于至少一种不良事件而中断治疗的患者的百分比在DVd和Vd中是近似的(分别为7.4％和9.3％)。导致治疗中断的最常见的不良事件(在任一组中发生在至少1％的患者中)为周围感觉神经病变(分别为0.4％和2.5％)和肺炎(分别为1.2％和0.4％)。在DVd中的13名患者(5.3％)中和在Vd中的14名患者(5.9％)中报道了导致死亡的不良事件；这些事件主要是患者的身体健康总体劣化的结果(分别为0.4％和1.3％)。在任一治疗组中的2名或更多患者中报道的导致死亡的其它不良事件为肺炎(在DVd中1名患者和在Vd中2名患者)、缺血性中风(分别为2名患者和无患者)和呼吸衰竭(分别为2名患者和无患者)。在DVd中未报道免疫原性病例，并且在任一治疗组中未报道溶血病例。在45.3％的患者中报道了任何等级的输注相关反应；对于98.2％的这些患者，事件发生在第一次输注期间。输注相关反应主要限于1或2级事件；在21名患者(8.6％)中报道了至少一例3级事件并且未报道4级事件。由研究人员记录为输注相关反应的最常见的不良事件术语为呼吸困难(10.7％)、支气管痉挛(9.1％)和咳嗽(7.0％)。两名患者由于输注相关反应而中断治疗：1名患者由于支气管痉挛而中断治疗，另一名患者由于支气管痉挛、喉水肿和皮疹而中断治疗。
实施例2：研究设过NCT02076009(POLLUX)
本研究的目的是评估相比于单独施用来那度胺和地塞米松，与来那度胺和地塞米松联合施用达雷木单抗对患有复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤的参与者的效果。本研究是多中心、随机化的开放标记阳性药物对照的3期试验。预设的期中分析已描述于Dimopoulos等人，NEJM 375：1319-31，2016中。本研究的临床试验编号为NCT02076009。
适任
记录患有进行性多发性骨髓瘤(根据国际骨髓瘤工作组IMWG标准)的已接受针对多发性骨髓瘤的至少一种先前疗法并且对所述至少一种先前疗法具有至少部分缓解的患者是合格的。
排除标准
排除：先前已接受达雷木单抗或其它抗CD38疗法的患者；用来那度胺难以治愈的患者或对来那度胺具有不可接受的副作用的患者；中性粒细胞计数＜1000个细胞/mm3、血红蛋白＜7.5g/dl、血小板计数＜75,000/mm3、肌酸酐清除率＜20ml/min/1.73m2体表面积、丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平为正常范围上限的2.5倍或更多倍，并且胆红素水平为正常范围上限的1.5倍或更多倍，或者肌酸酐清除率小于30ml/min的患者。
试验治疗
将患者以1∶1的比率随机分配，以接受达雷木单抗、来那度胺和地塞米松(DRd；“达雷木单抗组”)或者来那度胺和地塞米松(Rd；“对照组”)。通过国际分期系统(ISS)、之前治疗方案的数量(1对比2或3对比＞3)和之前来那度胺治疗(“否”对比“是”)将随机化分为不同等级。
达雷木单抗作为IV输注以16mg/kg的剂量在第1和2周期期间每周施用一次(在第1天、第8天、第15天和第22天)持续8周，每2周施用一次(在第1天和第15天)持续16周(第3至6周期)，并且此后每4周施用一次。如果肌酸酐清除率超过60ml/分钟，则两组均在每个周期的第1天至第21天以25mg的剂量口服接受来那度胺(或者如果肌酸酐清除率为30ml/分钟至60ml/分钟，则以每天10mg的剂量口服接受来那度胺)，并且以每周40mg的剂量接受地塞米松。对于DRd，将地塞米松的剂量分开：在输注前以20mg的剂量施用地塞米松，作为对输注相关反应的预防，并且在第二天施用20mg。
初次结果指标
无进展生存期(PFS)，被定义为从随机化的日期到疾病进展或死亡的日期的时间，以先发生者为准。
二次结果指标
疾病进展时间(TTP)、总缓解率(ORR)、非常好的部分缓解(VGPR)或更好的患者比例、缓解持续时间、缓解时间和总体生存期(OS)。TTP被定义为从随机化的日期到首次记录进展证据的日期的时间，如国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准中所定义的。总缓解被定义为根据IMWG标准的严格完全缓解(sCR)、完全缓解、非常好的部分缓解(VGPR)或部分缓解(PR)。缓解持续时间将从初始记录缓解的日期到首次记录进行性疾病证据的日期来计算，如IMWG标准中所定义的。缓解时间被定义为从研究治疗的第一剂量的日期到首次记录所观察缓解的日期的时间。VGPR被定义为血液骨髓瘤蛋白(M-蛋白)减少大于90％加上尿液骨髓瘤蛋白小于100mg/24小时。OS通过随机化的日期到参与者死亡的日期来测量。
此外，通过分析骨髓抽吸样本，在实现≥VGPR的参与者中评估具有最小残留疾病(MRD)的参与者的百分比。
统计分析
使用具有一个预设的期中分析的成组序贯设计来评估主要终点。基于在数据截止日期观察到的事件数量，使用Lan-DeMets α消耗函数，计算在主要终点的期中分析时的O'Brien-Fleming停止边界。疗效分析基于意向治疗人群，包括进行随机化的所有患者。使用分级时序检验来比较DRd和Rd之间的次要终点。使用分级Cox回归模型估计风险比和对应95％置信区间，其中治疗作为唯一的解释变量。使用Kaplan-Meier方法来估计分布。使用分级Cochran-Mantel-Haenszel卡方检验来测试组间差异。
数据截止日期2016年3月7日的期中结果
在数据截止日期时，DRd中的286名患者和Rd中的283名患者已接受至少一次试验治疗剂量。DRd中的66名患者和Rd中的132名患者已主要由于进行性疾病或不良事件而中断治疗。表3中示出了这两组中的意向治疗患者的患者人口统计、疾病和临床特征。基于血清β2-微球蛋白和白蛋白的组合得到国际分期系统(ISS)疾病分期。ISS由三期组成：I期，血清β2-微球蛋白水平低于3.5mg/L(300nmol/L)并且白蛋白水平为3.5g/dL或更高；II期，既不是I期也不是III期；以及III期，血清β 2-微球蛋白水平为5.5mg/L或更高(470nmol/L)。期越高指示疾病越严重。
表3：
疗效
在中值13.5个月随访时，总共报道了169例疾病进展或死亡事件(DRd中的53名患者[18.5％]和Rd中的116名患者[41.0％])。DRd对比Rd中的疾病进展或死亡的风险比为0.37(95％置信区间[CI]，0.27至0.52；通过分级时序检验P＜0.001)。在DRd中12个月Kaplan-Meier无进展生存期比率为83.2％(95％CI，78.3至87.2)并且在Rd中为60.1％(95％CI，54.0至65.7)。与Rd中的18.4个月(95％CI，13.9至无法估计)相比，在DRd中未达到中值无进展生存期(95％CI；无法估计)。类似地，在疾病进展的时间事件分析中，总共观察到148例事件(DRd中的44名患者[15.4％]对比Rd中的104名患者[36.7％])(风险比0.34；95％CI，0.23至0.48；P＜0.001)。在DRd中12个月无进展生存期比率为85.7％(95％CI，80.9至89.4)，如与Rd中的63.2％(95％CI，57.1至68.8)相比。表4示出了在可评估其缓解的患者中的缓解情况汇总。
表4.
安全
就安全性人群而言，在治疗期间最常见的任何等级的不良事件(在任一组中＞15％的患者中)和3或4级的不良事件(在任一组中＞5％的患者中)为嗜中性白血球减少、贫血、血小板减少、发热性嗜中性球减少、淋巴细胞减少、痢疾、疲劳、上呼吸道感染、便秘、咳嗽、肌肉痉挛、鼻咽炎、恶心、发热、失眠、呼吸困难、背痛、呕吐、无力、外周性水肿和肺炎。对比Rd，在DRd中以10％或更高的频率发生的不良事件为中性粒细胞减少、痢疾、上呼吸道感染和咳嗽，这些不良事件中的大多数是由于在DRd中长时间接受治疗引起的。在DRd中的1.8％的患者中和在Rd中的3.9％的患者中报道深静脉血栓形成。在DRd中，51.9％的患者患有3或4级的中性粒细胞减少症，如与Rd中的37.0％相比；3或4级的血小板减少分别发生在12.7％和13.5％的患者中。由于不良事件导致治疗中断的患者百分比在两组中近似：在DRd中6.7％和在Rd中7.8％。在DRd中不良事件导致死亡发生在11名患者(3.9％)中，并且在Rd中发生在15名患者(5.3％)中。导致死亡的最常见的不良事件为急性肾损伤(在DRd中在0.4％的患者中，并且在Rd中在1.1％的患者中)、感染性休克(分别在1.1％的患者中和0.4％的患者中)和肺炎(在每一组中0.7％的患者中)。
任何等级的达雷木单抗输注相关反应的发生率为47.7％，其中92％的反应发生在第一次输注期间。这些反应大多数是1或2级；总共15名患者(5.3％)具有3级输注反应，并且无患者具有4或5级事件。最常见的输注相关反应为咳嗽(在8.5％的患者中)、呼吸困难(在8.5％的患者中)和呕吐(在5.7％的患者中)。一名患者由于3级输注相关事件而中断达雷木单抗治疗，恢复后继续接受来那度胺和地塞米松治疗。
实施例3：达雷木单抗与来那度胺和地塞米松或者硼替佐米和地塞米松联合在高
危患者中的复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者中的疗效
方法
分析组包括来自POLLUX(实施例2)和CASTOR(实施例1)试验的已接受1至3种先前方法治疗的患者的亚组分析(1-3 PL亚组)。在随机化之前，在筛选访视时基于当地实验室评估，通过荧光原位杂交(FISH)确定细胞遗传学异常。具有高危细胞遗传学的患者包括具有以下异常中的一种或两种的那些：t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)或del17p；标危患者被定义为经历细胞遗传学测试并且不满足高危标准的那些。
结果：POLLUX
在1-3 PL亚组(DRd，n＝272；Rd，n＝264)中，DRd对比Rd时，PFS显著延长(中值：未达到[NR]对比18.4个月；HR，0.36；95％CI，0.25-0.50；P＜0.0001)，并且估计的12个月PFS比率分别为83.2％对比60.4％。DRd对比Rd时，进展时间也显著更长(中值：NR对比18.4个月；HR，0.32；95％CI，0.22-0.46；P＜0.0001)。ORR(94％对比77％)，DRd对比Rd时，非常好的部分缓解(VGPR)或更好(76％对比45％)以及完全缓解(CR)或更好(44％对比20％)的比率分别显著更高(所有均P＜0.0001)。在响应者中，VGPR或更好的中值时间在DRd中为2.8个月，对比在Rd中2.9个月；CR或更好的中值时间分别为6.7个月对比7.5个月。
对于1-3 PL亚组中具有高危细胞遗传学的患者(在每个治疗组中n＝33)，DRd对比Rd时，观察到显著更长的PFS(中值：NR对比8.3个月；HR，0.30；95％CI，0.14-0.67；P＝0.0019)。使用DRd对比Rd治疗时，在具有高危细胞遗传学状态的患者中分别实现了显著更高的ORR(91％对比69％；P＝0.0267)、VGPR或更好的比率(73％对比28％；P＝0.0004)以及CR或更好的比率(36％对比9％；P＝0.0104)。
图1示出了在每个亚组中随时间推移无进展且存活的受试者的百分比。
结果：CASTOR
随访中值是7.4个月。在1至3种先前方法(1-3 PL)亚组(DVd，n＝229；Vd，n＝219)中，DVd对比Vd时，PFS显著更长(中值：未达到[NR]对比7.3个月；HR，0.39；95％CI，0.28-0.55；P＜0.0001)；估计的12个月PFS比率分别为62.2％对比29.3％。1-3 PL患者中的中值进展时间(TTP)分别为NR对比7.4个月(HR，0.29；95％CI，0.20-0.43；P＜0.0001)。DVd对比Vd时，总缓解率(ORR)显著更高(84％对比67％；P＜0.0001)并且与非常好的部分缓解(VGPR)或更好的比率更高相关联(62％对比32％；P＜0.0001)。
在具有标危细胞遗传学状态的1-3 PL患者中，DVd对比Vd时，PFS显著延长(HR，0.38；95％CI，0.25-0.58；P＜0.0001)，并且估计的12个月PFS比率分别为58.7％对比27.0％。在具有高危细胞遗传学的患者中，接受DVd对比接受Vd时，PFS也显著更长(HR，0.46；95％CI，0.22-0.97；P＝0.0367)，并且估计的12个月PFS比率分别为63.2％对比26.7％。最后，在1-3 PL亚组中，在所有评估的阈值下(10-4、10-5和10-6)MRD阴性患者的比率显著更高(4倍或更大)。
图2示出了在每个亚组中随时间推移无进展且存活的受试者的百分比。
结论
将DARA加入到Rd中显著改善了具有高危细胞遗传学的RRMM患者中的结果，并且将DARA加入到Vd中显示朝提高这些患者中的PFS和缓解率的积极趋势。明显地，通过用DRd治疗的高危患者中的PFS所呈现的结果至少相当于只用Rd治疗的标危患者。这些结果表明，联合Rd靶向CD38可有助于克服与高危细胞遗传学状态相关的不良结果。
实施例4：MRD分析
MRD样品采集和处理
在研究POLLUX中，在疑似CR时，以及在疑似CR后3个月和6个月时对维持该缓解的受试者评估MRD状态(对治疗群体不知情)。在研究CASTOR中，在疑似CR时并且对达到MRD阴性的受试者评估MRD(对治疗群体不知情)，在Vd背景疗法结束时(在研究疗法开始后6个月时)以及最后在Vd背景疗法结束后6个月时(在研究疗法开始后12个月时)进行另外的分析。使用骨髓抽吸物(BMA)进行MRD测定并通过ClonoSEQTM测定法(Adaptive Biotechnologies，Seattle，WA，USA)评估。简言之，在采集48小时内，在Covance Central LaboratoryServices(Indianapolis，IN，U.S.A；Geneva，Switzerland；Singapore)处通过lymphoprep(Ficoll)淋巴细胞分离液分离，从2-3mL BMA中分离骨髓单核细胞。这些细胞在-70℃下保存为干球。需要注意，lymphoprep淋巴细胞分离液分离通常移除样品中＞95％的粒细胞，而当样品被红细胞(RBC)裂解处理时这些细胞被保留。在正常骨髓中，粒细胞占25-50％的细胞比例并且lymphoprep淋巴细胞分离液分离将不成比例地减少所分析样品中的总细胞数量。这可在使用RBC裂解的其它研究中导致MRD阴性比率的差异，因为这些研究具有2倍分母并且不如研究POLLUX和CASTOR中的MRD确定严格。
将基因组学DNA分离并使用针对IGH完整(IGH-VDJH)、IGH不完整(IGH-DJH)和免疫球蛋白κ基因座(IGK)的一组多路复用、基因座特异性引物组扩增。使扩增的产物经受测序，并获得样品中不同克隆型的序列和频率。为了限定在诊断时所获得的样品中用于基因重排的骨髓瘤克隆，应用频率阈值5％(即，在＞5％的频率下存在的任何克隆型均被视为来源于骨髓瘤克隆)。使用如前所述的IGH-VDJH、IGH-DJH和/或IGK测定法(Vij R、Mazumder A、Klinger M等人，Deep sequencing reveals myeloma cells in peripheral blood inmajority of multiple myeloma patients.Clin Lymphoma Myeloma Leuk.2014；14：131-139)，在具有高频率骨髓瘤克隆的临床样品中评估MRD。对于每名所分析的受试者，在诊断时识别的骨髓瘤源性序列用作在后续样品中评估MRD的存在的靶。对于MRD定量，评估反应中每个重排B细胞的多个测序读数。一旦确定存在于样品中的总癌源性分子的绝对量，就计算最终MRD测量结果，提供每100万细胞当量中癌源性分子的数量。在存在两个或多个肿瘤克隆的情况中，报道具有最高MRD值的克隆。
用于数据分析的方法
临床数据
来自研究POLLUX和研究CASTOR的临床截止日期的输入数据集用于本分析中。唯一地使用R软件进行所有数据分析和相关图形的生成。分析群体为ITT群体，该群体包括所有随机化受试者。在本分析中报道的最佳缓解为根据IMWG缓解和疾病进展标准通过计算机化算法确认的最佳缓解。
MRD数据
MRD数据技术方面
使用来自每名受试者的基线诊断样品来表征当在＞5％频率下存在的骨髓瘤克隆。如果高频骨髓瘤克隆无法识别，则样品未能校准。对于MRD测定，使用在这些MM受试者中筛选时采集的BMA样品，在研究POLLUX和CASTOR中分别观察到75％和77％的校准率(表5)。这些样品来自复发性或难治性MM受试者的事实可有助于比用新诊断的MM样品观察到的那些更高的校准率。另外，由于这些研究代表在全球研究中在复发性或难治性MM受试者中对MRD的第一次前瞻性评估，因此该校准率可反映与在学术研究背景相比技术的实际应用。
表5：
将在10-4、10-5和10-6的敏感度阈值下确定MRD状态。重要的是，对于在每个阈值下确定MRD状态，分别需要至少10,000、100,000和1,000,000的细胞输入当量的严格标准。对于研究POLLUX和CASTOR两者中的样品的子组，输入细胞的数量未达到所需阈值10-5或10-6，因此MRD状态被限定为“MRD不明确”并且在那些样品中在被评估的阈值下被视为MRD阳性(表6)。
MRD数据处理
MRD状态、总输入细胞当量和克隆计数数据获自临床截止日期。有关各个受体的包含总输入细胞当量、克隆计数数据以及克隆频率的MRD数据由供应商(AdaptiveBiotechnologies)提供并保存于Cyberlab数据储存库。
由供应商提供的克隆计数和频率计算为：
其中分子表示癌B细胞数量，并且分母表示总细胞数量(＝癌B细胞+B细胞+非B细胞)。
其中分子表示癌B细胞数量，并且分母表示总B细胞数量(＝癌B细胞+B细胞)。
根据供应商的指示，通过取频率的平均值并对克隆计数求和来汇总再测试的样品数据。
对于每个MRD评估样品，确定MRD状态，对于三个不同样品检测限阈值10-4、10-5或10-6中的每一者，MRD状态为“MRD阴性”、“MRD阳性”或“MRD不明确”。如果检测到的克隆数量＜1并且输入细胞的数量≥检测限阈值(10-4、10-5或10-6中的每一者)，则获得“MRD阴性”测试结果。如果检测到的克隆数量≥1或者在ITT群体中未进行MRD评估，则获得“MRD阳性”测试结果。如果检测到的克隆数量＜1但总输入细胞当量未达到所需的敏感度水平(10-4、10-5或10-6中的任一者)，则获得“MRD不明确”测试结果。
当在亚组之间比较MRD阴性计数时，将MRD状态分成MRD阴性或MRD阳性，其中MRD阳性包括经测试并发现在所有时间点时均呈阳性或不明确或未测试的受试者。
表6：
结果
主要MRD结果
简言之，对于ITT群体，与Rd组相比，DRd组表现出MRD阴性发生率更高。DRd组中百分之二十九(29％)的受试者在阈值10-4下实现MRD阴性状态，对比Rd组中7.8％的受试者(Mantel-Haenszel优势比＝4.88；95％CI：2.94-8.08；p＝＜0.0001)。类似地，对于研究CASTOR，与用Vd治疗的受试者(3％)相比，用DVd治疗的受试者表现出MRD阴性的发生率(14％)更大(Mantel-Haenszel优势比估计＝5.56；95％CI：2.37-13.04；p＝＜0.0001)。作为探索性分析，也在又两个严格阈值10-5和10-6下评估MRD率。在研究POLLUX中，在两个较低阈值下，与Rd中的受试者相比，DRd组中的受试者的MRD阴性比率显著更高。在研究CASTOR中，在两个较低阈值下，与Vd相比，DVd具有增大的MRD阴性比率，但仅在10-5阈值下显著增大。
总体最佳确认的缓解状态和MRD状态
与用Rd治疗的受试者相比，在用DRd治疗的受试者中观察到统计意义上的显著性缓解改善，并且在研究CASTOR中，与用Vd治疗的受试者相比，在用DVd治疗的受试者中观察到统计意义上的显著性缓解改善。
除了在研究POLLUX和CASTOR中达雷木单抗联合组中ORR更高(数据未示出)之外，在两个研究中达雷木单抗联合组中的MRD阴性状态的发生率也更高(图3)。在研究POLLUX中，用DRd治疗的具有最佳确认的sCR或CR临床缓解的75名受试者(26％的ITT)(分别为38名和37名受试者)在阈值10-4下达到MRD阴性状态。在Rd治疗组中，具有最佳确认的sCR或CR临床缓解的20名受试者(7％的ITT)(各10名受试者)在10-4下达到MRD阴性(表7)。
在研究CASTOR中，用DVd治疗的具有最佳确认的sCR或CR临床缓解的25名受试者(10％的ITT)(分别为5名和20名)在10-4下达到MRD阴性状态。通过Vd治疗，在具有最佳确认的sCR或CR临床缓解的7名受试者(3％的ITT)(分别为3名和4名受试者)中在10-4阈值下观察到MRD阴性(表7)。在两个研究中在10-5和10-6敏感度阈值下，MRD阴性计数有所减小。不管背景方案如何，与对照组相比，含达雷木单抗方案一致显示MRD阴性比率增大3倍或更大。
表7：
随时间推移的最小残留疾病
在研究POLLUX中，在疑似CR时，以及在疑似CR后3个月和6个月时对维持该缓解的受试者进行MRD评估(对治疗群体不知情)。在研究CASTOR中，在ITT群体中在Vd背景疗法结束时(在研究开始后6个月时)以及在Vd背景疗法结束后6个月时(在研究开始后12个月时)在疑似CR时对受试者评估MRD(对治疗群体不知情)。随时间推移进行MRD评估使得能够深入研究与临床缓解相关的MRD缓解持续时间(数据未示出)。
如在两个研究中，在具有疑似CR的受试者中评估MRD，观察到这些治疗组中的MRD阴性状态与大多数受试者的CR或sCR的临床缓解变化重合。无意地运输来自具有部分缓解(PR)、稳定疾病(SD)或最小缓解(MR)的临床缓解的有限数量受试者的骨髓样品以供MRD分析，该MRD分析旨在用于缓解≥VGPR的受试者。可以预知，除了来自在达雷木单抗联合组(DRd和DVd)中的任一组中的一名受试者的一个样品之外，这些受试者测试均呈MRD阳性。
研究POLLUX中的显示MRD阴性状态但＜VGPR的最佳临床缓解的单个受试者患基线浆细胞瘤，并实现36％的最大减少。通过中心算法得出最佳缓解为MR，尽管由研究人员评估为VGPR缓解(数据未示出)。在较低MRD阴性阈值(10-5和10-6)下，该受试者为MRD阳性(数据未示出)。
对研究CASTOR中实现MRD阴性状态的单个受试者的其它评估显示出，虽然在筛选时识别的指标克隆减少至MRD阴性状态(81.9％到0.4％的骨髓细胞)，但在筛选时以低水平存在的不相关骨髓瘤克隆在测试时变得占主导(7％)。这给出关于受试者为什么患有进行性疾病作为由研究人员和中心算法得出的当前缓解，但在分层阈值10-4下仍被视为MRD阴性(数据未示出)的解释。在较低MRD阴性阈值(10-5和10-6)下，该受试者为MRD阳性(数据未示出)。
MRD状态和无进展生存期
在任一治疗组中实现MRD阴性状态的受试者与MRD阳性受试者相比在所测试的所有三个阈值下(对于POLLUX为图4A、图4B和图4C，对于CASTOR为图5A、图5B和图5C)经历更少的PFS事件。在保持MRD阳性的受试者中，与标准护理方案Rd和Vd相比，在两个研究中均在达雷木单抗联合组中观察到延长的PFS。
MRD状态和先前疗法
在研究POLLUX中，在10-4下，在用DRd治疗的接受至多4种先前疗法的受试者中达到MRD阴性状态，其中在接受一种先前疗法的受试者中比率最高(n＝41，14.3％ITT，表8)。通过Rd治疗，对于先前疗法中的每一种以较低比率达到MRD阴性状态，其中患者接受1或2种先前疗法并且仅2名受试者(0.7％ITT)接受4+种先前疗法。接受3种先前疗法的受试者未达到MRD阴性状态。对于检测限10-5和10-6观察到类似的模式。
在研究CASTOR中，通过DVd治疗(n＝20，8％)，在10-4下，达到最高MRD阴性比率。接受2或3种先前疗法的受试者显示较低的MRD阴性比率(分别为n＝10，4％和n＝4，1.6％的ITT)。在Vd治疗组中，仅接受1或2种先前疗法的受试者达到MRD阴性状态(分别为n＝4，1.6％和3，1.2％)。对于10-5观察到类似的趋势。在10-6下，在DVd治疗组中接受3+种先前疗法的和在Vd治疗组中接受2+种先前疗法的受试者未达到MRD阴性状态。
表8：
MRD病例研究示例
从显示ClonoSEQTM测定法可用于研究各个肿瘤克隆序列在各个受试者中治疗时如何作用的这些研究中识别出多个MRD病例研究示例。
具有保持的MRD阴性状态的MRD阴性响应者
在研究POLLUX中，在治疗时在多个时间点处，即在疑似CR时以及在疑似CR后3个月和6个月时对维持该缓解的受试者评估MRD。大量受试者(大多数在DRd组)在疑似完全缓解时达到MRD阴性状态并且随时间推移维持该状态。图6A和图6B示出了两名此类受试者的MRD曲线。
部分响应者和无响应者中的MRD阳性
无意地运输具有PR、SD或MR临床缓解的受试者的有限数量的样品以供MRD分析，该MRD分析仅旨在用于缓解≥VGPR的受试者。如临床上可以预知，在这些受试者中以及在可识别的其它受试者中，未达到MRD阴性状态，并且他(她)们的克隆受体频率保持较高。图7A、图7B、图7C和图7D示出了四名此类受试者的MRD曲线。
MRD在治疗时复发
在初始显示临床缓解，然后经历进行性疾病的一些受试者中观察到克隆缓解然后扩展。图8A和图8B示出了两名此类受试者的MRD曲线。在这些受试者中，MRD诊断克隆在CR时有所减少，然后克隆频率增大，随后在临床上检测到进行性疾病。这些病例表明，MRD测试可用作疾病缓解的敏感量度，包括复发和进展的早期症状。
缓解深度增大
一些受试者显示快速临床缓解以及克隆频率大大下降，但在疑似CR时在第一次评估时未达到MRD阴性。这些受试者需要更长时间来达到MRD阴性，但在随后时间点时的确最终变成MRD阴性。图9A和图9B示出了两名此类受试者的MRD曲线。
慢响应者
识别出达到CR或sCR的临床缓解状态的多个受试者，其中MRD各个克隆受体明显地减少，有趣的是，一些以不同比率减少，但保持MRD阳性。图10A、图10B、图10C和图10D示出了四名此类受试者的MRD曲线。
高危和标危受试者中的MRD阴性
分析组包括来自POLLUX(实施例2)和CASTOR(实施例1)试验的受试者的子组分析，这些受试者基于如本文所述的细胞遗传学状态分类为高危或标危受试者。在阈值10-4、10-5和10-6下分开评估MRD阴性。
在POLLUX中，在10-4(p＜0.0001；48名患者对比14名患者DRd对比Rd)和在10-5(p＜0.005；34名患者对比8名患者DRd对比Rd)MRD阈值(图11A)下显著更高百分比的标危受试者实现MRD阴性。在标危受试者中在10-6MRD阈值下未达到统计显著性(15名患者对比5名患者DRd对比Rd)。在10-4(p＜0.05；6名患者对比0名患者DRd对比Rd)和在10-5(p＜0.05；5名患者对比0名患者DRd对比Rd)MRD阈值(图11B)下显著更高百分比的高危受试者实现MRD阴性。在标危受试者中在10-6MRD阈值下未达到统计显著性(4名患者对比0名患者DRd对比Rd)。
在CASTOR中，在10-4(p＜0.005；20名患者对比4名患者DVd对比Vd)和在10-5(p＜0.05；11名患者对比3名患者DVd对比Vd)MRD阈值(图12A)下显著更高百分比的标危受试者实现MRD阴性。在标危受试者中在10-6MRD阈值下未达到统计显著性(4名患者对比1名患者DVd对比Vd)。在10-5(p＜0.05；5名患者对比0名患者DVd对比Vd)MRD阈值(图12B)下显著更高百分比的高危受试者实现MRD阴性。在高危受试者中在10-4(5名患者对比1名患者DVd对比Vd)或在10-6(4名患者对比0名患者DVd对比Vd)MRD阈值下未达到统计显著性(4名患者对比0名患者DRd对比Rd)。
MRD病例类型：结论
这些图形突出纵向MRD分析的潜在效用以进一步分类缓解和逃避表型。此外，可识别将在治疗中进展的患者，并且可允许使用下一种疗法早期治疗干预。
结论
在预定的分层阈值10-4下，与对照组相比，在含达雷木单抗方案中最小残留疾病阴性比率显著更高(在研究POLLUX中DRd：29％对比Rd：7.8％，以及在研究CASTOR中DVd：14％对比Vd：3.0％)，并且不管背景疗法或阈值如何，MRD阴性比率均大至少3倍。在更严格阈值10-5下的其它评估表明，相比于对照组，含达雷木单抗方案也达到显著更高的MRD阴性比率。另外，这些MRD数据突出含达雷木单抗方案在驱动该挑战性患者人群中深度缓解方面的能力。另外在10-6下，与Vd相比，DVd诱导MRD阴性比率增大，但未达到统计显著性。
概括地说，这两个研究代表在复发性或难治性MM 3期临床研究背景中对MRD的第一次随机化、受控、前瞻性评估，并表明含达雷木单抗疗法能够显著诱导MM受试者中深度水平的临床缓解。不管背景疗法如何，与对照组相比，含达雷木单抗方案在所有评估的阈值下一致显示MRD阴性比率增大3倍或更大。重要的是，由于实现MRD阴性状态的受试者表现出低PFS事件比率，因此通过加入达雷木单抗诱导的深度临床缓解可导致改善的长期结果。
本领域的技术人员将会知道可对本发明的优选实施方案作出许多改变和修改，而且此类改变和修改可在不脱离本发明的实质的情况下进行。因此，所附权利要求书旨在覆盖落入本发明的真实实质和范围内的所有此类等同变化。
本文档所引用或描述的每项专利、专利申请和专利公开的公开内容均以引用方式全文并入本文。
表9：序列
Claims (72)
1.一种在患有多发性骨髓瘤的受试者中实现阴性最小残留疾病状态的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂足以实现阴性最小残留疾病状态的时间。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ ID NO：11的氨基酸序列的轻链CDR3。
3.根据权利要求1-2所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
4.根据权利要求1-3所述的方法，其中所述非皮质类固醇化学治疗剂为谷氨酸衍生物或蛋白酶体抑制剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述谷氨酸衍生物为来那度胺。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
7.根据权利要求5所述的方法，其中
a)所述抗CD38抗体作为静脉内输注以约16mg/kg的剂量在第1和第2周期内每周施用一次，在28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天时施用，在第3至第6周期期间每2周施用一次，在28天周期中的第1天和第15天时施用，并且此后每4周施用一次；
b)来那度胺在28天周期中的第1天至第21天时以介于约10mg至约25mg之间的剂量口服施用；并且
c)地塞米松每周以介于约20mg至约40mg之间的剂量施用。
8.根据权利要求6所述的方法，其中
a)所述抗CD38抗体作为静脉内输注以约16mg/kg的剂量在第1-3周期内每周施用一次，在21天周期中的第1天、第8天和第15天时施用，在第4-8周期内每3周施用一次，在21天周期中的第1天时施用，并且此后每4周施用一次；并且
b)硼替佐米在第1-8周期内在21天周期中的第1天、第4天、第8天和第11天时以约1.3mg/m2的剂量皮下(SC)施用；并且
c)地塞米松每周以介于约20mg至约40mg之间的剂量施用。
9.根据权利要求7所述的方法，其中地塞米松在第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天和第12天时以20mg的剂量IV或PO施用，总剂量为160mg/周期。
10.根据权利要求8所述的方法，其中地塞米松在第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天和第12天时以20mg的剂量IV或PO施用，总剂量为160mg/周期。
11.根据权利要求1-10所述的方法，其中所述受试者患有复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤。
12.根据权利要求1-11所述的方法，其中所述受试者患有高危多发性骨髓瘤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中患有高危多发性骨髓瘤的所述受试者患有一种或多种染色体异常，所述染色体异常包括：
a)t(4；14)(p16；q32)；
b)t(14；16)(q32；q23)；
c)del17p；
d)t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
e)t(4；14)(p16；q32)和del17p；
f)t(14；16)(q32；q23)和del17p；或
g)t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p。
14.根据权利要求1-13所述的方法，其中所述阴性最小残留疾病状态在0.01％、0.001％、0.0001％、或它们的组合的敏感度下确定。
15.根据权利要求1-14所述的方法，其中所述抗CD38抗体结合到人CD38的包含SEQ IDNO：2的区域和人CD38的包含SEQ ID NO：3的区域。
16.根据权利要求1-15所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区。
17.根据权利要求1-16所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的轻链。
18.根据权利要求1-13所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含下列VH和VL的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3：
a)含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL；
b)含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL；
c)含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL；或
d)含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含：
a)含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL；
b)含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL；
c)含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL；或
d)含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL。
20.根据权利要求1-2所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松或泼尼松。
21.根据权利要求1-20所述的方法，其中所述阴性最小残留疾病通过评估来自所述受试者的骨髓抽吸物样品中骨髓瘤细胞的量来检测。
22.根据权利要求1-21所述的方法，其中所述方法还减少无进展生存事件。
23.根据权利要求4所述的方法，其中所述谷氨酸衍生物为来那度胺、沙利度胺或泊马度胺。
24.根据权利要求4所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米。
25.一种治疗患有高危多发性骨髓瘤的受试者的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂足以治疗所述高危多发性骨髓瘤的时间。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQ ID NO：6的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ ID NO：8的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ ID NO：10的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ ID NO：11的氨基酸序列的轻链CDR3。
27.根据权利要求25-26所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
28.根据权利要求25-27所述的方法，其中所述非皮质类固醇化学治疗剂为谷氨酸衍生物或蛋白酶体抑制剂。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述谷氨酸衍生物为来那度胺。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
31.根据权利要求29所述的方法，其中
a)所述抗CD38抗体作为静脉内输注以约16mg/kg的剂量在第1和第2周期内每周施用一次，在28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天时施用，在第3至第6周期期间每2周施用一次，在28天周期中的第1天和第15天时施用，并且此后每4周施用一次；
b)来那度胺在28天周期中的第1天至第21天时以介于约10mg至约25mg之间的剂量口服施用；并且
c)地塞米松每周以介于约20mg至约40mg之间的剂量施用。
32.根据权利要求30所述的方法，其中
a)所述抗CD38抗体作为静脉内输注以约16mg/kg的剂量在第1-3周期内每周施用一次，在21天周期中的第1天、第8天和第15天时施用，在第4-8周期内每3周施用一次，在21天周期中的第1天时施用，并且此后每4周施用一次；并且
b)硼替佐米在第1-8周期内在21天周期中的第1天、第4天、第8天和第11天时以约1.3mg/m2的剂量皮下(SC)施用；并且
c)地塞米松每周以介于约20mg至约40mg之间的剂量施用。
33.根据权利要求31所述的方法，其中地塞米松在第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天和第12天时以20mg的剂量IV或PO施用，总剂量为160mg/周期。
34.根据权利要求32所述的方法，其中地塞米松在第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天和第12天时以20mg的剂量IV或PO施用，总剂量为160mg/周期。
35.根据权利要求25-34所述的方法，其中所述抗CD38抗体结合到人CD38的包含SEQ IDNO：2的区域和人CD38的包含SEQ ID NO：3的区域。
36.根据权利要求25-35所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQ ID NO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区。
37.根据权利要求25-36所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQ ID NO：12的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的轻链。
38.根据权利要求25所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含下列VH和VL的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3：
a)含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL；
b)含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的vL；
c)含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL；或
d)含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含：
a)含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL；
b)含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL；
c)含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL；或
d)含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL。
40.根据权利要求25所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松或泼尼松。
41.根据权利要求25所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
42.根据权利要求25所述的方法，其中所述非皮质类固醇化学治疗剂为谷氨酸衍生物或蛋白酶体抑制剂。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述谷氨酸衍生物为来那度胺、沙利度胺或泊马度胺。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述谷氨酸衍生物为来那度胺。
45.根据权利要求42所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米。
46.根据权利要求42所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
47.根据权利要求25所述的方法，其中患有高危多发性骨髓瘤的所述受试者患有一种或多种染色体异常，所述染色体异常包括：
a)t(4；14)(p16；q32)；
b)t(14；16)(q32；q23)；
c)del17p；
d)t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
e)t(4；14)(p16；q32)和del17p；
f)t(14；16)(q32；q23)和del17p；或
g)t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p。
48.根据权利要求25所述的方法，其中所述受试者患有高危难治性多发性骨髓瘤或复发性多发性骨髓瘤。
49.根据权利要求25所述的方法，其中与接受所述皮质类固醇和所述非皮质类固醇化学治疗剂的受试者相比，所述方法改善了所述受试者的一个或多个结果指标。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述一个或多个结果指标包括无进展生存期、总缓解率、非常好的部分缓解或更好、完全缓解或更好、或者它们的任何组合。
51.根据权利要求25所述的方法，其中所述方法在所述受试者中实现最小残留疾病阴性。
52.一种降低患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的风险的方法，包括：
向所述受试者施用治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂，以实现阴性最小残留疾病状态，其中所述阴性残留疾病状态指示疾病复发和/或疾病进展的风险降低。
53.一种预测患有多发性骨髓瘤的受试者中疾病复发和/或疾病进展的可能性的方法，包括：
测量所述受试者中的最小残留疾病状态，其中所述受试者已接受治疗有效量的抗CD38抗体、皮质类固醇和非皮质类固醇化学治疗剂，
其中阳性最小残留疾病状态指示疾病复发和/或疾病进展的可能性。
54.根据权利要求52-53中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQ IDNO：6的氨基酸序列的重链CDR1、含有SEQ ID NO：7的氨基酸序列的重链CDR2、含有SEQ IDNO：8的氨基酸序列的重链CDR3、含有SEQ ID NO：9的氨基酸序列的轻链CDR1、含有SEQ IDNO：10的氨基酸序列的轻链CDR2、以及含有SEQ ID NO：11的氨基酸序列的轻链CDR3。
55.根据权利要求52-54中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松。
56.根据权利要求52-55中任一项所述的方法，其中所述非皮质类固醇化学治疗剂为谷氨酸衍生物或蛋白酶体抑制剂。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述谷氨酸衍生物为来那度胺。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米。
59.根据权利要求57所述的方法，其中
a)所述抗CD38抗体作为静脉内输注以约16mg/kg的剂量在第1和第2周期内每周施用一次，在28天周期中的第1天、第8天、第15天和第22天时施用，在第3至第6周期期间每2周施用一次，在28天周期中的第1天和第15天时施用，并且此后每4周施用一次；
b)来那度胺在28天周期中的第1天至第21天时以介于约10mg至约25mg之间的剂量口服施用；并且
c)地塞米松每周以介于约20mg至约40mg之间的剂量施用。
60.根据权利要求58所述的方法，其中
a)所述抗CD38抗体作为静脉内输注以约16mg/kg的剂量在第1-3周期内每周施用一次，在21天周期中的第1天、第8天和第15天时施用，在第4-8周期内每3周施用一次，在21天周期中的第1天时施用，并且此后每4周施用一次；并且
b)硼替佐米在第1-8周期内在21天周期中的第1天、第4天、第8天和第11天时以约1.3mg/m2的剂量皮下(SC)施用；并且
c)地塞米松每周以介于约20mg至约40mg之间的剂量施用。
61.根据权利要求55-60所述的方法，其中地塞米松在第1天、第2天、第4天、第5天、第8天、第9天、第11天和第12天时以20mg的剂量IV或PO施用，总剂量为160mg/周期。
62.根据权利要求52-61中任一项所述的方法，其中所述受试者患有复发性多发性骨髓瘤或难治性多发性骨髓瘤。
63.根据权利要求52-62中任一项所述的方法，其中所述受试者患有高危多发性骨髓瘤。
64.根据权利要求63所述的方法，其中患有高危多发性骨髓瘤的所述受试者患有一种或多种染色体异常，所述染色体异常包括：
a)t(4；14)(p16；q32)；
b)t(14；16)(q32；q23)；
c)del17p；
d)t(4；14)(p16；q32)和t(14；16)(q32；q23)；
e)t(4；14)(p16；q32)和del17p；
f)t(14；16)(q32；q23)和del17p；或
g)t(4；14)(p16；q32)、t(14；16)(q32；q23)和del17p。
65.根据权利要求52-64中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体结合到人CD38的包含SEQ ID NO：2的区域和人CD38的包含SEQ ID NO：3的区域。
66.根据权利要求52-65中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQ IDNO：4的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO：5的氨基酸序列的轻链可变区。
67.根据权利要求52-66中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含含有SEQ IDNO：12的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：13的氨基酸序列的轻链。
68.根据权利要求52-64中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含下列VH和VL的重链CDR1、重链CDR2、重链CDR3、轻链CDR1、轻链CDR2和轻链CDR3：
a)含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL；
b)含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL；
c)含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL；或
d)含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含：
a)含有SEQ ID NO：14的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：15的氨基酸序列的VL；
b)含有SEQ ID NO：16的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：17的氨基酸序列的VL；
c)含有SEQ ID NO：18的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：19的氨基酸序列的VL；或
d)含有SEQ ID NO：20的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：21的氨基酸序列的VL。
70.根据权利要求52-54中任一项所述的方法，其中所述皮质类固醇为地塞米松或泼尼松。
71.根据权利要求56所述的方法，其中所述谷氨酸衍生物为来那度胺、沙利度胺或泊马度胺。
72.根据权利要求56所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为硼替佐米、卡非佐米或伊沙佐米。
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| MY192978A (en) | 2015-06-22 | 2022-09-20 | Janssen Biotech Inc | Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors |
| US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
| US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
| RS63210B1 (sr) | 2015-11-03 | 2022-06-30 | Janssen Biotech Inc | Potkožne formulacije anti-cd38 antitela i njihova upotreba |
| WO2019089832A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
| AR120054A1 (es) * | 2019-06-10 | 2022-02-02 | Takeda Pharmaceuticals Co | Politerapias con anticuerpos de cd-38 |
| MX2022006883A (es) * | 2019-12-06 | 2022-11-08 | Sanofi Aventis Us Llc | Uso de isatuximab para el tratamiento del mieloma multiple recidivante y/o refractario. |
| WO2021222524A1 (en) * | 2020-04-29 | 2021-11-04 | Onyx Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating multiple myeloma with a triplet therapy of carfilzomib, dexamethasone, and an antibody that specifically recognizes cd38. |
| US20220275090A1 (en) * | 2021-02-22 | 2022-09-01 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies with Anti-CD38 Antibodies and PARP or Adenosine Receptor Inhibitors |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160067205A1 (en) * | 2014-09-09 | 2016-03-10 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies with Anti-CD38 Antibodies |
| US20170008966A1 (en) * | 2015-05-20 | 2017-01-12 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 Antibodies for Treatment of Light Chain Amyloidosis and Other CD28-Positive Hematological Malignancies |
| US20170044265A1 (en) * | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
Family Cites Families (138)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
| ATE87659T1 (de) | 1986-09-02 | 1993-04-15 | Enzon Lab Inc | Bindungsmolekuele mit einzelpolypeptidkette. |
| WO1989008114A1 (en) | 1988-02-25 | 1989-09-08 | The General Hospital Corporation | Rapid immunoselection cloning method |
| US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
| US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
| GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
| US6172197B1 (en) | 1991-07-10 | 2001-01-09 | Medical Research Council | Methods for producing members of specific binding pairs |
| CA2087272C (en) | 1990-07-13 | 2005-10-11 | Brian Seed | Cd53 cell surface antigen and use thereof |
| ATE408012T1 (de) | 1991-12-02 | 2008-09-15 | Medical Res Council | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
| WO1994013804A1 (en) | 1992-12-04 | 1994-06-23 | Medical Research Council | Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use |
| WO1994017184A1 (en) | 1993-01-29 | 1994-08-04 | Schering Corporation | Modulation of physiological responses of lymphocytes by cd38 or antibodies thereto |
| GB9424449D0 (en) | 1994-12-02 | 1995-01-18 | Wellcome Found | Antibodies |
| AUPO591797A0 (en) | 1997-03-27 | 1997-04-24 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | High avidity polyvalent and polyspecific reagents |
| JP4233608B2 (ja) | 1996-10-15 | 2009-03-04 | 塩野義製薬株式会社 | 自己抗体測定方法 |
| AU729515B2 (en) | 1996-10-17 | 2001-02-01 | Immunomedics Inc. | Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system |
| WO2000006194A2 (en) | 1997-02-05 | 2000-02-10 | Biotransplant, Inc. | Depletion of cells responsible for antibody-mediated graft rejection |
| CA2288232A1 (en) | 1997-05-02 | 1998-11-12 | The Government Of The United States, Represented By The Secretary, Depar Tment Of Health And Human Services | Immunotoxins directed against malignant cells |
| JP2003524587A (ja) | 1998-06-05 | 2003-08-19 | マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ | 多発性骨髄腫を処置するための、ｃｄ３８に対する、遺伝子操作した抗体の使用 |
| US7223397B1 (en) | 1999-01-07 | 2007-05-29 | Research Development Foundation | Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity |
| US7183387B1 (en) | 1999-01-15 | 2007-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
| US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
| US7829693B2 (en) | 1999-11-24 | 2010-11-09 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting expression of a target gene |
| KR100737090B1 (ko) | 2000-02-15 | 2007-07-06 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 축합 이미다졸륨 유도체 |
| FR2807767B1 (fr) | 2000-04-12 | 2005-01-14 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps monoclonaux anti-d |
| AU6541801A (en) | 2000-06-22 | 2002-01-02 | Idec Pharma Corp | Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells |
| EP1174440A1 (en) | 2000-07-19 | 2002-01-23 | U-BISys B.V. | A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment |
| US20070042436A1 (en) | 2000-10-17 | 2007-02-22 | Lund Frances E | CD38 modulated chemotaxis |
| US6955884B2 (en) | 2000-10-17 | 2005-10-18 | Trudeau Institute, Inc. | Methods for identifying compounds that inhibit CD38 activity |
| US20040166490A1 (en) | 2002-12-17 | 2004-08-26 | Morris David W. | Novel therapeutic targets in cancer |
| DE60317677T2 (de) | 2002-06-13 | 2008-10-30 | Crucell Holland B.V. | Ox40 (=cd134) rezeptor agonisten und therapeutische verwendung |
| NZ542873A (en) | 2003-03-05 | 2008-07-31 | Halozyme Inc | Soluble, neutral-active hyaluronidase activity glycoprotein (sHASEGP) that is produced with high yield in a mammalian expression system by introducing nucleic acids that lack a narrow region encoding amino acids in the carboxy terminus of the human PH20 cDNA |
| EP1614686B1 (en) | 2003-04-15 | 2014-05-07 | Astellas Pharma Inc. | Bromide and its crystal |
| WO2005000900A1 (en) | 2003-05-30 | 2005-01-06 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-vegf antibodies |
| US7902338B2 (en) | 2003-07-31 | 2011-03-08 | Immunomedics, Inc. | Anti-CD19 antibodies |
| WO2005042019A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-12 | University Of Rochester | Anti-thymocyte antiserum and use thereof to trigger b cell apoptosis |
| US20070218060A1 (en) | 2003-11-04 | 2007-09-20 | Chiron Corporation | Use of Antagonist Anti-Cd40 Monoclonal Antibodies for Treatment of Multiple Myeloma |
| JP4712724B2 (ja) | 2003-12-23 | 2011-06-29 | クルセル ホランド ベー ヴェー | ＣＤ１ａに対するヒト結合分子 |
| SG142330A1 (en) | 2004-02-06 | 2008-05-28 | Morphosys Ag De | Anti-cd38 human antibodies and uses therefor |
| CA2555185C (en) | 2004-02-06 | 2020-03-24 | Morphosys Ag | Anti-cd38 human antibodies and uses therefor |
| SI2567976T1 (sl) | 2005-03-23 | 2017-11-30 | Genmab A/S | Protitelesa usmerjena proti cd38 za zdravljenje multiplega mieloma |
| JP4361545B2 (ja) | 2005-05-09 | 2009-11-11 | 小野薬品工業株式会社 | ＰｒｏｇｒａｍｍｅｄＤｅａｔｈ１（ＰＤ−１）に対するヒトモノクローナル抗体および抗ＰＤ−１抗体単独または他の免疫療法と併用した癌治療方法 |
| EP1888647A2 (en) | 2005-05-24 | 2008-02-20 | MorphoSys AG | Generation and profiling of fully human hucal gold®-derived therapeutic antibodies specific for human cd38 |
| SG10201400973XA (en) | 2005-10-12 | 2014-08-28 | Morphosys Ag | Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human cd38 |
| WO2007075326A2 (en) | 2005-12-09 | 2007-07-05 | Seattle Genetics, Inc. | Methods of using cd40 binding agents |
| DK2049109T3 (en) | 2006-08-02 | 2016-01-11 | Sunesis Pharmaceuticals Inc | Combined use of (+) - 1,4-dihydro-7 - [(3S, 4S) -3-methoxy-4- (methylamino) -1-pyrrolidinyl] -4-oxo-1- (2-thiazolyl) -1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and cytarabine (Ara-C) for the treatment of leukemia |
| WO2008073160A2 (en) | 2006-08-17 | 2008-06-19 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for converting or inducing protective immunity |
| EA034877B1 (ru) * | 2006-09-26 | 2020-04-01 | Генмаб А/С | Способ комбинированной терапии опухолей, экспрессирующих cd38, и терапевтическая комбинация для применения в указанном способе |
| EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
| US20080226635A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-09-18 | Hans Koll | Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof |
| US7618992B2 (en) | 2006-12-29 | 2009-11-17 | Astellas Pharma Inc. | Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents |
| KR20090113340A (ko) | 2007-03-22 | 2009-10-29 | 임클론 엘엘씨 | 안정한 항체 제제 |
| EP2077859A4 (en) | 2007-03-30 | 2010-11-24 | Medimmune Llc | ANTIBODY FORMULATION |
| US20100330081A1 (en) | 2007-06-01 | 2010-12-30 | Biogen Idec Ma Inc. | Cripto binding molecules |
| PL2170959T3 (pl) | 2007-06-18 | 2014-03-31 | Merck Sharp & Dohme | Przeciwciała przeciwko ludzkiemu receptorowi programowanej śmierci PD-1 |
| US20090076249A1 (en) | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Michel De Weers | Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma |
| US8748356B2 (en) | 2007-10-19 | 2014-06-10 | Janssen Biotech, Inc. | Methods for use in human-adapting monoclonal antibodies |
| AU2008323815B2 (en) | 2007-11-09 | 2013-09-19 | Novartis Ag | Uses of anti-CD40 antibodies |
| US8440199B2 (en) | 2007-12-12 | 2013-05-14 | Imperial Innovations Limited | Methods for mobilizing mesenchymal stem cells in a patient |
| CA2710373A1 (en) | 2007-12-19 | 2009-07-09 | Ping Tsui | Design and generation of human de novo pix phage display libraries via fusion to pix or pvii, vectors, antibodies and methods |
| US8013125B2 (en) | 2008-03-03 | 2011-09-06 | Dyax Corp. | Metalloproteinase 9 and metalloproteinase 2 binding proteins |
| CA2717383C (en) | 2008-03-06 | 2017-01-03 | Halozyme, Inc. | Large-scale production of soluble hyaluronidase |
| TWI532498B (zh) | 2008-03-17 | 2016-05-11 | 巴克斯特保健公司 | 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法 |
| ES2592312T3 (es) | 2008-03-25 | 2016-11-29 | Roche Glycart Ag | Utilización de un anticuerpo anti-CD20 de tipo II con citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) incrementada en combinación con ciclofosfamida, vincristina y doxorrubicina para el tratamiento de linfomas no de Hodgkin |
| EP2285402A2 (en) | 2008-04-14 | 2011-02-23 | Halozyme, Inc. | Modified hyaluronidases and uses in treating hyaluronan-associated diseases and conditions |
| TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
| SI2342227T1 (sl) | 2008-11-07 | 2015-12-31 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Zdravljenje akutne limfoblastne levkemije |
| EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
| EP2191842A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine |
| EP2191840A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
| EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
| US8865710B2 (en) | 2009-05-14 | 2014-10-21 | Ambit Biosciences Corporation | Methods of treating proliferative diseases |
| US9345661B2 (en) | 2009-07-31 | 2016-05-24 | Genentech, Inc. | Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof |
| AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
| DK2477603T3 (en) | 2009-09-17 | 2016-06-13 | Baxalta Inc | STABLE CO-DEVELOPMENT OF hyaluronidase and Immunoglobulin, AND METHODS OF USE THEREOF |
| DK2486141T3 (en) | 2009-10-07 | 2018-04-23 | Macrogenics Inc | FC-REGION-CONTAINING POLYPEPTIDES THAT PROVIDE IMPROVED EFFECTOR FUNCTION BASED ON CHANGES OF THE SCOPE OF FUCOSYLATION AND PROCEDURES FOR THEIR USE |
| EP2327725A1 (en) | 2009-11-26 | 2011-06-01 | InflaRx GmbH | Anti-C5a binding moieties with high blocking activity |
| JP5937523B2 (ja) | 2010-03-01 | 2016-06-22 | サイトダイン インコーポレイテッドＣｙｔｏＤｙｎ， Ｉｎｃ． | 濃縮されたタンパク質製剤およびその使用 |
| GB201003701D0 (en) | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Cilian Ag | System for the expression of a protein |
| WO2011121588A1 (en) | 2010-03-29 | 2011-10-06 | Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Method and system for detecting and monitoring hematological cancer |
| WO2011154453A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Genmab A/S | Antibodies against human cd38 |
| DK2621531T3 (en) | 2010-09-27 | 2017-02-27 | Morphosys Ag | ANTI-CD38 ANTIBODY AND LENALIDOMIDE OR BORTEZOMIB FOR TREATMENT OF MULTIPLE MYELOM AND NHL |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
| CL2013001944A1 (es) | 2010-12-30 | 2014-09-12 | Takeda Pharmaceutical | Anticuerpo aislado que se une especificamente a cd38 humana y cd38 de cinomolgo; acido nucleico que lo codifica; celula huesped; metodo de produccion; y su uso para tratar una enfermedad autoinmune. |
| KR101606250B1 (ko) | 2011-03-23 | 2016-03-24 | 암젠 인크 | Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제 |
| US20140051662A1 (en) * | 2011-04-08 | 2014-02-20 | Ab Science | Treatment of multiple myeloma with masitinib |
| US20130011378A1 (en) | 2011-06-17 | 2013-01-10 | Tzung-Horng Yang | Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme |
| WO2013028186A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-02-28 | Oxford Oncology Inc. | Low-dose combination chemotherapy |
| EP2561868A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-02-27 | Anton Bernhard Van Oosten | Pharmaceutical compositions comprising hydroxychloroquine (HCQ), Curcumin, Piperine/BioPerine and uses thereof in the medical field |
| SG11201401518TA (en) | 2011-10-28 | 2014-05-29 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Polypeptide constructs and uses thereof |
| WO2013083140A1 (en) | 2011-12-07 | 2013-06-13 | N.V. Nutricia | Beta-lactoglobulin peptides for treating cow's milk protein allergy |
| DK2797622T3 (en) | 2011-12-30 | 2017-01-16 | Halozyme Inc | PH20 polypeptide variants, formulations and uses thereof |
| NZ629261A (en) | 2012-03-07 | 2017-08-25 | Cadila Healthcare Ltd | Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies |
| AU2013243873B2 (en) | 2012-04-04 | 2016-08-25 | Halozyme, Inc. | Combination therapy with an anti - hyaluronan agent and a tumor - targeted taxane |
| EA037351B8 (ru) | 2012-05-15 | 2021-04-29 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Способ лечения злокачественных опухолей с использованием комбинации антител против pd-1 и ctla-4 |
| US9682143B2 (en) | 2012-08-14 | 2017-06-20 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for inducing immune response to disease |
| EP2900232B1 (en) | 2012-09-25 | 2017-11-15 | MorphoSys AG | Combinations and uses thereof |
| EP2914302B1 (en) | 2012-11-05 | 2017-01-04 | MorphoSys AG | Radiolabelled antibody and uses thereof |
| UA118255C2 (uk) | 2012-12-07 | 2018-12-26 | Санофі | Композиція, яка містить антитіло до cd38 і леналідомід |
| US9708404B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-07-18 | Seattle Genetics, Inc. | Anti-NTB-A antibodies and related compositions and methods |
| WO2014142220A1 (ja) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | アステラス製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| US20140271644A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Combination/adjuvant therapy for wt-1-positive disease |
| PL3677591T3 (pl) | 2013-04-29 | 2023-06-26 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Przeciwciała anty-cd38 i fuzje z interferonem alfa-2b o osłabionej aktywności |
| US20140356318A1 (en) | 2013-05-28 | 2014-12-04 | Israel Barken | Adoptive cell therapy with specific regulatory lymphocytes |
| CN105579058A (zh) | 2013-07-15 | 2016-05-11 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | Cd38激动剂的医学用途 |
| NZ719784A (en) | 2013-10-31 | 2022-02-25 | Sanofi Sa | Specific anti-cd38 antibodies for treating human cancers |
| WO2015067570A2 (en) | 2013-11-06 | 2015-05-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical combinations comprising cd33 antibodies and de-methylating agents |
| BR112016017806B1 (pt) | 2014-02-14 | 2023-05-02 | Cellectis | Uso de células t engenheiradas para imunoterapia contra células patológicas, e método ex vivo para preparação das mesmas |
| US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
| US9603927B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-03-28 | Janssen Biotech, Inc. | Combination therapies with anti-CD38 antibodies |
| WO2015195555A1 (en) | 2014-06-16 | 2015-12-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Blocking cd38 using anti-cd38 antibody conjugated to protein g to protect nk cells |
| EP3154581B1 (en) | 2014-06-16 | 2019-02-20 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Blocking cd38 using anti-cd38 f(ab')2 to protect nk cells |
| US9499514B2 (en) | 2014-07-11 | 2016-11-22 | Celgene Corporation | Antiproliferative compounds and methods of use thereof |
| BR112017011749A2 (pt) | 2014-12-04 | 2018-05-15 | Janssen Biotech Inc | anticorpos anti-cd38 para o tratamento de leucemia mieloide aguda |
| MA41555A (fr) | 2015-02-17 | 2017-12-26 | Millennium Pharm Inc | Polythérapie pour le traitement du cancer |
| MY192978A (en) | 2015-06-22 | 2022-09-20 | Janssen Biotech Inc | Combination therapies for heme malignancies with anti-cd38 antibodies and survivin inhibitors |
| KR20180012864A (ko) | 2015-06-24 | 2018-02-06 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | Cd38과 특이적으로 결합하는 항체에 의한 고형 종양의 면역 조절 및 치료 |
| KR20180019231A (ko) | 2015-06-29 | 2018-02-23 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 나노입자 mTOR 억제제 조합 요법을 사용하여 혈액 악성종양을 치료하는 방법 |
| US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
| US20170121417A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-04 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous Formulations of Anti-CD38 Antibodies and Their Uses |
| RS63210B1 (sr) | 2015-11-03 | 2022-06-30 | Janssen Biotech Inc | Potkožne formulacije anti-cd38 antitela i njihova upotreba |
| WO2018002181A1 (en) | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Umc Utrecht Holding B.V. | TREATMENT OF IgE-MEDIATED DISEASES WITH ANTIBODIES THAT SPECIFICALLY BIND CD38 |
| US20180117150A1 (en) * | 2016-11-01 | 2018-05-03 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies for CD38-Positive Hematological Malignances with ANTI-CD38 Antibodies and Cyclophosphamide |
| WO2019089832A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
| KR20210002499A (ko) | 2018-03-28 | 2021-01-08 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 항-cd38 항체의 피하 투여 |
| US20190298827A1 (en) | 2018-04-03 | 2019-10-03 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of Treating Multiple Myeloma |
| CN113195540A (zh) | 2018-10-17 | 2021-07-30 | 詹森生物科技公司 | 提供皮下施用抗cd38抗体的方法 |
| US20200268847A1 (en) | 2019-02-22 | 2020-08-27 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of Treating Newly Diagnosed Multiple Myeloma with a Combination of An Antibody that Specifically Binds CD38, Lenalidomide and Dexamethasone |
| WO2020194242A1 (en) | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically proven subcutaneous pharmaceutical compositions comprising anti-cd38 antibodies and their uses in combination with pomalidomide and dexamethasone |
| US20200330593A1 (en) | 2019-03-28 | 2020-10-22 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib, Mephalan and Prednisone |
| US20200308284A1 (en) | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Lenalidomide and Dexamethasone |
| US20200308297A1 (en) | 2019-03-28 | 2020-10-01 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses |
| US20200316197A1 (en) | 2019-03-28 | 2020-10-08 | Janssen Biotech, Inc. | Clinically Proven Subcutaneous Pharmaceutical Compositions Comprising Anti-CD38 Antibodies and Their Uses in Combination with Bortezomib and Dexamethasone |
| US20200405854A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-12-31 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses |
| US20200392242A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-12-17 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses |
| US20200397896A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-12-24 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies Comprising Daratumumab, Bortezomib, Thalidomide and Dexamethasone and Their Uses |
| US20220275090A1 (en) | 2021-02-22 | 2022-09-01 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies with Anti-CD38 Antibodies and PARP or Adenosine Receptor Inhibitors |
-
2018
- 2018-10-31 WO PCT/US2018/058561 patent/WO2019089832A1/en unknown
- 2018-10-31 US US16/177,239 patent/US11618787B2/en active Active
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- 2018-10-31 KR KR1020207015362A patent/KR20200079293A/ko not_active Application Discontinuation
-
2023
- 2023-02-27 US US18/175,345 patent/US20230340145A1/en active Pending
- 2023-09-11 JP JP2023146716A patent/JP2024001015A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160067205A1 (en) * | 2014-09-09 | 2016-03-10 | Janssen Biotech, Inc. | Combination Therapies with Anti-CD38 Antibodies |
| US20170008966A1 (en) * | 2015-05-20 | 2017-01-12 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 Antibodies for Treatment of Light Chain Amyloidosis and Other CD28-Positive Hematological Malignancies |
| US20170044265A1 (en) * | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HERVÉ AVET-LOISEAU等: "Evaluation of Minimal Residual Disease (MRD) in Relapsed/ Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients Treated with Daratumumab in Combination with Lenalidomide Plus Dexamethasone or Bortezomib Plus Dexamethasone", BLOOD, vol. 128, no. 22, pages 1 - 5 * |
| JESUS SAN-MIGUEL等: "EFFICACY BY CYTOGENETIC RISK STATUS FOR DARATUMUMAB IN COMBINATION WITH LENALIDOMIDE AND DEXAMETHASONE OR BORTEZOMIB AND DEXAMETHASONE IN RELAPSED OR REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3079242A1 (en) | 2019-05-09 |
| JP2021502961A (ja) | 2021-02-04 |
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| US20230340145A1 (en) | 2023-10-26 |
| WO2019089832A1 (en) | 2019-05-09 |
| MA50514A (fr) | 2020-09-09 |
| US20190127479A1 (en) | 2019-05-02 |
| AU2018359527A1 (en) | 2020-05-07 |
| JP2024001015A (ja) | 2024-01-09 |
| US11618787B2 (en) | 2023-04-04 |
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