CN113195540A - 提供皮下施用抗cd38抗体的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了皮下施用抗CD38单克隆抗体诸如达雷木单抗的方法。还提供了用皮下施用的抗CD38单克隆抗体来治疗自身免疫疾病的方法。皮质类固醇任选地在皮下施用抗CD38抗体之前施用，以防止和/或减少全身注射相关副作用。

Description

提供皮下施用抗CD38抗体的方法

相关申请

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本发明涉及提供皮下施用抗CD38抗体的方法和通过皮下施用抗CD38抗体提供治疗自身免疫疾病的方法。

背景技术

CD38是多功能蛋白，其功能表现为受体介导的粘附和信号传导，以及经由其胞外酶活性介导钙动员，催化环状ADP核糖(cADPR)和ADP核糖(ADPR)的形成。CD38介导细胞因子的分泌和活化，以及淋巴细胞的增殖(Funaro等人，J Immunolog 145:2390-96,1990；Terhorst等人，Cell 771-80,1981；Guse等人，Nature 398:70-73,1999)。CD38还经由其烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)糖水解酶活性来调节胞外NAD⁺水平，这牵涉到调控调节性T细胞区室(Adriouch等人，Microbes Infect.14:1284-92,2012；Chiarugi等人，Nature Reviews12:741-52,2012)。除了经由Ca²⁺进行的信号传导之外，CD38信号传导还经由与T细胞和B细胞上的抗原-受体复合物或其他类型的受体复合物(例如MHC分子)的交互应答而发生，因此CD38不仅参与若干细胞应答，而且还参与IgG1的转换和分泌。

CD38是在造血细胞(诸如髓样胸腺细胞、活化的T细胞和B细胞、静息自然杀伤(NK)细胞和单核细胞、淋巴结生发中心成淋巴细胞、血浆B细胞、滤泡内细胞和树突状细胞)上表达的II型跨膜糖蛋白。正常骨髓细胞、特定前体细胞以及脐带细胞的一部分是CD38阳性的。除了淋巴样前体细胞之外，CD38还在红细胞和血小板上表达，并且在一些实体组织诸如肠、脑、前列腺、骨和胰腺中也发现表达。成熟静息T细胞和B细胞的表达受限于无表面CD38。

CD38还在多种恶性血液疾病中表达，包括多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤，诸如B细胞慢性淋巴细胞白血病、T细胞和B细胞急性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、原发性系统性淀粉样变、套细胞淋巴瘤、幼淋巴细胞/髓细胞白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、滤泡性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、NK细胞白血病和浆细胞白血病。CD38在不同起源的上皮/内皮细胞上的表达已有描述，包括前列腺中的腺上皮细胞、胰腺中的胰岛细胞、腺体(包括腮腺)中的导管上皮细胞、支气管上皮细胞、睾丸和卵巢中的细胞，以及结直肠腺癌中的肿瘤上皮细胞。可以涉及CD38表达的其他疾病包括例如肺部支气管上皮癌、乳腺癌(由乳腺导管和小叶中的上皮内衬恶性增殖演变而来)、由β细胞演变而来的胰腺肿瘤(胰岛素瘤)、从肠上皮细胞演变而来的肿瘤(例如，腺癌和鳞状细胞癌)、前列腺中的癌，以及睾丸中的精原细胞瘤和卵巢癌。在中枢神经系统中，成神经细胞瘤表达CD38。

(达雷木单抗)是结合CD38的人免疫球蛋白G1κ(IgG1_K)单克隆抗体(mAb)。它是通过多种机制耗竭表达高水平CD38的肿瘤细胞的靶向免疫疗法，所述机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)，并且根据美国和其他国家的处方信息被批准作为用于治疗多发性骨髓瘤患者的单一疗法或联合疗法。

因此，达雷木单抗的安全性特征已在静脉内施用时在多发性骨髓瘤(MM)患者中得到很好的表征。还已经关于向多发性骨髓瘤患者皮下施用达雷木单抗的安全性进行了研究。然而，与在健康受试者和患有其他疾病的患者中观察到的CD38水平相比，CD38的表达在肿瘤患者(诸如MM患者)中较高。由于CD38表达水平增加，相对高剂量的达雷木单抗被皮下施用给MM患者，从而需要将达雷木单抗与重组人透明质酸酶组合以促进施用。因此，由于肿瘤患者中的CD38⁺细胞负荷较高，所以MM患者中的达雷木单抗的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)可能与非肿瘤群体中的那些很不一样。

在类风湿性关节炎(RA)中，CD38基因和浆细胞相关基因在RA患者的滑膜组织中在疾病的所有阶段均高度表达(Owczarczyk等人，Sci Transl.Med.3(101):101ra92,2011；Chang等人，Clin.Exp.Immunol.176(2):222-31,2014)。浆细胞作为自身抗体的主要产生者具有致病性作用，其中自身抗体诸如抗瓜氨酸化肽抗体(ACPA)和类风湿因子(RF)(针对IgG分子的片段可结晶(Fc)部分的自身抗体)以及针对RA中的其他结构蛋白的抗体(Aletaha等人，Arthritis Res.Ther.17:229,2015；Gonzalez等人，J.Rheumatol.35:1009-14；2008；van Gaalen等人，Arthritis Rheum.50:2113-21,2004；Barra等人，Rheumatology,50:311-16,2011；Nell-Duxneuner等人，Ann.Rheum.Dis.,69:169-74,2010)。因此，CD38可以靶向选择性地耗竭和修饰浆细胞，以影响RA和其他自身免疫疾病的发病机制。然而，健康成人中的表达CD38的细胞的类型(例如，浆母细胞/浆细胞(PB_PC)、NK细胞、B细胞、T细胞等)和CD38细胞表面表达的水平与患有RA的成人中的那些相当(Honda等人，Annu.Rev.Immunol.30:759-95,2012；Chang等人，Clin.Exp.Immunol.176(2):222-31,2014)。因此，肿瘤患者中的达雷木单抗的PK和PD不太可能代表患有RA和其他自身免疫疾病(诸如系统性红斑狼疮(SLE))的患者中的PK和PD。

因此，需要确定可以安全地，特别地经由皮下途径施用给被诊断为患有或疑似患有自身免疫疾病(诸如RA或SLE)的受试者的抗CD38抗体(诸如达雷木单抗)的剂量范围。

发明内容

本发明涉及向受治疗者(诸如被诊断为患有或疑似患有自身免疫疾病的受试者)皮下施用抗CD38抗体(诸如达雷木单抗)。

本发明的一个一般方面涉及将抗CD38抗体的皮下施用提供给对其有需要的受试者的方法，该方法包括向受试者皮下施用包含抗CD38抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中施用的抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约2,400mg。

本发明的另一个一般方面涉及将对自身免疫疾病的治疗提供给对其有需要的受试者的方法，该方法包括向受试者皮下施用包含抗CD38抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中施用的抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约2,400mg。

本发明的又一个一般方面涉及将抗CD38抗体的皮下施用提供给对其有需要的受试者的方法，该方法包括向受试者皮下施用包含抗CD38抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中抗CD38抗体在没有重组人透明质酸酶的情况下皮下施用。

在一些实施方案中，抗CD38抗体包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:6、7和8的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、10和11的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3。

在一些实施方案中，每次施用的抗CD38抗体的总剂量在单次皮下注射中施用。

在一些实施方案中，每次施用的抗CD38抗体的总剂量在多次皮下注射(诸如2次皮下注射、3次皮下注射、4次皮下注射或5次皮下注射)中施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之前优选地口服施用于受试者，并且任选地在施用抗CD38抗体之后再次施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇为泼尼松。

在一些实施方案中，施用抗CD38抗体导致在施用抗CD38抗体之后，自然杀伤(NK)细胞或浆细胞的耗竭小于80％持续四(4)周。

在一些实施方案中，施用抗CD38抗体导致自然杀伤(NK)细胞或浆细胞的耗竭大于80％持续四(4)周或更短时间。

在其他实施方案中，抗CD38抗体在没有重组人透明质酸酶的情况下皮下施用。

在一些实施方案中，对其有需要的受试者患有或疑似患有选自由以下项组成的组的疾病：狼疮、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征(Sjogren’s Syndrome)、关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、COPD、骨盆炎性疾病、阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease)、炎性肠道疾病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、佩罗尼氏病(Peyronie's Disease)、乳糜泻、胆囊疾病、藏毛性疾病、腹膜炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、血管炎、手术粘连、中风、I型糖尿病、莱姆病(Lyme disease)、脑膜脑炎、自身免疫性葡萄膜炎、多发性硬化症、格林-巴利综合征(Guillain-Barr syndrome)、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、纤维化肺泡炎、格里夫氏症(Grave's disease)、IgA肾病、特发性血小板减少性紫癜、美尼尔氏病(Meniere'sdisease)、天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、肉样瘤病、硬皮病、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、其他自身免疫性障碍、胰腺炎、创伤(外科手术)、移植物抗宿主病、移植排斥、心脏疾病(包括缺血性疾病诸如心肌梗塞以及动脉粥样硬化)、血管内凝血、骨质再吸收、骨质疏松症、骨关节炎、牙周炎和低氯血症、与缺乏胎儿-母体耐受性相关的不孕症、白癜风、重症肌无力或系统性硬化症。

根据本发明的实施方案，自身免疫疾病选自由以下项组成的组：关节炎、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、斑块状牛皮癣、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎、重症肌无力、进展性多发性硬化症、IgG4相关疾病、舍格伦综合征、免疫血小板减少性紫癜、移植排斥、炎性肠病和克罗恩氏病。

在一些实施方案中，自身免疫疾病是RA。

在一些实施方案中，自身免疫疾病是SLE。

优选地，受试者是人。

附图说明

图1A至图1B描绘了达雷木单抗对CD38⁺ NK细胞计数的影响。在第0天，经由流式细胞术对从用安慰剂或单次施用达雷木单抗治疗的受试者纵向收集的全血样本分离的PBMC计数CD38⁺ NK(CD56⁺)细胞。总NK细胞数被显示为CD45⁺CD3^-CD56⁺细胞群内CD38⁺细胞的中值计数。图1A在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗而不使用泼尼松治疗受试者。图1B在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗与40mg口服泼尼松的组合治疗受试者。

图2A至图2B描绘了达雷木单抗对CD38⁺ NK(CD56⁺)细胞的百分比的影响。在第0天，经由流式细胞术对从用安慰剂或单次施用达雷木单抗治疗的受试者纵向收集的全血样本分离的PBMC计数CD38⁺ NK(CD56⁺)细胞。示出了在亲本CD45⁺CD3^-CD56⁺CD38⁺细胞群内，与基线相比，治疗后剩余的CD38⁺ NK细胞的百分比。需注意，外周NK细胞中的大多数(>95％)是CD38⁺。图2A在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗而不使用泼尼松治疗受试者。图2B在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗与40mg口服泼尼松的组合治疗受试者。

图3A至图3B描绘了达雷木单抗对CD38⁺浆母细胞/浆细胞(PB_PC)计数的影响。在第0天，经由流式细胞术对从用安慰剂或单次施用达雷木单抗治疗的受试者纵向收集的全血样本分离的PBMC计数CD38⁺ PB_PC细胞。总PB_PC细胞数被显示为CD45⁺CD3^-CD19⁺CD20^-CD27⁺IgD^-细胞群内CD38⁺细胞的中值计数。图3A在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗而不使用泼尼松治疗受试者。图3B在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗与40mg口服泼尼松的组合治疗受试者。

图4A至图4B描绘了达雷木单抗对CD38⁺ PB_PC细胞的百分比的影响。在第0天，经由流式细胞术对从用安慰剂或单次施用达雷木单抗治疗的受试者纵向收集的全血样本分离的PBMC计数CD38⁺ PB_PC细胞。示出了在亲本CD45⁺CD3^-CD19⁺CD20^-CD27⁺IgD^-CD38⁺细胞群内，与基线相比，治疗后剩余的CD38⁺ PB_PC细胞的百分比。图4A在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗而不使用泼尼松治疗受试者。图4B在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗与40mg口服泼尼松的组合治疗受试者。

图5A至图5B描绘了达雷木单抗对CD38⁺淋巴细胞计数的影响。在第0天，经由流式细胞术对从用安慰剂或单次皮下施用达雷木单抗治疗的受试者纵向收集的全血样本分离的PBMC计数CD38⁺淋巴细胞。总淋巴细胞数被显示为CD45⁺细胞群内CD38⁺细胞的中值计数。图5A在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗而不使用泼尼松治疗受试者。图5B在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗与40mg口服泼尼松的组合治疗受试者。

图6A至图6B描绘了达雷木单抗对CD38⁺淋巴细胞的百分比的影响。在第0天，经由流式细胞术对从用安慰剂或单次施用达雷木单抗治疗的受试者纵向收集的全血样本分离的PBMC计数CD38⁺淋巴细胞。示出了在亲本CD45⁺CD38⁺细胞群内，与基线相比，治疗后剩余的CD38⁺淋巴细胞的百分比。图6A在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗而不使用泼尼松治疗受试者。图6B在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗与40mg口服泼尼松的组合治疗受试者。

图7A至图7B描绘了达雷木单抗对CD38⁺ T淋巴细胞计数的影响。在第0天，经由流式细胞术对从用安慰剂或单次施用达雷木单抗治疗的受试者纵向收集的全血样本分离的PBMC计数CD38⁺ T淋巴细胞。总淋巴细胞数被显示为CD45⁺CD3⁺细胞群内CD38⁺细胞的中值计数。图7A在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗而不使用泼尼松治疗受试者。图7B在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗与40mg口服泼尼松的组合治疗受试者。

图8A至图8B描绘了达雷木单抗对CD38⁺ T淋巴细胞的百分比的影响。在第0天，经由流式细胞术对从用安慰剂或单次施用达雷木单抗治疗的受试者纵向收集的全血样本分离的PBMC计数CD38⁺ T淋巴细胞。示出了在亲本CD45⁺CD3⁺CD38⁺细胞群内，与基线相比，治疗后剩余的CD38+ T淋巴细胞的百分比。图8A在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗而不使用泼尼松治疗受试者。图8B在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗与40mg口服泼尼松的组合治疗受试者。

图9A至图9B描绘了达雷木单抗对CD38⁺ B淋巴细胞计数的影响。在第0天，经由流式细胞术对从用安慰剂或单次施用达雷木单抗治疗的受试者纵向收集的全血样本分离的PBMC计数CD38⁺ B淋巴细胞。总淋巴细胞数被显示为CD45⁺CD19⁺细胞群内CD38⁺细胞的中值计数。图9A在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗而不使用泼尼松治疗受试者。图9B在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗与40mg口服泼尼松的组合治疗受试者。

图10A至图10B描绘了达雷木单抗对CD38⁺ B淋巴细胞的百分比的影响。在第0天，经由流式细胞术对从用安慰剂或单次施用达雷木单抗治疗的受试者纵向收集的全血样本分离的PBMC计数CD38⁺ B淋巴细胞。示出了在亲本CD45⁺CD19⁺CD38⁺细胞群内，与基线相比，治疗后剩余的CD38⁺ B淋巴细胞的百分比。图10A在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗而不使用泼尼松治疗受试者。图10B在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗与40mg口服泼尼松的组合治疗受试者。

图11A至图11B描绘了达雷木单抗对CD38⁺单核细胞计数的影响。在第0天，经由流式细胞术对从用安慰剂或单次施用达雷木单抗治疗的受试者纵向收集的全血样本分离的PBMC计数CD38⁺单核细胞。总单核细胞数被显示为CD45⁺CD3^-CD19^-CD56^-CD14⁺CD16^-细胞群内CD38⁺细胞的中值计数。图11A在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗而不使用泼尼松治疗受试者。图11B在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗与40mg口服泼尼松的组合治疗受试者。

图12A至图12B描绘了达雷木单抗对CD38⁺单核细胞的百分比的影响。在第0天，经由流式细胞术对从用安慰剂或单次施用达雷木单抗治疗的受试者纵向收集的全血样本分离的PBMC计数CD38⁺单核细胞。示出了在亲本CD45⁺CD3^-CD19^-CD56^-CD14⁺CD16^-CD38⁺细胞群内，与基线相比，治疗后剩余的CD38⁺单核细胞的百分比。图12A在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗而不使用泼尼松治疗受试者。图12B在第0天，用安慰剂或单次施用达雷木单抗与40mg口服泼尼松的组合治疗受试者。

具体实施方式

对示例性实施方案的描述如下：

虽然已经具体示出和描述了示例的实施方案，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离所附权利要求书所涵盖的实施方案的范围的前提下，可以在其中进行形式和细节上的各种改变。

背景以及说明书全篇中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一者全文均以引用方式并入本文。已在本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、制品等的讨论旨在为本发明提供上下文。此类讨论并不是承认这些事项中的任一事项或全部事项均相对于所公开或受权利要求书保护的任何发明形成现有技术的一部分。

当提供一个列表时，除非另行指出，否则应当理解，该列表中的每个单独元素和该列表的每种组合都是单独的实施方案。例如，作为“A、B或C”呈现的实施方案的列表将被理解为包括实施方案“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或者“A、B或C”。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。否则，本文所用的某些术语具有本说明书中所述的含义。本文引用的所有专利、公布的专利申请和出版物均以引用方式并入本文，如同在本文中进行了充分阐述。应该注意的是，除非上下文清楚地指明，否则如本文和所附权利要求中所用的单数形式“一个/一种”和“所述/该”包括复数引用物。

除非另行指出，否则任何数值，诸如本文所述的浓度或浓度范围被理解为在所有情况下用术语“约”修饰。因此，数值通常包括所述值±10％。例如，10mg的剂量包括9mg至11mg。除非上下文另有明确指示，否则如本文所用，使用的数值范围明确地包括所有可能的子范围、该范围之内的所有单个数值，包括在此类范围内的整数和这些值的分数。

贯穿本说明书和随后的权利要求书，除非上下文另有要求，否则词语“包括”以及诸如“包含”和“含有”的变型形式将被理解为暗示包括所陈述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他的整数或步骤或者整数或步骤的组。当在本文使用时，术语“包含”可用术语“含有”或“包括”替代，或者有时在本文使用时用术语“具有”替代。

当在本文使用时，“由……组成”排除权利要求要素中未指定的任何要素、步骤或成分。当在本文使用时，“基本上由……组成”不排除没有实质上影响权利要求的基本和新颖特征的材料或步骤。每当在本文中用于本发明的一个方面或实施方案的情境时，前述术语“包含”、“含有”、“包括”和“具有”中的任一者均可以用术语“由……组成”或“基本上由……组成”替代以改变本公开的范围。

如本文所用，多个列举的要素之间的连接术语“和/或”被理解为包含单个选项和组合选项两者。例如，在两个要素由“和/或”连接的情况下，第一种选项是指在没有第二个要素的情况下适用第一个要素。第二种选项是指在没有第一个要素的情况下适用第二个要素。第三种选项是指适合一起使用第一要素和第二要素。这些选项中的任一种均被理解为落在含义内，并且因此满足如本文所用的术语“和/或”的要求。多于一种选项的并行适用性也被理解为落在含义内，并且因此满足术语“和/或”的要求。

术语“受试者”和“患者”在本文中可以互换使用。“对其有需要的患者”或“对其有需要的受试者”是指被诊断为患有或疑似患有疾病的哺乳动物受试者，优选人类，其将或已经根据本发明的方法施用抗CD38抗体。“对其有需要的患者”或“对其有需要的受试者”包括已经患有非期望的生理改变或疾病的那些受试者，以及倾向于患有生理改变或疾病的那些受试者。

“自身免疫疾病”是免疫系统错误地攻击体内健康细胞的疾病。自身免疫疾病的诊断可由临床医生根据临床诊断测试、受试者的体检或任何其他可接受的用于诊断患有特定自身免疫疾病的受试者的方法来进行。“疑似患有自身免疫疾病的患者”或“疑似患有自身免疫疾病的受试者”为表现出指示临床医生和/或受试者可识别的自身免疫疾病的病症或症状，但其疑似诊断尚未通过临床诊断测试、受试者的体检或用于诊断患有疑似自身免疫疾病的受试者的其他公认方法来确认的受试者。可以治疗的受试者还包括倾向于患上或容易患上自身免疫疾病的那些受试者，或者需要预防自身免疫疾病的那些受试者。

“CD38”是指人CD38蛋白(同义词：ADP-核糖基环化酶1、cADPr水解酶1、环状ADP-核糖水解酶1)。人CD38具有GenBank登录号NP_001766和SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。众所周知，CD38是单通II型膜蛋白，其具有代表胞质结构域的第1-21位氨基酸残基、代表跨膜结构域的第22-42位氨基酸残基，以及代表CD38的胞外结构域的第43-300位残基。

SEQ ID NO:1

MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI

“表位”是指抗原的与抗体特异性结合的部分。表位通常由部分诸如氨基酸或多糖侧链的化学活性(诸如，极性、非极性或疏水性)表面基团组成，并且可具有特定三维结构特征以及特定电荷特征。表位可由形成构象空间单元的连续和/或不连续氨基酸构成。对于不连续表位，来自抗原的线性序列的不同部分的氨基酸因蛋白质分子的折叠而在三维空间上靠近。

“抗体”广义上是指并且包括免疫球蛋白分子，具体包括单克隆抗体(包括鼠科动物单克隆抗体、人单克隆抗体、人源化单克隆抗体和嵌合单克隆抗体)、抗原结合片段、双特异性或多特异性抗体，二聚、四聚或多聚抗体，单链抗体、结构域抗体，以及包含具有所需特异性的抗原结合位点的免疫球蛋白分子的任何其他经修饰构型。“全长抗体”由经二硫键互连的两条重(H)链和两条轻(L)链以及它们的多聚体(例如IgM)构成。每条重链均由重链可变区(VH)和重链恒定区(由结构域CH1、铰链、CH2和CH3构成)构成。每条轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)构成。VH和VL区可进一步细分为超变区，称为互补决定区(CDR)，间插有框架区(FR)。各个VH和VL由三个CDR和四个FR片段构成，其从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。

“互补决定区(CDR)”是抗体中的“抗原结合位点”。CDR可以使用各种术语来定义：(i)三个在VH中(HCDR1、HCDR2、HCDR3)且三个在VL中(LCDR1、LCDR2、LCDR3)的互补决定区(CDR)基于序列变异性(Wu和Kabat，J Exp Med 132:211-50,1970；Kabat等人，Sequencesof Proteins of Immunological Interest，第5版，Public Health Service,NationalInstitutes of Health,Bethesda,Md.,1991)。(ii)三个在VH中(H1、H2、H3)且三个在VL中(L1、L2、L3)的“高变区”、“HVR”或“HV”是指抗体可变结构域的在结构上高变的区域，如Chothia和Lesk所定义(Chothia和Lesk，Mol Biol 196:901-17,1987)。国际免疫遗传学(IMGT)数据库(http://www_imgt_org)提供了抗原结合位点的标准化编号和定义。CDR、HV和IMGT描述之间的对应性在Lefranc等人，Dev Comparat Immunol 27:55-77,2003中有所描述。除非另有明确地说明，本文所用的术语“CDR”、“HCDR1”、“HCDR2”、“HCDR3”、“LCDR1”、“LCDR2”和“LCDR3”包括由任何上述方法(Kabat、Chothia或IMGT)定义的CDR。

免疫球蛋白可根据重链恒定结构域氨基酸序列被指定为五种主要种类，即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。IgA和IgG进一步亚分类为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。基于其恒定域的氨基酸序列，可将任何脊椎物种的抗体轻链指定为两种完全不同的类型即κ和λ中的一种。

“抗原结合片段”是指免疫球蛋白分子的保留亲本全长抗体的抗原结合特性的部分。示例性的抗原结合片段为重链互补决定区(HCDR)1、2和/或3、轻链互补决定区(LCDR)1、2和/或3、重链可变区(VH)或轻链可变区(VL)，Fab片段、F(ab')2片段、Fd片段和Fv片段以及由一个VH结构域或一个VL结构域组成的结构域抗体(dAb)。VH和VL域可经由合成接头连接在一起以形成各种类型的单链抗体设计，其中在VH结构域和VL结构域由单独链表达的情况下，VH/VL结构域在分子内或分子间配对，以形成单价抗原结合位点，诸如单链Fv(scFv)或双价抗体；例如在国际专利公布WO1998/44001、国际专利公布WO1988/01649、国际专利公布WO1994/13804、国际专利公布WO1992/01047中所描述的。

“单克隆抗体”是指在每条重链和每条轻链中具有单一氨基酸组成的抗体群，除了可能的熟知改变，诸如从抗体重链中除去C末端赖氨酸之外。单克隆抗体通常结合一个抗原表位，但多特异性单克隆抗体结合两个或更多个不同的抗原或表位。双特异性单克隆抗体结合两个不同的抗原表位。单克隆抗体可在抗体群内具有异质糖基化。单克隆抗体可以是单特异性的或多特异性的，或者是单价的、二价的或多价的。多特异性抗体，例如双特异性抗体或三特异性抗体包括在术语单克隆抗体之中。

“抗CD38抗体”是指以比与其他抗原更大的亲和力结合CD38的抗体。通常，抗体以约1×10^-8M或更小(例如约1×10^-9M或更小、约1×10^-10M或更小、约1×10^-11M或更小，或者约1×10^-12M或更小)的平衡解离常数(KD)结合至CD38，通常KD为该抗体结合至非特异性抗原(例如，BSA、酪蛋白)的KD的至少百分之一。KD可以使用标准规程来测量。然而，特异性地结合CD38的抗体可以对其他相关的抗原具有交叉反应性，例如，对来自其他物种(同源)(诸如猴，例如食蟹猴(Macaca fascicularis)(cynomolgus，cyno)、黑猩猩(Pan troglodytes)(chimpanzee，chimp)或狨猴(Callithrix jacchus)(common marmose，marmoset)的相同抗原具有交叉反应性。在一个实施方案中，抗CD38抗体与人CD38上的表位结合，该表位包含CD38的氨基酸残基233至246和267至280。

“分离抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体或其抗原结合片段(例如，特异性结合人CD38的分离抗体基本上不含特异性结合除人CD38之外的抗原的抗体)。就双特异性抗体而言，双特异性抗体特异性结合两种感兴趣的抗原，并且基本上不含特异性结合除两种感兴趣抗原以外的抗原的抗体。“分离抗体”涵盖分离至更高纯度的抗体，诸如80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％纯度的抗体。

“人源化抗体”是指其中抗原结合位点来源于非人物种且可变区框架来源于人免疫球蛋白序列的抗体。人源化抗体可包含在框架区中特意引入的突变，使得该框架可能不是表达的人免疫球蛋白序列或种系基因序列的精确拷贝。

“人抗体”是指具有重链可变区和轻链可变区的抗体，其中框架和抗原结合位点均来源于人起源的序列。如果抗体包含恒定区或恒定区的一部分，则该恒定区也来源于人起源的序列。

如果抗体的可变区由使用人种系免疫球蛋白或重排免疫球蛋白基因的系统获得，则人抗体包含来源于人起源序列的重链可变区或轻链可变区。此类示例性系统为在噬菌体上展示的人免疫球蛋白基因文库，以及转基因非人动物，诸如携带如本文所述的人免疫球蛋白基因座的小鼠或大鼠。在与人种系免疫球蛋白序列或重排免疫球蛋白序列进行比较时，人抗体通常包含由于例如天然存在的体细胞突变、特意引入框架或抗原结合位点中的置换以及非人动物中克隆和VDJ重组期间引入的氨基酸变化所引起的氨基酸差异。通常，人抗体的氨基酸序列与由人种系或重排免疫球蛋白基因编码的氨基酸序列具有至少约80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的同一性。在一些情况下，人抗体可以包含由人框架序列分析得到的共有框架序列(例如，如Knappik等人，J Mol Biol 296:57-86,2000中所述)；或结合到展示在噬菌体上的人免疫球蛋白基因文库中的合成HCDR3(例如，如Shi等人，J MolBiol 397:385-96,2010和国际专利公布WO2009/085462中所述)。

“人抗体”的定义中不包括抗原结合位点来源于非人物种的抗体。

“重组体”包括以重组手段制备、表达、创建或分离的抗体及其它蛋白质。

“变体”是指因一处或多处修饰(例如，置换、插入或缺失)而不同于参考多肽或参考多核苷酸的多肽或多核苷酸。

“与……组合”意指将两种或更多种治疗剂以混合物一起、作为单一药剂同时或作为单一药剂以任何顺序依次施用给受治疗者。

“药物组合物”是指抗CD38抗体与透明质酸酶混合所得的产物，并且包括固定的和非固定组合两者。药物组合物通常包含药学上可接受的载体。“固定组合”是指以单一实体或剂量的形式同时施用的包含抗CD38抗体和透明质酸酶的单一药物组合物。“非固定组合”是指在非特定间隔时间限制下同时、并行或顺序地作为独立实体施用的抗CD38抗体和透明质酸酶的独立药物组合物或单位剂型，其中此类施用在受试者体内提供有效水平的两种化合物。

“药学上可接受的载体”是指药物组合物中除活性成分之外的成分，其对受试者无毒。药学上可接受的载体包括但不限于缓冲液、赋形剂、稳定剂、或防腐剂。

“治疗”是指治疗剂治疗，其中目标将是减慢(减轻)非期望的生理改变或疾病，或者用于在治疗期间提供有益或期望的临床结局。有益或期望的临床结局包括症状的减轻、疾病程度的减弱、疾病的稳定(即，未恶化)状态、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓和、疾病缓解(不论是部分缓解还是完全缓解，不论是可检测的还是不可检测的)，以及与受试者未接受治疗或正在接受另一种治疗的预期存活期相比延长的存活期。

“安全”在涉及组合物、剂量、给药方案、使用包含抗CD38抗体(诸如达雷木单抗)的治疗剂或药物的治疗或方法时，是指在不良事件(AE)和/或治疗突发性不良事件(TEAE)的可接受频率和/或可接受严重程度下，与护理标准或另一比较对象相比有利的效益风险比。

“提供安全治疗的方法”或“提供安全施用的方法”是指当施用给受试者时能够有效地提供治疗组合物或药物组合物的益处而不引起无法接受的不良事件的施用方法。

“不良事件”或“AE”是指在被施用特异性地结合CD38的抗体(诸如达雷木单抗)的受试者中的任何医学上的不幸事件。AE不一定与治疗有任何因果关系。因此，AE可以是与使用药物(研究性或非研究性)产品暂时相关联的任何不利且非预期的体征(包括异常发现)、症状或疾病，无论是否与特异性地结合CD38的抗体(诸如达雷木单抗)相关。

如本文所用的“治疗突发性不良事件”(TEAE)采用如设计、实施或审查临床试验领域的技术人员将理解的其惯常含义，并且在该属性可能出现、很可能出现或非常可能出现的情况下，是指被认为与使用特异性地结合CD38的抗体相关联的AE。

“无法接受的不良事件”和“无法接受的不良反应”应当意指与施用药物组合物或治疗剂相关联或者由施用药物组合物或治疗剂引起的所有损害或不期望的结局，并且所述损害或不期望的结局达到监管机构认为药物组合物或治疗剂对于所提议的用途无法接受的严重程度。当在皮下施用抗CD38抗体的上下文中使用时，无法接受的不良事件或反应的示例包括但不限于血小板减少症、中性粒细胞减少症、严重的全身注射相关反应，以及CD38⁺细胞耗竭至低于某些指定水平。

“治疗有效量”指在所需剂量和时间段有效实现所需治疗结果的量。治疗有效量可根据以下因素变化：诸如个体的疾病状态、年龄、性别和重量，以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发期望的应答的能力。有效治疗剂或治疗剂组合的示例性指标包括例如：受试者健康状况的改善、肿瘤负荷的减少、肿瘤生长的遏止或减慢，以及/或者癌细胞没有向身体其他部位转移。

“载体”或“药用载体”是指任何赋形剂、稀释剂、缓冲剂、稳定剂或本领域已知的用于药物制剂的其他材料。

“皮质类固醇”是指在肾上腺皮质中产生或合成产生的一类类固醇激素，具体是指地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙和泼尼松。地塞米松以商品名

销售。

“皮下施用”是指在皮肤下施用，其中将药物或治疗剂注射到皮肤与肌肉之间的组织层中。经由皮下施用所施用的药物通常比注射到静脉中的药物吸收更慢。

“给药方案”是指受试者要服用的治疗剂或药物的量和受试者要服用的治疗剂的次数的频率的信息。“剂量”是指每次要服用的治疗剂或药物的量或用量。

本发明的一个方面涉及将抗CD38抗体的皮下施用(例如，安全皮下施用)提供给对其有需要的受试者的方法，该方法包括向受试者皮下施用包含抗CD38抗体和药学上可接受的载体的药物组合物。

该方法可用于治疗需要抗CD38抗体疗法的受试者，诸如患有自身免疫疾病(例如RA或SLE)的受试者。

本发明的另一个方面涉及将对自身免疫疾病的治疗(例如，安全治疗)提供给对其有需要的受试者的方法，该方法包括向受试者皮下施用包含抗CD38抗体和药学上可接受的载体的药物组合物。

在一些实施方案中，受试者被诊断为患有自身免疫疾病。

在一些实施方案中，受试者疑似患有自身免疫疾病。

在一些实施方案中，自身免疫疾病响应于用靶向CD38的疗法进行的治疗。

在一些实施方案中，对其有需要的受试者患有或疑似患有选自由以下项组成的组的疾病：狼疮、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、COPD、骨盆炎性疾病、阿尔茨海默病、炎性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、佩罗尼氏病、乳糜泻、胆囊疾病、藏毛性疾病、腹膜炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、血管炎、手术粘连、中风、I型糖尿病、莱姆病、脑膜脑炎、自身免疫性葡萄膜炎、多发性硬化症、格林-巴利综合征、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、纤维化肺泡炎、格里夫氏症、IgA肾病、特发性血小板减少性紫癜、美尼尔氏病、天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、肉样瘤病、硬皮病、韦格纳氏肉芽肿病、其他自身免疫性障碍、胰腺炎、创伤(外科手术)、移植物抗宿主病、移植排斥、心脏疾病(包括缺血性疾病诸如心肌梗塞以及动脉粥样硬化)、血管内凝血、骨质再吸收、骨质疏松症、骨关节炎、牙周炎和低氯血症、与缺乏胎儿-母体耐受性相关的不孕症、白癜风、重症肌无力或系统性硬化症。

在一些实施方案中，自身免疫疾病选自关节炎、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、斑块状牛皮癣、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关血管炎、重症肌无力、进展性多发性硬化症、IgG4相关疾病、舍格伦综合征、免疫血小板减少性紫癜、移植排斥、炎性肠病或克罗恩氏病。IgG4相关疾病是慢性炎性病症，其特征在于淋巴细胞和分泌IgG4的浆细胞的组织浸润以及不同程度的纤维化(瘢痕形成)。

在本发明的一些实施方案中，通过本文所述的方法治疗的自身免疫疾病是SLE。

在一些实施方案中，受试者被诊断为患有RA。

在一些实施方案中，受试者疑似患有RA。

在一些实施方案中，受试者被诊断为患有SLE。

在一些实施方案中，受试者疑似患有SLE。

在一些实施方案中，受试者具有与健康个体中的CD38表达水平相当的CD38表达水平。

药物组合物

在一些实施方案中，药物组合物为固定组合。

在一些实施方案中，药物组合物为非固定组合。

用于本发明的药物组合物中的抗CD38抗体也可以从头选自例如噬菌体展示文库，其中噬菌体被工程化以表达人免疫球蛋白或其部分，诸如Fab、单链抗体(scFv)或者未配对或配对抗体可变区(Knappik等人，JMol Biol 296:57-86,2000；Krebs等人，J ImmunolMeth 254:67-84,2001；Vaughan等人，Nature Biotechnology 14:309-314,1996；Sheets等人，PITAS(USA)95:6157-6162,1998；Hoogenboom和Winter，J Mol Biol 227:381,1991；Marks等人，J Mol Biol 222:581,1991)。CD38结合可变结构域可以分离自例如噬菌体展示文库，其将抗体重链可变区和轻链可变区表达为具有噬菌体pIX外壳蛋白的融合蛋白，如Shi等人，J.Mol.Biol.397:385-96,2010和国际专利公布WO09/085462中所述)。可筛选抗体文库中结合至人CD38细胞外结构域的那些，进一步表征所得的阳性克隆，从克隆溶解物分离Fab，并且随后克隆为全长抗体。此类用于分离人抗体的噬菌体展示方法在本领域是已建立的。参见例如：美国专利5,223,409、美国专利5,403,484、美国专利5,571,698、美国专利5,427,908、美国专利5,580,717、美国专利5,969,108、美国专利6,172,197、美国专利5,885,793、美国专利6,521,404、美国专利6,544,731、美国专利6,555,313、美国专利6,582,915和美国专利6,593,081。

可使用已知的体外方法来评估抗体与参考抗体(诸如，包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL的抗CD38抗体)竞争结合至CD38的情况。例如，可以将重组表达CD38的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞与未标记的参考抗体一起在4℃处温育15分钟，然后与过量的荧光标记的测试抗体一起在4℃处温育45分钟。在PBS/BSA中洗涤后，可使用标准方法通过流式细胞术测量荧光。在另一种方法中，可以将人CD38的胞外部分包被在ELISA板的表面上。可在约15分钟内加入过量的未标记的参考抗体，随后可加入生物素酰化测试抗体。在PBS/吐温中洗涤后，可使用辣根过氧化物酶(HRP)缀合的链霉亲和素检测生物素酰化测试抗体的结合，并使用标准方法检测信号。显而易见的是，在竞争测定法中，参考抗体可带有标记，而测试抗体不带标记。当参考抗体抑制测试抗体的结合时，测试抗体与参考抗体竞争，或测试抗体将参考抗体的结合抑制至少80％，例如81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％。可使用已知方法，通过例如肽作图或氢/氘保护测定法，或通过晶体结构测定，来进一步限定测试抗体的表位。

在一些实施方案中，抗CD38抗体至少结合人CD38(SEQ ID NO:1)的具有序列SKRNIQFSCKNIYR(SEQ ID NO:2)的区域和具有序列EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO:3)的区域。结合到人CD38(SEQ ID NO:1)的具有序列SKRNIQFSCKNIYR(SEQ ID NO:2)的区域和具有序列EKVQTLEAWVIHGG(SEQ ID NO:3)的区域的抗体可以例如通过如下过程来产生：使用标准方法和本文所述的那些方法，用具有以SEQ ID NO:2和3示出的氨基酸序列的肽来免疫小鼠，并且使用例如ELISA或诱变研究来表征所获得的抗体与肽的结合。

在一些实施方案中，抗CD38抗体为人单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段。

在一些实施方案中，抗CD38抗体与包含SEQ ID NO:4的重链可变区(VH)和SEQ IDNO:5的轻链可变区(VL)的抗体竞争结合CD38。

在一些实施方案中，抗CD38抗体包含与SEQ ID NO:4的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VH，以及与SEQ ID NO:5的氨基酸序列具有95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的VL。

在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的VH和SEQ ID NO:5的VL。

在一些实施方案中，抗CD38抗体包含分别为SEQ ID NO:6、7和8的HCDR1、HCDR2、HCDR3，以及分别为SEQ ID NO:9、10和11的LCDR1、LCDR2和LCDR3。

在一些实施方案中，抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的重链和SEQ ID NO:13的轻链。

在一些实施方案中，抗CD38抗体是免疫球蛋白G1κ(IgG1κ)亚型的人mAb或其抗原结合片段。IgG1恒定结构域内存在一些变异(例如公知的同种异型)，且变异存在于位置214、356、358、422、431、435或436(根据EU编号的残基编号)处(参见例如IMGT网络资源；IMGT组库(IG和TR)；蛋白质和等位基因；同种异型)。特异性地结合CD38的抗体可以是任何IgG1同种异型，诸如G1m17、G1m3、G1m1、G1m2、G1m27或G1m28。

在一些实施方案中，抗CD38抗体为达雷木单抗。达雷木单抗包含分别具有SEQ IDNO:4和SEQ ID NO:5的氨基酸序列的VH和VL；分别为SEQ ID NO:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别为SEQ ID NO:9、10和11的LCDR1、LCDR2和LCDR3；其为IgG1/κ亚型，并且在美国专利7,829,693中进行了描述。达雷木单抗包含SEQ ID NO:12的重链氨基酸序列和SEQID NO:13的轻链氨基酸序列。

在一些实施方案中，达雷木单抗是

牌达雷木单抗或

牌达雷木单抗的生物仿制药。达雷木单抗可以通过本领域已知的用于制备单克隆抗体的任何方法制备，包括但不限于产生杂交瘤。例如，可以使用重组DNA技术在哺乳动物细胞系(例如，CHO细胞系)中产生达雷木单抗。达雷木单抗和产生达雷木单抗的方法进一步描述于例如WO2006099875、US7829673、US2015246123和de Weers等人，J.Immunol.186:1840-48,2011中，这些文献以引用方式并入本文。

可以用于本发明的方法中的其他示例性抗CD38抗体为：

包含分别为SEQ ID NO:14和15的VH和VL序列的mAb003，并且在美国专利7,829,693中有所描述。mAb003的VH和VL可以表达为IgG1/κ；

包含分别为SEQ ID NO:16和17的VH序列和VL序列的mAb024，并且在美国专利7,829,693中有所描述。mAb024的VH和VL可以表达为IgG1/κ；

包含分别为SEQ ID NO:18和19的VH和VL序列的MOR-202(MOR-03087)，并且在美国专利8,088,896中有所描述。MOR-202的VH和VL可以表达为IgG1/κ；或者

Isatuximab；包含分别为SEQ ID NO:20和21的VH和VL序列，在美国专利8,153,765中有所描述。Isatuximab的VH和VL可表达为IgG1/κ。

可用于本发明的药物组合物的其它示例性抗CD38抗体是描述于国际专利公布WO05/103083、国际专利公布WO06/125640、国际专利公布WO07/042309、国际专利公布WO08/047242或国际专利公布WO14/178820中的那些。

在一些实施方案中，抗CD38抗体包含以下的HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3序列：

a.SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；

b.SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的V；

c.SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者

d.SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。

在一些实施方案中，抗CD38抗体包含：

a.SEQ ID NO:14的VH和SEQ ID NO:15的VL；

b.SEQ ID NO:16的VH和SEQ ID NO:17的V；

c.SEQ ID NO:18的VH和SEQ ID NO:19的VL；或者

d.SEQ ID NO:20的VH和SEQ ID NO:21的VL。

SEQ ID NO:2

SKRNIQFSCKNIYR

SEQ ID NO:3

EKVQTLEAWVIHGG

SEQ ID NO:4

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSA

ISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDK

ILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO:5

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:6

SFAMS

SEQ ID NO:7

AISGSGGGTYYADSVKG

SEQ ID NO:8

DKILWFGEPVFDY

SEQ ID NO:9

RASQSVSSYLA

SEQ ID NO:10

DASNRAT

SEQ ID NO:11

QQRSNWPPTF

SEQ ID NO:12

EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAVSGFTFNSFAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYFCAKDKILWFGEPVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

SEQ ID NO:13

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

SEQ ID NO:14

QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAFSWVRQAPGQGLEWMGRVIPFLGIANSAQKFQGRVTITADKSTSTAYMDLSSLRSEDTAVYYCARDDIAALGPFDYWGQGTLVTVSSAS

SEQ ID NO:15

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPRTFGQGTKVEIK

SEQ ID NO:16

EVQLVQSGAEVKKPGESLKISCKGSGYSFSNYWIGWVRQMPGKGLEWMGIIYPHDSDARYSPSFQGQVTFSADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCARHVGWGSRYWYFDLWGRGTLVTVSS

SEQ ID NO:17

EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPGLLIYDASNRASGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWPLTFGGGTKVEIK

SEQ ID NO:18

QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS

SEQ ID NO:19

DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ

SEQ ID NO:20

QVQLVQSGAEVAKPGTSVKLSCKASGYTFTDYWMQWVKQRPGQGLEWIGT

IYPGDGDTGYAQKFQGKATLTADKSSKTVYMHLSSLASEDSAVYYCARGD

YYGSNSLDYWGQGTSVTVSS

SEQ ID NO:21：

DIVMTQSHLSMSTSLGDPVSITCKASQDVSTVVAWYQQKPGQSPRRLIYSASYRYIGVPDRFTGSGAGTDFTFTISSVQAEDLAVYYCQQHYSPPYTFGGGTKLEIK

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约600mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约550mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约15mg至约550mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约15mg至约500mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约25mg至约500mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约25mg至约450mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约40mg至约450mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约40mg至约400mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约60mg至约400mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约60mg至约350mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约100mg至约350mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约100mg至约300mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约150mg至约300mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约150mg至约250mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约200mg至约250mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg或约600mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约200mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约350mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约600mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约2,400mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约2,000mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约20mg至约2,000mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约20mg至约1,500mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约50mg至约1,500mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约50mg至约1,000mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约100mg至约1,000mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约100mg至约500mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约200mg至约500mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约700mg、约800mg、约900mg、约1,000mg、约1,100mg、约1,200mg、约1,300mg、约1,400mg、约1,500mg、约1,600mg、约1,700mg、约1,800mg、约1,900mg、约2,000mg、约2,100mg、约2,200mg、约2,300mg或约2,400mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约1,000mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约1,500mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约2,000mg。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量为每次施用约2,400mg。

向受试者给予的剂量足以缓解或至少部分地遏止正在治疗的疾病(“治疗有效量”)，并且有时可以为0.005mg/kg至约100mg/kg，例如，约0.05mg/kg至约30mg/kg，或约5mg/kg至约25mg/kg，或约4mg/kg、约8mg/kg、约16mg/kg或约24mg/kg，或例如约1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg或10mg/kg，但可以甚至更高，例如约15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、70mg/kg、80mg/kg、90mg/kg或100mg/kg。

药物组合物中包含的抗CD38抗体的浓度可以变化。

在一些实施方案中，药物组合物包含约1mg/mL至约180mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约2mg/mL至约180mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约2mg/mL至约175mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约5mg/mL至约175mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约5mg/mL至约170mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约10mg/mL至约170mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约10mg/mL至约165mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约20mg/mL至约165mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约20mg/mL至约160mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约40mg/mL至约160mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约40mg/mL至约155mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约60mg/mL至约155mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约60mg/mL至约150mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约80mg/mL至约150mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约80mg/mL至约145mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约100mg/mL至约145mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约100mg/mL至约140mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约110mg/mL至约140mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约110mg/mL至约135mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约115mg/mL至约135mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约115mg/mL至约130mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约120mg/mL至约130mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约1mg/mL、约2mg/mL、约5mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL、约80mg/mL、约90mg/mL、约100mg/mL、约110mg/mL、约120mg/mL、约130mg/mL、约140mg/mL、约150mg/mL、约160mg/mL、约170mg/mL或约180mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约100mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约120mg/mL的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，药物组合物包含约140mg/mL的抗CD38抗体。

本发明的方法中的特异性结合CD38的抗体可冻干以便于储存，使用之前可在合适的载体中复原。此项技术已被证实对常规的蛋白制剂有效，并且可采用熟知的冻干和复原技术。

在一些实施方案中，抗CD38抗体与重组人透明质酸酶(例如，rHuPH20)一起皮下施用。透明质酸酶是一种降解透明质酸(EC 3.2.1.35)并降低细胞外基质中透明质酸(hyaluronan)的粘度从而增加组织渗透性的酶。

对于皮下施用抗体溶液和组合物通常需要的较大体积，皮下组织的胞外基质存在问题。皮下组织中脂肪细胞外的空间不是流体，而是嵌入在缓冲对流力的富含糖胺聚糖的粘弹性凝胶内的胶原原纤维的固体胞外基质。胞外基质限制了可以在单个部位处注射的药物的体积，以及到达血管隔室的速率和量。因此，抗体与重组人透明质酸酶(诸如rHuPH20)的共同配制或共同施用已允许增加来自皮下注射的注射体积和生物利用度。

透明质酸酶(包括rHuPH20)的酶活性可以由每mL的单位(U/mL)或由特定制剂中的总酶活性(U)来定义。一个单位(U)的酶活性的标准定义是每分钟催化1nmol底物的反应的酶量。

在一些实施方案中，药物组合物包含约50U/mL至约5,000U/mL的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约500U/mL至约5,000U/mL的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约1,000U/mL至约5,000U/mL的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约2,000U/mL至约5,000U/mL的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约50U/mL至约2,000U/mL的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约500U/mL至约2,000U/mL的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约1,000U/mL至约2,000U/mL的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约500U/mL、约600U/mL、约700U/mL、约800U/mL、约900U/mL、约1,000U/mL、约1,100U/mL、约1,200U/mL、约1,300U/mL、约1,400U/mL、约1,500U/mL、约1,600U/mL、约1,700U/mL、约1,800U/mL、约1,900U/mL、约2,000U/mL、约2,100U/mL、约2,200U/mL、约2,300U/mL、约2,400U/mL、约2,500U/mL、约2,600U/mL、约2,700U/mL、约2,800U/mL、约2,900U/mL、约3,000U/mL、约3,100U/mL、约3,200U/mL、约3,300U/mL、约3,400U/mL、约3,500U/mL、约3,600U/mL、约3,700U/mL、约3,800U/mL、约3,900U/mL、约4,000U/mL、约4,100U/mL、约4,200U/mL、约4,300U/mL、约4,400U/mL、约4,500U/mL、约4,600U/mL、约4,700U/mL、约4,800U/mL、约4,900U/mL或约5,000U/mL的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约500U/mL的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约2,000U/mL的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约5,000U/mL的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约750U至约75,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约7,500U至约45,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约30,000U至约45,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约7,500U、约8,000U、约8,500U、约9,000U、约10,000U、约15,000U、约20,000U、约21,000U、约22,000U、约23,000U、约24,000U、约25,000U、约26,000U、约27,000U、约28,000U、约29,000U、约30,000U、约31,000U、约32,000U、约33,000U、约34,000U、约35,000U、约36,000U、约37,000U、约38,000U、约39,000U、约40,000U、约41,000U、约42,000U、约43,000U、约44,000U、约45,000U、约46,000U、约47,000U、约48,000U、约49,000U、约50,000U、约55,000U、约60,000U、约65,000U、约70,000U或约75,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约5,000mg的抗CD38抗体和约30,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约5,000mg的抗CD38抗体和约45,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约3,000mg的抗CD38抗体和约30,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约3,000mg的抗CD38抗体和约45,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约2,800mg的抗CD38抗体和约30,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约2,800mg的抗CD38抗体和约45,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约2,600mg的抗CD38抗体和约30,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约2,600mg的抗CD38抗体和约45,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约2,400mg的抗CD38抗体和约30,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约2,400mg的抗CD38抗体和约45,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约2,200mg的抗CD38抗体和约30,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约2,200mg的抗CD38抗体和约45,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约2,000mg的抗CD38抗体和约30,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约2,000mg的抗CD38抗体和约45,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约1,800mg的抗CD38抗体和约30,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约1,800mg的抗CD38抗体和约45,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约1,600mg的抗CD38抗体和约30,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含约1,600mg的抗CD38抗体和约45,000U的透明质酸酶。

在一些实施方案中，透明质酸酶为具有SEQ ID NO:22的氨基酸序列的rHuPH20。

rHuPH20是一种重组透明质酸酶(

重组体)，在国际专利公布WO2004/078140中进行了描述。

SEQ ID NO:22

MGVLKFKHIFFRSFVKSSGVSQIVFTFLLIPCCLTLNFRAPPVIPNVPFLWAWNAPSEFCLGKFDEPLDMSLFSFIGSPRINATGQGVTIFYVDRLGYYPYIDSITGVTVNGGIPQKISLQDHLDKAKKDITFYMPVDNLGMAVIDWEEWRPTWARNWKPKDVYKNRSIELVQQQNVQLSLTEATEKAKQEFEKAGKDFLVETIKLGKLLRPNHLWGYYLFPDCYNHHYKKPGYNGSCFNVEIKRNDDLSWLWNESTALYPSIYLNTQQSPVAATLYVRNRVREAIRVSKIPDAKSPLPVFAYTRIVFTDQVLKFLSQDELVYTFGETVALGASGIVIWGTLSIMRSMKSCLLLDNYMETILNPYIINVTLAAKMCSQVLCQEQGVCIRKNWNSSDYLHLNPDNFAIQLEKGGKFTVRGKPTLEDLEQFSEKFYCSCYSTLSCKEKADVKDTDAVDVCIADGVCIDAFLKPPMETEEPQIFYNASPSTLSATMFIVSILFLIISSVAS

在一些实施方案中，抗CD38抗体在没有重组人透明质酸酶的情况下皮下施用。

在一些实施方案中，与被诊断为患有或疑似患有癌症的受试者相比，将较低体积的抗CD38抗体施用给被诊断为患有或疑似患有自身免疫疾病的受试者。该减小的体积至少部分地由于可以有效地皮下施用于被诊断为患有或疑似患有自身免疫疾病的受试者的抗CD38抗体(无需将该抗CD38抗体与重组人透明质酸酶一起共同配制)的剂量减少。此外，该减小的体积(部分地由于减小的剂量)允许减少施用时间，这可以导致血浆药物浓度增加以及与静脉内施用相关联的输注相关反应(IRR)减少。

适用于本发明方法的药物组合物被配制用于皮下施用。适用于皮下施用的制剂的示例包括但不限于可以溶解或悬浮在用于注射的药学上可接受的载体中的溶液剂、混悬剂、乳剂和干燥产品。

在一些实施方案中，将用于本发明方法的包含抗CD38抗体的药物组合物配制成溶液。

适用于本发明方法的药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体，诸如广泛用于药物制造领域，并且尤其是抗体药物制造领域的那些。药学上可接受的载体为无毒的并且不应干扰活性成分的功效。载体可以是与特异性地结合CD38的抗体一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或溶媒。此类媒介物可以是液体，诸如水和油，包括来源于石油、动物、植物的油或合成的那些油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。例如，可使用0.4％盐水和0.3％甘氨酸。这些溶液是无菌的，并且通常不含颗粒物。它们可通过常规的公知灭菌技术(例如过滤)进行灭菌。这些组合物可以根据需要含有药学上可接受的辅助物质以接近生理条件，这些辅助物质诸如pH调节剂和缓冲剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂等。这种药物制剂中的特异性地结合CD38的抗体的浓度可以在很大范围内变化，即，从小于约0.5重量％，通常到至少约1重量％至多达15重量％、或20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％或50重量％，并且将根据所选择的具体施用方式，主要基于所需的剂量、流体体积、粘度等进行选择。包含其他人蛋白质(例如人血清白蛋白)在内的合适溶媒和制剂在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Troy,D.B.编辑，Lipincott Williams and Wilkins,Philadelphia,Pa.2006，第5部分，PharmaceuticalManufacturing第691至1092页，尤其参见第958至989页中有所描述。

药学上可接受的载体的非限制性示例为生理上相容的溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等，诸如盐、缓冲剂、抗氧化剂、糖类、水性载体或非水性载体、防腐剂、润湿剂、表面活性剂或乳化剂，或者它们的组合。

可以使用的缓冲剂的非限制性示例为乙酸、柠檬酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、碳酸、苹果酸、天冬氨酸、组氨酸、硼酸、Tris缓冲剂、HEPPSO和HEPES。

可以使用的抗氧化剂的非限制性示例为抗坏血酸、甲硫氨酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、卵磷脂、柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇和酒石酸。

可以使用的氨基酸的非限制性示例为组氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸、L-亮氨酸、三亮氨酸、丙氨酸、谷氨酸、L-苏氨酸和2-苯丙氨酸。

可以使用的表面活性剂的非限制性示例为聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯-20或聚山梨醇酯-80)；泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188)；Triton；辛基糖苷钠；月桂基-、十四烷基-、亚油基-、或硬脂基-磺基甜菜碱；月桂基-、十四烷基-、亚油基-或硬脂基-肌氨酸；亚油基-、十四烷基-、或鲸蜡基-甜菜碱；月桂酰氨基丙基-、椰油酰氨基丙基-、亚油酰氨基丙基-、肉豆蔻酰氨基丙基-、棕榈酰氨基丙基-或异硬脂酰氨基丙基-甜菜碱(例如，月桂酰氨基丙基)；肉豆蔻酰氨基丙基-、棕榈酰氨基丙基-、或异硬脂酰氨基丙基-二甲胺；甲基椰油基牛磺酸钠、或甲基油烯基牛磺酸二钠；以及MONAQUA^TM系列(Mona Industries,Inc.,Paterson,N.J.)、聚乙二醇、聚丙二醇，以及乙二醇和丙二醇的共聚物(例如，PLURONICS^TM、PF68等)。

可以使用的防腐剂的非限制性示例为苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、硝酸苯基汞、苯氧基乙醇、甲醛、氯代丁醇、氯化镁、对羟基苯甲酸烷基酯(甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯等)、苯扎氯铵、苄索氯铵、脱氢乙酸钠和硫柳汞，或它们的混合物。

可以使用的糖类的非限制性示例为单糖、二糖、三糖、多糖、糖醇、还原糖、非还原糖诸如葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、果糖、麦芽糖、葡聚糖、甘油、葡聚糖、赤藓糖醇、丙三醇、阿拉伯糖醇、木糖醇(sylitol)、山梨糖醇、甘露糖醇、蜜二糖、松三糖、棉子糖、甘露三糖、水苏糖、麦芽糖、乳果糖、麦芽酮糖、葡萄糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇或异麦芽酮糖。

可以使用的盐的非限制性示例为酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐包括衍生自无毒无机酸的那些，诸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚磷酸等，以及衍生自无毒有机酸的那些，诸如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。碱加成盐包括衍生自碱土金属的那些，诸如钠、钾、镁、钙等，以及衍生自无毒有机胺的那些，诸如N,N′-二苄基乙二胺、N-甲葡糖胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、普鲁卡因等。在一些实施方案中，盐为氯化钠(NaCl)。

药物组合物中的药学上可接受的载体的量可基于载体活性和所需制剂特征(例如稳定性和/或最低氧化)来通过实验确定。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1mM至约50mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约2mM至约50mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约2mM至约40mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5mM至约50mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5mM至约40mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5mM至约30mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5mM至约20mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5mM至约15mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5mM至约10mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10mM至约30mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10mM至约20mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1mM、约2mM、约3mM、约4mM、约5mM、约6mM、约7mM、约8mM、约9mM、约10mM、约11mM、约12mM、约13mM、约14mM、约15mM、约16mM、约17mM、约18mM、约19mM、约20mM、约21mM、约22mM、约23mM、约24mM、约25mM、约26mM、约27mM、约28mM、约29mM、约30mM、约31mM、约32mM、约33mM、约34mM、约35mM、约36mM、约37mM、约38mM、约39mM、约40mM、约41mM、约42mM、约43mM、约44mM、约45mM、约46mM、约47mM、约48mM、约49mM或约50mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约15mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约20mM的组氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.1mg/mL至约5mg/mL的甲硫氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.1mg/mL至约2.5mg/mL的甲硫氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.2mg/mL至约5mg/mL的甲硫氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.2mg/mL至约4mg/mL的甲硫氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.5mg/mL至约4mg/mL的甲硫氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.5mg/mL至约3mg/mL的甲硫氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1mg/mL至约3mg/mL的甲硫氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1mg/mL至约2mg/mL的甲硫氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.5mg/mL、约1mg/mL、约1.1mg/mL、约1.2mg/mL、约1.3mg/mL、约1.4mg/mL、约1.5mg/mL、约1.6mg/mL、约1.7mg/mL、约1.8mg/mL、约1.9mg/mL、约2.0mg/mL、约2.1mg/mL、约2.2mg/mL、约2.3mg/mL、约2.4mg/mL、约2.5mg/mL、约2.6mg/mL、约2.7mg/mL、约2.8mg/mL、约2.9mg/mL、约3mg/mL、约3.1mg/mL、约3.2mg/mL、约3.3mg/mL、约3.4mg/mL、约3.5mg/mL、约3.6mg/mL、约3.7mg/mL、约3.8mg/mL、约3.9mg/mL、约4mg/mL、约4.1mg/mL、约4.2mg/mL、约4.3mg/mL、约4.4mg/mL、约4.5mg/mL、约4.6mg/mL、约4.7mg/mL、约4.8mg/mL、约4.9mg/mL或约5mg/mL的甲硫氨酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含乙酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约1mM至约50mM的乙酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约2mM至约50mM的乙酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约2mM至约45mM的乙酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5mM至约45mM的乙酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约5mM至约40mM的乙酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10mM至约40mM的乙酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10mM至约35mM的乙酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约15mM至约35mM的乙酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约15mM至约30mM的乙酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约20mM至约30mM的乙酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10mM、约15mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM或约50mM的乙酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约25mM的乙酸。

在一些实施方案中，药物组合物包含NaCl。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约20mM至约100mM的NaCl。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约20mM至约90mM的NaCl。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约30mM至约90mM的NaCl。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约30mM至约80mM的NaCl。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约40mM至约80mM的NaCl。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约40mM至约70mM的NaCl。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM至约70mM的NaCl。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约55mM、约60mM、约65mM、约70mM、约75mM、约80mM、约85mM、约90mM、约95mM或约100mM的NaCl。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约60mM的NaCl。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10mM至约50mM的乙酸钠。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约15mM至约50mM的乙酸钠。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约15mM至约45mM的乙酸钠。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约20mM至约45mM的乙酸钠。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约20mM至约40mM的乙酸钠。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约25mM至约40mM的乙酸钠。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约25mM至约35mM的乙酸钠。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约10mM、约15mM、约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM或约50mM的乙酸钠。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约30mM的乙酸钠。

在一些实施方案中，药物组合物包含糖类。

在一些实施方案中，糖类为蔗糖。

在一些实施方案中，糖类为山梨糖醇。

在一些实施方案中，糖类为甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM至约500mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM至约450mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM至约400mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM至约350mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约60mM至约500mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约60mM至约450mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约70mM至约450mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约70mM至约400mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约80mM至约400mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约80mM至约350mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约90mM至约350mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约90mM至约300mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约100mM至约350mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约100mM至约300mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约100mM、约110mM、约120mM、约130mM、约140mM、约150mM、约160mM、约170mM、约180mM、约190mM、约200mM、约210mM、约220mM、约230mM、约240mM、约250mM、约260mM、约270mM、约280mM、约290mM、约300mM、约310mM、约320mM、约330mM、约340mM、约350mM、约360mM、约370mM、约380mM、约390mM、约400mM、约410mM、约420mM、约430mM、约440mM、约450mM、约460mM、约470mM、约480mM、约490mM或约500mM的糖类。

在一些实施方案中，药物组合物包含甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约100mM至约180mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约105mM至约180mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约105mM至约175mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约110mM至约175mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约110mM至约170mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约115mM至约170mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约115mM至约165mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约120mM至约165mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约120mM至约160mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约125mM至约160mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约125mM至约155mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约130mM至约155mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约130mM至约150mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约140mM至约180mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约100mM、约105mM、约110mM、约115mM、约120mM、约125mM、约130mM、约135mM、约140mM、约145mM、约150mM、约155mM、约160mM、约165mM、约170mM、约175mM或约180mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约140mM的甘露糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM至约500mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM至约450mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM至约400mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM至约350mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约100mM至约350mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约100mM至约300mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约100mM、约110mM、约120mM、约130mM、约140mM、约150mM、约160mM、约170mM、约180mM、约190mM、约200mM、约210mM、约220mM、约230mM、约240mM、约250mM、约260mM、约270mM、约280mM、约290mM、约300mM、约310mM、约320mM、约330mM、约340mM、约350mM、约360mM、约370mM、约380mM、约390mM、约400mM、约410mM、约420mM、约430mM、约440mM、约450mM、约460mM、约470mM、约480mM、约490mM或约500mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约100mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约150mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约200mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约250mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约300mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约350mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约400mM的山梨糖醇。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM至约500mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM至约450mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM至约400mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM至约350mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约100mM至约350mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约100mM至约200mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约100mM、约110mM、约120mM、约130mM、约140mM、约150mM、约160mM、约170mM、约180mM、约190mM、约200mM、约210mM、约220mM、约230mM、约240mM、约250mM、约260mM、约270mM、约280mM、约290mM、约300mM、约310mM、约320mM、约330mM、约340mM、约350mM、约360mM、约370mM、约380mM、约390mM、约400mM、约410mM、约420mM、约430mM、约440mM、约450mM、约460mM、约470mM、约480mM、约490mM或约500mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约50mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约100mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约150mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约200mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约250mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约300mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约350mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约400mM的蔗糖。

在一些实施方案中，药物组合物包含聚山梨醇酯。

在一些实施方案中，药物组合物包含聚山梨醇酯-20(PS-20)。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01％(w/v)至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯-20(PS-20)。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01％(w/v)至约0.08％(w/v)的聚山梨醇酯-20(PS-20)。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20(PS-20)。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.02％(w/v)至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯-20(PS-20)。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.02％(w/v)至约0.08％(w/v)的聚山梨醇酯-20(PS-20)。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.04％(w/v)至约0.08％(w/v)的聚山梨醇酯-20(PS-20)。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01％(w/v)、约0.02％(w/v)、约0.03％(w/v)、约0.04％(w/v)、约0.05％(w/v)、约0.06％(w/v)、约0.07％(w/v)、约0.08％(w/v)、约0.09％(w/v)或约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯-80。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01％(w/v)至约0.08％(w/v)的聚山梨醇酯-80。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-80。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.02％(w/v)至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯-80。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.02％(w/v)至约0.08％(w/v)的聚山梨醇酯-80。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.04％(w/v)至约0.08％(w/v)的聚山梨醇酯-80。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01％(w/v)、约0.02％(w/v)、约0.03％(w/v)、约0.04％(w/v)、约0.05％(w/v)、约0.06％(w/v)、约0.07％(w/v)、约0.08％(w/v)、约0.09％(w/v)或约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯-80。

在一些实施方案中，药物组合物包含聚山梨醇酯-20和聚山梨醇酯80。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01％(w/v)至约0.08％(w/v)的聚山梨醇酯-20和聚山梨醇酯-80。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)的聚山梨醇酯-20和聚山梨醇酯-80。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.02％(w/v)至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯-20和聚山梨醇酯-80。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.02％(w/v)至约0.08％(w/v)的聚山梨醇酯-20和聚山梨醇酯-80。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.04％(w/v)至约0.08％(w/v)的聚山梨醇酯-20和聚山梨醇酯-80。

在一些实施方案中，药物组合物包含浓度为约0.01％(w/v)、约0.02％(w/v)、约0.03％(w/v)、约0.04％(w/v)、约0.05％(w/v)、约0.06％(w/v)、约0.07％(w/v)、约0.08％(w/v)、约0.09％(w/v)或约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯-20和聚山梨醇酯-80。

在一些实施方案中，药物组合物处于约5.0至约7.0的pH。

在一些实施方案中，药物组合物处于约5.0至约6.0的pH。

在一些实施方案中，药物组合物处于约5.3至约5.8的pH。

在一些实施方案中，药物组合物处于约5.5的pH。

在一些实施方案中，药物组合物处于约5.6的pH。

在一些实施方案中，药学上可接受的载体包含组氨酸、甲硫氨酸、甘露糖醇、山梨糖醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或它们的组合，以及一种或多种盐(例如，氯化钠(NaCl)、乙酸钠等)，其中药物组合物具有5至7的pH。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约1mg/ml至约180mg/ml的抗CD38抗体，

约10mM至约50mM的乙酸钠，

约10mM至约200mM的氯化钠，

约50mM至约250mM的D-甘露糖醇，

约0.01％至约0.1％的聚山梨醇酯20，

约0.01％至约0.1％的聚山梨醇酯80，

约2mM至约50mM的组氨酸，

约2mM至约50mM的甲硫氨酸，以及

任选地，约0.2mg/ml至约5.0mg/mL的rHuPH20(约75kU/mL至约150kU/mL)，

其中药物组合物具有约5.5至约6.5的pH。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约1mg/ml至约180mg/ml的抗CD38抗体，

约1mM至约50mM的组氨酸，

约50mM至约500mM的山梨糖醇，

约0.1mg/mL至约5mg/mL的甲硫氨酸，以及

约0.01％(w/v)至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯20，

其中药物组合物具有约5.0至约6.5的pH。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约120mg/mL的抗CD38抗体，

约10mM的组氨酸，

约300mM的山梨糖醇，

约1mg/mL的甲硫氨酸，以及

约0.04％的聚山梨醇酯20，

其中药物组合物具有约5.6的pH。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约120mg/mL的抗CD38抗体，

约10mM的组氨酸，

约300mM的D-甘露糖醇，

约1mg/mL的甲硫氨酸，以及

约0.04％的聚山梨醇酯20，

其中药物组合物具有约5.6的pH。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约1mg/mL至约180mg/mL的抗CD38抗体，

约5mM至约50mM的组氨酸，

约50mM至约400mM的山梨糖醇，以及

任选地，约50U/mL至约5,000U/mL的透明质酸酶。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约1mg/mL至约180mg/mL的抗CD38抗体，

约5mM至约50mM的组氨酸，

约50mM至约400mM的山梨糖醇，

约0.01％(w/v)至约0.1％的PS-20，

约0.1mg/mL至约2.5mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，约50U/mL至约5,000U/mL的透明质酸酶。

在一些实施方案中，透明质酸酶为rHuPH20。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约100mg/mL至约120mg/mL的抗CD38抗体，

约10mM的组氨酸，

约100mM至约300mM的山梨糖醇，

约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)的PS-20，

约1mg/mL至约2mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，从约50U/mL至约5,000U/mL的rHuPH20。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约100mg/mL的抗CD38抗体，

约10mM的组氨酸，

约300mM的山梨糖醇，

约0.04％(w/v)的PS-20，

约2mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，约500U/mL的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.5的pH。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约120mg/mL的抗CD38抗体，

约10mM的组氨酸，

约300mM的山梨糖醇，

约0.04％(w/v)的PS-20，

约1mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，约2,000U/mL的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.6的pH。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约100mg/mL的抗CD38抗体，

约10mM的组氨酸，

约300mM的山梨糖醇，

约2mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，约500U/mL的rHuPH20；

其中药物组合物具有约5.5的pH。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约100mg/mL的抗CD38抗体，

约10mM的组氨酸，

约300mM的山梨糖醇，

约0.01％w/v的PS-20，

约2mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，约500U/mL的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.5的pH。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约100mg/mL的抗CD38抗体，

约10mM的组氨酸，

约300mM的山梨糖醇，

约0.02％w/v的PS-20，

约2mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，约500U/mL的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.5的pH。

本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含

约100mg/mL的抗CD38抗体，

约10mM的组氨酸，

约300mM的山梨糖醇，

约0.06％w/v的PS-20，

约2mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，约500U/mL的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.5的pH。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约100mg/mL的抗CD38抗体，

约10mM的组氨酸，

约300mM的山梨糖醇，

约0.04％w/v的PS-20，

约1mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，约50U/mL的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.5的pH。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约100mg/mL的抗CD38抗体，

约10mM的组氨酸，

约300mM的山梨糖醇，

约0.04％w/v的PS-20，

约1mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，约500U/mL的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.5的pH。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约100mg/mL的抗CD38抗体，

约10mM的组氨酸，

约300mM的山梨糖醇，

约0.04％w/v的PS-20，

约1mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，约2,000U/mL的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.5的pH。

在一些实施方案中，药物组合物包含：

约100mg/mL的抗CD38抗体，

约10mM的组氨酸，

约300mM的山梨糖醇，

约0.04％w/v的PS-20，

约1mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，约5,000U/mL的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.5的pH。

根据本公开，包含抗CD38抗体的药物组合物可以通过本领域已知的任何方法制备。例如，可以将抗CD38抗体与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合以获得溶液。该溶液可以在适当的小瓶中在约2℃至8℃的温度处以及在防止光暴露的保护下作为液体储存，直到施用给受试者。

在一些实施方案中，药物组合物的制备方法是：将约20mg/ml的抗CD38抗体与约1.0mg/mL rHuPH20(75kU/mL至150kU/mL)混合，之后将该混合物施用于受试者，其中抗CD38抗体处于约25mM的乙酸钠、约60mM的氯化钠、约140mM的D-甘露糖醇、约0.04％的聚山梨醇酯20中，pH为约5.5，并且rHuPH20处于约10mM的L-组氨酸、约130mM的NaCl、约10mM的L-甲硫氨酸和约0.02％的聚山梨醇酯80中，pH为约6.5。

施用

本发明的药物组合物可作为非固定组合施用。

本发明的药物组合物也可以作为固定组合施用，例如，作为单位剂型(或剂量单位形式)施用。固定组合可有利地便于施用且剂量均匀。

本发明还提供了单位剂型，其包含：量为约1,200mg至约5,000mg的包含具有序列SEQ ID NO:4的VH和具有序列SEQ ID NO:5的VL的抗CD38抗体，以及任选地，量为约30,000U至约75,000U的rHuPH20。

在一些实施方案中，单位剂型包含

量为约1,200mg至约4,000mg的抗CD38抗体，以及

任选地，量为约30,000U至约75,000U的rHuPH20。

在一些实施方案中，单位剂型包含：

量为约1,200mg至约2,400mg的抗CD38抗体，以及

任选地，量为约30,000U至约45,000U的rHuPH20。

在一些实施方案中，单位剂型包含：

量为约1,200mg至约1,800mg的抗CD38抗体，以及

任选地，量为约30,000U至约45,000U的rHuPH20。

在一些实施方案中，单位剂型包含：

量为约1,200mg至约5,000mg的抗CD38抗体，

浓度为约5mM至约15mM的组氨酸，

浓度为约100mM至约300mM的山梨糖醇，

浓度为约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)的PS-20，

浓度为约1mg/mL至约2mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，量为约30,000U至约75,000U的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.5的pH。

在一些实施方案中，单位剂型包含：

量为约1,200mg至约2,400mg的抗CD38抗体，

浓度为约10mM的组氨酸，

浓度为约300mM的山梨糖醇，

浓度为约0.04％(w/v)的PS-20，

浓度为约1mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，量为约30,000U至约45,000U的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.5的pH。

在一些实施方案中，单位剂型包含：

量为约1,200mg至约1,800mg的抗CD38抗体，

浓度为约10mM的组氨酸，

浓度为约300mM的山梨糖醇，

浓度为约0.04％(w/v)的PS-20，

浓度为约1mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，量为约30,000U至约45,000U的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.5的pH。

在一些实施方案中，单位剂型包含：

量为约1,200mg至约1,800mg的抗CD38抗体，

浓度为约5mM至约15mM的组氨酸，

浓度为约100mM至约300mM的山梨糖醇，

浓度为约0.01％(w/v)至约0.04％(w/v)的PS-20；

浓度为约1mg/mL至约2mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，量为约30,000U至约45,000U的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.5的pH。

在一些实施方案中，单位剂型包含：

量为约1,800mg的抗CD38抗体，

浓度为约10mM的组氨酸，

浓度为约300mM的山梨糖醇，

浓度为约0.04％(w/v)的PS-20，

浓度为约1mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，量为约30,000U的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.5的pH。

在一些实施方案中，单位剂型包含：

量为约1,800mg的抗CD38抗体，

浓度为约10mM的组氨酸，

浓度为约300mM的山梨糖醇，

浓度为约0.04％(w/v)的PS-20，

浓度为约1mg/mL的甲硫氨酸，以及

任选地，量为约45,000U的rHuPH20，

其中药物组合物具有约5.5的pH。

在一些实施方案中，药物组合物以约80mL、约90mL、约100mL、约110mL或约120mL的总体积施用。

在一些实施方案中，药物组合物以约10mL、约11mL、约12mL、约13mL、约14mL、约15mL、约16mL、约17mL、约18mL、约19mL、约20mL、约25mL、约30mL、约35mL、约40mL、约45mL、约50mL、约55mL、约60mL、约65mL、约70mL、约75mL、约80mL、约85mL、约90mL、约95mL、约100mL、约105mL、约110mL、约115mL或约120mL的总体积施用。

在一些实施方案中，药物组合物以约10mL的总体积施用。

在一些实施方案中，药物组合物以约15mL的总体积施用。

在一些实施方案中，药物组合物以约20mL的总体积施用。

当相比于非固定组合时，对固定组合而言施用的总体积通常较小。

在一些实施方案中，药物组合物的单位剂型储存在选自小瓶、药筒、注射器、预填充注射器或一次性笔的容器中。

在一些实施方案中，抗CD38抗体的总剂量可以在单次皮下注射中或在多次皮下注射(诸如1次、2次、3次、4次、5次或更多次皮下注射)中施用给受试者。

在一些实施方案中，药物组合物的总剂量在每次施用的单次皮下注射中施用给受试者。

在一些实施方案中，药物组合物的总剂量在每次施用的多次皮下注射(诸如2次、3次、4次或5次皮下注射)中施用给受试者。

在一些实施方案中，每次皮下注射持续约10分钟至约60分钟。

在一些实施方案中，每次皮下注射持续约10分钟至约55分钟。

在一些实施方案中，每次皮下注射持续约15分钟至约55分钟。

在一些实施方案中，每次皮下注射持续约15分钟至约50分钟。

在一些实施方案中，每次皮下注射持续约20分钟至约50分钟。

在一些实施方案中，每次皮下注射持续约20分钟至约45分钟。

在一些实施方案中，每次皮下注射持续约25分钟至约45分钟。

在一些实施方案中，每次皮下注射持续约25分钟至约40分钟。

在一些实施方案中，每次皮下注射持续约30分钟至约40分钟。

在一些实施方案中，每次皮下注射持续约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约35分钟、约40分钟、约45分钟、约50分钟、约55分钟、约60分钟或长于60分钟。

在一些实施方案中，药物组合物的总剂量每天施用一次、每周施用一次、每2周施用一次、每月施用一次、每2个月施用一次、每3个月施用一次、每4个月施用一次、每6个月施用一次、每9个月施用一次，持续一天、一周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、9个月、1年、18个月或者2年或更长的时段。

在一些实施方案中，可以在一天、两天、三天、四天、五天、六天、一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或更长时间之后重复施用该药物组合物。也可以重复治疗过程，按照慢性施用一样。重复施用可为相同剂量或不同剂量。例如，本发明的药物组合物可一周一次施用八周，然后两周一次施用16周，之后四周一次。

在一些实施方案中，每次施用(例如，每天一次，持续至少一天)通过一次皮下注射或多次皮下注射(例如，2至5次注射)施用约10mg至约600mg总剂量的抗CD38抗体。

在一些实施方案中，皮下施用的抗CD38抗体的剂量通常诱导全身注射相关反应。

在一些实施方案中，皮下施用的抗CD38抗体的剂量诱导受试者中的全身注射相关反应。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之前施用给受试者。

在一些实施方案中，用皮质类固醇预先给药防止了全身注射相关反应和/或其症状。

在一些实施方案中，用皮质类固醇预先给药减少了全身注射相关反应和/或其症状。

在一些实施方案中，全身注射相关反应立即开始。

在一些实施方案中，全身注射相关反应延迟开始。

在一些实施方案中，全身注射相关反应及其症状选自注射部位处的肿胀和/或发红、低血压、呼吸短促、皮疹、荨麻疹、潮红、胸痛、发烧、背痛、四肢外周水肿、血管迷走神经反应、寒战/僵硬、恶心/呕吐、头痛、发汗、头晕、嗜睡或肌痛。

在一些实施方案中，皮质类固醇在皮下施用抗CD38抗体之前施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在即将皮下施用抗CD38抗体之前施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在皮下施用抗CD38抗体的同时施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之前约1分钟至约15分钟施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之前约5分钟至约15分钟施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之前约10分钟至约15分钟施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之前约0.5小时至约5小时施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之前约0.5小时至约4小时施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之前约1小时至约4小时施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在皮下施用抗CD38抗体之前约1小时至约2小时施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之前约0.5小时、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时或约5小时施用。

皮质类固醇可以通过本领域中已知的任何合适的方法来施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇口服施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇经肠外途径施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇选自倍他米松、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、甲泼尼龙、地塞米松、皮质醇、氢化可的松或可的松。

在一些实施方案中，皮质类固醇包括泼尼松或由泼尼松组成。

在一些实施方案中，泼尼松口服施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体的同时再次施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之后(例如，紧随其后)再次施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之后约1分钟至约15分钟再次施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之后约0.5小时至约10小时再次施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之后约1小时至约10小时再次施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之后约2小时至约10小时再次施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之后约4小时至约10小时再次施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之后约6小时至约10小时再次施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之后约7小时至约9小时再次施用。

在一些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之后约0.5小时、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时或约10小时再次施用。

在一些实施方案中，再次施用皮质类固醇进一步防止和/或降低了与皮下施用抗CD38抗体相关联的全身注射相关反应的风险。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之前施用的皮质类固醇与在施用抗CD38抗体之后再次施用的皮质类固醇是相同的。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之前施用的皮质类固醇与在施用抗CD38抗体之后再次施用的皮质类固醇是不同的。

在一些实施方案中，泼尼松在皮下施用抗CD38抗体之前约1小时至约2小时口服施用，并且在施用抗CD38抗体之后约7小时至9小时再次口服施用。

本领域的普通技术人员将能够确定泼尼松的适当剂量。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之前施用约10mg至约50mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之前施用约15mg至约50mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之前施用约15mg至约40mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之前施用约20mg至约40mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之前施用约20mg至约35mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之前施用约25mg至约35mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之前施用约20mg至约35mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之前施用约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或约50mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之后施用约10mg至约50mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之后施用约15mg至约50mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之后施用约15mg至约40mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之后施用约20mg至约40mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之后施用约20mg至约35mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之后施用约25mg至约35mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之后施用约20mg至约35mg泼尼松。

在一些实施方案中，在施用抗CD38抗体之后施用约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或约50mg泼尼松。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之前，向受试者施用抗组胺剂、退热剂或这两者。

在一些实施方案中，除用皮质类固醇预先给药之外，还使用了抗组胺剂和/或退热剂。

在一些实施方案中，抗组胺剂和/或退热剂在不用皮质类固醇预先给药的情况下使用。

在一些实施方案中，抗组胺剂包括H1受体抗组胺剂(例如，苯海拉明)或由其组成。

在一些实施方案中，退热剂包括对乙酰氨基酚或由其组成。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之前约1小时施用抗组胺剂和/或退热剂。

监测

根据本发明的实施方案，可以分析多种因素以确定抗CD38抗体的特定剂量是否提供安全的皮下施用。例如，皮下施用的抗CD38抗体的一定剂量的安全性可以通过以下各项来评价：免疫原性研究(例如，测量抗达雷木单抗抗体的产量)；评估CD38表达水平的变化；评价CD38表达细胞计数(例如，浆细胞、自然杀伤(NK)细胞、淋巴细胞的总百分比)的耗竭程度和耗竭持续时间；以及通过分析蛋白表达谱确定对血液生物标志物诸如血清蛋白(例如，细胞因子、趋化因子和炎性蛋白)的影响。皮下施用的抗CD38抗体的安全性还可以通过以下各项来监测：受试者的体检；观察局部注射部位反应、全身注射相关反应和其他过敏反应；心电图；临床实验室测试；生命体征；合并用药；以及监测其他不良事件。

在一些实施方案中，该方法还包括在皮下施用抗CD38抗体之后，测量受试者中对抗CD38抗体具有特异性的抗体的产量。

在一些实施方案中，该方法还包括在皮下施用抗CD38抗体之后，测量受试者中的CD38表达水平的变化。

在一些实施方案中，该方法还包括在皮下施用抗CD38抗体之后，测量受试者中的CD38表达细胞的耗竭程度。

在一些实施方案中，该方法还包括在皮下施用抗CD38抗体之后，测量受试者中的CD38表达细胞的耗竭持续时间。

在一些实施方案中，表达CD38的细胞包括浆细胞、NK细胞、淋巴细胞，或它们的组合。

在一些实施方案中，该方法还包括在皮下施用抗CD38抗体之后，分析受试者中的生物标志物的表达谱。

在一些实施方案中，生物标志物包括血液生物标志物。

在一些实施方案中，生物标志物包括血清蛋白(例如，细胞因子、趋化因子和炎性蛋白)。

在一些实施方案中，该方法还包括在皮下施用抗CD38抗体之后，对受试者进行体检。

在一些实施方案中，该方法还包括在皮下施用抗CD38抗体之后，检测受试者中的过敏反应(例如，局部注射部位反应或全身注射相关反应)。

在一些实施方案中，该方法还包括在皮下施用抗CD38抗体之后，在受试者中执行心电图。

NK细胞是对先天免疫系统重要的一类细胞毒性淋巴细胞，是ADCC介导的CD38⁺细胞耗竭的关键效应细胞之一。NK细胞表达CD38是已知的，因此循环中的NK细胞的数量可以在抗CD38抗体治疗后减少。除此之外，浆细胞表达CD38，因此将易受抗CD38抗体介导的细胞裂解的影响。浆细胞是分泌抗体分子的白血细胞，这些抗体分子识别并结合外来物质，并且引发所述物质的中和或破坏。NK细胞和浆细胞的耗竭相对于施用抗CD38抗体之前受试者中NK细胞和浆细胞的量进行测量。根据本公开，本领域已知的任何方法都可以用于确定NK细胞和浆细胞的耗竭，包括但不限于流式细胞术。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约四(4)周，受试者具有小于约80％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约四(4)周，受试者具有小于约70％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约四(4)周，受试者具有小于约60％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约四(4)周，受试者具有小于约50％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约四(4)周，受试者具有小于约40％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约四(4)周，受试者具有小于约30％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约四(4)周，受试者具有小于约20％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约10％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约80％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约70％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约60％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约50％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约40％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约30％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约20％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约10％的NK细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约四(4)周，受试者具有小于约80％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约四(4)周，受试者具有小于约70％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约四(4)周，受试者具有小于约60％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约四(4)周，受试者具有小于约50％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约四(4)周，受试者具有小于约40％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约四(4)周，受试者具有小于约30％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约四(4)周，受试者具有小于约20％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约10％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约80％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约70％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约60％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约50％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约40％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约30％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约20％的浆细胞耗竭。

在一些实施方案中，在皮下施用抗CD38抗体之后约两(2)周，受试者具有小于约10％的浆细胞耗竭。

在一个优选的实施方案中，皮下施用抗CD38抗体导致在施用抗CD38抗体之后，NK细胞或浆细胞的耗竭为50％或更少持续至少两(2)周。

在另一个一般方面，本发明涉及将抗CD38抗体的皮下施用(例如，安全皮下施用)提供给对其有需要的受试者的方法，该方法包括向受试者皮下施用包含抗CD38抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中抗CD38抗体包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、10和11的LCDR1、LCDR2和LCDR3，并且其中抗CD38抗体与rHuPH20一起皮下施用。

在另一个一般方面，本发明涉及将抗CD38抗体的皮下施用(例如，安全皮下施用)提供给对其有需要的受试者的方法，该方法包括向受试者皮下施用包含抗CD38抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中抗CD38抗体包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、10和11的LCDR1、LCDR2和LCDR3，并且其中抗CD38抗体在没有重组人透明质酸酶的情况下皮下施用。

在又一个一般方面，本发明涉及将对自身免疫疾病的治疗提供给对其有需要的受试者的方法，该方法包括向受试者皮下施用包含抗CD38抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中抗CD38抗体包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、10和11的LCDR1、LCDR2和LCDR3，并且其中抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约600mg。本文所述的用于安全施用抗CD38抗体的任何方法可以用于将对自身免疫疾病的安全治疗提供给对其有需要的受试者。

在本发明的一些实施方案中，用抗CD38抗体治疗导致在施用达雷木单抗之后，NK细胞或浆细胞的耗竭小于80％持续至少四(4)周。

在某些实施方案中，皮质类固醇在施用抗CD38抗体之前优选地口服施用于受试者，并且任选地在施用抗CD38抗体之后再次施用。在一个优选的实施方案中，皮质类固醇为泼尼松。

在其他实施方案中，抗CD38抗体在没有重组人透明质酸酶的情况下施用。

在提供抗CD38抗体的皮下施用(例如，安全皮下施用)和/或对自身免疫疾病的治疗(例如，安全治疗)的一个非限制性方案中，向受试者皮下施用包含约120mg/mL的抗CD38抗体的药物组合物。适当地调节所施用的组合物的总体积，以便在单次皮下注射中或在多次皮下注射中(优选地在单次皮下注射中)提供目标剂量，即，约10mg至约600mg。

在提供抗CD38抗体的皮下施用(例如，安全皮下施用)和/或对自身免疫疾病的治疗(例如，安全治疗)的另一个非限制性方案中，向受试者口服施用约40mg的泼尼松。在施用泼尼松之后约1小时至2小时，向受试者皮下施用包含约120mg/mL的抗CD38抗体的药物组合物。适当地调节所施用的组合物的总体积，以便在单次皮下注射中提供目标剂量，即，约10mg至约600mg。任选地，在施用达雷木单抗之后约7小时至9小时，向受试者再次口服施用约20mg泼尼松。

在一些实施方案中，当相对于皮下施用达雷木单抗使用时，“安全治疗”和“安全施用”意指不良事件减少，包括但不限于CD38⁺细胞(诸如浆细胞、NK细胞、T细胞、B细胞等，特别是NK细胞和/或浆细胞)的耗竭减少。在一个具体实施方案中，“安全治疗”和“安全施用”意指皮下施用抗CD38抗体(诸如达雷木单抗)导致在施用达雷木单抗之后，CD38⁺细胞(例如，浆细胞、NK细胞、T细胞、B细胞等)的耗竭小于80％，优选地持续至少四(4)周。NK细胞是一种类型的淋巴细胞(白血细胞)和先天免疫系统的组分。NK细胞是细胞毒性的，并且在例如肿瘤和病毒感染的细胞的宿主排斥中起作用。

实施方案

实施方案1是将抗CD38抗体的皮下施用提供给对其有需要的受试者的方法，该方法包括向受试者皮下施用包含抗CD38抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约2,400mg。

实施方案2为将对自身免疫疾病的治疗提供给对其有需要的受试者的方法，该方法包括向受试者皮下施用包含抗CD38抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，并且其中施用的抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约2,400mg。

实施方案3为实施方案1或2的方法，其中抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约600mg。

实施方案4为实施方案3的方法，其中抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg或约600mg。

实施方案5为实施方案1至4中任一项的方法，其中抗CD38抗体的总剂量在单次皮下注射中施用。

实施方案6为实施方案1至4中任一项的方法，其中抗CD38抗体的总剂量在多次皮下注射(例如，两次至五次注射)中施用。

实施方案7为根据实施方案1至6中任一项的方法，其中皮质类固醇在施用抗CD38抗体之前施用给受试者，并且任选地在施用抗CD38抗体之后再次施用。

实施方案8为实施方案1至6中任一项的方法，其中皮质类固醇在施用抗CD38抗体之后施用给受试者。

实施方案9为实施方案7或8的方法，其中皮质类固醇为泼尼松。

实施方案10为实施方案7至9中任一项的方法，其中皮质类固醇口服施用。

实施方案11为实施方案1至10中任一项的方法，其中施用抗CD38抗体导致在施用抗CD38抗体之后，自然杀伤(NK)细胞或浆细胞的耗竭小于80％持续至少四(4)周。

实施方案12为实施方案1至10中任一项的方法，其中施用抗CD38抗体导致在施用抗CD38抗体之后，NK细胞或浆细胞的耗竭小于80％持续四(4)周。

实施方案13为实施方案1至10中任一项的方法，其中施用抗CD38抗体导致在受试者中，NK细胞或浆细胞的耗竭大于80％持续不超过四(4)周。

实施方案14为实施方案1至13中任一项的方法，其中抗CD38抗体在没有重组人透明质酸酶的情况下皮下施用。

实施方案15为实施方案1至14中任一项的方法，其中药物组合物为溶液。

实施方案16为实施方案15的方法，其中该溶液包含浓度为约1mg/mL至约180mg/mL的抗CD38抗体。

实施方案17为实施方案16的方法，其中抗CD38抗体的浓度为约1mg/mL、约10mg/mL、约20mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL、约80mg/mL、约90mg/mL、约100mg/mL、约110mg/mL、约120mg/mL、约130mg/mL、约140mg/mL、约150mg/mL、约160mg/mL、约170mg/mL或约180mg/mL。

实施方案18为实施方案1至16中任一项的方法，其中药物组合物包含：约1mg/mL至约180mg/mL的抗CD38抗体、约1mM至约50mM的组氨酸、约50mM至约500mM的山梨糖醇、约0.1mg/mL至约5mg/mL的甲硫氨酸，以及约0.01％(w/v)至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯20，pH为5.0至6.5。

实施方案19为实施方案1至16中任一项的方法，其中药物组合物包含：约120mg/mL的抗CD38抗体、约10mM的组氨酸、约300mM的山梨糖醇、约1mg/mL的甲硫氨酸，以及约0.04％的聚山梨醇酯20，pH优选地为约5.6。

实施方案20为实施方案1至16中任一项的方法，其中药物组合物包含：约120mg/mL的抗CD38抗体、约10mM的组氨酸、约300mM的D-甘露糖醇、约1mg/mL的甲硫氨酸，以及约0.04％的聚山梨醇酯20，pH为约5.6。

实施方案21为实施方案1至17中任一项的方法，其中对其有需要的受试者患有或疑似患有选自由以下项组成的组的疾病：狼疮、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、COPD、骨盆炎性疾病、阿尔茨海默病、炎性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、佩罗尼氏病、乳糜泻、胆囊疾病、藏毛性疾病、腹膜炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、血管炎、手术粘连、中风、I型糖尿病、莱姆病、脑膜脑炎、自身免疫性葡萄膜炎、多发性硬化症、格林-巴利综合征、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、纤维化肺泡炎、格里夫氏症、IgA肾病、特发性血小板减少性紫癜、美尼尔氏病、天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、肉样瘤病、硬皮病、韦格纳氏肉芽肿病、其他自身免疫性障碍、胰腺炎、创伤(外科手术)、移植物抗宿主病、移植排斥、心脏疾病(包括缺血性疾病诸如心肌梗塞以及动脉粥样硬化)、血管内凝血、骨质再吸收、骨质疏松症、骨关节炎、牙周炎和低氯血症、与缺乏胎儿-母体耐受性相关的不孕症、白癜风、重症肌无力或系统性硬化症。

实施方案22为实施方案1至20中任一项的方法，其中受试者被诊断为患有或疑似患有自身免疫疾病。

实施方案23为实施方案22的方法，其中自身免疫疾病选自由以下项组成的组：关节炎、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、斑块状牛皮癣、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性肠病和克罗恩氏病。

实施方案24为实施方案23的方法，其中自身免疫疾病为RA。

实施方案25为实施方案23的方法，其中自身免疫疾病为SLE。

实施方案26为实施方案1至25中任一项的方法，其中抗CD38抗体包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:6、7和8的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、10和11的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3。

实施方案27为实施方案1至26中任一项的方法，其中抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的重链可变区序列和SEQ ID NO:5的轻链可变区序列。

实施方案28为实施方案1至27中任一项的方法，其中抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的重链序列和SEQ ID NO:13的轻链序列。

实施方案29为实施方案1至28中任一项的方法，其中抗CD38抗体为IgG1同种型。

实施方案30为实施方案1至29中任一项的方法，其中受试者为人。

实施方案31为制备用于皮下施用于对其有需要的受试者的包含抗CD38抗体的药物组合物的方法，该方法包括将约10mg至约2,400mg的抗CD38抗体与至少一种药学上可接受的载体组合。

实施方案32为实施方案31的方法，其中该方法包括将约10mg至约600mg的抗CD38抗体与至少一种药学上可接受的载体组合。

实施方案33为在将抗CD38抗体的皮下施用提供给对其有需要的受试者或将对自身免疫疾病的治疗提供给对其有需要的受试者中使用的药物组合物，该药物组合物包含抗CD38抗体和药学上可接受的载体，其中施用的抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约2,400mg，并且该药物组合物被配制用于皮下施用。

实施方案34为实施方案33的供使用的药物组合物，其中每次施用抗CD38抗体的总剂量为约10mg至约600mg。

实施方案35为实施方案33或34的供使用的药物组合物，其中抗CD38抗体的总剂量在单次皮下注射中施用。

实施方案36为实施方案33至35中的供使用的药物组合物，其中抗CD38抗体的总剂量在多次皮下注射(例如，两次至五次注射)中施用。

实施方案37为实施方案33至36中任一项的供使用的药物组合物，其中皮质类固醇在施用抗CD38抗体之前施用给受试者，并且任选地在施用抗CD38抗体之后再次施用。

实施方案38为实施方案33至36中任一项的供使用的药物组合物，其中皮质类固醇在施用抗CD38抗体之后施用。

实施方案39为实施方案37或38的供使用的药物组合物，其中皮质类固醇为泼尼松。

实施方案40为实施方案37至39中任一项的供使用的药物组合物，其中皮质类固醇口服施用。

实施方案41为实施方案33至40中任一项的供使用的药物组合物，其中施用抗CD38抗体导致在施用抗CD38抗体之后，NK细胞或浆细胞的耗竭小于80％持续至少四(4)周。

实施方案42为实施方案33至40中任一项的供使用的药物组合物，其中施用抗CD38抗体导致在施用抗CD38抗体之后，NK细胞或浆细胞的耗竭小于80％持续四(4)周。

实施方案43为实施方案33至40中任一项的供使用的药物组合物，其中施用抗CD38抗体导致在受试者中，NK细胞或浆细胞的耗竭大于80％持续不超过四(4)周。

实施方案44为实施方案33至43中任一项的供使用的药物组合物，其中抗CD38抗体在没有重组人透明质酸酶的情况下皮下施用。

实施方案45为实施方案33至44中任一项的供使用的药物组合物，其中抗CD38抗体的总剂量为约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg或约600mg。

实施方案46为实施方案33至45中任一项的供使用的药物组合物，其中药物组合物为溶液。

实施方案47为实施方案46的供使用的药物组合物，其中该溶液包含浓度为约1mg/mL至约180mg/mL的抗CD38抗体。

实施方案48为实施方案47的供使用的药物组合物，其中抗CD38抗体的浓度为约1mg/mL、约10mg/mL、约20mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL、约80mg/mL、约90mg/mL、约100mg/mL、约110mg/mL、约120mg/mL、约130mg/mL、约140mg/mL、约150mg/mL、约160mg/mL、约170mg/mL或约180mg/mL。

实施方案49为实施方案33至48中任一项的供使用的药物组合物，其中药物组合物包含：约1mg/mL至约180mg/mL的抗CD38抗体、约1mM至约50mM的组氨酸、约50mM至约500mM的山梨糖醇、约0.1mg/mL至约5mg/mL的甲硫氨酸，以及约0.01％(w/v)至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯20，pH为5.0至6.5。

实施方案50为实施方案33至48中任一项的供使用的药物组合物，其中药物组合物包含：约120mg/mL的抗CD38抗体、约10mM的组氨酸、约300mM的山梨糖醇、约1mg/mL的甲硫氨酸，以及约0.04％的聚山梨醇酯20，pH为约5.6。

实施方案51为实施方案33至48中任一项的供使用的药物组合物，其中药物组合物包含：约120mg/mL的抗CD38抗体、约10mM的组氨酸、约300mM的D-甘露糖醇、约1mg/mL的甲硫氨酸，以及约0.04％的聚山梨醇酯20，pH为约5.6。

实施方案52为实施方案33至51中任一项的供使用的药物组合物，其中对其有需要的受试者患有或疑似患有选自由以下项组成的组的疾病：狼疮、系统性红斑狼疮、舍格伦综合征、关节炎、类风湿性关节炎、哮喘、COPD、骨盆炎性疾病、阿尔茨海默病、炎性肠道疾病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、佩罗尼氏病、乳糜泻、胆囊疾病、藏毛性疾病、腹膜炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、血管炎、手术粘连、中风、I型糖尿病、莱姆病、脑膜脑炎、自身免疫性葡萄膜炎、多发性硬化症、格林-巴利综合征、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、纤维化肺泡炎、格里夫氏症、IgA肾病、特发性血小板减少性紫癜、美尼尔氏病、天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、肉样瘤病、硬皮病、韦格纳氏肉芽肿病、其他自身免疫性障碍、胰腺炎、创伤(外科手术)、移植物抗宿主病、移植排斥、心脏疾病(包括缺血性疾病诸如心肌梗塞以及动脉粥样硬化)、血管内凝血、骨质再吸收、骨质疏松症、骨关节炎、牙周炎和低氯血症、与缺乏胎儿-母体耐受性相关的不孕症、白癜风、重症肌无力或系统性硬化症。

实施方案53为实施方案33至51中任一项的供使用的药物组合物，其中自身免疫疾病选自由以下项组成的组：关节炎、RA、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、斑块状牛皮癣、SLE、狼疮肾炎、ANCA相关血管炎、重症肌无力、进展性多发性硬化症、IgG4相关疾病、舍格伦综合征、免疫血小板减少性紫癜、移植排斥、炎性肠病和克罗恩氏病。

实施方案54为实施方案53的供使用的药物组合物，其中自身免疫疾病为RA。

实施方案55为实施方案53的供使用的药物组合物，其中自身免疫疾病为SLE。

实施方案56为实施方案33至55中任一项的供使用的药物组合物，其中抗CD38抗体包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、10和11的LCDR1、LCDR2和LCDR3。

实施方案57为实施方案33至56中任一项的供使用的药物组合物，其中抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的重链可变区序列和SEQ ID NO:5的轻链可变区序列。

实施方案58为实施方案33至57中任一项的供使用的药物组合物，其中抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的重链序列和SEQ ID NO:13的轻链序列。

实施方案59为实施方案33至58中任一项的供使用的药物组合物，其中抗CD38抗体为IgG1同种型。

实施方案60为实施方案33至59中任一项的供使用的药物组合物，其中受试者是人。

实施方案61为抗CD38抗体在制造用于将抗CD38抗体的皮下施用提供给对其有需要的受试者或将对自身免疫疾病的治疗提供给对其有需要的受试者的药物中的用途，其中施用的抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约2,400mg。

实施方案62为实施方案61的用途，其中施用的抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约600mg。

实施方案63为实施方案61或62的用途，其中抗CD38抗体的总剂量在单次皮下注射中施用。

实施方案64为实施方案61或62的用途，其中抗CD38抗体的总剂量在多次皮下注射(例如，两次至五次注射)中施用。

实施方案65为实施方案61至64中任一项的用途，其中皮质类固醇在施用抗CD38抗体之前施用给受试者，并且任选地在施用抗CD38抗体之后再次施用。

实施方案66为实施方案61至64中任一项的用途，其中皮质类固醇在施用抗CD38抗体之后施用。

实施方案67为实施方案65或66的用途，其中皮质类固醇为泼尼松。

实施方案68为实施方案65至67中任一项的用途，其中皮质类固醇口服施用。

实施方案69为实施方案61至68中任一项的用途，其中施用抗CD38抗体导致在施用抗CD38抗体之后，NK细胞或浆细胞的耗竭小于80％持续至少四(4)周。

实施方案70为实施方案61至68中任一项的用途，其中施用抗CD38抗体导致在施用抗CD38抗体之后，NK细胞或浆细胞的耗竭小于80％持续四(4)周。

实施方案71为实施方案61至68中任一项的用途，其中施用抗CD38抗体导致在受试者中，NK细胞或浆细胞的耗竭大于80％持续不超过四(4)周。

实施方案72为实施方案61至71中任一项的用途，其中抗CD38抗体在没有重组人透明质酸酶的情况下皮下施用。

实施方案73为实施方案61至72中任一项的用途，其中抗CD38抗体的总剂量为约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg或约600mg。

实施方案74为实施方案61至73中任一项的用途，其中抗CD38抗体作为溶液制造。

实施方案75为实施方案74的用途，其中该溶液包含浓度为约1mg/mL至约180mg/mL的抗CD38抗体。

实施方案76为实施方案75的用途，其中抗CD38抗体的浓度为约1mg/mL、约10mg/mL、约20mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL、约80mg/mL、约90mg/mL、约100mg/mL、约110mg/mL、约120mg/mL、约130mg/mL、约140mg/mL、约150mg/mL、约160mg/mL、约170mg/mL或约180mg/mL。

实施方案77为实施方案61至75中任一项的用途，其中药物包含：约1mg/mL至约180mg/mL的抗CD38抗体、约1mM至50mM的组氨酸、约50mM至约500mM的山梨糖醇、约0.1mg/mL至约5mg/mL的甲硫氨酸，以及约0.01％(w/v)至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯20，pH为5.0至6.5。

实施方案78为实施方案61至76中任一项的用途，其中药物包含：约120mg/mL的抗CD38抗体、约10mM的组氨酸、约300mM的山梨糖醇、约1mg/mL的甲硫氨酸，以及约0.04％的聚山梨醇酯20，pH为约5.6。

实施方案79为实施方案61至76中任一项的用途，其中药物包含：约120mg/mL的抗CD38抗体、约10mM的组氨酸、约300mM的D-甘露糖醇、约1mg/mL的甲硫氨酸，以及约0.04％的聚山梨醇酯20，pH为约5.6。

实施方案80为实施方案61至76中任一项的用途，其中自身免疫疾病选自由以下项组成的组：关节炎、RA、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、斑块状牛皮癣、SLE、炎性肠病和克罗恩氏病。

实施方案81为实施方案80的用途，其中自身免疫疾病为RA。

实施方案82为实施方案80的用途，其中自身免疫疾病为SLE。

实施方案83为实施方案61至82中任一项的用途，其中抗CD38抗体包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:9、10和11的LCDR1、LCDR2和LCDR3。

实施方案84为实施方案61至83中任一项的用途，其中抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的重链可变区序列和SEQ ID NO:5的轻链可变区序列。

实施方案85为实施方案61至84中任一项的用途，其中抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的重链序列和SEQ ID NO:13的轻链序列。

实施方案86为实施方案61至85中任一项的用途，其中抗CD38抗体为IgG1同种型。

实施方案87为实施方案61至86中任一项的用途，其中受试者为人。

实施方案88为一种药物组合物，其包含：约1mg/mL至约180mg/mL的抗CD38抗体、约1mM至约50mM的组氨酸、约50mM至约500mM的山梨糖醇、约0.1mg/mL至约5mg/mL的甲硫氨酸，以及约0.01％(w/v)至约0.1％(w/v)的聚山梨醇酯20，pH为5.0至6.5。

实施方案89为一种药物组合物，其包含：约120mg/mL的抗CD38抗体、约10mM的组氨酸、约300mM的山梨糖醇、约1mg/mL的甲硫氨酸，以及约0.04％的聚山梨醇酯20，pH为约5.6。

实施方案90为一种药物组合物，其包含：约120mg/mL的抗CD38抗体、约10mM的组氨酸、约300mM的D-甘露糖醇、约1mg/mL的甲硫氨酸，以及约0.04％的聚山梨醇酯20，pH为约5.6。

实施方案91为实施方案88至90中任一项的药物组合物，其中抗CD38抗体包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO:6、7和8的HCDR1、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQID NO:9、10和11的LCDR1、LCDR2和LCDR3。

实施方案92为实施方案88至90中任一项的药物组合物，其中抗CD38抗体包含SEQID NO:4的重链可变区序列和SEQ ID NO:5的轻链可变区序列。

实施方案93为实施方案88至92中任一项的药物组合物，其中抗CD38抗体包含SEQID NO:12的重链序列和SEQ ID NO:13的轻链序列。

实施方案94为实施方案88至93中任一项的药物组合物，其中抗CD38抗体为IgG1同种型。

实施方案95为将抗CD38抗体的皮下施用提供给对其有需要的受试者的方法，该方法包括向受试者皮下施用包含抗CD38抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中抗CD38抗体在没有重组人透明质酸酶的情况下皮下施用。

本发明的以下实施例旨在进一步说明本发明的性质。应当理解，以下实施例不限制本发明，并且本发明的范围由所附权利要求书确定。

实施例

实施例1：评估皮下施用的达雷木单抗的安全性和耐受性的临床研究

达雷木单抗是一种靶向免疫疗法，据报道其通过广谱机制耗竭表达可测量水平的CD38的细胞，所述机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。

为了评估JNJ-54767414(达雷木单抗)在健康正常志愿者中的药效动力学(PD)作用，在年龄为18岁至55岁的健康男性参与者和健康女性参与者中进行了随机、双盲、安慰剂对照的单一递增剂量研究。五十四名参与者入选了本研究。参与者随机接受达雷木单抗或安慰剂的单次治疗。每个剂量组中包括九名参与者(范围介于10mg至400mg之间)，其中六名参与者接受达雷木单抗，并且三名参与者接受安慰剂。

测量CD38表达水平和表达CD38的外周白血细胞(例如，浆母细胞/浆细胞(PB_PC)、自然杀伤(NK)细胞、淋巴细胞等)的耗竭持续时间随时间推移的变化。在单次皮下施用达雷木单抗后第1天、第2天、第4天、第8天、第15天、第22天、第29天，以及此后每两周一次，直到给药后第225天，通过流式细胞术对全血样本进行免疫细胞表达谱分析。

研究治疗开始于H1受体抗组胺剂和对乙酰氨基酚预先给药，但没有皮质类固醇预先给药。具体地讲，向每位参与者施用口服退热剂(650mg至1000mg对乙酰氨基酚)和口服或静脉内抗组胺剂(25mg至50mg苯海拉明或等同物)。在预先给药之后约1小时通过皮下施用来施用达雷木单抗(或安慰剂)。具体地讲，向研究参与者皮下施用配制在根据本发明的一个实施方案的组合物中的总剂量为0mg(安慰剂)、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg或400mg的达雷木单抗。在脐周区域或替代性地在大腿中以至多四(4)次皮下注射来施用总剂量。在没有重组人透明质酸酶(rHuPH20)的情况下施用达雷木单抗。

监测CD38⁺ PB_PC细胞、NK细胞、总淋巴细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和单核细胞的耗竭。JNJ-54767414(达雷木单抗)耗竭或减少NK细胞(如通过CD56阳性所定义)和/或PB_PC细胞的数目和百分比的程度提供了关于停止标准的信息。简而言之，NK细胞和/或PB_PC细胞的中值耗竭不超过基线的80％，持续超过4周。

通过体检、局部注射部位反应、注射相关反应/过敏反应、心电图、临床实验室测试、生命体征和不良事件来监测达雷木单抗的安全性和耐受性。基于对任何NK细胞和/或浆细胞耗竭的评价和/或对任何其他不良事件的观察，监测安全性至研究的第141天，或者如果需要，监测延长的随访期。

从参与者收集新鲜的全血样本用于药代动力学(PK)评价和药效动力学(PD)评价、免疫原性研究，以及PB_PC细胞和NK细胞耗竭的评估，如下文的实施例中所述。在第1天、第2天、第4天、第8天、第15天、第22天、第29天，然后每两周一次至第225天，进行流式细胞术分析。

实施例2：皮下施用达雷木单抗的药效动力学作用

如实施例1中所述，在从施用达雷木单抗的参与者收集的血样中评估达雷木单抗对CD38表达水平和CD38表达细胞计数(例如，NK细胞、PB_PC细胞、总淋巴细胞、B细胞和T细胞的总百分比)的影响。建立基线CD38表达谱。通过流式细胞术监测CD38⁺ NK细胞和浆细胞的耗竭。

表1.基线处各种细胞群中的CD38表达水平

PD对NK CD56⁺细胞(CD45⁺CD3^-CD56⁺CD38⁺细胞)的影响

CD38在大约95％的CD56⁺ NK细胞上表达(表1)。在后续分析中，对具有表型CD45+CD3-CD56+CD38+的NK细胞进行评价。图1A至图1B展示，在施用≥10mg的达雷木单抗后一天内，CD38⁺CD56⁺ NK细胞的细胞计数开始降低得非常迅速，这相当于与安慰剂相比，在治疗后第2天相对于基线的变化>90％(图2A至图2B)。在测量达雷木单抗对CD38⁺CD56⁺ NK细胞的百分比的影响时，在第7天观察到相对于基线的最大变化，其中达雷木单抗的若干剂量引起CD38⁺CD56⁺ NK细胞百分比的降低不超过大约20％。CD38⁺CD56⁺ NK细胞的数量变化不反映相同的表达CD38的CD56⁺NK细胞的百分比变化的观察结果可能是由于该细胞群中的非常高的CD38表达水平。CD38⁺CD56⁺ NK细胞朝向基线水平的恢复在剂量组中相对快速地开始(在7至14天内)，尽管在400mg剂量组中的CD38⁺CD56⁺ NK细胞恢复(图1A至图1B，以及图2A至图2B)与其他剂量相比适度较慢。然而，一般来讲，CD38⁺CD56⁺ NK细胞水平返回到基线通常在给药后21天内实现。

PD对PB_PC细胞(CD45⁺CD3^-CD19⁺CD20^-CD27⁺IgD^-CD38⁺细胞)的影响

虽然NK细胞在外周血中的百分比介于2％至5％之间，但PB_PC细胞的百分比小得多，占外周血白细胞的0.1％至0.5％。在该研究中，PB-PC细胞被定义为CD45⁺CD3^-CD19⁺CD20^-CD27⁺IgD^-CD38⁺。在基线处，CD38在跨参与该研究的受试者的PB_PC群体中以70％至88％的中值百分比表示(表1)。类似于NK细胞，CD38⁺ PB_PC细胞的细胞计数和百分比在2天内开始减少，但在用≥25mg的达雷木单抗剂量治疗后的第8天观察到最大耗竭(图3A至图3B)。在200mg剂量组中在第8天观察到CD38⁺ PB_PC细胞计数的最大耗竭，其中实际细胞计数减少80％，并且CD38⁺ PB_PC细胞百分比的中值下降为85％(图4A至图4B)。在第8天，CD38+ PB_PC细胞计数和百分比相对于基线的变化为80％。对于所有测试的达雷木单抗剂量组，细胞数目和百分比的恢复在14天至21天内相对快速地发生。

在该研究中还监测了其他白血细胞群体，包括总淋巴细胞、T细胞、B细胞和单核细胞。

PD对总淋巴细胞(CD45⁺CD38⁺细胞)的影响

CD38存在于总CD45⁺淋巴细胞的50％至70％上(表1)。在1至2天内，在施用达雷木单抗(以剂量≥25mg)之后，CD38⁺CD45⁺淋巴细胞的总数目和百分比开始降低(图5A至图5B)。CD38⁺CD45⁺淋巴细胞的最大耗竭发生在第8天(图5A至图5B，以及图6A至图6B)。在剂量≥50mg时，细胞计数从基线减少大约70％，并且CD38⁺CD45⁺淋巴细胞的百分比从基线减少大约80％(图6B)。对于≤200mg的达雷木单抗剂量组，CD38⁺CD45⁺淋巴细胞的数目和百分比的恢复在14天至21天内相对快速地发生。然而，施用400mg达雷木单抗之后淋巴细胞的恢复较慢，并且CD38⁺淋巴细胞的计数和百分比直到第43天才再次接近基线水平(图5B和图6B)。

PD对T淋巴细胞(CD45⁺CD3⁺CD38⁺细胞)的影响

在基线处，如通过CD56^-CD14^-CD19^-CD45⁺CD3⁺限定的总T淋巴细胞中的CD38⁺表达的百分比在40％至60％的范围内(表1)。在用达雷木单抗给药之后1至2天内，存在CD38⁺ T细胞的细胞数目和百分比的可观察到的减少(图7A至图7B)。施用达雷木单抗引起的总T淋巴细胞计数和百分比的最大减少发生在第8天，其中400mg剂量示出相对于基线的最大减少(CD38⁺ T细胞减少90％；图7B和图8B)。总T细胞的恢复在给药后14天开始发生，但在400mg达雷木单抗剂量组中除外，其中返回到基线T细胞计数和百分比较慢(图7A至图7B，以及图8A至图8B)。虽然CD38⁺ T细胞在施用400mg剂量后的第22天开始恢复，但返回到基线水平的细胞计数和百分比发生在第43之后(图7B和图8B)。

PD对B淋巴细胞(CD45⁺CD19⁺CD38⁺细胞)的影响

在CD19⁺ B细胞群中，在入选该研究的受试者中测得的CD38的基线表达水平在从82％至95％的范围内(表1)。达雷木单抗以≥50mg的剂量在2至4天内减少CD38⁺CD19⁺细胞的数目和百分比(图9A至图9B)；然而，CD38⁺CD19⁺ B细胞的最大耗竭发生在第8天，其中从基线细胞计数和百分比减少90％是由施用200mg剂量引起的(图9B和图10B)。有趣的是，在该B细胞群中，400mg剂量的达雷木单抗相比200mg剂量并没有减少更多的细胞数目或百分比(约70％)(图9B和图10B)。与其他细胞群不同，CD38⁺CD19⁺ B细胞的恢复在相对短的时间范围内发生，因为跨所有达雷木单抗剂量，这些受试者在21天内均实现了基线水平。

PD对单核细胞(CD45⁺CD3^-CD19^-CD56^-CD14⁺CD16^-CD38⁺细胞)的影响

还监测了递增剂量的达雷木单抗对单核细胞的影响(图11A至图11B，以及图12A至图12B)。在入选本研究的受试者中的CD45⁺CD3^-CD19^-CD56^-CD14⁺CD16^-单核细胞上的CD38表达在基线处的50％至80％的范围内(表1)。虽然血液单核细胞以小数目(2％至8％)存在，但达雷木单抗在2至7天内减少了CD38⁺单核细胞的细胞计数和百分比(图11A至图11B)。CD38⁺CD45⁺CD3^-CD19^-CD56^-CD14⁺CD16^-单核细胞的数目和百分比截至施用达雷木单抗之后第7天下降至最大水平，并且单核细胞返回至基线水平通常在21天内发生。在单核细胞群中，由低剂量达雷木单抗和高剂量达雷木单抗诱导的降低的幅度重叠，并且变化太大以至于不能得出有关达雷木单抗对这些细胞的作用的明确结论。

实施例3：评估用皮质类固醇预先给药对皮下施用的达雷木单抗的安全性和耐受 性的影响的临床研究

评估了用皮质类固醇预先给药对皮下施用的达雷木单抗的安全性和耐受性的影响。在皮下施用达雷木单抗之前1至2小时，向研究参与者施用泼尼松(40mg，口服施用)。如实施例1所述皮下施用达雷木单抗。根据需要修改皮质类固醇剂量，以防止全身注射相关反应。

向接受≥50mg剂量的达雷木单抗的受试者施用皮质类固醇，以便管理注射相关反应。更具体地讲，50mg至200mg剂量组中的受试者在药物递送之前接受了40mg皮质类固醇；而400mg剂量组中的受试者在药物递送之前接受了40mg皮质类固醇，并且之后直接接受20mg皮质类固醇。为了确定皮质类固醇本身是否可能影响CD38⁺细胞跨不同细胞群的百分比，将来自未接受皮质类固醇的N＝9个安慰剂受试者的数据组合，用于与来自接受等效皮质类固醇给药的N＝12个安慰剂受试者和接受达雷木单抗的受试者的数据进行比较。如图1A至图1B、图2A至图2B、图3A至图3B、图4A至图4B、图5A至图5B、图6A至图6B、图7A至图7B、图8A至图8B、图9A至图9B、图10A至图10B、图11A至图11B，以及图12A至图12B中所示，接受皮质类固醇的受试者中的CD38⁺ NK细胞、PB_PC细胞、总淋巴细胞、T细胞、B细胞和单核细胞的百分比与未接受皮质类固醇的受试者中的那些相当，表明向受试者添加皮质类固醇未显著改变本研究中监测达雷木单抗的PD作用的外周血细胞的百分比。

来自实施例1至3的结果表明，达雷木单抗的PD作用可以通过跨外周血中的多种细胞类型对CD38表达进行流式细胞术分析来测量。增加达雷木单抗的剂量显示出在施用后7天内减少CD38⁺ PB_PC细胞、NK细胞、总淋巴细胞、T细胞、B细胞和单核细胞的数目和百分比。达雷木单抗跨细胞群开始相对快速地(在1至2天内)减少CD38⁺细胞计数和百分比，其中最大耗竭通常截至施用≥25mg的单剂量达雷木单抗之后7天观察到。在CD38⁺细胞群中，通常在以<200mg的剂量施用达雷木单抗之后14天至21天内开始朝基线水平恢复。与较低剂量组相比，CD38⁺细胞的计数和百分比向基线水平的恢复在用400mg达雷木单抗治疗过的受试者中通常较慢。总之，来自该研究的结果表明，在健康的正常志愿者中，达雷木单抗广泛地耗竭外周血中的CD38⁺细胞群，但跨细胞亚型耗竭至不同的程度。

实施例4：免疫原性评估

根据实施例1和3中所述的研究，在从施用达雷木单抗的参与者收集的血清样本中评估抗达雷木单抗抗体。具体地讲，确定来源于达雷木单抗给药受试者的人血清样本中的针对达雷木单抗的中和抗体(NAb)，

所述受试者测试为抗达雷木单抗抗体阳性。

本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明的广义的发明构思的情况下，可对上述实施方案作出修改。因此，应当理解，本发明不局限于所公开的特定实施方案，但本发明旨在涵盖符合本发明实质和范围的修改，如所附权利要求书中定义。

Claims (30)

1.一种将抗CD38抗体的皮下施用提供给对其有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用包含所述抗CD38抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约2,400mg。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约400mg。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述抗CD38抗体的总剂量在单次皮下注射中施用。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述抗CD38抗体的总剂量在两次至五次皮下注射中施用。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中皮质类固醇在施用所述抗CD38抗体之前施用给所述受试者，并且任选地在施用所述抗CD38抗体之后再次施用。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述皮质类固醇口服施用。

7.根据权利要求5或6所述的方法，其中所述皮质类固醇为泼尼松。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中施用所述抗CD38抗体导致在施用所述抗CD38抗体之后，自然杀伤（NK）细胞或浆细胞的耗竭小于80%持续四（4）周。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体在没有重组人透明质酸酶的情况下皮下施用。

10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体与重组人透明质酸酶一起皮下施用。

11. 根据权利要求10所述的方法，其中所述透明质酸酶为rHuPH20（SEQ ID NO: 22）。

12.一种将对自身免疫疾病的治疗提供给对其有需要的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者皮下施用包含抗CD38抗体和药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约2,400mg。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗CD38抗体的总剂量为每次施用约10mg至约400mg。

14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述抗CD38抗体的总剂量在单次皮下注射中施用。

15.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述抗CD38抗体的总剂量在两次至五次皮下注射中施用。

16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中皮质类固醇在施用所述抗CD38抗体之前施用给所述受试者，并且任选地在施用所述抗CD38抗体之后再次施用。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述皮质类固醇口服施用。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述皮质类固醇为泼尼松。

19.根据权利要求12至18中任一项所述的方法，其中施用所述抗CD38抗体导致在施用所述抗CD38抗体之后，自然杀伤（NK）细胞或浆细胞的耗竭小于80%持续四（4）周。

20.根据权利要求12至19中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体在没有重组人透明质酸酶的情况下皮下施用。

21.根据权利要求12至19中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体与重组人透明质酸酶一起皮下施用。

22. 根据权利要求21所述的方法，其中所述透明质酸酶为rHuPH20（SEQ ID NO: 22）。

23.根据权利要求12至22中任一项所述的方法，其中所述自身免疫疾病选自由以下项组成的组：关节炎、类风湿性关节炎（RA）、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、斑块状牛皮癣、系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮肾炎、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎、重症肌无力、进展性多发性硬化症、IgG4相关疾病、舍格伦综合征、免疫血小板减少性紫癜、移植排斥、炎性肠病和克罗恩氏病。

24.根据权利要求23所述的方法，其中所述自身免疫疾病包括RA或由RA组成。

25.根据权利要求23所述的方法，其中所述自身免疫疾病包括SLE或由SLE组成。

26. 根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含分别具有氨基酸序列SEQ ID NO: 6、7和8的重链互补决定区1（HCDR1）、HCDR2和HCDR3，以及分别具有氨基酸序列SEQ ID NO: 9、10和11的轻链互补决定区1（LCDR1）、LCDR2和LCDR3。

27. 根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:4的重链可变区序列和SEQ ID NO: 5的轻链可变区序列。

28. 根据实施方案1至27中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体包含SEQ ID NO:12的重链序列和SEQ ID NO: 13的轻链序列。

29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述抗CD38抗体为IgG1同种型。

30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。

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