KR20000016829A - 경구투여가능한신규세팔로스포린계항생제및그의제조방법 - Google Patents

경구투여가능한신규세팔로스포린계항생제및그의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (1)의 신규 세팔로스포린 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 이성체, 이들을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그의 제조방법에 관한 것이다:
상기식에서,
A, R1, R2, W, Q 및 n 은 명세서에서 정의한 의미를 가진다.

Description

경구투여가능한 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법{Orally available new cephalosporin antibiotics and their preparation}
본 발명은 항생제로 유용한 신규 세팔로스포린 화합물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 강력한 항미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼 및 향상된 약물 동력학적 특성을 갖고 또한 경구투여용으로 사용하는 경우에도 효과가 있는 하기 화학식 (1)의 신규 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 이성체에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
A 는 수소 또는 아미노산을 포함한 아미노 보호기이며,
R1은 수소이거나, C1-6알콕시, 시아노, 할로겐, C3-6사이클로알킬 또는 질소원자나 산소 원자를 하나 내지 두 개 포함하는 C5-6헤테로아릴에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 C1-6알킬기, C3-4알케닐기, 아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C3-4알키닐기, 또는 C3-6사이클로알킬기를 나타내고,
R2는 수소 또는 카복시 보호기를 나타내며,
W 는 N 또는 C-Z 를 나타내고,
여기에서,
Z 는 수소, 치환 또는 비치환된 아민기, 하이드록실기 또는 C1-4알킬기를 나타내며,
Q 는 CH, CX 또는 N 을 나타내고, 여기에서 X 는 할로겐을 나타내고,
n 은 0 또는 1 이다.
본 발명에는 또한 상기 화학식 (1)의 화합물의 제조방법 및 이들을 활성 성분으로 함유하는 항균제 조성물도 포함되어 있다. 따라서, 그 제조방법 및 조성물도 본 발명의 대상이다.
세팔로스포린계 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 의한 감염성 질환을 치료하는데 널리 사용되며 특히, 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박테리아에 의해 야기된 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 이러한 감염성 질환의 치료시 대부분의 경우에는 그람 양성 및 그람 음성 미생물들 모두에 대해 항미생물 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 세팔로스포린 항생제의 항미생물 활성은 세펨환의 3 위치 또는 7 위치에 존재하는 치환기의 종류에 따라 크게 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서, 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 대해 강력한 항미생물활성을 보이는 항생제를 개발하려는 시도에 의해 지금까지 3- 또는 7-위치에 다양한 치환기가 도입된 수많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되어 왔다.
예를 들어 영국특허 제 1,399,086호에는 하기 화학식 (2)로 표시되는 세팔로스포린 유도체들이 광범위하고도 총괄적으로 설명되어 있다.
상기식에서,
R3은 수소 또는 유기그룹이고,
R4는 에테르화 1가 유기그룹으로 탄소를 통하여 산소까지 연결된 것이며,
B 는 -S-또는 〉S→O이고,
P 는 유기그룹이다.
이들 화합물의 발명 이후 특히 그람 음성균에 대한 향상된 항균특성을 갖는 항생제의 개발을 위한 많은 시도들이 이루어졌으며 이런 시도들의 일환으로 영국특허 1,522,140호에는 신(syn)- 이성체이거나 신- 이성체를 적어도 90%이상 함유하는 신- 및 안티- 이성체의 혼합물로서 존재하는 하기 화학식 (3)의 세팔로스포린 항생제가 기술되어 있다.
상기식에서,
R5은 푸릴 또는 티에닐기이고,
R6은 C1-4알킬, C3-4사이클로알킬, 푸릴메틸 또는 티에닐메틸기이며,
R7는 수소, 카바모일, 카복시메틸, 술포닐 또는 메틸기이다.
이후 그람 음성균 뿐만 아니라 그람 양성균에도 향상된 항균 활성을 갖는 광범위한 항균 스펙트럼을 가진 항생제를 개발하려는 수많은 시도들이 이루어졌고 결과적으로 화학식 (3)과 유사한 구조를 갖는 많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되었다. 이 개발들은 화학식(3)의 세펨핵의 7-위치에 아실아미도기 및 C-3위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러가지 변화를 시도하였다.
예를 들어, 벨기에왕국 특허 제 852,427호에 화학식 (2) 중 R1이 2-아미노티아졸-4-일을 비롯한 다른 여러가지의 유기기로 치환되고 옥시이미노기의 산소원자가 지방족 탄화수소기에 부착되며, 이 지방족 탄화수소기 자체가 카복시기로 치환될 수 있는 세팔로스포린 항생제 화합물이 기술되어 있으며, 이러한 화합물에 있어서 C-3 위치의 치환체는 아실옥시메틸, 하이드록시메틸, 포르밀 또는 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기 등이다.
최근에는 광범위한 병원균에 대해 강한 활성을 나타낼 뿐 아니라 높은 혈중농도를 유지하는 경구용으로도 사용가능한 화합물로서 C-3 위치에 티오알킬 사슬(SCH2Ar, 여기에서 Ar 은 방향족 고리이다)을 도입하려는 시도가 있었다.
즉, 세계특허 WO 95-07283 호에는 하기 화학식 (4)의 세팔로스포린 유도체가 광범위하고도 총괄적으로 기술되고 있으며, 이 특허에서는 C-3위치에 티오알킬 사슬을 도입함으로써 광범위한 병원균에 대한 활성을 높이고 있다.
상기식에서,
R8은 아민기 또는 보호기가 있는 아민기를 나타내고,
R9는 수소, 저급알킬 또는 하이드록시 보호기를 나타내며,
R10는 수소 또는 카복시 보호기를 나타내고,
R11은 3-피리딜, 4-피리딜, 또는 두 개의 질소원자, 하나의 산소원자 또는 황원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로모노사이클릭 고리를 나타내며,
n' 은 0, 1 또는 2 이고,
단, R2가 저급알킬인 경우 n' 는 1 또는 2 이다.
상기 특허에서는 C-3의 티오알킬 사슬에 여러 가지의 헤테로방향족 고리가 도입되어 있으나 본 발명에 따른 헤테로고리와는 상이하다. 즉, 본 발명은 C-3 위치에 치환 또는 비치환된 피리미디닐기가 도입된 것을 특징으로 하나 상기 특허에서는 이에 대한 언급이 전혀 없다.
이에 본 발명자들은 그람 양성균을 포함하는 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균활성을 나타낼 뿐 아니라 더욱 향상된 약물동태학적 특성을 갖고 경구 투여시에도 효과가 있는 세팔로스포린 화합물을 개발하기 위해 집중 연구한 결과 C-3위치에 임의로 치환된 피리미디닐기로 대표되는 세팔로스포린 화합물들이 이들 목표에 부합된다는 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 (1)의 신규 세팔로스포린 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 및 이들의 이성체를 제공하는 데 있다:
화학식 1
상기식에서,
A 는 수소 또는 아미노산을 포함한 아미노 보호기이며,
R1은 수소이거나, C1-6알콕시, 시아노, 할로겐, C3-6사이클로알킬 또는 질소원자나 산소 원자를 하나 내지 두 개 포함하는 C5-6헤테로아릴에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 C1-6알킬기, C3-4알케닐기, 아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C3-4알키닐기, 또는 C3-6사이클로알킬기를 나타내고,
R2는 수소 또는 카복시 보호기를 나타내며,
W 는 N 또는 C-Z 를 나타내고,
여기에서,
Z 는 수소, 치환 또는 비치환된 아민기, 하이드록실기 또는 C1-4알킬기를 나타내며,
Q 는 CH, CX 또는 N 을 나타내고, 여기에서 X 는 할로겐을 나타내고,
n 은 0 또는 1 이다.
본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물은 기하 이성체로서, 신- 이성체이거나, 신-이성체를 90%이상 함유하는 신- 및 안티-이성체의 혼합물도 포함되며, 또한 화학식(1)의 화합물의 수화물 및 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 화학식(1)의 화합물의 아미노티아졸기는 하기와 같이 이미노티아졸린기와 토토머 (tautomer)를 형성할 수 있으며,
또한, Q가 N일때 아미노티아졸기는 하기와 같이 이미노티아디아졸린기와 토토머를 형성할 수 있다.
따라서 이와 같은 토토머들도 본 발명의 범위에 포함된다.
화학식(1)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린 기술 분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산 부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조될 수 있다. 또한 화학식(1)의 화합물은 염기와 무독성 염을 형성할 수도 있다. 이때 사용되는 염기로는 알칼리금속 수산화물 (예: 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리금속 중탄산염(예: 중탄산나트륨, 중탄산칼륨), 알칼리금속 또는 알킬리토금속 탄산염(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘)등과 같은 무기염기와 아미노산과 같은 유기 염기가 포함된다.
화학식(1)의 화합물들의 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐, 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다.
I-1 : 7-[(Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산;
I-2 : 7-[(Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-6-일메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산;
I-3 : 7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산;
I-4 : 7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-6-일메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산;
I-5 : 7-[(Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸술파닐메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산; 및
I-6 : 7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-히드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸술파닐메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산
본 발명에 따른 하기 화학식(1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 이들의 이성체는 하기 화학식(5a)의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식(6a)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1a)의 화합물을 수득하거나, 하기 화학식(5b)의 화합물을 염기의 존재하에 하기 화학식(6b)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1a)의 화합물을 수득하거나, m 이 1 인 화학식 (1a)의 화합물을 환원시켜 화학식 (1)의 화합물을 수득함으로써 제조된다.
화학식 1
상기식에서,
A, R1, R2, W, Q 및 n 은 전술한 바와 같으며,
X' 는 할로겐원자이고,
P' 는 티올, 알킬- 또는 아릴티오에스테르이며,
L 은 이탈기이고,
m 은 0 또는 1 이다.
상기식에서, 아미노보호기인 A는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 등), 할로(저급)알킬(예, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸 등), 테트라하이드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 사이클로리덴 등과 같은 통상의 아미노 보호기를 말한다. 아미노 보호기로 적당한 아실은 지방족 및 방향족 아실기 또는 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 C1-5의 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸 등), C2-6의 알콕시카보닐(예, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등), 저급 알칸술포닐(예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등) 또는 아르(저급)알콕시카보닐(예, 벤질옥시카보닐 등)등을 들 수 있다. 상술한 아실은 1-3개의 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로 등과 같은 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노 보호기가 될 수 있다.
카복시 보호기인 R2는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거되는 것이면 적당하며, 예로는 (저급)알킬에스테르(예: 메틸에스테르, t-부틸에스테르 등), (저급)알케닐에스테르(예: 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), (저급)알킬티오(저급)알킬에스테르(예: 메틸티오메틸에스테르 등), 할로(저급)알킬에스테르(예: 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르(예: 벤질 에스테르, p-니트로벤질에스테르, p-메톡시벤질에스테르 등) 또는 실릴에스테르 등이 있다.
상기의 아미노 보호기 및 카복시보호기는 가수분해, 환원 등의 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노기 또는 카복시기를 형성할 수 있는 것으로, 화학식(1) 화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택하여 사용한다.
이탈기 L 은 예를 들면, 염소, 불소 및 요오드 등의 할로겐, 아세톡시 등의 (저급)알카노일옥시, 메탄술포닐옥시 등의 (저급)알칸술포닐옥시, 피라톨루엔술포닐옥시 등의 아렌술포닐옥시, 또는 알콕시카보닐옥시이다.
화학식 (6a)의 X'로 표시된 할로겐 원자의 또 다른 할로겐 원자로의 전환은 통상의 방법에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, X' 가 요오드원자인 화학식 (6a)의 화합물은 X'가 염소원자인 일반식 (6a)의 화합물과 요오드화 알칼리금속을 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
본 발명의 출발물질인 화학식(5a) 및 (5b)의 화합물은 하기 반응식 (1)에 따라 제조할 수 있다. 즉, 하기 화학식(7)의 화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화시키고, 하기 화학식 (8a) 또는 (8b)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응식에서,
A, R1, R2, Q, m 및 L 은 전술한 바와 같다.
화학식(8a) 및 (8b)의 구조식중 점선은 2-세펨 또는 3-세펨 화합물 각각을 나타내거나, 이들의 혼합물임을 의미한다.
화학식(8a) 및 (8b)의 화합물에서 점선은 화학식(8a) 및 (8b)의 화합물이 단독으로서 하기 화학식(8a-1), (8a-2), (8b-1) 및 (8b-2)의 화합물 각각을 나타내거나 화학식(8a-1)의 화합물과 (8a-2)의 화합물의 혼합물 또는 화학식(8b-1)의 화합물과 (8b-2)의 화합물의 혼합물임을 나타낸다.
상기 식에서, R2, m 및 L 은 전술한 바와 같다.
화학식(5)의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식(7)의 활성형인 아실화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합 산 무수물 (바람직하게는 메틸클로로포르메이트, 메시틸렌술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 클로로포스페이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르 (바람직하게는 디사이클로 헥실 카보디이미드와 같은 축합제 존재하에 N-하이드록시 벤조트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르) 등이 있다. 또한, 아실화 반응은 디사이클로헥실 카보디이미드, 카보닐 디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에 화학식(7)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통상 3급 아민, 바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 피리딘과 같은 유기염기나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기염기 존재하에서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드 등과 같은 종류의 용매가 있다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매도 사용될 수 있으며 수용액 상태로도 사용될 수 있다.
이 아실화 단계의 반응 온도는 -50℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 20℃ 이며, 화학식(7)의 화합물의 아실화제는 화학식(8)의 화합물 1당량에 대해 동몰량 또는 약간의 과량, 즉 1.05 내지 1.2 당량을 사용할 수 있다.
상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는데 있어서, 화학식 (5)의 화합물의 아미노 보호기나 산 보호기는 세팔로스포린 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미도기를 포함할 경우에는 아미노할로겐화 및 아미노 에테르화를 거쳐 가수분해하는 것이 바람직하다. 산 가수분해는 트리(디)페닐메틸기 또는 알콕시 카보닐기의 제거에 유용하며, 개미산, 트리플루오로아세트산, P-톨루엔술폰산 등의 유기산 또는 염산 등의 무기산을 사용하여 수행한다.
상기 반응의 반응생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔컬럼 크로마토그래피 또는 이온 교환수지 크로마토그래피등과 같은 여러방법에 의해 목적하는 화학식(1)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제 및 경구용 제제로 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제 형태는 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 화학식(1)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명에 따른 화학식 (1)의 활성화합물을 슈크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로서 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 커다란 특징중의 하나는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 경구용 제제로 제형화하여 경구투여하는 경우에도 약효를 나타낸다는 점으로서, 이러한 사실은 쥐를 실험동물로 하여 약물동력학 실험을 수행한 결과 본 발명의 약제학적 조성물을 경구 투여한 경우 약물의 농도가 혈중에서 상당히 오랫동안 유지되는 특성이 있음을 확인함으로써 입증되었다.
필요한 경우 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 단위 용량 형태가 화학식(1) 화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500㎎ 함유하는 것이 좋다. 화학식(1) 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 50 내지 5,000㎎ 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 균주 감염의 경우 더 높은 1일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식(1)의 화합물 및 그의 무독성염 (바람직하게는 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 무기산염, 유기산염 및 아미노산과의 염)은 여러가지 그람 양성 및 그람 음성균을 포함한 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내므로 사람을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
7-[(Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성.
3-아세틸술파닐-7-{2-메톡시이미노-2-[2-(트리틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르 1.0 ㎎(1.12 mmol)을 DMF 9 ㎖에 녹이고 0 ℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 0.467 ㎖와 모르폴린 0.293 ㎖를 벤젠 10 ㎖에 녹인 용액에서 23.3 ㎖를 분취하여 가하고 30 분간 교반하였다. 2,4-디아미노 5-브로모메틸 피리미딘 하이드로브로마이드 490 ㎎(1.2 당량)을 가한 후 트리에틸아민(1.0 당량)을 천천히 적가하였다. 0℃에서 30 분동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 용매를 제거하였다. 에틸 에스테르를 가하고 여과하여 얻은 고체를 아니솔 1.5 ㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 3 ㎖을 가하여 60 분간 교반한 후 0℃로 냉각하고 디에틸에테르 20 ㎖를 가하여 얻은 고체를 여과한 후 분취용 고압 액상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 150 ㎎(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 3.37(d, 1H, 18Hz), 3.64(d, 1H, 18Hz), 3.55(d, 1H, 14Hz), 3.89(d, 1H, 14Hz), 4.02(s, 3H), 5.17(d, 1H, 4.5Hz), 5.80(d, 1H, 4.5Hz), 7.03(s, 1H), 7.0(s, 1H)
Mass(FAB, m/e) : 538
실시예 2
7-[(Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-6-일메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥-2-엔-2-카복실산의 합성.
3-아세틸술파닐-7-{2-메톡시이미노-2-[2-(트리틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르 623 ㎎(0.70 mmol)을 DMF 6 ㎖에 녹이고 0 ℃로 냉각한 후 트리에틸아민 0.467 ㎖와 모르폴린 0.293 ㎖를 벤젠 10 ㎖에 녹인 용액에서 2.1 ㎖를 분취하여 가하고 30 분간 교반하였다. 2,4-디아미노 6-브로모메틸 피리미딘 하이드로브로마이드 281 ㎎(1.1 당량)을 가한 후 트리에틸아민(1.0 당량)을 천천히 적가하였다. 0℃에서 30 분동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석시켜 물로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 용매를 제거하였다. 에틸 에스테르를 가하고 여과하여 얻은 고체를 아니솔 1.5 ㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 1 ㎖를 가하고 60 분간 교반한 후 0℃로 냉각하고 디에틸에테르 20 ㎖를 가하여 얻은 고체를 여과한 후 분취용 고압 액상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 150 ㎎(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 3.35(d, 1H, 14.5Hz), 3.60(d, 1H, 14.5Hz), 3.70(d, 1H, 14.5Hz), 3.73(d, 1H, 14.5Hz), 4.00(s, 3H), 5.17(d, 1H, 4.5Hz), 5.80(d, 1H, 4.5Hz), 7.03(s, 1H), 6.71(s, 1H)
Mass(FAB, m/e) : 538
실시예 3
7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성.
3-(아세틸술파닐)-7-{2-(5-클로로-[2-(트리틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]-2-(메톡시이미노)아세틸)아미노}-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르 820 ㎎(0.911 mmol)을 DMF 9 ㎖에 녹이고 0 ℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 0.467 ㎖와 모르폴린 0.293 ㎖를 벤젠 10 ㎖에 녹인 용액에서 1.0 ㎖를 분취하여 가하고 30 분간 교반하였다. 2,4-디아미노 5-브로모메틸 피리미딘 하이드로브로마이드 400 ㎎(1.2 당량)을 가한 후 트리에틸아민(1.0 당량)을 천천히 적가하였다. 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 용매를 제거하였다. 에틸 에스테르를 가하고 여과하여 얻은 고체를 아니솔 1.5 ㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 3 ㎖를 가하여 60 분간 교반한 후 온도를 다시 0 ℃로 냉각하고 디에틸에테르 20 ㎖를 가하여 얻은 고체를 여과한 후 분취용 고압 액상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 150 ㎎(수율 25%)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 3.35(d, 1H, 18Hz), 3.64(d, 1H, 18Hz), 3.55(d, 1H, 14Hz), 3.90(d, 1H, 14Hz), 4.02(s, 3H), 5.17(d, 1H, 4.5Hz), 5.80(d, 1H, 4.5Hz), 7.70(s, 1H).
Mass(FAB, m/e) : 572
실시예 4
7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-6-일메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성.
3-(아세틸술파닐)-7-({{2-{2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-5-클로로-1,3-티아졸-4-일}-2-(트리틸옥시)이미노}아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르 1.0 g(1.063 mmol)을 DMF 10 ㎖에 녹이고 0 ℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 0.467 ㎖와 모르폴린 0.293 ㎖를 벤젠 10 ㎖에 녹인 용액에서 1.1 ㎖를 분취하여 가하고 30 분간 교반하였다. 2,4-디아미노 6-브로모메틸 피리미딘 하이드로브로마이드 467 ㎎(1.2 당량)을 가하였다. 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석하여 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 후 감압하에서 용매를 제거하였다. 에틸 에스테르를 가하고 여과하여 얻은 고체를 아니솔 1.5 ㎖에 녹이고 트리플루오로아세트산 1 ㎖를 가하여 60 분간 교반한 후 온도를 다시 0 ℃로 냉각하고 디에틸에테르 20 ㎖를 가하여 얻은 고체를 여과한 후 분취용 고압 액상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 150 ㎎(수율 40%)을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 3.35(d, 1H, 14.5Hz), 3.60(d, 1H, 14.5Hz), 3.70(d, 1H, 14.5Hz), 3.73(d, 1H, 14.5Hz), 5.15(d, 1H, 4.5Hz), 5.82(d, 1H, 4.5Hz), 7.71(s, 1H).
Mass(FAB, m/e) : 558
실시예 5
7-[(Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸술파닐메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성.
4:1 THF:DMF 용매 10 ㎖에 2,4-디아미노 5-브로모메틸 디하이드로브로마이드 503 ㎎(1.5 mmol)을 넣고 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 리튬 티오아세테이트(3 당량)를 메탄올에 녹여서 천천히 적가하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인한 후, 0 ℃에서 메탄올에 녹아 있는 NaOMe(1.0 당량)를 적가하였다. 10분후, -78 ℃로 냉각시키고, 4-메톡시벤질 3-(요오도메틸)-7-({2-(메톡시이미노)-2-[2-(트리틸아미노)-1,3-티아졸-4-일]아세틸}아미노)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 927 ㎎(0.7 당량)을 THF에 녹여 천천히 적가하였다. 30 분동안 반응시킨 후, 1N 염산 용액으로 반응을 종료하고, 에틸 아세테이트로 희석하여 소금물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후, 감압증류시키고, 디클로로메탄과 디에틸 에테르로 연마(tritulation)하여 화합물을 얻었다. 연마하여 얻은 화합물을 아니솔 1 ㎖에 녹이고 0 ℃로 냉각한 후, 트리플루오로아세트산을 천천히 적가한 다음, 다시 상온으로 온도를 상승시켰다. HPLC로 반응이 완결된 것을 확인하고, 0℃로 냉각시킨 후, 디에틸에테르 20 ㎖를 가하여 얻은 고체를 여과한 후 분취용 고압 액상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 20 ㎎을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 3.45(m, 1H), 3.58-3.65(m, 5H), 4.05(s, 3H), 5.15(m, 1H), 7.06(s, 1H), 7.79-7.78(d, 1H, J=4.6), 7.73(s, 1H).
Mass(FAB, m/e) : 552
실시예 6
7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-히드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸술파닐메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산의 합성.
4:1 THF:DMF 용매 10 ㎖에 2,4-디아미노 5-브로모메틸 디하이드로브로마이드 839 ㎎(2.5 mmol)을 넣고 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 리튬 티오아세테이트(3 당량)를 메탄올에 녹여서 천천히 적가하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인한 후, 0 ℃에서 메탄올에 녹아 있는 NaOMe(1.0 당량)를 적가하였다. 10 분후, -78 ℃로 냉각시키고, 4-메톡시벤질 7-({2-{2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-5-클로로-1,3-티아졸-4-일}-2-[(트리틸옥시)이미노]아세틸}아미노)-3-(요오도메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 1.94 g(0.8 당량)을 THF에 녹여 천천히 적가하였다. 30분동안 반응시킨 후, 1N 염산 용액으로 반응을 종료하고, 에틸 아세테이트로 희석하여 소금물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과한 후, 감압증류시키고, 디클로로메탄과 디에틸 에테르로 연마하여 화합물을 얻었다. 연마하여 얻은 화합물을 아니솔 1 ㎖에 녹이고 0 ℃로 냉각한 후, 트리플루오로아세트산을 천천히 적가한 다음, 다시 상온으로 온도를 상승시켰다. HPLC로 반응이 완결된 것을 확인하고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 디에틸에테르 20 ㎖을 가하여 얻은 고체를 여과한 후 분취용 고압 액상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 30 ㎎을 얻었다.
1H NMR(D2O) δ 3.31(m, 1H), 3.58-3.54(m, 5H), 5.15-5.16(d, 1H, J=4.6), 5.81(d, 1H, J=4.55), 7.65(s, 1H).
Mass(FAB, m/e) : 572
제조예 1
2,4-디아미노 5-카베톡시 피리미딘의 합성
4-아미노 5-카베톡시 2-티오메틸피리미딘 5.88g(27.6 mmol)을 디클로로메탄 60 ㎖ 에 녹인 후 0 ℃로 냉각시켰다. 여기에 메타클로로퍼벤조산 11.4 g (1.2 당량, ~50%)를 디클로로메탄 40 ㎖에 녹여서 천천히 적가하였다. 0 ℃에서 2 시간동안 반응시킨 후 5% 소듐티오술페이트 용액으로 반응을 종결하고 중탄산나트륨 용액으로 세척한 후 감압증류하여 농축시켰다. 여기에 28% 암모니아수(100 ㎖)를 가하여 상온에서 교반하였다. 2 시간동안 교반한 후 아세트산으로 중화하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 여과 건조하여 표제 화합물 2 g(수율: 42%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO) δ 1.25(t, 3H), 4.19(q, 2H), 7.23(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.45(s, 1H)
Mass(FAB, m/e) : 183
제조예 2
2,4-디아미노 5-하이드록시메틸 피리미딘의 합성
2,4-디아미노 5-하이드록시메틸 피리미딘 1.2 g(6.6 mmol)을 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔에 현탁시켰다. 여기에 촉매량의 황산암모늄을 가한 후, 환류시켰다. 24 시간후 헥사메틸디실라잔을 감압하에서 제거하고 생성물을 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하였다. 리튬알루미늄하이드라이드 250 ㎎(1.1 당량)을 적가하고, 온도를 상온으로 상승시켰다. 30 분동안 반응시킨 후, 물과 아세톤으로 반응을 종결시키고, 불용성 물질을 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 830 ㎎을 수득하였다.
1H NMR(DMSO) δ 4.19(s, 2H), 5.79(s, 2H), 6.07(s, 2H), 7.57(s, 1H)
Mass(FAB, m/e): 140
제조예 3
2,4-디아미노 5-브로모메틸 피리미딘 하이드로브로마이드의 합성
2,4-디아미노 5-하이드록시메틸 피리미딘 165 ㎎(1.178 mmol)을 아세트산(9 ㎖)에 녹인후 5 ℃로 냉각시켰다. 여기에 브롬산(30% 아세트산 용액) 2.5 ㎖를 적가하였다. 상온에서 30 분동안 반응시킨 후, 60 ℃로 온도를 상승시켰다. 2 시간동안 반응 시킨후 감압하에서 용매를 제거하고 소량의 에탄올에 화합물을 녹인다음 에테르를 가하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 여과 건조하여 표제 화합물 408 ㎎을 수득하였다.
1H NMR(D2O) δ 4.48(s, 2H), 7.68(s, 1H)
제조예 4
2,4-디페닐메틸아미노 6-카복시 피리미딘 디페닐메틸아민염의 합성
2,4-디클로로 6-카복시 피리미딘 450㎎(2.33 mmol)과 디페닐메틸아민(5 당량)을 에탄올 30 ㎖ 에 녹인 후 환류시켰다. 24 시간동안 반응시킨 후 상온으로 냉각시키고 생성된 고체를 여과하여 표제 화합물 710 ㎎(수율: 45%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO) δ 5.63(s, 1H), 6.20(d, 1H), 6.38(d, 1H), 6.60(s, 1H), 7.25-7.35(m, 30H), 8.83(d, 1H), 9.58(d, 1H)
제조예 5
2,4-디페닐메틸아미노 6-하이드록시메틸 피리미딘의 합성
2,4-디페닐메틸아미노 6-카복시 피리미딘 디페닐메틸아민염 710 ㎎(1.06 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란에 녹이고, 리튬알루미늄하이드라이드(1.1당량)를 적가하였다. 3시간동안 반응시킨 후 물과 아세톤으로 반응를 종결시키고 불용성 물질을 여과하고 용매를 감압하에서 제거하여 표제 화합물 420 ㎎을 수득하였다.
1H NMR(DMSO) δ 4.13(s, 2H), 5.63(s, 1H)
제조예 6
2,4-디아미노 6-브로모메틸 피리미딘 하이드로브로마이드의 합성
2,4-디아미노 5-하이드록시메틸 피리미딘 840 ㎎(1.78 mmol)을 아세트산(12 ㎖)에 녹인 후, 5 ℃로 냉각시켰다. 여기에 브롬산(30% 아세트산 용액) 3 ㎖를 적가하였다. 상온에서 30 분동안 반응시킨 후, 70 ℃로 온도를 상승시켰다. 3 시간동안 반응시킨 후, 감압하에서 용매를 제거하여 소량의 에탄올에 녹인 다음, 에테르를 가하여 고체를 수득하였다. 이 고체를 여과 건조하여 표제 화합물 500 ㎎을 수득하였다.
1H NMR(D2O) δ 4.38(s, 2H), 6.33(s, 1H).
참조예 1) 최소억제농도(MIC)
본 발명에 따른 화합물의 유용성은 공지의 화합물중 그람 음성균에 탁월한 효과를 지닌 주사용 세파제인 세프타지딤(Ceftazidime)과 그람양성균과 그람음성균 모두에 우수한 활성을 갖는 경구용 세파제인 세프디니르(Cefdinir)를 대조약제로하여 상기 실시예 1 및 2에서 제조된 화합물(I-1 및 I-2)의 표준균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하여 평가하였다. 즉 최소억제농도는 시험물질들을 2배 희석법에 의하여 희석시킨 후 뮬러-힌톤(Mueller-Hinton) 한천 배지에 분산시킨 다음 ㎖당 107cfu (colony forming unit)를 갖는 시험균주를 2 ㎕씩 접종하고 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며 그 결과를 표 1에 나타내었다. 균주들에 대한 최소억제농도 실험결과 본 발명에 따른 화합물들은 세프타지딤에 비하여 개선된 그람양성균 활성을 나타내며, 세프디니르에 비하여 호흡기 감염의 주요 원인균인 헤모필루스 인플루엔자 균에 대해 개선된 활성을 갖는 것으로 나타났다.
표준균주에 대한 감수성 시험결과(㎍/㎖)
스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 스타필로코쿠스뉴모니애(Staphylococcus pneumoniae) 이.콜라이(E. coli) 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris) 헤모필루스인플루엔자(H. influenzae)
1-1 0.5 2 0.031 0.063 0.031
1-2 2 2 0.031 0.016 0.031
세프타지딤 4 8 0.031 0.031 0.063
세프디니르 0.031 4 0.016 0.031 0.25
참조예 2) 약물동력학
쥐에 대한 약물동력학 실험은 체중 230±10g인 웅성 쥐를 사용하여 수행하였다. 1-1 화합물을 1% 용액으로 제조한 후, 20 ㎎/㎏의 용량으로 경구투여하였다. 투여후, 정해진 시간에 따라 혈액을 채취하여 HPLC 정량분석에 의하여 혈중농도를 구하고, 이를 바탕으로 약물동태학적 파라미터를 계산하여 하기 표 2에 나타내었다. 1-1 화합물은 흰쥐에서 높은 경구 흡수와 긴 반감기를 나타내었다.
흰쥐에서의 약물동태학적 파라미터
최고농도(㎍/㎖) 반감기(분) AUC(㎍·분/㎖)
1-1 3.2 69 379
세프디니르 2.9 74 383

Claims (5)

  1. 하기 화학식 (1)의 세팔로스포린 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물, 용매화물 또는 이들의 이성체:
    화학식 1
    상기식에서,
    A 는 수소 또는 아미노산을 포함한 아미노 보호기이며,
    R1은 수소이거나, C1-6알콕시, 시아노, 할로겐, C3-6사이클로알킬 또는 질소원자나 산소 원자를 하나 내지 두 개 포함하는 C5-6헤테로아릴에 의해 일- 내지 삼치환될 수 있는 C1-6알킬기, C3-4알케닐기, 아미노에 의해 치환되거나 비치환된 C3-4알키닐기, 또는 C3-6사이클로알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 또는 카복시 보호기를 나타내며,
    W 는 N 또는 C-Z 를 나타내고,
    여기에서,
    Z 는 수소, 치환 또는 비치환된 아민기, 하이드록실기 또는 C1-4알킬기를 나타내며,
    Q 는 CH, CX 또는 N 을 나타내고, 여기에서 X 는 할로겐을 나타내고,
    n 은 0 또는 1 이다.
  2. 제 1항에 있어서, 7-[(Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산; 7-[(Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-6-일메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산; 7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산; 7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-6-일메틸술파닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산; 7-[(Z)-2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸술파닐메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산; 및 7-[(Z)-2-(2-아미노-5-클로로-1,3-티아졸-4-일)-2-히드록시이미노-아세틸아미노]-3-(2,4-디아미노피리미딘-5-일메틸술파닐메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-비사이클로[4,2,0]옥트-2-엔-2-카복실산으로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물.
  3. 하기 화학식(5a)의 화합물을 염기의 존재하에서 하기 화학식(6a)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1a)의 화합물을 수득하거나, 하기 화학식(5b)의 화합물을 염기의 존재하에서 하기 화학식(6b)의 화합물과 반응시켜 화학식 (1a)의 화합물을 수득하거나, m 이 1 인 화학식 (1a)의 화합물을 환원시켜 화학식 (1)의 화합물을 수득함을 특징으로 하여 제 1항에 따르는 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 5a
    화학식 5b
    화학식 6a
    화학식 6b
    화학식 1a
    상기식에서,
    A, R1, R2, W, Q 및 n 은 전술한 바와 같으며,
    X' 는 할로겐원자이고,
    P' 는 티올, 알킬- 또는 아릴티오에스테르이며,
    L 은 이탈기이고,
    m 은 0 또는 1 이다.
  4. 활성 성분으로서 화학식 (1)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항생제 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 화학식 (1)의 화합물 50 내지 1500㎎을 함유하는 경구 투여용 제제로 제형화된 항생제 조성물.
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US4144392A (en) * 1973-12-21 1979-03-13 Glaxo Laboratories Limited Cephalosporins having at position-7 a carboxy substituted α-etherified hydroxyimino-arylacetamido group and at position-3 the residue of a sulphur nucleophile
JPH0723381B2 (ja) * 1985-10-26 1995-03-15 明治製菓株式会社 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤
AU1630988A (en) * 1987-05-30 1988-12-01 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
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