KR930001116B1 - 세팔로스포린 중간체의 제조방법 - Google Patents

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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

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Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린 중간체의 제조방법
본 발명은 세팔로스포린 항생제의 중간체로서 유용한 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 신규 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 발명자는 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물이 우수한 항균력을 갖는 세팔로스포린 항생제의 중간체로서 매우 유용함을 이미 발견하고 그에 관한 특허를 출원 하였다.(대한민국 특허 출원번호 제90-3994호)
상기 일반식에서, R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 3 내지 4의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로 알킬기, 치환되거나 비친환된 아미노기 또는 치환되거나 비치환된 페닐기이고, R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이다.
그후, 본 발명자들은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 광범위하게 연구한 결과 보론트리플루오라이드 용매화물 존재하에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 반응전이나 후에 산보호기 및 아미노보호기를 제거 시키거나 S-옥사이드를 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.
상기 식에서, R1및 R2는 전술한 바와 같으며, R3는 수소 또는 아미노보호기이고, R4는 수소 또는 카르복실보호기이며, L은 이탈기로서 염소, 불소, 요오드 등의 할로겐, 아세톡시등의 (저급)알카노일옥시기 등이고, n은 0 또는 1이다.
본 발명의 목적은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 고순도 및 높은 수율로 용이하게 제조하는 신규의 방법을 제공함에 있으며, 하게에 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에 따르면, 유기 용매하에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일빈식(Ⅲ)의 화합물의 혼합 용액에 보론트라플루오라이드 용매화물을 가해 반응시킨 후 필요에 따라 산 또는 아미노보호기를 제거시키거나 S-옥사이드를 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
상기 식에서, R1,R2,R3,R4및 L는 전술한 바와 같으며, n은 0이나 1이다.
한편, 상기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물의 구조에서 점선이 나타내는 의미는 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물이 일반식(Ⅱ-a) 화합물 또는 일반식(Ⅱ-b) 화합물 각각을 나타내거나, 일반식(Ⅱ-a) 화합물 및 일반식(Ⅱ-b) 화합물의 혼합물을 의미한다.
상기 식에서, R3,R4, n 및 L은 전술한 바와 동일하다.
상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조시 산보호기 및 아미노보호기는 세팔로스포린 분양에서 널리 알려진 통상의 방법으로 제거시킬 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원 방법에 의해 보호기를 제거시킬 수 있으며 산가수분해는 트리(디)페닐메틸기 또는 알콕시카르보닐의 제거가 유용하며, 통상 개미산, 트리플루오로초산, p-톨루엔술폰산, 염산 등의 유기산 또는 존재하에 가수분해 함으로써 용이하게 진행된다.
본 발명에서 일반식(Ⅱ) 화합물의 C-3 위치에 일반식(Ⅲ)의 화합물로 치환시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 있어서, 반응조건을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 사용된 보론트리플루오라이드 용매화물에는 에를들어, 디알킬에테르(디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등) 및 니트릴(아세토니트릴, 프로피오니트릴 등) 등의 용매화물이 포함되고, 바람직한 것은 보론트리플루오라이드의 디에틸에테르 용매화물이다.
또한, 본 발명에서는, 반응을 유기용매 중에서 수행하는 것이 바람직하고, 사용되는 유기용매에는 에테르(디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔 등) ; 니트릴(아세토니트릴, 프로피오니트릴 등) ; 할로겐화 탄화수소(메틸렌클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등) 등이 포함되며, 바람직한 유기용매는 에테르 및 니트릴이다. 필요에 따라서는 이들 유기용매중 둘 이상 혼합된 용매 또한 사용될 수 있다.
본 발명에서, 일반식(Ⅲ)의 화합물의 사용량은 일반식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 통상적으로 0.5∼2당량 사용하나 바람직하게는 0.8∼1.2당량을 사용한다. 한편, 보론트리플루오라이드 용매화물의 사용량은 일반식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 통상적으로 0.5∼10당량을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 2∼5당량을 사용한다. 반응은 통상적으로 반응온도 -20℃∼50℃에서 30분 내지 5시간에 걸쳐 완결된다.
본 발명에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 분리방법은 수용액 중에서 산이나 염기를 사용하여 pH값을 3∼4로 조절하여 높은 수율로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다. 한편, 여기에서 사용되는 산은 염산, 황산 및 인산 등과 같은 무기산을 사용하며, 염기로서 사용되는 것은 암모니아수, 알칼리 금속 수산화물(인산염) 및 알칼리 금속 탄산수소염 등이 포함된다.
본 발명을 하기의 실시예로 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예 범위만으로 제한 되는 것은 아니다. 한편, 본 발명의 출발물질인 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 공지의 화합물로서 대한민국 특허출원 번호 제89-6431, 89-7828, 89-10755, 90-1351 및 90-3994호 서술한 방법으로 용이하게 얻을 수 있으므로 그들의 제조방법은 하기의 실시예에서 생략한다.
[실시예 1]
7-아미노-3-(4,6-디아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
무수 조건하에서, 3-아세톡시메틸-7-아미노-3-세펨-4-카르복실산(2.72g ) 및 4,6-디아미노-1-메틸-2-(1H)-피리미딘티온(1.56g)을 건조된 아세토니트릴 (20ml)에 현탁시킨 용액을 0℃로 냉각시키고 보론트리플루오라이드 디에틸에테르( 3.6ml)를 가한다. 반응용액의 온도를 실온으로 상승시켜 3시간 동안 교반시키고, 메틸알콜(10ml)을 가한 후 10분동안 교반시키고 냉빙수(30ml)를 가한다. 반응용액에 암모니아수를 가해 pH 7.1로 조절하여, 감암하에서 농축시킨 후 2N-염산수용액으로 pH 3.7로 조절하여 24시간동안 실온에서 방치한다. 반응용액중에 생성된 침전물을 여과하고 증류수(10ml) 및 메틸알콜(10ml)로 세척한 후 건조시켜 고체인 표제화합물( 2.69g)을 얻는다.
수율 : 73%
NMRδ(DMSO, d-6) : 2.13(broad s, 2H), 3.35(ABq, 2H), 3.48(s, 3H), 4.31(ABq,2H), 4.53(d, 1H), 4.81(d, 1H), 5.52(s, 1H), 7.5∼8.4(broad d, 4H).
[실시예 2]
7-아미노-3-(4,6-디아미노-1-에틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
무수 조건하에서, 3-아세톡시메틸-7-아미노-3-세펨-4-카르복실산(2.72g ) 및 4,6-디아미노-1-에틸-2-(1H)-피리미딘티온(1.8g)을 건조된 디옥산(20ml)에 현탁시킨 용액을 0℃로 냉각시키고 보론트리플루오라이드 디에틸에테르(3ml)를 가한다. 반응용액의 온도를 40℃로 상승시켜 1시간 동안 교반시키고, 메틸알콜(10ml)을 가한 후 10분동안 교반시키고 냉빙수(30ml)를 가한다. 반응용액에 암모니아수를 가해 pH 7.1로 조절하여, 감압하에서 농축시킨 후 2N-염산수용액으로 pH 3.6로 조절하여 24시간동안 실온에서 방치한다. 반응용액중에 생성된 침전물을 여과하고 증류수( 10ml) 및 메틸알콜(10ml)로 세척한 후 건조시켜 고체인 표제화합물(2.87g)을 얻는다.
수율 : 75%
NMRδ(DMSO, d-6) : 1.23(t, 3H), 3.37(ABq, 2H), 4.05(q, 2H), 4.31 (ABq,2H), 4.53(d, 1H), 4.78(d, 1H), 5.55(s, 1H), 7.8∼8.1(broad d, 4H).
[실시예 3]
7-아미노-3-(4,6-디아미노-1,5-디메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
무수 조건하에서, 3-아세톡시메틸-7-아미노-3-세펨-4-카르복실산(2.72g ) 및 4,6-디아미노-1,5-디메틸-2(1H)-피리미딘티온(1.70g)을 건조된 아세토니트릴(10ml) 및 디옥산(10ml)에 현탁시킨 용액을 0℃로 냉각시키고 보론트리플루오로라이드 디에틸에테르(4.8ml)를 가한다. 반응용액의 온도를 50℃로 상승시켜 5시간 동안 교반시키고, 메틸알콜(10ml)을 가한 후 10분 동안 교반시키고 냉빙수(30ml)를 가한다. 반응용액에 암모니아수를 가해 pH 7.1로 조절하여, 감압하에서 농축시킨 후 2N-염산수용액으로 pH 3.7로 조절하여 24시간 동안 실온에서 방치한다. 반응용액중에 생성된 침전물을 여과하고 증류수(10ml) 및 메틸알콜(10ml)로 세척한 후 건조시켜 고체인 표제화합물(3.02g)을 얻는다.
수율 : 79%
NMRδ(DMSO, d-6) : 1.87(t, 3H), 3.38(ABq, 2H), 3.49(s, 3H), 4.28 (ABq,2H), 4.52(d, 1H), 4.79(d, 1H), 7.5∼7.8(broad d, 4H).
[실시예 4]
7-아미노-3-(1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
무수 조건하에서, 3-아세톡시메틸-7-아미노-3-세펨-4-카르복실산(2.72g ) 및 1,4,6-트리아미노-2-(1H)-피리미딘티온(1.50g)을 건조된 아세토니트릴( 20ml)에 현탁시킨 용액을 0℃로 냉각시키고 보론트리플루오라이드 디에틸에테르( 4.8ml)를 가한다. 반응용액의 온도를 50℃로 상승시켜 2시간 동안 교반시키고, 메틸알콜(10ml)을 가한 후 10분 동안 교반시키고 냉빙수(30ml)를 가한다. 반응용액에 암모니아수를 가해 pH 7.1로 조절하여, 감압하에서 농축시킨 후 2N-염산수용액으로 pH 3.5로 조절하여 24시간동안 방치한다. 반응용액중에 생성된 침전물을 여과하고 증류수 (10ml) 및 메틸알콜(10ml)로 세척한 후 건조시켜 고체인 표제화합물(2.55g)을 얻는다.
수율 : 69%
NMRδ(DMSO, d-6) : 3.31(ABq, 2H), 4.01(ABq, 2H), 4.55(d, 1H), 4.78(d, 1H), 5.48(s, 1H), 6.71(s, 2H), 7.6∼8.2(broad d, 4H).
상기 실시예 1∼4에서와 같은 유사한 방법으로 시행하여 다음의 화합물을 합성하였다.
[실시예 5]
7-아미노-3-(5-메틸-1,4,6-트리아미노피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
수율 : 73%
NMRδ(DMSO d-6) : 1.86(s, 3H), 3.33(ABq, 2H), 4.12(ABq, 2H), 4.52(d, 1H), 4.77(d, 1H), 6.07(d, 2H), 7.60∼8.20(broad d, 4H).
[실시예 6]
7-아미노-3-(4,6-디아미노-1-메틸-5-에틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
수율 : 77%
NMRδ(DMSO d-6) : 0.90(t, 3H), 2.37(q, 2H), 3.33(ABq, 2H), 3.48(s, 3H), 4.27(ABq, 2H), 4.50(d, 1H), 4.76(d, 1H), 7.5∼7.8(broad d, 4H).
[실시예 7]
7-아미노-3-(4,6-디아미노-5-메틸-1-에틸피리미디니움-2-일)일티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
수율 : 71%
NMRδ(DMSO d-6) : 1.22(t, 3H), 1.81(s, 3H), 3.32(ABq, 2H), 4.04(q, 2H), 4.27(ABq, 2H), 4.52(d, 1H), 4.76(d, 1H), 7.3∼7.8(broad d, 4H).
[실시예 8]
7-아미노-3-(4,6-디아미노-1,5-디에틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
수율 : 68%
NMRδ(DMSO d-6) : 0.94(t, 3H), 1.21(t, 3H), 2.36(q, 2H), 3.34(ABq, 2H), 4.08(q, 2H), 4.27(ABq, 2H), 4.52(d, 1H), 4.72(d, 1H), 7.2∼7.8(broad d, 4H).
[실시예 9]
7-아미노-3-(4,6-디아미노-1-프로필피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성.
수율 : 73%
NMRδ(DMSO d-6) : 0.92(t, 3H), 1.65(m, 2H), 3.34(ABq, 2H), 3.88 (t, 2H), 4.3(ABq, 2H), 4.52(d, 1H), 4.78(d, 1H), 5.50(s, 1H),7.6∼8.1(broad d, 4H).
[실시예 10]
7-아미노-3-(4,6-디아미노-1-(4-히드록시페닐)피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성
수율 : 65%
NMRδ(DMSO d-6) : 3.27(ABq, 2H), 4.18(ABq, 2H), 4.52(d, 1H), 4.77(d, 1H), 5.58(s, 1H), 6.87∼7.21(m, 4H), 8.01∼8.21(broad d, 4H).

Claims (19)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물과 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 화합물을 보론트리플루오라이드 용매화물 존재하에서 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 화합물의 제조방법
    윗 식에서, R1은 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 3 내지 4의 알케닐기, 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기, 치환되거나 비치환된 페닐기이고, R2는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이며, R3는 수소 또는 아미노보호기이고, R2는 수소 또는 카르복실보호기이며, L은 이탈기로서 염소, 불소, 요오드 등의 할로겐, 아세톡시 등의 (저급)알카노일옥시기 등이고, n은 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필, 아미노 또는 4-하이드록시 페닐인 방법.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, R2가 수소, 메틸 또는 에틸인 방법.
  4. 제1 또는 2항에 있어서, L이 아세톡시기인 방법.
  5. 제1 또는 2항에 있어서, R3가 수소이고, R가 수소인 방법.
  6. 제1 또는 2항에 있어서, n이 0인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응을 유기용매 중에서 수행하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 유기용매가 에테르, 니트릴, 할로겐화 탄화수소인 방법.
  9. 제7 또는 8항에 있어서, 유기용매가 에테르 또는 니트릴인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 에테르가 디에틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란이고, 니트릴이 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴인 제조방법.
  11. 제7항에 있어서, 유기용매가 혼합용매인 제조방법.
  12. 제7항에 있어서, 유기용매가 아세토니트릴, 디옥산 또는 그의 혼합용매인 제조방법.
  13. 제1 또는 7항에 있어서, 일반식(Ⅱ)화합과 일반식(Ⅲ)화합물의 사용몰비가 1:05 내지 2인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 사용몰비가 1:0.8 내지 1.2인 방법.
  15. 제1 또는 7항에 있어서, 보론트리플루오라이드 용매화물의 사용량이 일반식(Ⅱ)화합물 1몰당 0.5 내지 10몰을 사용하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 보론트리플루오라이드 용매화물의 사용량이 일반식(Ⅱ)화합물 1몰당 2 내지 5몰을 사용하는 제조방법.
  17. 제1 또는 7항에 있어서, 보론트리플루오라이드 용매화물이 보론트리플루오라이드의 디알킬에테르 또는 니트릴 용매화물인 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 보론트리플루오라이드 용매화물이 보론트리플루오라이드 디에틸에테르인 방법.
  19. 제1 또는 7항에 있어서, 반응온도가 -20℃∼50℃인 방법.
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