KR930001115B1

KR930001115B1 - 세팔로스포린의 제조방법

Info

Publication number: KR930001115B1
Application number: KR1019900022101A
Authority: KR
Inventors: 김용주; 여재홍; 임종찬; 김원섭; 방찬식
Original assignee: 주식회사 럭키; 최근선
Priority date: 1990-12-28
Filing date: 1990-12-28
Publication date: 1993-02-18
Also published as: KR920012089A

Abstract

내용 없음.

Description

세팔로스포린의 제조방법

본 발명은 세팔로스포린의 신규 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 발명자들은 하기 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체 또는 그의 염이 항생제로서 매우 유용함을 이미 발견하고 그에 관한 특허를 출원하였다(대한민국 특허출원 번호 제 89-6431, 89-7828, 89-10755 및 90-1351).

상기 일반식에서, R₁은 C_1-4알킬기(바람직하게는 메틸, 에틸), C_3-4알케닐기(바람직하게는 알릴기) C_3-4알키닐기(바람직하게는 프로파길기) 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂H이다. 여기에서 R₂이 [-C(R^a)(R^b)CO₂H일때 R^a, R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나, R^a및 R^b는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7시클로 알킬기를 나타낸다.

R₂는 C_1-4알킬기(바람직하게는 직쇄 알킬기 즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 n-부틸기) 또는 C_3-4알케닐기(바람직하게는 알릴기)또는 C_3-7시클로 알킬기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타낸다. 여기에서 치환 또는 비치환된 페닐기의 바람직한 예로는 페닐기, 4-히드록시페닐기, 4-클로로페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 2,4-디메틸페닐기, 2,5-디메톡시 페닐기등이다. R³는 수소 또는 C_1-4알킬기(바람직하게는 메틸, 에틸기)를 나타내며 ; Q는 탄소 또는 질소이다.

한편, 일반식(I)의 화합물은 기하 이성질체로서 그중에서 syn-이성질체 또는 syn-이성질체를 90%이상 함유하는 syn 및 anti-이성질체의 혼합물도 포함된다. 또한, 일반식(I)에서 R¹이 -C(R^a)(R^b)CO₂H로 표시될 때 R^a와 R^b가 다른 경우 이들이 부착되어 있는 탄소원자는 비대칭 중심이 된다. 이러한 화합물들은 디아스테레오 이성질체이며, 본 발명에서는 이들 화합물 각각의 디아스테레오 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다.

그후, 본 발명의 발명자들은 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 또는 그의 염을 제조하는 방법을 광범위하게 연구한 결과 보론트리플루오라이드의 용매화물 존재하에서 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라 반응전이나 후에 아미노보호기 또는 산보호기를 제거시키거나 S-옥사이드(S→(O)n)를 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 유용한 세팔로스포린 유도체 또는 그의 염을 높은 수율로 얻을 수 있다는 것을 발견하였다.

상기식에서, R¹,R²,R³및 Q는 전술한 바와 같으며, n은 0이나 1이고, R⁴는 수소 또는 아미노보호기이며 ; R⁵는 알킬기, C_3-4알케닐기, C_3-4알케닐기 또는 -C(R^a)(R^b) CO₂(R^c)이다. R^a, R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내거나, R^a및 R^b는 그들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C_3-7시클로알킬기를 나타내며 ; R^c는 수소 또는 카르복실보호기이다.

R⁶는 수소 또는 카르복실보호기이다. L은 이탈기로서 예를 들면, 염소, 불소등의 할로겐, 아세톡시등의(저급)알키노일옥시기, 메탄술포닐옥시등의 (저급)알칸술포닐옥시, 파라톨루엔술포닐옥시등의 아릴술포닐옥시 또는 알콕시 카르보닐옥시등이 있다.

본 발명의 목적은 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염을 고순도 및 높은 수율로 용이하게 제조하는 신규의 방법을 제공함에 있으며, 하기에 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따르면, 유기 용매하에서 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물의 혼합 용액에 보론트리플루오라이드 용매화물을 가해 반응시킨 후 필요에 따라 산 또는 아미노보호기를 제거하거나 S-옥사이드를 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.

상기식에서, R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R(Q 및 L은 전술한 바와 같으며, n은 0이나 1이다. 또한, R⁴의 아미노보호기는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬 (예. 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질등), 할로(저급)알킬(예. 트리클로로메틸, 트리클로로에틸등), 테트라히드로피라닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환된 아르알킬리덴, 치환된 시클로리덴등과 같은 통상의 아미노보호기를 말한다. 아미노보호기로 적당한 아실은 지방족 아실기 및 방향족이나 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 탄소수 1 내지 6개인 저급알카노일(예. 포르밀, 아세틸등),탄소수 2 내지 6개인 알콕시카르보닐(예. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐등), 저급알칸술포닐(예. 메탄술포닐, 에탄술포닐등), 또는 아르(저급)알콕시카르보닐(예. 벤질옥시카르보닐등)등을 들 수 있다. 상술한 아실은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로등 1 내지 3개의 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응 생성물도 아미노보호기가 될 수 있다. R⁵의 R^c나 R⁶의 카르복실보호기란 통상적으로 완화한 조건에서 쉽게 제거가 되는 것이면 적당하며, 예로는 (저급)알킬에스테르 (예. 메틸에스테르, t-부틸에스테르등), (저급)알케닐에스테르(예. 비닐에스테르, 알릴에스테르등), (저급)알콕시 (저급)알킬에스테르 (예. 메톡시메틸에스테르등), (저급)알칼티오 (저급)알킬에스테르 (예. 메틸티오메틸에스테르등), 할로(저급)알킬에스테르 (예. 2,2,2-트리클로로에틸에스테르등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르 (예. 벤질에스테르, P-니트로벤질에스테르등) 또는 실릴에스테르 등이 있다. 상기의 아미노보호기나 카르복실보호기는 가수분해나 환원등 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노기나 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로, 일반식(Ⅰ) 화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택되어 사용되다.

본 발명의 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지의 화합물로서 다음 반응식에 따라 제조된다. 즉, 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 그 염을 아실화제로 활성화시키고 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다.

상기 반응식에서 n,R⁴,R⁵, R⁶및 L은 전술한 바와 같으며, 일반식(Ⅴ)의 화합물에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(Ⅴ) 화합물이 단독으로서 다음 일반식(V-a) 화합물, 또는 일반식(V-b) 화합물 각각을 나타내거나 일반식(V-a) 화합물 및 일반식(V-b) 화합물의 혼합물을 나타낸다.

상기식에서, n,R⁶및 L은 전술한 바와 같다.

상기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는데 있어서 아미노 보호기나 산보호기는 세팔로스포린 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미노기를 포함할 경우에는 이미노할로겐화 및 이미노에테르화를 경유하며 가수분해하는 것이 바람직하다. 산 가수분해는 트리(디)페닐 메틸기 또는 알콕시 카르보닐기의 제거에 유용하며, 개미산, 트리플루오로 초산, p-톨루엔술폰산, 염산 등 유기산 또는 무기산에 의해서 진행된다.

본 발명에서 일반식(Ⅱ) 화합물의 C-3 위치에서 일반식(Ⅲ)의 화합물로 치환시켜 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는데 있어서, 반응조건을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 사용된 보론트리플루오라이드 용매화물에는, 예를들어 디알킬에테르(디에틸에테르, 디이소프로필에테르 등) 및 니트릴(아세토-니트릴, 프로피오니트릴 등)등의 용매화물이 포함되고, 바람직한 것은 보론트리플루오라이드의 디에틸에테르 용매화물이다.

또한, 본 발명에서는 반응을 유기용매중에서 수행하는 것이 바람직하고, 사용되는 유기용매에는 에테르(디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 아니솔 등) ; 니트릴(아세토니트릴, 프로피오니트릴 등) ; 할로겐화 탄화수소(메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄등)등이 포함되며, 바람직한 유기용매는 에테르 및 니트릴이다. 필요에 따라서는 이들 유기용매의 둘이상 혼합된 용매를 사용할 수도 있다.

본 발명에서, 일반식(Ⅲ)의 화합물의 사용량은 일반식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 통상적으로 0.5 내지 1.2당량을 사용한다. 한편, 보론트리플루오라이드 용매화물의 사용량은 일반식(Ⅱ)의 화합물 1몰당 통상적으로 0.5내지 10몰을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 2 내지 5몰을 사용한다. 반응은 통상적으로 반응온도 20 내지 50℃에서 30분 내지 5시간에 걸쳐 완결된다.

본 발명에서, 일반식(Ⅰ) 화합물의 분리방법은 수용액중에서 산이나 염기를 사용하여 pH 값을 3 내지 4로 조절하여 높은 수율로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 수 있다. 한편, 여기에서 사용되는 산은 염산, 황산 및 인산 등과 같은 무기산을 사용하며, 염기로서 사용되는 것은 암모니아수, 알칼리 금속 수산화물(인산염) 및 알칼리 금속 탄산 수소염등이 포함된다.

본 발명은 하기의 실시예로 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예 범위만으로 제한되는 것은 아니다. 한편, 본 발명의 출발물질인 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 공지의 화합물로서 대한민국 특허 출원번호 제 89-6431, 89-7828, 89-10755 및 90-1351에서 서술한 방법으로 용이하게 얻을 수 있으므로 그들의 제조방법은 하기의 실시예에서 생략한다.

[실시예 1]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이드의 합성

무수 조건하에서, 3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(527mg) 및 4,6-디아미노-1-메틸-2(1H)-피리미딘티온(156mg)을 건조된 아세토니트릴(5ml)에 현탁시킨 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후 보론트리플루오라이드 에틸에테르(0.24ml)를 가한다. 반응용액을 천천히 실온으로 상승시켜 3시간동안 교반시키고 메틸/알콜(2ml)을 가해 10분동안 더 교반시킨 후, 냉빙수(20ml)를 가한다. 반응 용액에 암모니아수를 가해 pH7로 조절하여 생성된 불용성 물질을 제거한 여액을 감압하에서 농축한 후 2N-염산 수용액으로 pH 3.3으로 조절하여 5℃에서 5시간동안 방치한다. 반응용액중에 생성된 침전물을 여과하고 증류수(5ml) 및 메틸알콜(5ml)로 세척한 후 건조시켜 미백색 고체인 표제 화합물(480mg)을 얻는다.

수율 : 77%

NMR(δ, D₂O/NaHCO₃) : 1.50(s, 6H), 3.50(s, 3H), 3.59(ABq, 2H), 4.29(ABq, 2H), 5.17(d,1H), 5.58(s, 1H), 5.79(d, 1H), 6.95(s, 1H).

[실시예 2]

무수 조건하에서, 3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-( 2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(527mg) 및 4,6-디아미노-1-메틸-2(1H)-피리미딘티온(180mg)을 건조된 디옥산( 5ml)에 현탁시킨 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후, 보론트리플루오라이드 에틸에테르 (0.24ml)를 가한다. 반응용액을 천천히 40℃로 상승시켜 2시간동안 교반시키고 메틸 알콜( 2ml)을 가해 10분동안 더 교반시킨 후 냉빙수(20ml)를 가한다. 반응 용액에 암모니아수를 가해 pH 7로 조절하여 생성된 불용성 물질을 제거한 여액을 감압하에서 농축한 후 2N-염산 수용액으로 pH 3.3으로 조절하여 5℃에서 5시간동안 방치한다. 반응용액중에 생성된 침전물을 여과하고 증류수(5ml) 및 메틸알콜(5ml)로 세척한 후 건조시켜 미백색 고체인 표제 화합물(470mg)을 얻는다.

수율 : 73%

NMR(δ, D₂O/NaHCO₃) : 1.32(t, 3H), 1.48(s, 6H), 3.56(QBq, 2H), 4.04(q,2H), 4.31(ABq, 2H), 5.12(d, 1H), 5.53(s, 1H), 5.73(d, 1H), 6.92(s, 1H).

[실시예 3]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-트리아미노피피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이드의 합성

무수 조건하에서, 3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(527mg) 및 1,4,6-트리아미노-2(1H)-피리미딘티온(150mg)을 건조된 아세토니트릴( 5ml)에 현탁시킨 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후 보론트리플루오라이드 에틸에테르 (0.36ml)를 가한다. 반응용액을 천천히 50℃로 상승시켜 3시간동안 교반시키고 메틸 알콜(2ml)을 가해 10분동안 더 교반시킨 후 냉빙수(20ml)를 가한다. 반응 용액에 암모니아수를 가해 pH 7로 조절하여 생성된 불용성 물질을 제거한 여액을 감압하에서 농축한 후 2N-염산 수용액으로 pH 3.3으로 조절하여 5℃에서 5시간동안 방치한다. 반응용액중에 생성된 침전물을 여과하고 증류수(5ml) 및 메틸알콜(5ml)로 세척한 후 건조시켜 미백색 고체인 표제 화합물(410mg)을 얻는다.

수율 : 65.5%

NMR(δ, D₂O+NaHCO₃) : 1.49(s, 6H), 3.58(ABq, 2H), 4.22(ABq, 2H), 5.16(d,1H), 5.56(s, 1H), 5.77(d, 1H), 6.94(s, 1H).

[실시예 4]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-디메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이드의 합성

무수 조건하에서, 3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(527mg) 및 4,6-디아미노-1,5-디메틸-2(1H)-피리미딘티온(180mg)을 건조된 아세토니트릴(3ml) 및 디옥산(2ml)에 현탁시킨 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후 보론트리플루오라이드 에틸에테르(0.3ml)를 가한다. 반응용액를 40℃로 상승시켜 5시간동안 교반시키고 메틸알콜(2ml)을 가해 10분동안 더 교반시킨 후 불용성 물질을 제거한다. 여액을 냉빙수(20ml)에 가하고 암모니아수를 가해 pH 7로 조절하여 생성된 불용성 물질을 다시 제거한 여액을 감압하에서 농축한 후 2N-염산 수용액으로 pH 3.1으로 조절하여 5℃에서 10시간동안 방치한다. 반응 용액중에 생성된 침전물을 여과하고 증류수(5ml) 및 아세톤(10ml)으로 세척한 후 건조시켜 미백색 고체인 표제 화합물(520mg)을 얻는다.

수율 : 81.6%

NMRδ(D₂O+NaHCO₃) : 1.48(s, 6H), 2.21(s, 3H), 3.33 및 3.73(ABq, 2H), 3.49(s,3H), 3.89 및 4.72(ABq, 2H), 5.18(d, 1H), 5.78(d, 1H), 6.92(s, 1H).

[실시예 5]

7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-(4,6-디아미노-1-디메틸피리미디니움-2-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이드의 합성

무수 조건하에서, 3-아세톡시메틸-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2 -(에톡시이미노)아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(470mg) 및 4,6-디아미노 -1-메틸-2(1H)-피리미딘티온(156mg)을 건조된 아세토니트릴(10ml)에 현탁시킨 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후 보론트리플루오라이드에틸에테르(0.24ml)를 가한다. 반응용액를 천천히 실온으로 상승시켜 3시간동안 교반시키고 메틸알콜(5ml)을 가해 10분동안 더 교반시킨 후 냉빙수(30ml)를 가한다. 반응용액에 암모니아수를 가해 pH 7로 조절하고 감압하에서 유기용매를 제거한 후 생성된 침전물을 여과한 후 증류수 (5ml)로 세척한다. 여과한 교체를 메틸알콜(10ml)에 현탁시켜 10분동안 교반하고 다시 여과하고 아세톤(10ml)으로 세척한 후 건조시켜 미황색 고체인 표제 화합물( 446mg)을 얻는다.

수율 : 79%

NMRδ(D₂O+NaHCO₃) : 1.09(t, 3H), 3.48(s, 3H), 3.56(ABq, 2H), 4.14(q,2H), 5.11(d, 1H), 5.56(s, 1H), 5.78(d, 1H), 6.94(s, 1H).

상기 실시예 1 내지 5와 유사한 방법으로 다음표 1에 기재한 실시예 6내지 65 화합물들을 합성하였다.

[표 1a]

[표 1b]

[표 1c]

[표 1d]

[표 1e]

[표 1f]

Claims

일반식(Ⅱ) 화합물 및 일반식(Ⅲ) 화합물을 보론트리플루오라이드 용매화물 존재하에 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법

상기식에서, R₁은 C_1-4알킬기, C_3-4알케닐, C_3-4알키닐 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂H (여기서, R^a및 R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내거나, R^a및 R^b는 부착된 탄소원자와 함께 C_3-7시클로알킬기를 나타낼 수 있으며, R^a및 R^b가 서로 다른 경우 디아스테레오 이성체 및 그 혼합물 형태로 존재할 수 있다)를 나타내고, R²는 C_1-4알킬, C_3-4알케닐, C_3-7시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐기를 나타내고, R³는 수소 또는 C_1-4알킬기를 나타내고, R⁴는 수소 또는 아미노 보호기이며, R⁵는 알킬, C_3-4알케닐, C_3-4알키닐 또는 -C(R^a)(R^b)CO₂(R^c)(여기서, R^a및 R^b는 동일 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 또는 C_1-4알킬를 나타내거나, R^a및 R^b는 부착된 탄소원자와 함께 C_3-7시클로알킬기를 나타낼수 있으며, R^c는 수소 또는 카르복실 보호기, R^b는 수소 또는 카로복실 보호기이며)를 나타내고, L은 이탈기이고, Q는 탄소 또는 질소원자이며, n은 0 또는 1이다.
제1항에 있어서, R¹은 메틸, 에틸 또는 프로파길이고, R²는 직쇄 알킬기, 알릴기 또는 치환 또는 비치환된 페닐기이며, R³는 메틸, 에틸이고, L은 할로겐, 저급 알카노일옥시, 저급 알칸술포닐옥시, 아레네술포닐옥시 또는 알콕시 카르보닐옥시기인 제조방법.
제2항에 있어서, R²가 메틸,에틸, n-프로필, n-부틸,알릴,페닐, 4-히드록시페닐,4-클로로페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,4-디메틸-페닐 또는 2,6-디메톡시페닐이고, L이 염소,불소,아세톡시,메탄술포닐옥시,파라톨루엔술포닐옥시인 제조방법.
제1항에 있어서, R²가 메틸,에틸,프로필,아미노 또는 4-하이드록시페닐인 제조방법.
제1 또는 4항에 있어서, R³가 수소,메틸 또는 에틸인 제조방법.
제1 또는 4항에 있어서, L이 아세톡시기인 제조방법.
제1 또는 4항에 있어서, n이 0인 제조방법.
제1항에 있어서, 반응을 유기용매중에서 수행하는 방법.
제8항에 있어서, 유기용매가 에테르, 니트릴 또는 할로겐화 탄화수소인 제조방법.
제8 또는 9항에 있어서, 유기용매가 에테르 또는 니트릴인 제조방법.
제10항에 있어서, 에테르가 디에틸에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란이고, 니트릴이 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴인 제조방법.
제8항에 있어서, 유기용매가 혼합용매인 제조방법.
제8항에 있어서, 유기용매가 아세토니트릴, 디옥산 또는 그의 혼합용매인 제조방법.
제1 또는 8항에 있어서, 일반식(Ⅱ) 화합물 1몰에 대하여 일반식(Ⅲ) 화합물 0.5 내지 2몰을 사용하는 제조방법.
제14항에 있어서, 일반식(Ⅱ) 화합물 1몰에 대하여 일반식(Ⅲ) 화합물 0.8 내지 1.2몰을 사용하는 제조방법.
제1 또는 8항에 있어서, 보론트리플루오라이드 용매화물을 일반식(Ⅱ) 화합물 1몰당 0.5 내지 10몰을 사용하는 제조방법.
제16항에 있어서, 보론트리플루오라이드 용매화물을 일반식(Ⅱ) 화합물 1몰당 2 내지 5몰을 사용하는 제조방법.
제1 또는 8항에 있어서, 보론트리플루오라이드 용매화물이 보론트리플루오라이드의 디알킬에테르 또는 니트릴 용매화물인 제조방법.
제18항에 있어서, 보론트리플루오라이드의 디알킬에테르가 보론트리플루오라이드 디에틸에테르인 제조방법.
제1 또는 8항에 있어서, 반응온도가 -20℃ 내지 50℃인 제조방법.