JPS6034945A - アミノ―ベーターラクタム酸塩およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はアミノーβーラクタム師の塩、これは前記酸
のＮ−アシル銹導体の製造に適用される、および前記塩
の製造方法に関し、これらは次の酸、例えば、７−アミ
ンセファロスポラン酸、７−アミノー１−（オキソ）一
七ファロスボラン酸、７−アミノーα−メトキシ−デス
アセトキシセファロスボラン酸、３−アミノーノカルジ
シン酸、６−アミノ−２−ペネムー８−カルポン酸等か
ら誘導されるモノラクタムおよび二環式抗生物質の製造
上興味がある。

従来技術の説明 スペイン国特煎第４９７０７６号および第５０４０１１
号明細書において７−アミノセファロスボラン酸の溶液
の製造をその塩を二環式アミジン１、５−ジアザビシク
ロ（４，ａ，Ｏ）−Ｓ−ノネン（ＤＢＮ）および１，８
−ジアザビシクロ（５，４．０）−７−ウンデセン（Ｄ
ＢＵ）を用いて生成させることにより行う方法が開示さ
れる。

前記特許はこれらの塩をセフロスボリン抗生物質の製造
に用いることによる利点を述べる。これら利点中特に多
数の７−セファロスポラン酸の有機溶媒への不溶性、ト
リエチルアミンで溶液を生成することの不可能なことお
よびセファロスボリン群の抗生物質の製造のためのアシ
ル化反応において前記塩の水溶液を用いることが困難で
あることの特別の問題の克服が挙げられる。

発明の要約 ここに、アミジン機能を有する有機塩基の中にグアニジ
ン基が含まれることを認めた。これらは、一層広範囲の
アミノ−β−ラクタム酸の可溶な塩を製造することがで
きる化合物である。アミ／アミジンと考えうる一層多数
のグアニジンを有することができることおよびグアニジ
ンおよびアミノ−β−ラクタム酸よりなる対が容易に形
成されて選ばれた有機溶媒の溶液を与えうろことは、技
術的に見て著しい利点である。

この発明は下記の酸のＮ−アセチル−誘導体の製造に利
用される、一般式： （式中： （Ｘ−Ｙ）は１〜８個の炭素原子を有し、二重結合を有
しまたは有しない糸を形成することができ、 原子であり、 Ｙはメチレンであり、 ２はカルボキシ、スルホ、ホスホン酸基であり、 ｂ）開いた場合、 二重結合を含むことができ、 Ｘは水素原子、メチル、ヒドロキシメチルまたはチオー
ル基であり、 Ｙはスルホン酸、ホスホン酸またはスルホアミド酸より
なる群の中から選ばれた酸基であり、２は存在しなく、 Ｒは水素原子、メトキシまたはエトキシ基であり、 Ｒｏは、存在する場合、メチル、アセトキシメチル、ア
セチルおよびベンゾイル誘導体のようなアシルチオメチ
ル、メトキシ、塩素、カルバモイルオキシメチル、アジ
ド、アジドメチル（α，β）一チオエチルアミンまたは
チアゾール、ヂアジアゾール、トリアゾール、テトラゾ
ール、オキサゾール、オキサジアゾール、ビリミジンお
よびイミダゾール核のチオメチル−複素環式誘導体であ
り、 Ｒ２は水素原子またはメチル、エチル、ペンジルまたは
アリール栽であり、 ｍ，ｎは同一か異なり１〜４の範囲内であり、環を形成
し、またはｍ＝ｎ＝ｏで開鎖を形成する） で表わされるアミノ−β−ラクタム酸塩を指向する。

式ＩにおいてＲ２が水素原子で、且つｍ＝ｎ＝３の場合
、得られる化合物は式： 式１においてＲ２が一〇Ｈ８であり、ｍ＝ｍ＝Ｑであり
、−（Ｏｆ（ｚ）ｍ＝　２個のメチル基であり、且つ−
（ＯＨ２）ｎ＝　１個のメチル基および水素原子である
場合、得られる化合物は式： ％式％） 式１において、Ｘ＝−ＣＨ、Ｙ＝−３ｏ、、−、Ｒ＝−
Ｈｒ　Ｒ，＝−ＣＨ，、ｍ＝ｍ＝ａおよび２およびＲｏ
がない場合得られる化合物は式： Ｒ２＝−ＯＨ３＋　ｍ＝ｍ＝ｏおよび−（ＣＨ２）Ｉ［
ｌ−および−（ＯＨ２）ｎ−が２個のメチル基の場合、
得られる化合物は式： 式■において、Ｘ　＝　−８−、（Ｘ−Ｙ）　＝　−０
Ｈ２−Ｃ＝Ｃて、　Ｚ　＝　−ＧＯＯ−。

％　”　−（３Ｈｓ　＋　ｍ−ｎ　ｍ＝　Ｏおよび一′
（ＣＨ２）ｍ＝２個のメチル基および−（ＯＨ２）ｎ”
　１個のメチル基および１個の水素原子である場合、得
られる化合物は式 式■において、Ｘ＝−Ｈ、Ｙ＝−ＰＯ８Ｈ−、Ｚ＝ｏ　
、　Ｒ＝−Ｈ、Ｒ，＝Ｃ、Ｒ２＝−ＣＨ８およびｍ＝ｎ
＝０．および−（ＯＨ２）ｍ−および−（ＯＨ２）ｎ−
ｍ＝　２個のメチル基の場合、得られる化合物は式この
発明の目的はさらに前記塩の製造方法を提供することで
あり、この製造方法において式：（２） （式中Ｘ、Ｙ、（Ｘ−Ｙ）、Ｚ、ＲおよびＲＣ−１前に
定義したとおりである） で表わされる化合物を溶媒中−５０〜＋２５°Ｃの温度
で化学量論的量の式 （式中のＲ２，ｍおよびｎは前に定義したとおりである
） で表わされる化合分と反応させて式Ｉの化合物の塩の溶
液を製造する。

この発明の目的に対して、スルホンアミドは、その酸性
のため、この発明で用いられる専門用語に含まれる酸成
分である。

前記のように、式■の化合物は二重結合または共役系を
含みうるし、（Ｘ−Ｙ）Ｍは１〜３個の炭素原子により
形成しうる。二重結合の例は６−アミノ−ペン−２−エ
ム−８−カルボン酸（６−ａｍｉｎｏ　−ｐｅｎ　−２
−ｅｍ　−８−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　ａｃｉｄ）およ
びその２−メチル誘導体である。（Ｘ）および（Ｙ）の
間に結合がない場合、式１畳の化合物は８−アミノーノ
力ルジシン酸のようなモノラクタムおよびモノラクタム
酸を含み、後者は３−アミノ−４−オキソーアゼチジニ
ンーｌ−スルホンｒ９の既知誘導体を形成する。

、前記のように、式■の二環式グアニジンの場合、ｍは
ｎと同一かまたは異なり、２と４の間が好ましい。

線状グアニジンの場合ｍ＝ｎ＝ｏであり、窒素原子はメ
チル、エチル、ベンジルまたはアリールで置換されてよ
く、メチルおよびエチルが好ましい。代表的化合物はテ
トラメチルグアニジン１ペンタメチルグアニジン、テト
ラエチルグアニジン、テトラメチルエチルグアニジン、
テトラメチ°ルベンジルグアニジンおよびメチルアリー
ルグアニジンであり、それらのすべては市販品を使用す
るか科学技術文献記載の既知方法により容易に調製され
る（ヒ゛−・モリナら（Ｐ、　Ｍｏ１ｉｎａ　ｅｔ　ａ
ｌ、　）　＋シンセチツク・コミュニクイションズ（５
ｙｎｔｈｅｔｉｃ−Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ　）
第１８巻、第６７頁、１９８３年）。好ましい二環式グ
アニジンは１１５＋７−ドリアザビシクロー（４，４，
０）−５−デセン、その７−メチル、７−エチル、７−
ベンジルおよび７−アリール誘導体であり、すべてこの
発明の例において、それぞれ理解を助けるため、頭文字
ＴＤＢ、Ｍ−ＴＤＢ、Ｅ−ＴＤＢ、Ｂ−ＴＤＢおよびＡ
−ＴＤＢにより記載する。

技術的にグアニジンはアミ７基が特定的にアミニツタ（
ａｍｉｎｉｏ　）炭素原子に支持されるアミノ−アミジ
ンであると考えうる。最も簡単な用語はグアニジンであ
り、この場合、一般式■においてＲ，、（ＣＪＨ，）ｍ
および（ＯＨ，）ｎは水素原子である。単環式グアニジ
ンの最も簡単な用語は式■の化合物において（ＯＨ３）
ｍ項または、そうでなければ（ＯＨ２）ｎ項がｎが２〜
４で変りうる環であり、他の項が直鎖または開いている
化合物である。

換言すれば、後者の場合、ｍは０であり、例えば、Ｎ　
、　Ｎ／−トリメチル−Ｎ　、　Ｎ’−プロピレングア
ニジン（次式） ％式％ 式１化合物の塩は前記意味に基づき（Ｙ）または（Ｚ）
を酸基として含む。したがって、直鎖グアニジンおよび
二環式グアニジンの可溶性塩はβ−ラクタム核とともに
形成され、すべて引き続くＮ−アシル化反応から得られ
る抗生物質の！！！造上興味がある。

実際上の目的に対して、溶液の調製において、式■のβ
−ラクタム核を有する相応する化合物を愈択した溶媒中
にけん濁させる。式■のグアニジンを徐々によくかきま
ぜながら例えば５　’Ｃまたは室温で一般式Ｉの塩の形
で■の溶液が丁度得られるまで添加する。用いる■の鼠
は本質的に反応の化学量論により決まり、一般に１：１
であり、事前に分析により決定した生成物の純度に依存
する。

式Ｉ化合物を含有するこのようにして調製した溶液に、
アシル化反応体を加え、酸クロリド、無水物、混合無水
物のような活性化カルボン酸、活性エステルまたはカル
ボン酸およびカルボジイミドおよびホスホルアミド塩酸
塩およびホスホラスヒドロクロリドのようなリン化合物
のような活性化反応体とにより形成されるシステムを用
いる通常の方法を行う。これらすべては知られており科
学技術文献に記載される。

ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン＼クロロホル
ム、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ア
セトニトリル、メタノールおよびそれらの二元または三
元混合物、これらにアセトン、メチルエチルケトン、■
、４−ジオキサン、テトラヒドロフランおよびメチルｔ
−ブチルエーテルを加えることができる、ような溶媒次
式Ｉの化合物の生成に対して適当である。

■から導かれる抗生物質の製造に対し式Ｉの化合物を用
いる方法により多数の利点が得られる。

次のような利点を例示することができる：１）市場で低
価格で入手しうるグアニジンおよび二ｍ式グアニジンか
ら誘導される有機塩基の利用。

２）この発明の目的に最も適するものを選択する一層広
範囲の塩基が利用しうる。

３）塩基および有機溶媒の回収方法がきわめて簡単で且
つ安価である。

４）式Ｉの化合物の製造に対して湿気の排除または不活
性ふんい気の使用の厳しい制御を行う必１″要がない。

５）カルボン酸の活性形の使用に対して制限がない。

６）式■の生成物のアシル化反応に対して広範囲の溶媒
および温度を選択しうる。

７）式Ｉの化合物の溶液を高純度の式■の化合物から製
造しうる。これは生物学的および化学的に最高の分析的
要求に適合する抗生物質を得ることを可能にする。

８）式Ｉの化合物の生成に対して一層広範囲の利□用し
うる有機塩基、アシル化反応溶媒および沈でんおよび単
離溶媒を考量して、一般に優れた抗生物質収率が得られ
る。

９）すべての前記特性は新しい、改良技術を用いるβ−
ラクタム抗生物質のＩＩβ活の基礎である。

ｉｏ）製造された抗生物質の生物−学的活性を損なうで
あろう二次的またはラセミ化、エビ化または異性化反応
が起こらない。

式Ｉの化合物はその溶液から溶媒を蒸発することにより
単離しうる。それらは室温近くの温度で軟化するので正
確にそれらの融点を測定することは容易でない。一般に
、それらは赤外スペクトルにおいて１７４０〜１７５５
（β−ラクタム）および１６００〜１６０５（Ｃｏｏ”
−）におけるレジスター（ｒｅｇｉｓｔｅｒ　）および
プロトン磁気共ＩＱ　スペクトルにおける！ｌ口、にａ
、ｏ３ｐｐｍ　（ＯＨ３：ＴＭＧ　）における信号を与
えることにより確認される。ジメチルスルホキシドのよ
うな水溶液は光学活性を測定するのに有用である。有機
溶媒の蒸留および即時の再溶解により得られる結果を若
干の例で示す。

塩の光学活性をこれらの条件下で測定することが可能で
あった。次の酩のテトラメチルグアニジン塩に対する〔
α〕Ｂ０値の例は次のとおりであるニア−アミノデスア
セトキシセファロスボラン酸＋。

７６．７　（１％ジメチルスルホキシド）および＋８３
．６（１％水）；７−アミノセフアロスボラン（Ｈ２＋
６ｏ、ａ（１％ジメチルスルホキシド）および＋８８．
７（１％水）ニア−アミノ−３−アジドメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸＋　５０．９　（１％ジメチル
スルホキシド）５よび＋４４．７　（１％水）および７
−アミノ−８−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル−チオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸−７０，４１（１％ジメチルスルホキシド）お
よび−５７，２（１％水）。

次の実施例はこの発明をさらに明らかにするために述べ
る。

例１ ７−アミノ−３−（ｌ−メチル−１１２１８＋４−テト
ラゾール−５−イル−チオ−メチル）−８−セフェム−
４−カルボン酸塩 １．ａ　９のテトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）を３．
２８７の題名の酸のジクロロメタン５０−けん濁液に加
え、−１０’ｃに冷却した。溶液が直ちに生成した。１
当量のトリエチルアミン２−エチルヘキサノアートを上
記溶液に加えたところ沈でんの生成はみられなかった。

例２ ジクロロメタンの代りに３０−のメタノールを用いた他
は前例に従って溶液をイ↓また。トリエチルアミンピバ
ラートの添加により沈でんは生成しなかった。

例３ ジクロロメタンの代りに３０−のアセトニトリルおよび
テトラメチルグアニジンの代りに１．４７のペンタメチ
ルグアニジンを用いた他は例１に従って溶液を得た。ト
リエチルアミンビバラートの添加により沈でんは生じな
かった。

例４ ジクロロメタンの代りに４０−の１．２−ジクロロメタ
ンおよびテトラメチルグアニジンの代りに１８９９のテ
トラメチル−２−エチルグアニジンを用いた他は例１に
従って溶液を得た。トリエチルアミン２−エチルヘキサ
ノアートまたはトリエチルアミンピバラートの添加によ
り沈でんは生じなかった。

例５ ２．２ｇのテトラメチル−２−ベンジルグアニジンをか
きまぜながら３．４５９の題名の酸のメタノール２０ｄ
けん濁液に加え、−ｉｏ’ｃに冷却した。

約１０分して溶液を生じ、必要にル６じてＶＩ滴のテト
ラメチル−２−ベンジルグアニジンで調節した。

トリエチルアミンピバラートの添加により沈でんは生じ
なかった。

例６ メタノールの代りに４０−の１．２クロロエクンおよび
８−のメタノールを用いた他は例５に従つて溶液を得た
。

例７ メタノールの代りに４０ｄのジクロロメタンおよび８−
のメタノールの混合物を用いた他は例５ニ従って溶液を
得た。トリエチルアミンピバラートの添加により沈でん
は生じなかった。

例８ １．２　ｇのテトラメチルグアニジンを２．５１９の題
名の酸のジクロロメタン２０−けん濁液に加え、−１０
°Ｃに冷却した。溶液に塩基の純度に応じてさらに調節
のため加えた。短時間に溶液が生じ、相応する塩が減圧
下溶媒を蒸発させることにより油状で得られた。油をエ
チルエーテルけん濁しろ別することによりきわめて吸湿
性の固体を単離し、これを減圧下室温で乾燥した。

工Ｒ（ＫＢｒ　）　ν（極大）Ｃｍ−１：　１７５５　
（０＝Ｏ。

β−ラクタム）、１６０２（Ｃｏｏ−）、２０９５およ
び２０２５（−Ｎ８）、Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐ
ｐｍ　：　ａ、ｏａ　（ａｎ８．　Ｔｘ　Ｇ　）−（α
〕Ｖ＝＋５０．９°（Ｇ＝１％ジメチルスルホキシド−
ＤＭＳＯ）〔α）ＢＯ＝　＋　４４゜７°（Ｃ＝１％Ｈ
２０）。

例９ ジクロロメタンの代りに１，２−ジクロロエタンを用い
た他は例８に従って溶液を得た。

例１０ ジクロロメタンの代りにアセトニトリルを用いた他は例
８に従って溶液を得た。

例１１ ジクロロメタンの代りにジメチルアセトアミドを用いた
他は例８に従って溶液を得た。

例１２ ジクロロメタンの代りにジメチルホルムアミドおよびテ
トラメチルグアニジンの代りに１．５りのテトラメチル
−２−エチルグアニジンを用いた他は例８に従って溶液
を得た。

例１８ ジクロロメタンの代りにニトロメタンを用いた他は例８
に従って溶液を得た。

例１４ ジクロロメタンの代りにクロロホルムを用いた他は例８
に従って溶液を得た。

例１５ １．４ｇ−のペンタメチルグアニジンを３．９ｏりの題
名の酸のジクロロメタン２ｏ−けん濁液に加え、−１０
°Ｃに冷却した。溶液を塩基の純度に合せて調節した。

溶液は直ちに生成した。トリエチルアミン２−エチルヘ
キサ／アートの添加により沈でんは生成しなかった。

例１６ ジクロロメタンの代りに４０−のアセトニトリルおよび
ペンタメチルグアニジンの代りに１゜２りのテトラメチ
ルグアニジンを用いた他は例１５に従って溶液を得た。

トリエチルアミンピバラートの添加により沈でんを生じ
なかった。

例１７ ツーアミノ−８−アジトメデル−３−セフェム１．４６
９のテトラメチル−２−エチルグアニジンを２．５４９
の題名の酸のイソプロパツール２０づけん濁液に加え、
塩基純度に合わせて調節した。

溶液が短時間に生威しトリエチルアミンピノくラードの
添加により沈でんは生成しなかった。

例１８ ５．８ｇのテトラメチルグアニジンを１３．６９の題名
の酸のイソプロパツール１００−けん濁液にＩＩＩえ、
塩基の純度に合わせて調節した。溶液は約１５分のかき
まぜ後生成した。

例１９ １６．５　’；Ｉのテトラメチル−２−ベンジルグアニ
ジンを１７．２９の題名の酸のメタノール１００ｍｊ４
けん濁液に一２０″Ｃで加えた。溶液が直ちに生成した
。

例２０ ルポン酸塩 １．２７のテトラメチルグアニジンを８．１３りの題名
の酸のジクロロメタン３０づけん濁液に一１５°Ｃで加
えた。溶液が生じた。１当量のトリエチルアミンピバラ
ートを添加したが沈でんは生じなかった。

例２１ １．４５　ｇのテトラメチル−２−エチルグアニジンを
８．３０９のｍ名の酸の１．２−ジクロロエタン３Ｑｆ
ｎｔけん濁液に加え、次いで塩基の純度に合わせて調節
した。短時間−５℃でかきまぜた後溶液が生成した。１
当量のイソノナン酸のトリエチルアミン塩を添加したが
、沈でんは生じなかった。

例２２ ２．２ｇのテトラメチル−２−ベンジルグアニジンを２
．８８９の題名の酸のジクロロメタンａｏｍｔけん濁液
に一１０℃で加え、次いで塩基の純度に合わせて調節し
た。短時間かきまぜた後溶液が生成した。１当量のピバ
ル酸のトリエチルアミン塩な加えたが、沈でんは生じな
かった。

例２８ 例２２における題名の酸の代りに相応する３−フェニル
チオメチル誘導体の均等物を用いた他は例２２に従って
溶液を得た。トリエチルアミンビバラートの添加により
沈でんは生じながった。

例２４ １．２９のテトラメチルグアニジンを３．０２　りの題
名の酸のクロロホルム８０づけん濁液に−１０’Ｃで加
え、次いで塩基の純度に合わせて調節した。短時間後溶
液が生成した。１当量のトリエチルアミンピバラートを
加えたが沈でんは生成しなかった。

例２５ １．２９のテトラメチルグアニジンを２．９８ｇの題名
の酸のジクロロメタン３５−けん濁液に一１Ｏ°Ｃで加
え、次いで塩基の純度に合わせて調節した。短時間後溶
液が生成した。１当量のＮ−エチルピペリジン２−エチ
ルヘキサノアートを加えたが沈でんは生じなかった。

例２６ １．８　ｇのペンタメチルグアニジンを２．８１９の題
名の酸のジクロロメタン３ｏ−けん濁液に一５℃で加え
、次いで塩基の純度に合わせて調節した。卸時間後溶液
が生成した。Ｎ−メチルモルホリンイソノナノアートを
加えたが沈でんは生じなかった。

ｊ％ｌ［２’１ １当量のアミジン、テトラメチルベンジルグアニジン、
テトラメチル−２−エチルグアニジンまたは他の同様な
化合物を８．２８ｇの題名の酸のジクロロメタン２５ｉ
けん濁液に−１０”ＣでｊＪＩＩえた。塩基の承をその
純度に合わせて調節し、短時間かきまぜた移相応する塩
の溶液が得られた。

例２８ ジ２０ロメタン全クロロホルムで代えた他例２７に従っ
た。相応する塩の溶液が得られた。

例２９ １当量のアミジン、テトラメチルグアニジン、ペンタメ
チルグアニジン、テトラメチル−２−ベンジルグアニジ
ンまたは他の同様な化合物を３．２４２のｆｌの酸のア
セトニトリル８０ｄけん濁液ニー　１０　’Ｃで加えた
。塩基の量を調節し相応する塩の溶液を得た。

例８０ 酸塩 １．２９のテトラメチルグアニジンを８．８　ｉｇの題
名の酸のメチレンクロリド５０−けん濁液に加え相応す
る塩の溶液を得た。

例３１ ’１．５Ｇｌのテトラメチル−２−エチルグアニジンを
ａ、ｓ　５９の題名の酸のジメチルアセトアミド１Ｏｆ
ｎｌ−けん濁液に加え、相応する塩の溶液を得た。

例３２ ７−アミノ−３−（メチル力ルポニルーチオメ２．１２
のテトラメチル−２−ベンジルグアニジンを２．８８　
ｇの題名の酸のメチレンクロリド２５−けん濁液に加え
て相応する塩の溶液を得た６例８８ １．３りのペンタメチルグアニジンをａ、ｔ８ｇのｆｆ
ｉ名の酸のジメチルアセトアミドｌＯｄりん濁液に加え
て相応する塩の溶液を得た。

例３４ 酸塩 ２．０５７のテトラメチル−２−ベンジルグアニジンを
３．２　ｇの題名の酸のメタ／−ル１０−けん濁液に加
えて相応する塩の溶液を得た。

例３５ ７−アミ／−１３−（８−メトキシーピリダジンルポン
酸塩 ｉ、２９のテトラメチルグアニジンを３．５４９の題名
の酸のインプロパツール２５−およびメタノール２５−
のけん濁液に加えて相応する塩の溶液を得た。

例３６ 酸塩 １．２りのテトラメチルグアニジンを３．５８２の題名
の酸のメチレンクロリド２５ｔｎｔけん濁液に加えて相
応する塩の溶液を得た。

、例３７ １．２９のテトラメチルグアニジンを２．４４　ｇの題
名の酸のメチレンクロリド５０＋＋＋／けん濁液に加え
て相応する塩の溶液を得た。

例８８ ］、、３５９のペンタメチルグアニジンを２．８４　ｇ
の題名の酸のクロロホルム５ｏ−けん濁液に加えて相応
する塩の溶液を得た。

例８９ １．５９のテトラメチル−２−エチルグアニジンヲ８．
７９の題名の酸のジメチルアセトアミド１５ｄけん濁液
に加えて相応する塩の溶液を得た。

例４０ 見 １．２９のテトラメチルグアニジンを１．６５９の題名
のモノラクタム酸のジメチルアセトアミド１０−けん濁
液に加えて題名の塩の溶液を得た。

例４１ 前例のテトラメチルグアニジンを１．５２のテトラメチ
ル−２−エチルグアニジンに代えた場合、相応する塩の
溶液が得られた。

例４２ 塩 １．２９のテトラメチルグアニジンを１．９６！７のモ
ノラクタム酸のアセトニトリル１０ｍ１けん濁液に加え
て題名の化合物の溶液を得た。

例４３ 前例のテトラメチルグアニジンに代えて１．３５りのペ
ンタメチルグアニジンを用いて相応する塩の溶液を得た
。

例４４ １．２ｇのテトラメチルグアニジンを、２−１９ので題
名の化合物の溶液を得た。テトラメチルグアニジンの代
りに当量のペンタメチルグアニジン、テトラメチル−２
−エチルグアニジンおよびテトラメチル−２−ベンジル
グアニジンを用いた場合、相応する塩の溶液が得られた
。

例４５ １．２９のテトラメチルグアニジンをジメチルホルムア
ミド１〇−中の２．０’９９のモノラクタム酸に加えた
。かきまぜにより溶液が得られた。

例４６ 前例のジメチルホルムアミドおよび塩基をジメチルアセ
トアミドおよびペンタメチルグアニジンにそれぞれ代え
た場合溶液が得られた。

例４７ 前例のジメチルアセトアミドと塩基の代りにそれぞれア
セトニトリルおたびテトラメチル−２−エチルグアニジ
ンを用いた場合、相応する塩の溶液が得られた。

例４日 １゜８りのペンタメチルグアニジンをメチレンクロリド
５１ｎｔおよびジメチルホルムアミドｌＱｍｔ中のモノ
ラクタム酸２゜２８りに加えて溶液を得た。

例４９ 前例の溶媒および塩基をそれぞれｌＱｍｔのメチレンク
ロリド、１Ｏｆｎｌのジメチルアセトアミドおよび当量
のテトラメチルグアニジン、テトラメチル−２−エチル
グアニジンまたはテトラメチル−２−ベンジルグアニジ
ンに代えた場合、相応する塩の溶液が得られた。

例５０ ン）−γ−（チオアセチル）ブテン酸Ａ−ＴＤＢ見 ２．３９のＡ−ＴＤＢをジクロロメタン２５Ｔｎｌ中の
２゜４４りのα−（３−アミノ−２−オキソ−１−アゼ
チジニン）−γ−（チオアセチル）ブテン酸の混合物に
加え、かきまぜて溶液を得た。

例５１ 塩 前例のＡ−ＴＤＢを１．４５９のＴＤＢに代えた場合酸
の溶液が直ちに得られた。

例５２ １．５４９のＭ−１”ＤＢをジクロロメタン２５−中の
α−（８−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニン）−
γ−（２−メルカプト−５−メチル−１，８，４−チア
ジアゾール）ブテン酸３．ＯＯりの混合物に加えて溶液
を得た。

例５３ 前例のＭ−ＴＤＢおよびジクロロメタンの代りにそれぞ
れ１．４０９のＴＤＢおよび２０−のメタノールを用い
た場合も、溶液が得られた。

例５４ ８−アミノーノカルジシン酸Ｂ−’Ｉ’ＤＢ塩２．８０
　（ｉのＢ−ＴＤＢをｉ、ｓ　ａ　９の３−アミノ−）
カルシシン酸のジクロロメタン２０−けん濁液に加えた
。室温でかきまぜて溶液を得た。

例５５ １．６７りのＥ−ＴＤＢをジクロロメタン２５−中の６
−アミノ−８−メチルーカルノクヘネムー８−カルボン
酸１．８８９の混合物に加えて、全溶液を数分で得た。

例５６ 前例のジクロロメタンに代えて２５艷のジメチルアセト
アミドを用いた場合同じ結果が得られた。

例５７ チエナミシンＴＤＢ塩 １．４０９のＴＤＢを２．７４りのチェナミシンのアセ
トニトリル２０づけん濁液Ｇこ加えて室温で力）きまぜ
て溶液を得た。

例５・８ １、ｉ　５　Ｌ！のテトラメチルグアニジンをａ、ａ　
２９の７−α−アミノ−３−（（１ｐ２ｅ３１１−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチルシー８−セフェム−
４−カルボン酸のジクロロメタン２５ｒｒｌｌｆん濁液
に加えた。溶液が室温でかきまぜることにより得られた
。

例５９ 前例に従うが、８．！　６９の７−アミノ−３−（（ｉ
＋２＋ａ−チアジアゾール−５−イル）チオメチルツー
８−オキサセフェム−４−カルボン酸を用いても、溶液
が得られた。

例６０ 例５８に従うが、３゜６２９の７−β−アミノ−７−α
−メトキシ−３−（（１，２，３−チアジアゾール−５
−イル）チオメチルツー３−セフェム−４−カルボン酸
を用いて同一条件で溶液を得た。

例６１ ７−　（Ｄ−α−アミノフェニルアセトアミド）デスア
セトキシセファロスポラン酸（セファレキシン） ０．２６６９のγ−ピコリン塩酸塩（または相応する量
のピリジンまたはβ−ピコリン）をメチレンクロリド４
〇−中の１０．９６９のカリウムＮ−（ｌ−エトキシカ
ルボニル−プロペン−２−イル）−α−アミノフェニル
アセタートに加え、次いで０．８９のＮ−メチルアセト
アミドを加えた。全体を−８５〜−４０℃に冷却し４．
２２９の１００％ピバロイルクロリドを加え全体を−３
５〜−８８°Ｃに１５分間保ち、その後予め−１５〜−
２０℃に冷した６、４５９の７−アミツージスアセトキ
シセファロスボラン酸（７−ＡＤＧＡ）のメチレンクロ
リド５０１ｒＬｔ溶液および８゜４９ｇ−のテトラメチ
ルグアニジンを２０分にわたり加えた。反応物の温度を
添加中−５５〜−５０°Ｃに保ち−３８〜−４０°Ｃで
５時間反応させた。その後０．４２−のジエチルアミン
を加えて過剰の無水物を分解させ、混合物を−３５〜−
４０°Ｃで１５分間か・きまぜ、その後２７−の水およ
び６−の３７．５％塩酸の混合物を加えた。全体の温度
は一１２℃であり約１０分して０°Ｃに上昇した。ｐＨ
は０゜９２〜１であり、１０分間にＱ、２０８４に調節
しこの値に２０分間保った。温度を０°Ｃに保ちながら
塩酸の全消費は７．７−であった。

混合物をデカントし、水層に５記の水と４０−のアセト
ニトリルを加えた。トリエチルアミンを加えて２５℃で
ｐＨを３〜８．１に上げ、６分間４０゛Ｃに加熱するこ
とにより沈でんを生成させた。迅速な沈でんとｌ）Ｈの
２．５〜２．６への変化が認められた。塩基の添加を４
０〜４１℃で４５分間にわたり徐々に続けてｐＨ５，４
５〜５．５に至らせる。塩基の消費量は８．２５−であ
った。混合物を８０分間４０゛Ｃでかきまぜ、ろ別し、
アセトニトリル−水混合物（４８〜１２−）およびアセ
トニトリル（６６ｍｌ　）で洗浄し乾燥して水分５％を
含むセファレキシン９゜７０りを得た（単離収率８８．
２％）、セファレキシン／ＡＤＧＡ比１：１．５１．微
生物学的純度９９〜１００％。

トリエチルアミンを水酸化アンモニウムに代えて沈でん
させる場合等電的ｐＨ５〜５．１で同一収率が得られた
。

メチレンクロリドを３０４のアセトニトリルに代え、７
−ＡＤＯＡ溶液における５０づのメチレンクロリドの代
りに８０−のアセトニトリルを用いＩｎの水でｐＨ０，
４〜０．５において加水分解し例６２で述べるように沈
でんさせた場合混合無水物生成において同様な収率が得
られた。

例６２ ２７社のメチレンクロリド中の９．８９　ｇのナトリウ
ムＮ−（１−メトキシカルボニルプロペン−２−イル）
−α−アミン−１，４−シクロヘキサジェニル−フェニ
ルアセター）を−２５〜−３０゛Ｃに冷却し０．８９の
Ｎ−メチルアセトアミドおよび０．０７２２９のピリジ
ン塩酸塩またはβまたはγ−ピコリンの相応する塩を加
え、混合物を２分間かきまぜ４．２２９の１００％ピバ
ロイルクロリドを加えた。温度を一１６゛Ｃに上げ８０
分−１８〜−１５’Ｃに保った。次いでこれを一５０°
Ｃに冷却した。６．４５２の７−ＡＤＧＡ、５０−のメ
チレンクロリドおよび３．４９９のテトラメチルグアニ
ジンの溶液を一１θ〜−１５°Ｃに冷却し次いで５分間
にわたり上記混合物に−５０〜−５５°Ｃの温度で加え
た。７−ＡＤＯＡ溶液の漏斗を４ＬＬ！／のメチレンク
ロリドで洗い洗液を反応物に加えた。混合物を８時間−
３８〜−８９°Ｃで反応させ次いで０．４７−のジエチ
ルアミンを加えた。混合物を１５分間−８５〜−４０゛
Ｃでかきまぜ、２５づの水および６−の３７．５％塩酸
の０〜＋５°Ｃにあらかじめ冷却した溶液を加えた。温
度を５分間に０゛Ｃまで上昇させｐＨは０．６８であっ
た。混合物を５分間かきまぜｐＨをさらに５分間にわた
り０．２４に調節し次いで２０分間０°ＣおよびｐＨ０
，２に保った。全塩酸消費量は７．８−であった。

系は８相からなり、メチレンクロリドをデカントして分
は中間層と水層を合わせ、漏斗を４−の水で洗う。４０
−のアセトニトリルを加え、ｐＨは０．８８であった。

沈でんが−２０〜−２０°Ｃで８．５ｇ１ｎｔのトリエ
チルアミン（ＴＥＡ）を添加し沈でんを開始するｐＨ８
にすることにより起こった。ｐＨを２０分間にわたり２
．２９まで変えた。トリエチルアミンの添加を３５分間
にわたりｐＨ５，４４まで続け、全ＴＥＡ消費は７．０
２５−となった。

混合物を１０分間２０℃でかきまぜＯ〜＋５℃までさら
に１０分にわたって冷却し、３０分間かきまぜ０°Ｃで
のｐＨは５．５８〜５．６であった。混合物をろ別し、
８０％アセトニトリルで、最後に１００％アセトニトリ
ル（３８，５ｍｌ　）で洗浄し１０．４２ｑの結晶水６
％を含む抗生物質を得た。セフラジン／７−ＡＤＣＥＡ
比は１　：　１．６２で微生物学的純度は９９〜１００
％であった。トリエチルアミンを水酸化アンモニウムに
代えて沈でんさせても、等電ｐＨの５〜５．１で同一収
率が得られた。

沈でん段階で４０−のアセトニ）　ＩＪルに代えて７５
−のイソプロパツールを最終ｐＨ５，４〜５．５で用い
た場合同一結果が得られた。

例６８ ４．９りのテトラメチルグアニジンを１０．７５９の工
業用純度の７−アミノ−８−（５−メチル−１，８，４
−チアジアゾール−２−イル−チオメチル）−８−セフ
ェム−傷−カルボン酸のジクロロメタン１５０−けん濁
液に温度−１０℃で加えた。直ちに溶液が生じた。この
溶液に１．５ｇのピバル酸および４．０−のトリエチル
アミンからつくったトリエチルアミンピバラートを加え
た。その後９．５９のテトラゾリルアセチックアンヒド
リドを一度に加えた。溶液を９０分間１５℃の温度でか
きまぜ３２５−の水と数滴のナトリウムジオクチルスル
ホサクシナート溶液を加えた。混合物はｐＨ３，５を２
０°Ｃで有し、１分してｐＨ８，８に変り、約１５分後
ｐＨ８，６２に落ちた（２２°Ｃ）。少■の灰色法でん
を単離した（　０．０５９　）。水層をデカントして分
け、２．５９の活性炭で１５分間脱色し、ｐＨは４．４
８であった。これをろ別した（生成物の０．０２５９の
部分がトリエチルアミン水溶液により活性炭から単離さ
れた）。２５０づのメチルイソブチルケトンを水性液に
加えｌ）Ｈは徐々に８．０　（２８℃）に上がり、１９
の黄色を帯びた生成物が析出した。デカントした無色液
のｌ）ＨをＩＮ塩酸の添加により徐々に（１１５分）　
１．０４に調節した。沈でんの開始はこの前ｐＨ２，９
８で起こった。０〜＋５℃に冷却後、混合物をろ別し、
水洗し減圧で乾燥した。１２．ｏ　Ｏ９の題名の化合物
が９８〜９９％の分析純度および標準との比較で９８〜
１００％の微生物学的活性で得られた。題名の化合物が
１．６９の粗生成物から精製することによりさらに単離
され、全収率は理論の９２％であった。

例６４ ０．５ｇのピリジン塩酸塩または相応するヒドロプロミ
ドをメチレンクロリド７５づ中の７．９９のカリウム６
．７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−８−カルボキシアミド−Ｄ（−）α−４−ヒドロ
キシフェニルアセ汐−トに加えた。混合物を−２０〜−
２５°Ｃに冷却し２．２９　（ｊの１００％ピバロイル
クロリドを加え、次いで４５〜６０分間−１０〜−１５
°Ｃでかきまセ、酸塩化物のカルボニルバンドの消失を
赤外線スペクトル法でチェックした。混合物を−３５〜
−４０℃に冷却しこれに８０分Ｑこわたってメチレンク
ロリド５０づ中に７．１２の７−アミノ−８−（１−カ
ルボニルメチル−１，２，８，４−テトラゾール−５−
イル−チオメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸を
溶かしたあらかじめ−１５〜−２０°Ｃに冷却した溶液
および２．８７のテトラメチルグアニジンを加えた。混
合物を３０分間かきまぜ、温度を０〜＋５°Ｃに上昇さ
せ１２０分間かきまぜた。２５ｍ１の水を加えｐＨを０
．５〜１に調節し、混合物を１５分間かきまぜろ別し、
水洗し減圧で乾燥し題名の化合物を９４％の収率で得た
。

題名の化合物の　ナトリウム塩はｔ−ブチルナトリウム
アセトアセタートによりスペイン国特許第４９７８０９
号明細書記載に従って調製された。

例６５ ０、ｌＪ　７２２９のピリジン塩酸塩（またはβ−また
はγ−ピコリンの相応する塩またはそれらのヒドロプロ
ミド）をメチレンクロリド２７ｆｎｔ中の１１．５　＋
９２のカリウムＮ−（１−エトキシカルボニルプリペン
−２−イル］−α−アミ７−４−ヒドロキシフェニルア
セタートに加えた。混合物を−２５〜−８０℃に冷却し
４．２２９の１００％ピバロイルクロリドを加えた。温
度を−１２〜−１５℃に上昇させ３０分間保ち、次いで
混合物を−５５〜−６０℃に冷却し２２．１５ＷＬｔの
ジメチルアセトアミドと１１−のメチレンクロリドを加
えた。最終温度−８０℃から混合物を迅速に一５５℃に
冷却した。

その後、メチレンクロリド５２づ中の６．４５９の７−
ＡＤＯＡからなるあらかじめ−１０〜−１５°Ｃに冷却
した塩の溶液と８．４９　’ｊのテトラメチルグアニジ
ンを加えた。添加時間は２５分であり、漏斗は４−のメ
チレンクロリドで洗浄し、洗液を反応物に加えた。全体
を−３８〜−４０″Ｃに８時間保ち０．４７ｍ／のジエ
チルアミンを加えてｉｌｌの無水物を分解した。混合物
を１６分間かきまぜ、ろ別し９９．５ｍｊの水と６−の
塩酸の混合物を一１５°Ｃの温度、ｐＨ−２で加えた。

温度を０″Ｃまで５分に上げ、ＴＩＩ（−１、塩酸を１
０分１１」］にわたりｐＨ０，２７まで加え全体をｐＨ
０，２に２０分間保った。

デカンテーション後混合物を２づの水で洗浄し沈でんを
Ｎ−エチルピペリジン’ｔ’　ｐＨヲ８．４７　Ｃ２０
〜２１°Ｃで上げることにより引起こしたが、これに塩
基１０−が消費された。多量の沈でんが認められた。４
０づのアセトニトリルを加え、ｐＨは３，９１であった
がさらに塩基を４０分にわたって加え’９Ｈを５．４〜
５．５としたが塩基の全消費は１２．７８ＶｒＬｔであ
った。混合物を２時間室温でかきまぜ、ろ別し２０％の
水と４０％のアセトニトリルを含有するアセトニトリル
Ｂｕｒｎｔで洗浄した。

微生物学的純度９９〜１００％を有する生成物１０．６
］；／）（得うレ、セフ　７　）’　０　キシル／　７
−　ＡＤＯＡ比は１７１．６４であった。

例６６ ルボン酸 ２．０８　’；Ｉの五塩化リンを４．４９の２−（２−
）ジエチルアミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−メトキシイミノ酢酸のジクロロメタン７゜ゴ溶液およ
び１．４１ｍｊのトリエチルアミンに加えた。混合物を
１５分間０〜＋５℃で力）きまぜＭ発乾固した。得られ
た残留物を５０ゴのジクロロメタンと５０ｆｆＬｔのア
セトンの混合物に溶解し再蒸発した。この残留物に５Ｕ
Ｉｎｔのアセトンを加えろ別した。ろ液を冷却し２．５
８７の７−アミノ−８−（１，２，８−＼チアジアゾー
ルー５−イル）チオメチル−８−セフェム−４−カルボ
ン酸のジクロロメタン５０１１’ｌｊ溶液に０．８８２
のテトラメチルグアニジンおよび１．４１　ｍのトリエ
チルアミンとともに加えた。

混合物を０〜＋５°Ｃで３０分間、２０〜２２°Ｃで１
時間かきまぜた。７５ゴの水を加え、４ＮＨＣ４をｐＨ
２まで加え、１ＱＱｒｒｕｌ（７）水を加え、有機塩基
をデカントで分は水層を３回酢酸エチルで抽出した３（
各回１５（ｕｎ／）。有機塩基の混合物を２回水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を蒸発して題名の生
成物５．７７を得た。

例６７ Ｎ′−プロピレングアニジン塩 １．４２９のＮ−ジメチル−Ｎ′−メチル−Ｎ／。

Ｎ′−プロピレングアニジンを８．２８　ｉ７の７−ア
ミノ−８−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−セファロスポラン酸のジク
ロロメタン（ｌｂｍｔ）およびメタノール（１Ｍ）の混
合物中のけん濁液に加え室温でかきまぜて溶液を得た。

例６８ １．５８９のＭ　−’Ｉ’　Ｄ、Ｂを１．８０ノの２−
オキソ−３−アミノ−４−メチル−アゼチジン−１−ス
ルホン酸のジクロロメタン２０ゴけん濁液に加え相応す
る塩の溶液を得た。この塩を減圧不蒸発により単離した
。分子式Ｃ０２−Ｈ２，Ｎ５０４Ｓ０分子景８８８．８
８゜微量分析：計算値：０％４　Ｃ２；　Ｈ％６．９；
Ｎ％２１．０および８％９．６；実測値二Ｃ％４３．０
　；　Ｈ％６．７；Ｎ％２１．３および８％９．８゜出
発生成物の純度がきわめて高いので分析は生成物の前精
製なしで行った：　Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）ν（極大１）ｃ
ｍ−”　：　ｌ　７４０　（０−０＋β−ラクタム）　
；　１８６０および１１５０　（−ＳＯｉ　）。

例６９ １．２９２９のペンタメチルグアニジンを８．８０４り
の題名の酸のジクロロメタン１０ばけん濁液に加え室温
でかきまぜることにより相応する塩の溶液を得た。この
塩を減圧下溶媒を蒸発して単離した。分子式”　１６Ｈ
２５Ｎ７０８８８　’分子ｐ＜　’　４５９−５９゜微
量分析：計算値：０％４１．８；Ｈ％５．５　；　Ｎ％
２１．８　；　３％２０゜９；実測位：Ｃ％４１．６　
；　Ｈ％５．５　；　Ｎ％２１．５　；　３％２０．７
゜出発酸と塩基が１きわめて純粋であったので前精製な
しで分析を行なった工Ｒ（ＫＢｒ　）ν（極大）ｏｃｍ
　・１７４５（ａ−Ｏ，β−ラクタム）および１６００
　（−Ｃｏｏ’″）例７０ 一スルフ７−）−２−メトキシシンナモイル−３酸塩 １．１５２９のテトラメチルグアニジンおよび１．５８
２ｇのＭ−ＴＤＢを引き続いて４．８６５９の７−アミ
ノ−３（バラビ店アートー２−メトキシシンナモイル−
８−オキシメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸の
ジクロロメタン２０ｍ及びメタノール１（ｌｉｄのけん
濁液に加え相応する塩の溶液を得た。これを溶媒を減圧
不蒸発して単離した。分子式：Ｃ８□Ｈ，６Ｎ８０□。

Ｓ２゜公刊１７５４．８　’Ｉ。微量分析、計算値：０
％４９．８　；　Ｈ％６゜１；Ｎ％１４．８　；　８％
８．５；実測値：０％４９゜０；Ｈ％６．０　；　Ｎ％
１４．５　；　８％８．７゜出発酸および塩基がきわめ
て純粋であったので分析は前精製なしで行った。ＩＲ（
ＫＢｒ　）ν（極大）。

ｃｍ−’　：　ｌ　７５０　（Ｇ−０＋β−ラクタム）
　１６（１０（−Ｃ００−）　１　：３７　（ｌおよび
１１８０　（−０−８ｏ８−尼例７１ 、スホン酸塩 １．２９２９のペンタメチルグアニジンを１．６５１９
の題名の酸のジクロロメタン１０ｄとメタノール５ｄの
混合物中のけん濁液に加えかきまぜることにより相応す
る塩を得た。塩は溶媒を蒸発することＧこより単離した
。分子式：　ＣＯＨ２２Ｎ５０．Ｐ　Ｏ分Ｈ％？、４　
；　Ｎ％２８．５；２％１０．７゜出発生成物の純度が
きわめて高かったので分析は前精製なしで行った。ＩＲ
（ＫＢｒ　）　ｖ　（極大）ｃｍ　、１７８５（ｃ　−
ｏ　ｒβ−ラクタム）。

例７２ １．１　ｅ　９のテトラメチルグアニジンを＋１０〜＋
１５°Ｃで２．８５　！ｉ’の題名の酸のジクロロメタ
ン２０ｍけん濁液Ｏこ加えて相応する塩を得た。

例７８ １ユｐ−７二仁二し２ピノ」２ヱニュニエヱドメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸塩例７２に従うがテトラ
メチルグアニジンの代りに１．５５りのＭ−ＴＤＢをＨ
ノいても相応する塩の溶液が得られた。

例７４ １．１６９のテトラメチルグアニジンを２．１４９の題
名の酸のジクロロメタン２５ゴけん濁液をθ〜−５℃に
冷却したものに加え、数分間１０〜１５°Ｃでかきまぜ
た後相応する塩の溶液を得た。

題名の化合物の塩は溶媒を減圧下蒸発し半固体残留物を
エチルエーテルにけん濁し、ろ別し真空乾燥して得た。

得られたものはきわめて吸湿性の固体であり次の特性を
有する：　ＸＲ（ＫＢｒ　）ν（極大）Ｃｍ−１−１７
４０（０−０、β−ラクタム）１６００　（−Ｃｏｏ−
、広ハント）。”Ｈ−ＮＭＲ（０ＤＧＩ８）〔α）、３
’−＋７６．７　（（３−１％ＤＭＳＯ）　；　（α）
ＡＵ−＋８８．６（（Ｅ−１ｑ５ＨＯ）。

例７５ １．４０９のＴＤＢを２．１４９の題名の酸のジクロロ
メタン２５＋ｄけん濁液に加え室温でかきまぜることに
より相応する塩の溶液を得た。塩は溶媒を減圧で蒸発さ
せ、得られた残留物をエチルエーテルにけん濁しろ別お
よび減圧乾燥することにより定量的に単離されてｍ、ｐ
、　１４５〜１５５℃（分解）の吸湿性固体を得た。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ　）ν（極大）Ｃｍ−１−１７５０（ｃ−０
，β−ラクタム）　１５６５（−ＣＯＯ−）。

例７６ １．１６９のテトラメチルグアニジンを８．４５９の題
名の酸のジクロロメタン２０ｍ１けん濁液に加えた。相
応する塩の溶液が速やかに得られ、溶媒を減圧下蒸発す
ることにより単離された。得られた残留物をエチルエー
テルにけん濁しろ別した。

生成物は減圧下乾燥したものが前記塩に合致しきわめて
吸湿性の固体であった。ＩＲ（ＫＢｒ　）ν（極大）ｃ
ｍ−’　：　１　ｑ　５０　（β−ラクタム、０−０）
１　ｅ　ｏ　ｏ　（−０００−）。”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
０１８）δｐｐｍ　：２．９９　（ＣＨ３−、テトラメ
チルグアニジン）；２．６９　（ＯＨａ＜　）。〔α〕
る’−７０．４°（０−１％ＤＭＳＯ）　；　（α）ｆ
ｉＯ−−５７，２°（Ｃ−１％Ｈ２０）。

例７７ 例７６に従うがテトラメチルグアニジンの代りに１．５
４９のＭ−ＴＤＢを用いても相応する塩の溶液が得られ
た。塩を同じ条件で吸湿性固体として単離したｍ、ｐ、
　８５〜４０℃外観の変化；７０゜（分解）　ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ　）　Ｖ　（極大）ｃｍ、１７５５（Ｃ−Ｏ，β−
ラクタム）、１５９５　（−ＱＯＯ−）　；広バンド。

例７８ ７−アミノ−３−アジドメチル−３−セフェム１．４０
９のＴＤＢを２．５５２の題名の酸のジクロロメタン２
０ＷＬｔけん濁液に加え相応する塩の溶液を得、これを
溶媒を減圧で蒸発させることにより単離しエチルエーテ
ルにけん濁し、ろ別し減圧下室温で乾燥して吸湿性固体
を得た。ｍ、ｐ、　１０５〜１８０℃（分解）。ＩＲ（
ＫＢｒ　）　Ｖ　（極大）　ｃｍ−”−１７６０（０−
０，β−ラクタム）；２１００および２ｏ１５（Ｎ８−
）および１６４０　（広バンド）。

例７９ １．１６９テトラメチルグアニジンおよび１．０１７の
トリエチルアミンを引紗いて５．７０９の７−β−アミ
ノ−７−α−メトキシ−８−アジドメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸のジクロロメタン８０Ｒ／けん濁液
に加えた。得られた溶液を−４５〜−４０℃に冷却しこ
れに３０分間にわたって２．４８９のクロロアセチルク
ロリドのジクロロメタン１′Ｏｄ溶液を加えた。反応は
さらに６０分−８５〜−４０°Ｃで完結した。１５ｍｊ
の水を加えｌ）Ｈをアンモニアで０〜＋５℃で７．２に
調節し、水層をデカントして分け８７．５％塩酸でｐＨ
０，５に調節した。混合物をろ別し水およびｎ−ヘキサ
ンで洗浄し題名の生成物６．９５９を収率９６％で得た
。ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｖ　（極大）　ｃｍ−”　−２１
００（−Ｎ８Ｌ１７７０（０−０，β−ラクタム）１１
７００例８０ 例７９に従うが、クロロアセチルクロリドの代りに８．
４６９のクロロアセチルプロミドを用いて７．４７９　
（収率９２％）の題名の生成物を得た。

工Ｒ（ＫＢｒ　）　ｖ　（極大）ｃｍ　、２１００（−
ＮＢ）＋１７６５（０−０，β−ラクタム）、１７００
（−０００Ｈ）および１６ｓ　５（ＬＯＯＮＫ−）。

溶液のｐＨは６．８に調節した０ 例８１ 例７９に従うが、クロロアセチルクロリドの代りに２．
７９９−の２−クロロプロペニルクロリドを用いて６．
９９り（収率９８％］の題名の化合物を得た。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ　）　ｙ　（極大）　ｃｍ−１：　２１００　（−
Ｎａ）１７６５（Ｃ−０，β−ラクタム）、１７００（
−０００Ｈ）および１６８５　（−０ＯＮＨ−）。

例８２ 粉末ＮａＯＨを全量１４．０．０９　（純度９７％）ま
で沈でん液にＮＨ，ＯＨとともに加え、それから抗生物
質を洗浄し０〜＋５℃に冷却した。温度を１５〜２０℃
に上昇させ迅速に全溶解し相分離したＯ相をデカントし
有機層（上層）から分留Ｑこよりアセトニトリルを９０
〜９５％収率で、テトラメチルグアニジノを８０〜９５
％の収率で回収した（　ＩＲ−標準酸滴定により９７〜
ｂ 特許出願人　ゲマ・ソシエテ拳アノニム第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ａ、’　識別記号　庁内整理番号＠発明者　
アントニオ・ルイス・　スペイン国パル十ノぐロモ拳コ
ル

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　一般式： （式中： （ｘ−ｙ）は１〜８個の炭素原子を有し、二重結合を有
   しまたは；ａしない糸を形成する−ことができ、 ａ）閉じた場合 Ｘは炭素、酸素、窒素および硫黄の中から選ばれた原子
   であり、 Ｙはメチレンであり、 ２はカルボキシ、スルホ、ホスホン酸基であり、 ｂ）開いた場合 二重結合を含むことができ、 Ｘは水素原子、メチル、ヒドロキシメチルまたはチオー
   ル基であり、 Ｙはスルホン酸、ホスホン酸またはスルホアミド酸より
   なる群の中から選ばれた酸基であり、 ２は存在しなく、 Ｒは水素原子、メトキシまたはエトキシ基であり、 Ｒ工は、存在する場合、メチル、アセトキシメチル、ア
   セチルおよびベンゾイル誘導体のようなアシルチオメチ
   ル、メトキシ、塩素、カルバモイルオキシメチル、アジ
   ド、キサジアゾール、トリアゾール、ピリミジンおよび
   イミダゾール核のチオメチル−複素環式誘導体であり、 Ｒ２は水素原子またはメチル、エチル、べンジルまたは
   了り−ル基であり、 ｍ、ｎは同一か異ｔ（すｌ−４の範囲内であり、環を形
   成し、またはｍ＝ｎ＝ｏで開鎖を形成する） で表わされるアミノ−β−ラクタム酸塩。 λ　式ＩにおいてＲ８が水素原子で、且つｍ＝ｎ＝３で
   あり、得られる化合物が式： を有する特許請求の範囲第１項記載の塩。 ＆　式１において、Ｒ２が一０Ｈ８であり、ｍ＝ｎ＝ｏ
   および−（ＯＨ３）ｍ＝　２個のメチル基および−（（
   ３Ｈ２）ｎ＝　１個のメチル基および水素原子であり得
   られる化合物が式： で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
   塩。 ４　式■において、Ｘ＝−ＯＨ，＋　ｙニーｓｏ、”　
   、　Ｒ＝−Ｈ、Ｒ２＝−ＯＨ８，ｍ＝ｎ　＝８および２
   およびＲ□がなく、得られる化合物が式：で表わされる
   化合物である特許請求の範囲第１項記載の塩。 五　式Ｉにおし）で、Ｘ　＝−３−、（Ｘ−Ｙ）＝　Ｏ
   Ｈ，−よび−（ＣＨ２）ｍ−および−（ＣＨ２）ｎ−が
   ２個のメチル基であり、得られる化合物が、式： で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
   塩。 ａ　式Ｉにおいて、 Ｘ　＝　−８−、（Ｘ−Ｙ）　＝　−０Ｈ８−（３＝　
   Ｏ，、Ｚ　：Ｃｏｏ”’　、　Ｒ＝−Ｈ。 Ｒ２”＝　−ＣＨ３＋　ｍ”　ｎ　”　０および−（Ｏ
   Ｈ２）ｍ”　２個のメチル基および−（ＣＨ，）ｎ＝　
   １個のメチル基および１個の水素原子であり、得られる
   化合物が式： で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
   塩。 ？、　式Ｉにおいて、Ｘ　＝　−Ｈ、Ｙ　＝−ＰＯ８Ｈ
   −、Ｚはなく、Ｒ＝−Ｈ、Ｒ，ハナ＜、Ｒ，＝−ＣｉＨ
   ８オよび１ｉｌ＝ｎ＝＝Ｑで、−（ＯＨ，）ｍ−および
   −（ＯＨ２）、−＝２個のメチル基であり、得られる化
   合物が式： （） で表わされる化合物である特許請求の範囲第１項記載の
   塩。 ＆　一般式： （式中： （ｘ−ｙ）は１〜８個の炭素原子を有し、二重結合を有
   しまたは有しない糸を形成することができ、 ａ）閉じた場合 Ｘは炭素、酸素、窒素および硫黄の中から選ばれた原子
   であり、 Ｙはメチレンであり、 Ｚはカルボキシ、スルホ、ホスホン酸基であり、 ｂ）開いた場合 二重結合を含むことができ、 Ｘは水素原子、メチル、ヒドロキシメチルまたはチオー
   ル基であり、 Ｙはスルホン酸、ホスホン酸またはスルホアミド酸より
   なる群の中から選ばれた酸基であり、 ２は存在しなく、 Ｒは水素原子、メトキシまたはエトキシ基であり、 Ｒｏは、存在する場合、メチル、アセトキシメチル、ア
   セチルおよびベンゾイル誘導体のようなアシルチオメチ
   ル、メトキシ、塩素、カルバモイルオキシメチル、アジ
   ド、アジドメチル（α、β）−チオエチルアミンまたは
   チアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサゾ
   ール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリミジンお
   よびイミダゾール核のチオメチル−複素阜式誘導体であ
   り、 Ｒ３は水素原子またはメチル、エチル、ベンジルまたは
   アリール基であり、 ｍ、ｎは同一か異なり１〜８の範囲内で環を形成し、ま
   たはｍ＝ｎ＝０で開鎖を形成する） で表わされるアミノ−β−ラクタム酸塩を製造するに当
   り、 式： （式中のＸ、Ｙ、（Ｘ−Ｙ）、Ｚ、ＲおよびＲｏは式Ｉ
   と同じである） で表わされる化合物を溶媒中、−５０〜十２５℃の温度
   で式： （式中のＲ２，ｎおよびｍは式Ｉと同じである）で表わ
   される化合物の化学量論的量と反応させて式Ｉの化合物
   の塩の溶液を得ることを特徴とするアミノ−β−ラクタ
   ム酸塩の製造方法。 ９、ｍｌ記ｆり媒がメタノール、ジクロロメタン、アセ
   トニトリル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムア
   ミド、■、２−ジクロロエタン、クロロホルム、アセト
   ン、プロピオニトリル、ニトロメタンおよびそれらの二
   元混合物よりなる群の中から選ばれたものである特許請
   求の範囲第８項記載の方法。 １０、前記酸のＮ−アシル誘導体の製造に式Ｉの化合物
   を用いるにあたり、式Ｉの化合物を酸塩化物、無水物、
   混合無水物、活性エステル、カルボン師−カルポジイミ
   ド系およびカルボン酸−力ルボニルジイミダゾールより
   なる群の中から選ばれた活性カルボキシ化合物と反応さ
   せる特許請求の範囲第８項記載の方法。