DK174169B1 - Guanidinsalte af amino- -lactamsyrer og fremgangsmåde til fremstilling deraf - Google Patents

Guanidinsalte af amino- -lactamsyrer og fremgangsmåde til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK174169B1
DK174169B1 DK198402557A DK255784A DK174169B1 DK 174169 B1 DK174169 B1 DK 174169B1 DK 198402557 A DK198402557 A DK 198402557A DK 255784 A DK255784 A DK 255784A DK 174169 B1 DK174169 B1 DK 174169B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
salt
acid
methyl
amino
Prior art date
Application number
DK198402557A
Other languages
English (en)
Other versions
DK255784A (da
DK255784D0 (da
Inventor
Juan Cabre Castellvi
Antonio Luis Palomo Coll
Alberto Palomo Coll
Original Assignee
Biochemie Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biochemie Sa filed Critical Biochemie Sa
Publication of DK255784D0 publication Critical patent/DK255784D0/da
Publication of DK255784A publication Critical patent/DK255784A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174169B1 publication Critical patent/DK174169B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02—Preparation
    • C07D477/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C07D477/08—Modification of a carboxyl group directly attached in position 2, e.g. esterification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

i DK 174169 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte guanidmsal-7rte af amino-S-lactamsyrer, der kan anvendes ved fremstilling af N-acyldenvater af de nævnte syrer, og endvidere angår den en fremgangsmåde til fremstilling af de nævnte salte, 5 der har interesse ved fremstilling af monolactam- og bicykli-ske antibiotika afledt af følgende syrer, f eks 7-aminoce-phalosporansyre, 7-amino-l-(oxo)-cephalosporansyre, 7-amino-α-methoxy-desacetoxycephalosporansyre, 3-amino-nocardicinsyre og 6-amino-2-penem-3-carboxylsyre Opfindelsen angår tillige 10 fremstillingen af de nævnte salte til anvendelse ved fremstillingen af N-acylderivaterne af de nævnte syrer
De spanske patentskrifrer nr. 497,076 cg 504,011 omhandler en fremgangsmåde til fremstilling af opløsninger af 7-ammo-15 cephalosooransyrer ved dannelse af salte derat med de bicvk-liske amid mer 1,5-diazabicyklo (4,3,0)-non-5*-en (DBN) og 1,8-diazamcyklo ( 5,4,0 )-undec-7-en (03ϋ) De nævnte patenr-sknfter beskriver fordelene, som opnås ved anvendelse af disse salte til fremstilling af cephalosponn-antibiotika.
20 Specificeret blandt disse fordele er overvindelsen af de særlige problemer ved uopløseligheden af talrige 7-cephalospo-ransyrer i organiske opløsningsmidler, umuligheden af at danne opløsninger med triethylamm *og vanskeligheden ved at anvende vandige opløsninger af nævnte salte i acylermgsreak-25 tioner til fremstilling af antibiotika mdenoldende cepna-losponngruppen.
Det har nu vist sig, at organiske baser med amidmfunktionen 30 omfatter guanidmgruppen Disse organiske baser er forbindelser, hvormed det er muligt at fremstille opløselige guamdm-salte af et mere vidtrækkende interval af amino-JS-lactam-syrer Teknologisk er det en stor fordel at være i stand til at råde over et større antal guamdmer, som kan be-35 tragtes som værende amino-amidmer, og et par dannet af guanidm og ammo-ft-lactamsyre kan let dannes til opnåelse af en opløsning i det valgte organiske opløsningsmiddel 2 DK 174169 B1
Opfindelsen angår guanidmsalte af amino-fi-lactamsyrer, der kan anvendes ved fremstilling af N-acetylderivater af syrerne, hvilke salte har formlen 5 R / (Xk H / \ (I) h2n--r trx J-N . / o \(u 10 (z) i form af salte med en guanidm med formlen f2
15 I
H — N-C = N
I I i N ~<CVn 20 hvor guanidm er den positivt ladede bestanddel, og (Y) eller (Z) i ammo-S-lactamsyren er den negativt ladede bestanddel, og hvor A) (X-Y) danner et system med fra 1 til 3 carbonatomer, 25 med eller uden en dobbeltbinding, og enten a) lukket, hvori X er et atom valgt blandt carbon, oxygen, nitrogen 30 og svovl, Y er methylen, Z er en carboxy-, sulfon- eller phosphongruppe, eller 35 b) åbent, hvilket system omfatter en enkelt- eller 3 DK 174169 B1 en dobbeltbinding, hvori X er et hydrogenatom eller en methyl-, hydroxymethyl-eller thiolgruppe, S Y er en syregruppe valgt blandt buten-, sulfon-, phosphon- og sulfonamidsyre, og Z ikke er til stede, R er et hydrogenatom eller en methoxy- eller ethoxy-gruppe, 10
Ri er, når gruppen er til stede, methyl, acetoxyme-thyl, acetylthiomethyl, benzoylthiomethyl, methoxy, chlor, carbamoyloxymethyl, phenyloxymethyl, azido, azidomethyl (a,S)-thioethylamm eller et thiomethyl-15 heterocyklisk derivat af thiazol-, thiadiazol-, te- trazol-, oxazol-, tnazol-, pyrimidin- og imidazol-kernerne, R2 er et hydrogenatom eller en methyl-, ethyl-, ben-20 zyl- eller arylgruppe, og m og n er ens eller forskellige og er fra 1 til 4, idet der dannes en ring, eller m = n = 0 til dannelse af en åben kæde, eller 25 B) hvor R, R]_, R2, X, Y, Z, n og m har sådanne betydninger, at saltet er
Bl) et salt af 7-ammo-3-(phenyl-thiome thyl)-3-cephem-30 4-carboxylat med amidin, tetramethylbenzylguanidin eller tetramethyl-2-ethylguanidin, eller B2) et salt af 7-ammo-3-(tt-pyridyl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat med amidm, tetramethylguamdm, 3 5 pentamethylguanidm eller tetramethyl-2-benzylguani- dm, eller 4 DK 174169 B1 B3) et salt af 7-aimno-3 - (methoxymethyl-carbonyl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat med tetramethyl-2-benzylguanidm, eller 5 B4) et salt af 7-amino-3-(3-methoxy-pyridazin-S-yl) -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat med tetramethyl-guamdm, eller 10 B5) et salt af 7-ammo-3-(1-carbonyl-methyl-l, 2,3,4- tetrazol-5-yl-thiomethyl) -3~cephem-4-carboxylat med tetramethyl-2-ethylguanidin eller B6) et salt af 7-ammo-3-(3-methylisoxazol-5-yl) -15 carbonyl thiomethyl- 3 -cephem-4-carboxylat med tetra- methyl-2-ethylguamdin Når R2 er hydrogen, og m = n = 3 1 formlen I, har den resulterende forbindelse formlen 20
R /(XX
H,N ' χ \ 2 O-c »o di) ! 1 71
-N / S
25 1 ( -).H -pH
CO
3C
Mår R2 er -CH-j, m = n = 0 og -(CH^ * to metnylgrupper oc — (CH2)„ = én methylcrapce og et nyorocenatom 1 formlen I, nar den resulterende foromdelsa formlen.
35 5 DK 174169 B1 R /(X\ (III) —r rRi J_» / CH, NH CH3 . °" ' ( y)~ wl 3 > /
5 I {- ' Η— N-C N
(zr ch3 ch3 Når X = -CH3, Y = -S03” R = -H, R2 = -CH3, m = n = 3 og Z 10 og Rj_ ikke er til stede 1 formlen I, har den. resulterende forbindelse formlen 15 H2N^__^CH3 CH3 • ' i (IV) O ^S03i-i---- Γ i 20 Når X = -S-, (X-Y) = CH2 - C = C-, Z = -C00~, R = -H, il-f = -CH2-S—R2 = -CH3, m = n = 0 og - (CH2 )m~ og -(CH.) - er to merhylgrupper 1 formlen I, har den resulteren- 25 ά n de forbindelse formlen: h2»'-/SN _s
Lr« s II 11 <v>
__ —Ch2 — S-\ S
30 0 s n-ch3 CH
C0CL(_-1____H____N (-*·) C_Hr / \ xca3 H3C CH3 j 35 6 DK 174169 B1 Når X = -S-, (X-Y) = -CH2-C=C CT, Z=-COO~, R = -H, O f3 R, =» -CH-,-OC-C=CH-/ O )-0-S0,---—
5 UJ
R2 = -CH3, m = n = 0 og ”(CH2*m = fco methylgrupper og -(CH2)n = én methylgruppe og ét hydrogenatom i formlen I, har den resulterende forbindelse formlen 10 Η2Ν^_o _ ch3 J-«2-OC-C = CH-(g>-0-S03l.--L-Hlr>>N ^
i i 0—CH-j I I I
COCT
15 H,C CB, 3 ^N-C-N 3 (VI)
H,C^1 l| ""CK J Η NH
20 Når X = -Η, Y = -PO-jH", Z = 0, R = -3, Rx = 0, R2 = -CH3 og m = n = 0, og 0<? -^CH2^n~ = to ^^Y^rupper 1 form len I, har den resulterende forbindelse formlen· 25 H-)N „ (VII) 2 -; {-) n-ch3 ch3 1_Ν-ΡΟ,Η-L-L--H------N_c_ 0^ 3 / \ \ CH3 ch3 ch3 30
Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af de nævnte guanidinsalte, ved hvilken en forbindelse med 35 formlen 7 DK 174169 B1 V*_/,s\ * Λ ^Ny)
I ’ H
i .
tzr' 10 hvori X, Y, (X-Y), Z, R og er som ovenfor defineret, i et opløsningsmiddel ved en temperatur fra -50 til +2S°C 15 omsættes med den støkiometriske mængde af en forbindelse med formlen *2
20 I
(IX) (CH-)_-N-(CH~ ) 2 m 2 n 25 hvori R2 er valgt blandt hydrogen og en methyl-, ethyl-, 30 benzyl- eller arylgruppe, n er det samme som eller forskellig fra m, der kan variere fra i til 3 under dannelse af en ring, eller hvor m kan være det samme som n og være lig med 0 til dannelse af en åben kæde, til opnåelse af en opløsning af et guanidinsalt af en ammo-S-lactamsyre med formlen 35 8 DK 174169 B1
R /{XK
H-)N^ | / \
2 ^-» fRX
5 0 ^<Y) i (Z) i form af salte med en guanidm med formlen 10 i2
15 Η —N-C — N
I I I
(°Η2)πΓΝ—(cH2)n 20 hvor guanidm er den positivt ladede bestanddel, og (Y) eller (Z) i ammo-fi-lactamsyren er den negativt ladede bestanddel, og hvor 25 X, Y, (X-Y), Z, R, Rlf R2, m og n er som ovenfor defineret
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de nævnte salte til anvendelse ved fremstilling af N-acylderi-30 vaterne ifølge krav 8 er ejendommelig ved det 1 krav 10's kendetegnende del angivne
Til opfindelsens formål anses et sulfonamid på grund af sine sure egenskaber at være en syrekcmponent inden for den 35 her benyttede terminologi 9 DK 174169 B1
Som anført ovenfor kan forbindelserne med formlen VIII omfatte en dobbeltbinding eller et konjugeret system, og (X-Y)~ kaden kan vare dannet af 1-3 carbonatomer. Et eksempel på en dobbeltbinding er 6-ammo-pen-2-em-3-carboxylsyre og 2-5 methylderivatet deraf Når ingen bindinger findes mellem (X) og (Y), omfatter forbindelserne med formlen VIII monolacta-merne, såsom 3-amino-nocardicmsyrerne og monolactamsyrerne, idet sidstnavnte danner de kendte derivater af 3-ammo-4-oxo-azetidinm-1-sul fonsyre.
10 I tilfalde af de bicykliske guamdmer med formlen IX, som ovenfor anført, kan m vare det samme som eller vare forskellig fra n, fortrinsvis mellem 2 og & i de lineare guamdmer med m » n * 0 kan nitrogenatomerne være erstattet med methyl-, ethyl-, benzyl- eller arylgrupper, fortrinsvis metnylgrupper og etnylgrupper. Repræsentative forbindelser er tetramethylguamdm, pentamethylguamdin, tetraethylguanidi.n, tetramecnvletnyiguamdin, tetraernylben-20 zylguamdm og metnylarylguamdiner, der alle har kommerciel anvendelse eller let fremstillet ved hjalp af kendte metoder, som er beskrevet x den videnskabelige og tekniske litteratur (P Molina et al , Syncnetic Communications, 13, 67, 1983) Foretrukne bicyklisks guamdmer er 1,5,7-tnazabicyklo-( 4,4,0)-dec-5-en, 7-metny 1 -, 7-etnvl-, 7-benzyl- og 7-aryIdenvaterne deraf, som alle er oeskrsvet i eksemplerne herpå med initialerne hernoldsvis TDB, M-TDB, E-TDB, B-TDB og A-TDB med henolik på bedre forsråeise
Te<msk kan guamdi^er^e opfattes scm værende amma-amidmer med aminogrupoen specielt oarer pa amin-carbonatomec Den simoleste form er guanc_n, hvori. R-, (CH-J og (CH-.) i den i i m i n almene formel IX er pycroce^atomer Den simpleste form af en mcnocvklisk guanxci- er foroi^celsen med formlen IX, nvon 35 gruppen (C^^m siler også gruppe^ (CH,) er en ring, nvon n kan variere fra to t_l fire, idet den anden gruppe er en lige eller åoer kæde I sidstnævnte tilfælde ville m med andre 10 DK 174169 B1 ord være 0, såsom f.eks. i N,N'-tnmethyl-N, Ν’ '-propylengua-mdm, der har følgende formel 5 H,C CH, 3 «3°. A (ixa, 10
Saltet af forbindelser med formlen I vil omfatte (Y) eller (Z) som syregrupper, afhængigt af den ovenfor anførte betydning. Opløselige salte af ligekadede guamdmer og af bicyk-liske guamdmer dannes således med ø-lactamkernen, og har 15 alle interesse til fremstilling af antioiotxka, der opnås ved den efterfølgende M-acy ler mos reakt ion
Af praktiske grande bliver den tilsvarende forbindelse med £3-iactamkernen med formlen VIII ved fremstilling af opløs-20 nmger suspenderet i det valgte opløsningsmiddel. En guani-dm med formlen IX tilsættes gradvis under god omrøring ved en temperatur på 5°C eller ved stuetemperatur, f.eks. indtil opløsningen af forbindelsen VIII i form af et salt med den almene formel I netop er opnået. Mængden af forbindelsen med 25 formlen IX, der skal anvendes, bestemmes i det væsentlige af reaktionens støkiometri, generelt 1*1, afnsngigt af den forinden analytisk bestemte renned af produkterne.
Til den således fremstillede opløsning indeholdende en for-30 omdelse med formlen I sattes acylarincsreaktanten efterfulgt af de sædvanlige benandlinger ved arvendelse af axtiverede carboxylsyrer, såsom s^rechlorider, amycnder, blandede an-nydncer, aktive estere eller systemer damet af carboxylsyren oc akt iver mes reaktant er, såsom caroodumider og pnos-35 cnorforoindelser, såsom phosphoramiuh/drocnlorider og phos-pnornydrochlorider. Disse er alle kendte cg beskrevet i den videnskabelige og tekniske litteratur 11 DK 174169 B1
Opløsningsmidler/ såsom dichlormethan, 1,2-dichlorethan, chloroform, dimethylacetamid, dimethyl formamid, acetonitnl, methanol og de binære eller ternære blandinger deraf, hvori acetone, methylethylketon, 1,4-dioxan, tetranydrofuran og 5 methyl-tert.-butylether kan inkorporeres, er egnede til fremstilling af foroindelser med formlen I.
Talrige fordele opnås ved fremgangsmåden ved anvendelse af foroindelser med formlen I til fremstilling af antibiotika 10 afledt af VIII. Eksempelvise fordele kan vare: 1) anvendelsen af organiske baser afledt af guamdm og bicykl iske guanidmer, som står til rådighed på markedet til lav pris.
15 2) et bredere interval af baser, hvorfra man kan vælge den mest hensigtsmæssige til opfindelsens formål, står til rådighed.
20 3) fremgangsmåden til genvinding af baserne og de organiske opløsningsmidler er ekstremt siiAple oc billige.
4) der er intet behov for at anvende er. streng kontrol med fravær af fugtighed eller for at anvende en indifferent atmos- 25 fære til fremstillingen af forbindelserne med formlen I.
5) der er ingen begrænsning for anvendelsen af aktive former af carboxylsyrerne.
30 6) et bredt interval af opløsningsmidler cg temperaturer
kan vælges til acyleringsomsætnmgen af forbindelser med formlen I
7) Opløsninger af forbindelser med formlen I kan fremstil-les ud fra forbindelser med formlen VIII med høj renhed Dette muliggør opnåelse af antibiotika, der oiologisk og kemisk opfylder de største analytiske Krav 12 DK 174169 B1 8) generelt opnas fortrinlige udbytter af antibiotika i betragtning af det bredere til rådighed stående interval af organiske baser til fremstillingen af forbindelsen med form-Len 1, af opløsningsmidlet for acylenngsomsstningen og af 5 opløsningsmidlet til udfældning og isolation.
9) alle de ovennævnte egenskaber er basis for fremstillingen af de omhandlede Ø-lactam-antibiotika under anvendelse af en ny, forbedret teknik.
10 10) ingen sekundære reaktioner eller racemisermgs-, epime-risenngs- eller isomerisenngsreaktioner, der ville forårsage tab af biologisk akciyitet af det fremstillede antibiotika, finder sted 15
Foromdelserne med formlen I er faste, hygroskopiske salte, som kan isoleres fra opløsningerne deraf ved hjælp af afdampning af opløsningsmidlet Det er ikke let at bestemme smeltepunktet deraf med nogen nøjagtigned, eftersom de bliver bløde 20 ved temperaturer tæt ved stuetemperatur. Generelt karakteriseres de ved i det infrarøde spektrum at give visninger ved 17^0-1755 (Ø-laccam) og 1600-1605 (COCf) og signaler ved 3,03 ppm (CH3;TMG), blandt andre i det protonmagnetiske resonansspektrum. Vandige opløsninger, såsom dimethylsulroxid, 25 kan anvendes til bestemmelse af den opciske aktivitet. Resultaterne opnået ved destillation af det organiske opløsningsmiddel og øjeblikkelig genopløsning er anført i nogle af eksemplerne 30 Qei: var mulict at bestemme de occiska aktiviteter ar saltene ' . .20 under disse betingelser Eksempler på [aj ^-værdien for tetra-metnylguaridmsaltene af følgende s/rer er 7-aminodesacet-o <vCspnalosoors.nsyre — τ 76,7 (1% dmethylsulcoxid) oc — 8 3,6 (1% vand), 7-a.minocepnalosporansyre = - 60,3 (lo dimethyl-35 sulfoxid) og - 38,7 (1% vand), 7-amino-3-azidomethyl-3-cepnem-d-carboxylsyre = *- 50,9 (1% dimetnvlsulfoxid) og + (1% vand) og 7-anu.no-3-( 5-metnyl-l, 3, d-t-|iadiazol-2-yl-thiometny 1) - 13 DK 174169 B1 3-cephem-4-carboxylsyre = -70,4 (1% dimethylsulfoxid) og -57,2 {1% vand).
5 De følgende eksempler anføres til opnåelse af en bedre illustration af opfindelsen.
EKSEMPEL 1 10 Salt af 7-ammo-3-( l-methyl-1,2,3,4^βίΓΒΖο1-5-ν1-0ηιο-ΓΠ6ί1ιν1)- 3-ceohem-4-carboxylsvre.
1,3 g tetramethylguamdm (TMG) blev sat til en suspension af 3,28 g af titslsyren i 50 ml dichlormetnan, der var kølet 15 til -10°C. En opløsning dannedes øjeblikkeligt. Et ækvivalent triecnylamin-2-ethylhexanoat blev sat til ovennævnte opløsning, hvorved intet prscipitat dannedes.
EKSEMPEL 2 20
Det foregående eksempel blev fulgt, men dichlormethan blev erstattet af 30 ml methanol, hvdrved en opløsning opnåedes. Tilsætning af thiethylaminpivalat forårsagede ingen udfældning 25 EKSEMPEL 3
Eksempel 1 blev fulgt, men dichlormethan olev erstattet af 30 ml acetomtril, og tetrametnylguanidmen blev erstattet af 1,4 g pentamethylguanidin til opnåelse af en opløsning. Tilsætning af triethylamunpivalat forårsagede ingen udfældning.
EKSEMPEL 4 35 '
Eksempel 1 blev fulgt, men dichlormethan blev erstattet af 4Q ml 1,2-dichlorethar., cg cetramecnvl-guanidmen blev erstattet af 1,9 g tetrametnyl-2-ethyiguanidin til opnåelse DK 174169 B1 14 af en opløsning Tilsætning af trzethylamin-2-ethylhexanoat eller triethylammpivalat forårsagede ingen udfældning.
5 EKSEMPEL 5
Salt af 7-amino-3-f (2-ammo-l, 3,4-thiadiazol-5-yl) thiome-thvl]-3-cephem-4-carboxylsvre 10 2,2 g tetramethyl-2-benxylguanidm blev under omrøring sat til en suspension af 3,45 g af titelsyren i 20 ml methanol, der var kølet til -10°C. En opløsning dannedes i løbet af ca 10 minutter, og den blev indstillet med nogle fa dråber tetramethyl-2-benzylguanidm efter behov Tilsætning af tn-15 ethylammpivalat forårsagede ingen udfældning.
EKSEMPEL 6
Eksempel 5 blev fulgt, men methanol blev erstattet med 40 20 ml 1,2-dichlorethan plus 8 ml methanol til opnåelse af en opløsning.
> EKSEMPEL 7 25 Eksempel 5 blev fulgt, men methanol blev erstattet med en blanding af 40 ml dichlormethan og 8 ml methanol til opnåelse af en opløsning. Tilsætning af trietnylaminpivaiat forårsagede ingen udfældning.
30 EKSEMPEL 8
Salt af 7-anuno-3-a2idometnvI-3-csohem-4-carooxvl5vre.
1,2 c cetramethylguanidin blev sat til en suspension af 2,51 g af titelsyren i 20 ml dichlormethan, der var kølet til -10°C. Opløsningen blev indstillet med mere base, afhængigt af renheden deraf En opløsning dannedes i løoet af kort tid, cg det tilsvarende salt opnåedes i form af en olie ved afdampning 15 DK 174169 B1 af opløsningsmidlet ved formindsket tryk. Olien blev suspenderet i ethylether og isoleret ved filtrering i form af et meget hydroskopisk fast stof, som blev tørret under vakuum ved stuetemperatur. IR(KBr) μ max. cm 1755 (C =* 0, j3-lac-5 tam), 1602 (COO-), 2095 og 2025 (-n3). 1H-NMR (CDCl3) 6 ppm.
3,03 (CH^, TMG). Ca]^ = χ 50,9° (C « 1% dimethylsulfoxid-DMSO), [a]2° * + 44,7° (C = 1% HjO).
EKSEMPEL 9 10
Eksempel 8 blev fulgt, men dichlormetnan blev erstattet med 1,2-dichlorethan, og en opløsning dannedes.
EKSEMPEL 10 15
Eksempel 8 blev fulgt, men dichlormethan blev erstattet med acetonitril, og en opløsning dannedes.
EKSEMPEL 11 20
Eksempel 8 blev fulgt, men dichlormetnan blev erstattet med dimethylacetamid, og en opløsning dannedes.
EKSEMPEL 12 25
Eksempel 8 blev fulgt, men dichlormethan blev erstattet med dimethylformamid, og tetramethylguanidm blev erstattet med 1,5 g tetramethyl-2-ethylguanidin, og en opløsning dannedes.
30 EKSEMPEL 13
Eksempel 8 blev fulgt, men dicnlormechan blev erstattet af mtromethan, og en opløsning dannedes.
35 EKSEMPEL 14
Eksempel 8 blev fulgt, men dichlormethan blev erstattet med 16 DK 174169 B1 chloroform, og en opløsning dannedes.
EKSEMPEL 15 S
Salt af 7-ainino-3-(l-Dhenyl-tetrazol-5-vl-th.iomethvl) -3-cephem-4-carboxylsyre.
1,4 g pentamethylguamdm blev sat til en suspension af 3,90 10 g af titelsyren i 20 ml dichlormethan, der var kølet til -10°C- Opløsningen indstilledes i overensstemmelse med basens renhed. En opløsning dannedes øjeblikkeligt. Tilsætning af triethylamin-2-ethyLhexanoac forårsagede ingen udfældning.
* 15 EKSEMPEL 16
Eksempel 15 blev fulgr, men dichlormethan blev erstattet af 4 0 ml acetomtril, og pentamethyIguamdm blev erstattet af 1,2 g tetramethyIguamdin, og en opløsning dannedes Tilsæt-20 nine af triethylammpivaiat forårsagede ingen udfældning EKSEMPEL 17
Salt af 7-amip.o-3-azidometnyl-3--ceohem-‘i-carbox:ylsyre 25 1,46 g tetrarnetIn y 1 - 2 -e chy 1 gua nid i π blev sat til en suspension af 2,5<i c af titelsyren i 20 ml isopropanol efterfulgt af indstilling afhængigt af oasens renhed En opløsning dannedes i løbet af kort tic, og i^cen udfældning forårsagedss 30 af tilsærni-ig af triernyLammpivaiat £X5EM?E1 13
Sale af 7-am,no-3-aceto <’/Tnet"|vl-3-ceonem---carbox:vls /ra 35 5,8 g cetrametnylguanicm olev sac cii e^ opløsning af 13,6 c af titelsyren i 100 ml isocroparol ercerrulgr af mdst_l-iinc afhængigt basens ranned En opløsning dannedes efter 17 DK 174169 B1 ca. 15 minutters omrøring.
EKSEMPEL 19 i 5 Salt af 7-amino-3-(5-methvl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxvlsyre.
16,5 g tetramethyl-2-benzylguanidin blev sat til en suspension af 17,2 g af titelsyren i 100 ml methanol ved -20°C.
10 En opløsning dannedes øjeblikkeligt.
EKSEMPEL 20
Salt af 7-amino-3-(1,2,3-triazol-5-vl-thiomethvl)-3-15 ceohem-4-carboxylsvre 1,2 g tecramethylguanidm blev sat til en suspension af 3,13 g af titelsyren i 30 ml dicnlormetnan ved -15°C. En opløsning dannedes. Et ækvivalent triethylammpivalat blev til-20 sat, hvorved intet præcipifcat dannedes.
EKSEMPEL 21
Salt af 7-amno-3-( 1,3, 4-triadiazol-2-yl-tniometnyl)-25 3-ceohern-d-car30xvlsvra.
1,45 g tetrametnyl-2-etnylguanicin Dlev sat til en suspension af 3,30 g af titelsyren i 30 ml 1,2-dichloretnan efterfulgt af lndsrilmg afhængigt af basers renned Ef tar omrø-30 ring i kort tid ved -5°C dannedes en opløsning. Et ækvivalent af tnet.nylaminsaltet af isocelargons/re blev tilsat, i vor ved i”>tet præcipitat dannedes EKSEMPEL 22 35
Salt af 7-amino-3-acetvl-thiomethvl-3-ceonern-4-carooxvls /re 18 DK 174169 B1 2,2 g tetramethyl-2-benzylguamdin blev sat til en suspension af 2,88 g af titel syren i 30 ml dichlormethan ved -10°C efterfulgt af indstilling afhængigt af basens renhed. Efter omrøring i et kort tidsrum dannedes en opløsning. Ét ækviva-5 lent af tnethylaminsaltet af pivalinsyre blev tilsat, hvorved intet præcipitat dannedes.
EKSEMPEL 23 10 Eksempel 22 blev fulgt, men titelsyren blev erstattet af et ækvivalent af det tilsvarende 3-pnenylthiomethylderivat til opnåelse af en opløsning. Tilsætning af trimethylaminpivalat forårsagede ingen udfældning 15 EKSEMPEL 2d
Salt af 7-S-amino-7-cr-metnoxv-3-acstoxymethvl-3-ceohem-4-_ carooxylsvre 20 1,2 g tetramethviguamdin blev sat til en suspension af 3,02 g af titelsyren i 30 ml cnloroform ved -10°C efterfulgt af indstilling afnangigt af oasens renhed Efter et kort tidsrum dannedes en opløsning Ét ækvivalent tnethylaminpiva- lat blev t.lsat, rvorved intet prscioitat dannedes.
25 EKSEMPEL 25
Salt af 7-ammo-3-( 5-T.etr ,1-1, 3, *-tniaciazol-2-vL )-3-ceohe,n-4-carooxvls-/re 30 1,2 g tetrametny 1 guan_ά_"· olev sat til en suspension af 2,98 g ar titels/re.n i 35 mi c.cnicr-'atnan ved -10°C efterfulgt ar indstilling afnangigt af basens renned Efter et kort tidsrom dannedes en ooiøsni.nc Ér æ<vivalent N-etn’/loiperidi-n-35 _ ' ' 2-etnv Inexar.oat Diev tilsat, hvorved intet præcipitat danr.eaes EKSEMPEL 26
Salt af 7-amino-3-(l-H-5-methyl-l,3,4-tnazol-2-yl)- -3-cephem-4-carboxylsyre.
19 DK 174169 B1
S
1,3 g pentamethylguamdm blev sat til en suspension af 2,81 g af titelsyren i 30 ml dichlormethan ved -5°C efterfulgt af indstilling afhængigt af basens renhed. Efter et kort tidsrum dannedes en opløsning. N-jnethylmorpholin-isononanoat blev 10 tilsat, hvorved intet præcipitat dannedes.
EKSEMPEL 27
Salt af 7-ajnino-3-(phenvl-thiomethvl)-3-ceohem-4-15 carboxylsyre
Et ækvivalent amidin, tetramethylbenzylguanidm, tetramethyl- 2-ethylguanidin eller en anden lignende forbindelse blev sat til en suspension af 3,23 g af titelsyren i 25 ml dichlorme-20 tnan ved -10°C Basentangden blev indstillet afnangigt af dens renned, og efter en kort tids omrøring opnåedes en opløsning af det tilsvarende salt EKSEMPEL 28 25
Eksempel 27 blev fulgt, og dichlormethan blev erstattet af cnloroform. En ooløsninc af det tilsvarende salt oonåedes .
fe * EKSEMPEL 29 30
Salt af 7-anuno-3-Y-ovfldvl-thiomethvl)-3-cepnem-d- carcoxvlsvrs
Et ækvivalent amidin, tetramethylguanidm, pentamethylguani-35 am, tetramethyl-2-benzylguanidm eller en anden lignende forbindelse blev sat til en suspension af 3,24 g af titalsv-ren i 30 ml ace tom tril ved -10°C Basems.ngden blev indstillet, 20 DK 174169 B1 og der opnåedes en opløsning af det tilsvarende salt.
EKSEMPEL 30 5
Salt af 7-amino-3-ll,3-thiazolin-2-vl)thiomethyl-3--cephem-4-carboxylsyre.
1,2 g tetramethylguamdm blev sat til en suspension af 3,31 ]_0 g af titelsyren i 50 ml methylenchlorid til opnåelse af en opløsning af det tilsvarende salt.
EKSEMPEL 31 15 Guanidinsalt af 7-anu.no-3-(3-methylisoxazol-5-yl)carbonyl-tniomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre 1,5 g tetramethyl-2-ethylguanidin blev sat til en suspension af 3,55 g af titelsyren i 10 ml dimethylacetamid til opnåel-20 se af en opløsning af det tilsvarende salt.
EKSEMPEL 32
Salt af 7-amino-3-(methvlcarbonvl-thiomethvl)-3-ceohem-25 -4-carboxylsyre 2,1 c tecramethyl-2-benzylguanidin blev sat til en suspension af 2,88 g af titelsyren i 25 ral methylcnlond til opnåelse af en opløsning af det tilsvarende salt.
30 EKSEMPEL 33
Salt af 7-S-ammo-7-c:-metno <v-3- (metnvlcaroonyl-thiometnvl ) - 3-cgonem-4-car30XV1svre.
1,3 g pentamet.nylguanidin blev sat til en suspension af 3,18 g af titelsyran i 10 ml dmetnylacatamid til opnåelse ar en opløsning af det tilsvarende salt 35
Salt af 7-amino-3-(methoxvmethyl-carbonvl-thiomethyl )- -3-cephem-4-carboxylsvre.
DK 174169 B1 EKSEMPEL 34 5 2,05 g tetramethyl-2-benzylguamdin blev sat til en suspension af 3,2 g af titelsyren i 10 ml methanol til opnåelse af en opløsning af det tilsvarende salt.
10 EKSEMPEL 35
Salt af 7-amino-3-(3-methoxy-pvridazin-6-yl)thiometnvl-- 3-cephem-4-carboxylsyre 15 1,2 g tetramethylguamdm blev sat til en suspension af 3,54 g af titelsyren i 25 ml isopropanol og 25 ml metnanol til opnåelse af en opløsningen af det tilsvarende salt.
EKSEMPEL 36 20
Sale af 7-3-amino-7-c-méthoxv-3-{l-methvl-l,2,3,4-tetratol- 5-vl) tniometnvl-3-ceonem-4-carboxvlsvre 1,2 g tetrametnvlguanidm olev sat til en suspension af 3,58 25 g af titelsyren i 25 ml methylenchlorid til opnåelse af en opløsning af det tilsvarende salt.
EKSEMPEL 37
Salt af 7-3-amino-7-a-metnoxy-3-desacetoxv-3-cepnem-4- carooxvlsvre.
1,2 g tetrametnylguan^din blev sat til en suspension af 2,44 g af titelsvren i 50 ml meznylenchlor_d til opnåelse af en 35 opløsning af det tilsvarende salt
Salt af 7-anu.no-3-chlor-3~cephem-4-carboxvI.syre.
22 DK 174169 B1 EKSEMPEL 35 5 1/35 g pentamethylguanidin blev sat til en suspension af 2,34 g af titelsyren i 50 ml chloroform til opnåelse af en opløsning af det tilsvarende salt.
10 EKSEMPEL 39
Salt af 7 ammo-3-(l-carbonvl-methvl-l, 2,3 , 4-tetrazol- 5-vl-tniomethyl)-3-cepnem-4-carboxvlsvre.
25 1,5 g tetramethyl-2-ethylguanidm blev sat til en suspension af 3,7 g af titelsyren i 15 ml dimethylacetamid til opnåelse af en opløsning af det tilsvarende salt EKSEMPEL 40 20 2-oxo-3-amino-3-metnoxy-a2etidin-l-sul f onsvre-tetrame thvI -ouanidinsalt:.
1,2 g tetrametnylguanidm blev sat til en suspension af 1,65 25 g af titel-monolaccamsyren i 10 ml dimecnvlacetamid til opnåelse af en oplosning af saltet af titelforbindelsen.
EKSEMPEL Al 30 Nar tetramerhvlguanidin i dec foregående eksempel blev erstattet af 1,5 g tacrametnyl-2-sth^ Iguan^dm, opnåedes en opløsning af det tilsvarende salt- EKSEMPEL ±2 35 2-oxo-3-amino-3-metnoxv-azecicin-1-sul fonsvre-tetramechvi -
Guarid~-~»salt 23 DK 174169 B1 1,2 g tetramethylguanidin blev sat til 1,96 g mono lactams yre i 10 ml acetomtnl til opnåelse af en opløsning af titel-f orbmdelsen.
5 EKSEMPEL 43 Når tetramethylguanidin i det foregående eksempel blev erstattet af 1,35 g pentamethylguanidm, opnåedes en opløsning af det tilsvarende salt.
10 EKSEMPEL 44 2-oxo-3-amino-3-metnoxv-4-methvl-azetidin-l-sulfonsvra-cetrametnvlquanidinsalt.
15 1,2 g tetrametnylguamdin blev sat til 2,1 g monolactamsyre i 5 ml dimethylacetamid og 10 ml methylenchlond til opnåelse af en opløsning af titelforbindelsen. Når tetramethylguanidin blev erstattet af den ækvivalente mangde pentame-20 tnylguanidm, tetramethyl-2-ethylguanidm og tetramethyl-2-benzylguamdm, opnåedes* opløsninger af de tilsvarende salte.
EKSEMPEL *5 ^ 2-oxo-3-amino-3-,nethoxy-4-metnyl-azeticin-l-5ulfonsyre-tetramethvlguamdinsalt 1,2 g tetramethylguanidin olev sat til 2,09 g monolactamsyre i 10 ml dimethyl formamid Der dannedes en opløsning under 20 omrøring EKSEMPEL *6 Når dimethyl formamid og basen i det foregående eksempel blev 35 erstattet af he.nroldsvis Cimetnylacetamid og pentamethylgua-aidin, opnåedes en opløsning EKSEMPEL 47 24 DK 174169 B1 Når dimethylacetanud og basen i det foregående eksempel blev S erstattet af henholdsvis acetomtril og tetramet.nyl-2-ethyl-guamdm, opnåedes en opløsning af det tilsvarende salt.
EKSEMPEL 48 10 2-οχσ-3^ιηιηο-3-Γπβί1ιοχν-4-ιηβίίιν1-3ζβίιάιη-1-Ν-ΓηβΖ.ηνΐ3υΙ fon-svr e-pen tame th vi quamdi nsal t.
1,3 g pentametnylguanidm blev sat til 2,23 g monolaccamsyre i 5 ml methylenchlorid og 1,0 ml di-net-iylformamid til opnåel-15 se af en opløsning.
EKSEMPEL 49
Nar opløsningsmidlet cg basen i det foregående eksempel blev ^ erstattet af henholdsvis 10 ml metnyLenchlond, 10 ml dimethyl-acstamid og den ækvivalente msngce tetrametnylguanidin, tetra-metnyl-2-etnylguanidin eller tetfamethyl-2-benzylguanidin, opnåedes opløsninger af de tilsvarende salte.
25 EKSEMPEL 50 a(3-amino-2-oxo-l-azetidinin)-γ-(tnioacetvl)-butensyre-A-TDB-salt.
2,3 g A-TDS blev sat til en blanding ar 2,--1 g a!3-ammo-2-oxo-l-azetidinin ) -γ-{ t.nioacet/1 )-butensyre i 20 ml dichlor-metrar, og der opnåedes en opløsning under omrøring EKSEMPEL 51 35 c(3-amino-2-cxo-l-azetiåinin)-y-(tn-s£ceffl)-butensyre-TDS-salt.
25 DK 174169 B1 Når A-TDB i det foregående exsempel blev erstattet af 1/45 g TDB, opnåedes en opløsning af syren øjeblikkeligt.
5 EKSEMPEL 52 g-( 3-amino-2-oxo-l-azetidinin)-Y-(2-mercaPto-5-methyl- 1,3,4-thiadiazol)-butensyre-M-TDB-salt.
10 1,54 g M-TDB blev sat til en blanding af 3,00 g cc-(3-amino- 2-oxo-l-azetidmm)-Y-{ 2-mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol) butensyre i 25 ml dichlormethan, og der opnåedes en opløsning i 15 EKSEMPEL 53 c-(3-amino-2-oxo-l-azetiqinin)-r-(2-tiiercapto-5-metnvl-l·, 3,4-tmadiazol) -butensyre-TDB-salt.
2° Når M-TDB og dichlormetnan i det foregående eksempel blev erstattet af henholdsvis 1,40 g TDB og 20 ml methanol opnåedes også en opløsning. - EKSEMPEL 54 25 3-amino-nocardicinsvre-3-TD3-»sal t 2,30 g B-TDB blev sat til en suspension af 1,83 g 3-ammo-nocardicinsyre i 20 ml dicniormezhan. Der opnåedes en opløs- •3Λ nine ved omrøring vea stuetemperatur EKSEMPEL 55 6-amino-3-met-'vI-carbaoenem-3-caraoxvl svre-E-TDB-sa 11 35 1,67 g E-TDB blev sat til e" blanding af 1,83 g 6-amino-3-metnyI-carbapenem-3-carbcxyls/re i 25 ml dicnlormet.nan, hvorved fuldstændig opløsning opnåedes i løoec af nogle få minutter EKSEMPEL 56 _ DK 174169 B1 2 6 6-amino-3-methy1-carbaoenem-3-carboxvlsyre-E-TDB-salt.
S
Når dichlormethanet i det foregående eksempel blev erstattet af 25 ml dimethylacetamid, opnåedes det samme resultat.
EKSEMPEL 57 10
Thienamvcin-TDB-sal t.
1,40 g TDB blev sat til en suspension af 2,74 g thienamycm i 20 ml acetomtrij. under omrøring ved stuetemperatur til 15 opnåelse af en opløsning.
EKSEMPEL 58 7-g-amino-3- [(l,2,3-thiadiazol-5-yl) tmomethvl ] - 3-cephem-4-20 carboxvlsvre-tetramethylguanidinsalt 1,15 g tatramethylguanidm blev sat til en suspension af 3,32 g 7-c-ammo-3-[ (1,2, 3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem- 4-carboxyisyre i 25 ml dichlormethan. En opløsning opnåedes 25 ved omrøring ved stuetemperatur EKSEMPEL 59 7-ammo-3- C-(l,2,3-thiadia2ol-5-yl) thiomethyl ]-3-oxaceohem-30 ^-caroo<vl3vre-retrametnvlcuanidinsalt
Ved at følge det foregående etsempel, men under anvendelse af 3,16 g 7-ami.no-3-] (l, 2,3-tn_adia20l-5-yl) thiometnyl ]-3-oxacepnem-^-carboxylsyre, opnåedes også en opløsning.
35 EKSEMPEL 60 7-3-amino-7-s-met'qo <v - 3 - C ( 1,2, 3-tmoc_azol-5-yl) thiomethvl 1 - 27 DK 174169 B1 3-ceDhem-4-carboxvlsyre-tatramethylquanidinsalt.
Ved at følge eksempel 58, men under anvendelse af 3,62 g 5 7-j3-amino-7-a-methoxy-3-[ (1,2,3-thiadiazol-5~yl) thiomethyl] - 3-cephem-4-carboxvlsyre opnåedes en opløsning under de samme betingelser.
EKSEMPEL· 61 10 7-(D-g-amino-onenylacetamido)desacetoxvcephalosooransvre (ceonalexm? 0,266 g γ-picolinhydrochlond (eller den tilsvarende mængde 15 pyndm eller ø-picolm) blev sat til 10,96 g kalium-N-(l-ethoxycarbonylpropen-2-yl)-Ø-ammopnenylacetat i 40 ml methv-lencnlorid efterfulgt af 0,8 g N-metnylacetamid. Blandingen blev kølet til -35/-40°C, og 4,22 g 100% pivaloylchlond blev tilsat, idet blandingen blev holdt ved -35/-38°C i 15 mmut-20 ter, hvorpå der blev tilsat en opløsning, som var for-kølet til -15/-20°C, af 6,45 g 7-aminodesacetoxycephalosporansyre (7-ADCA) i 50 ml methvlenchlorid og 3,49 g tetramethylguamdm i løbet af 20 minutter Reaktionsblandingens temperatur blev noldt ved -55/-50°C under tilsætningen, og reaktionsblandm-gen fik lov til at reagere ved -38/-<20°C i 5 tuner. Derefter til sattes 0,42 ml diethylamm til nedbrydning af overs -rudet af annvdnd, hvorpå blandingen blev omrørt ved -35/-40°C i 15 minutter, og en olandmg af 27 ml vand og 6 ml 37,5% saltsyre derpå blev tilsat Rea-ctionsbiandmgens temperatur 30 var -12°C og fik lov til at stj.ce t_i 0°C i løbet af ca 10 minutter pH-værdien var 0,92-1 og olev indstillet til 0,2034 i løoet af 10 -mutter, og den olev noldt på denne værdi i 20 minutter Det samlede fororug af saltsyre var 7,7 ml, idet temperaturen blev holdt ved 0°C 35
Blandingen blev dekanteret, og 5 ml vand cg 40 ml acetonitnl blev sat til den vandige fase Udfældning olev frerriDragt ved tilsætning af tnethylamm til at ha/e pn-værcie.n til 3-3,1 28 DK 174169 B1 ved 25°C, idet der blev opvarmet til 40°C i løbet af 6 minutter En hurtig udfældning og pH-ændring til 2,5-2,6 lagt-toges. Den langsomme tilsætning af basen blev fortsat ved 40-41°C i løbet af 45 minutter til pH 5,45-5,5. Den forbrug-5 te basemængde var 8,25 ml. Blandingen blev omrørt i 30 minutter ved 4Q°C, filtreret, vasket med en blanding af acetoni-tril og vand (48 og 12 ml) samt acetomtnl (60 ml) og tørret til opnåelse af 9,70 g cephalexin med 5% fugtighed (isola-tionsudbytte 88,2%), et cephalexm/ADCA-forhold på 1:1,51, 10 og en mikrobiologisk renhed på 99-100%.
Et identisk udbytte opnåedes ved en lsoelektrisk pH-værdi på 5 til 5,1, når triethylaminen blev erstattet af ammonium-hydroxid ved udfældningen.
15
Et lignende udbytte blev opnået ved dannelsen af det blandede annydnd ved at erstatte methvlenchloridet med 30 ml acetomtnl og de 50 ml methylenchlond i 7-ADCA-opløsmn-gen med 30 ml acetomtnl samt ved at hydrolysere med den 20 samme mængde vand ved pH 0,4-0,5 og udfælde som beskrevet i eksempel 62 EXSE.MPEL 62 25 /-D-2-amino-2-(1,4-cvklohexadienvl)acetamidocephaIosooran-svre (ceonradin) 9,89 g natnum-N- ( l-metnoxycarbonylpropen-2-yl)-α-amino-l, 4-cvKlonexadienyl-pnenylacetat i 27 ml metnylenchlorid blev kølet til -25/-30°C, og 0,8 g N-metnvlacetamid samt 0,0722 g pyndinnycrocnlorid eller cer tilsvarende salt af β- eller Y-pLcolxn olev cilsat, hvorpå blandingen blev omrørt i 2 minutter, oc 4,22 g 100% pivaloylchlorid blev tilsat- Temperaturen blev forøget til -16°C og holdt mellem -13/-15°C i en halv time Derpå køledes til -50°C. En opløsning af 6,45 q 7-ADC%, 50 ml merhylchlorid og 3,49 g tetramethylguanidm biev kølet til -10/-15°C og blev derpå 1 løbet af 5 minutter 29 DK 174169 B1 sat til ovennævnte blanding ved en temperatur mellem -50 og -55°C. Tildrypnmgstragten med 7-ADCA-opløsningen blev vasket med 4 ml methylenchlond, der blev sat til reaktions-blandingen. Blandingen fik lov til at reagere i 8 timer ved 5 -38/-39°C efterfulgt af tilsætning af 0,47 ml diethylamm. Blandingen blev omrørt i 15 minutter ved -35/-40°C, og en opløsning, der var for-kølet til 0/+5°C, af 25 ml vand og 6 ml 37,5% saltsyre blev tilsat. Temperaturen fik lov til at stige til 0°C i løbet af 5 minutter, idet pH-værdien var 10 0,68. Blandingen blev omrørt i 5 minutter, og pH-værdien indstilledes til 0,24 i løbet af yderligere 5 minutter, og blev derpå holdt i 20 minutter ved 0°C og pH 0,2. Det samlede forbrug af saltsyre var 7,3 ml 15 Systemet omfatter tre faser, methylenchloridet blev dekanteret fra, og den mellemliggende fase og den vandige fase o lev kombineret, idet tildrypningstragten blev vasket med 4 ml vand. 40 ml acetomtri! blev tilsat, idet pH-vardien var 0,33 Udfældning blev frembragt ved -20/-21°C ved tilsætning af 20 3,55 ml triethvlamm (TEA) til pH 3, ved hvilken værdi udfæld ningen starter. pH-værdien ændredes i løbet af 20 minutter til 2,29. Tilsætning af tnethylamin blev fortsat i 35 minutter indtil pH S,** med et samlet TEA-forbrug på 7,025 ml.
Blandingen blev omrørt i 10 minutter ved 20°C og blev køler til 0/+5°C i løoet af yderligere 10 minutter, hvorpå der blev blandet i 30 minutter, og pfi-vsrdiea ved 0°C var 5,58 til
5,6 Blandingen blev filtreret, vasket med 80% acetonitriL
og til slut med 100% acetonitrxl (33,5 ml) til opnåelse af 30 10,42 g af antioj-otxket med 6% kryscalvanc Capnradin/7-ADCA- fcrnoldet var 1.1,62, og den mikrooiologiske renhed var 99- 100% Når trie~hylammen blev erstattet af ammoniumnydroxic ved udfældningen, opnåedes et identisk udbytte ved den iso- elekcriske oH-værdi på 5 til 5,1 35
Et identisk resultat opnåedes, når 40 ml acetonitriL olev erstattet af 73 ml isopropancl på ucfældnmgstrmnet med en 30 DK 174169 B1 pH-slutværdi på 5,4-5,5.
EKSEMPEL 63 S
7-(1(IH)-tetratolylacetamido )-3-2-(5-methvl-l,3,4-thiadia-zolvl)thiomethyl-3-cephero-4-carboxylsyre (cephazolin) .
4,9 g tetramethylguamdin blev sat til en suspension af 10,75 10 g teknisk ren 7-amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-y1-thio-methyl)-3-cephem-4-carboxylsyre i 150 ml dichlormethan ved en temperatur på -10°C. En opløsning dannedes øjeblikkeligt.
Til denne opløsning sattes trierhylaminpivalat, der var fremstillet ud fra 1,5 (g pivalmsyre og 4,0 ml triethylamm. Der-15 på tilsattes 9,5 g tetrazolylacetanhydrid i én portion. Opløsningen omrørtes i 90 minutter ved en temperatur på 15°C, og 325 ml vand samt nogle få dråoer natriumdiactylsulphosuc-cinatopløsnmg blev tilsat. Blandingen havde en pH-værdi på 3,5 ved 20°C, som ændredes til pH 3,8 i løDet af et minut 20 oc faldt til pH 3,62 efter ca 15 minutter (22°C). Den ringe mængde grå præcipitat blev isoleret (0,05 g). Den vandige fase blev dekanteret fra'og olev affarvet med 2,5 g aktiveret carbon i 15 minutter, idet pH-vardien var 4,48. Den blev filtreret, og en produktportion på 0,025 g blev isoleret fra 25 det benvttede carton med en vand_g trietny lammooløsnmg.
250 ml methylisobutyIkeron blev sat til de vandige vasker, og pH-værdien steg gradvist til 3,0 (23°C), idet 1 g ar et gulligt produkt blev udskilt De fradekanterede farveløse vaskers ρΗ-værdi blev langsomt (115 minutter) mdsril..et til 30 1,0- ved tilsætning af IN saltsyre udi ældningen star rede forinden ved pH 2,98 Efter køling til 0/V5°C blev bla.ndm-cer i -1 treret, cc der blev vasxer mec vand og tørret vec ror* minds<et tr/< Der opnåedes 12,00 g ar titelrorbmdelsen med en anaivtj.sk re.nned oå 98/99¾ og en mi<robiologis!< aktivitet 35 på 98-100% i sammenligning med en standard En yderligere mængde af titelforbindelsen blev ved njælp ar rensning isoleret fra de 1,5 g råorodukr med et samler udbytte på 92% a_ der teoretiske EKSEMPEL 64 31 DK 174169 B1 7 [ (6,7-dihvdroxy-4-oxo-4H-l-benzoDvran-3-carboxvantido) -2-5 ( 4-hvdroxvphenylacetamido) ] —3 C (l-carboxvmethyl-lH-tetra2ol-5-vl)thiomethyl-3-ceonem-4-carboxylsvrs] syre.
0,5 g pyridmhydrochlorid eller af det tilsvarende hydrobro-mid blev sat til 7,9 g kalium-6,7-dihydroxy-4-oxo-4H-l-benzo-10 pyran-3-carboxyamido-D(-)a-4-hydroxyphenylacetat i 75 ml me-thylenchlorid. Blandingen blev kølet til -20/-25°C, og 2,29 g 100% pivaloylchlorid efterfulgt af omrøring i 45-60 minutter ved -10/-15°C, idet syrechlond-carbonylbåndets forsvinden blev kontrollerer ved h]slp af infrarød spektrosxopi.
15 Blandingen blev kølet til -35/-40°C, og der tilsattes dertil i løber af 30 minutter en opløsning, som var for-kølet til -15/-20°C, bestående af 7,1 g 7-ammo-3-( l-carbonylmethyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylsyre l 50 ml metnylenchlorid og 2,3 g tetramethvlguanidm. Blan-20 dingen omrørtes i 30 minutter, hvorpå temperaturen fik lov til ar stige til 0/-5°C, og der omrørtes derpå i 120 minutter. 25 ml vand blev tibsat, og pH-vsrdien indstilledes fra 0,5 til 1, hvorpå blandingen blev omrørt i 15 minutter og filtreret, og der olev vas<et med vand og tørret under vaxuum 2^ til opnåelse af ritelforbincelsen i er udbytre på 9J%.
Dinatriumsaltet af titelforomdelsen blev fremstillet med tert -butyl-namumacatoacetat, således som beskrevet i spansk patentsknfr nr. 497.309 30 EKSEMPEL 65 7-(D-i-ammo---1"vdroxvone.nv lacstamico )desacstOK'/csDnalosoo- rans/re (cecnacrox^l) 35 0,0722 c pyr_cm hydrocnlorid (eller de tilsvarende j3- eller γ-picolnsalte eller hvdroorcmiderne ceraf) blev sat t.l 11,53 g <ai^u-n-'J-( 1-e rroxycarocn/1 proper-2-yl) -c-a.mino-4-nydrox/- 32 DK 174169 B1 phenylacetat i 27 ml methylenchlond. Blandingen blev kølet til -25/-3Q°C, og 4,22 g 100% pivaloylchlorid blev tilsat. Temperaturen fik lov til at stige til -12/-15°C og blev holdt i 30 minutter, hvorpå blandingen køledes til -55/-60°C, og 5 22,15 ml dimethylacetamid og 11 ml methylenchlond blev tilsat. Fra en sluttemperatur på -30°C blev blandingen hurtigt kølet til -55°C.
Derpå tilsattes en opløsning, der var for-kølet til -10/-15°C, 10 af saltet omfattende 6,45 g 7-ADCA i 52 ml methylenchlond og 3,49 g tetramethyIguamdm. Tilsatmngstiden var 25 minutter, idet tildrypmngstragten blev vasket med 4 ml methylen-chlorid, som blev sat til reaktionsblandingen. Blandingen blev holdt ved -38/-40°C i 8 timer, og 0,47 ml diethylamm 15 blev tilsat til nedbrydning af overskuddet af annydrid. Blandingen blev omrøre i 15 minutter, filtreret, og en blanding af 22,5 ml vand og 6 ml saltsyre blev tilsat ved en temperatur på -15°C, pH = 2 Temperaturen fik lov til at stige til 0°c i løbet af 5 minutter, pH = 1, hvorpå saltsyre olev til-sat i løbet af 10 minutter indtil pH 0,27, og blandingen blev holdt ved pH 0,2 i 20 minutter.
Efter dekantering blev blandingen vasket med 2 mi vand, og udfaldning blev fremkaldt med N-et.nyIpipendin, idet pH-var-^ dien steg til 3,47 ved 20/21°C under fororug af 10 ml base Et rigeligt pracipitat lagttoges. 40 ml acetomtnl blev tilsat, pH-vsrdien var 3,91, og yderligere base blev tilsat i løoet af 40 minutter, på hvilket tidspunkt pH-vardien var 5,4-5,5 og det totale basaforbrug var 12,78 ml. 3iancincen blev omrørt i 2 timer ved stuetemperatur, filtreret samt vasket med 30 ml acetonitr.l indeholdende 20% vand og 40% ace-tonitril. Der opnåedes 10,6 g produ<t med en misrooiologis< renhed oå 99-100%, idet cephadroxyl/7-ADCa-fornoldet var 1:1,64 35 EKSEMPEL 66 33 DK 174169 B1 7-)3-2-( 2-triethylaminothiazoI“4-yl )-(2 )-2-methoxyiminoacet-5 amido-3-( 1,2,3-thiadia20l-5-yl) thiomethvl-3-cephem--4-carboxvlsvre.
2,08 g phosphorpentachlorid blev sat til en opløsning af 4,4 g 2-( 2-triethylaminothiazol-4-yl) - ( z )-2-methoxyiminoeddikesyre 10 i 70 ml dichlormethan og 1,41 ml triethylamm. Blandingen blev omrørt i 15 minutter ved 0/+5°C og blev inddampet til tørhed. Den resulterende rest blev opløst i en blanding af 50 ml dicnlormethan og 50 ml acetone samt geninddampet. 50 ml acetone blev sat til denne rest, og der blev filtreret.
15 Filtratet blev kølet og sat til en opløsning af 2,53 g 7- amino-3-(1,2,3-thiadiazol-5~yl5thiomethyl-3-cephem-4-carboxyl-svre i 50 ml dicnlormethan med 0,88 g tetramethylguanidm og 1,41 ml triethylamm 2° Blandingen omrørtes ved 0/^-5°^ i 30 minutter og ved 20/22°C i 1 time. 75 ml vand blev tilsat, 4N HC1 blev tilsat indtil pH 2, cg 100 ml vand blev tilsat, hvorpå den organiske fase blev dekanteret fra, og den vandige fase blev ekstraheret tre gange med ethylacetat (150 ml hver gang). Blandingen af 23 de organiske faser blev vasket to gange med vand, tørret med magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes til opnåelse af 5,7 g af titelforbindelsen EKSEMPEL 67 30 7-amino-3-(1-methvl-l,2,3,d-tetrazol-5-vl)tbiometnvlceonalo-snoransvre-N-d^meunvi-^"-mecnvl-M', T'-proovlenguamdi-sal t 1,42 g N-dimethv1-N”-methyl-Ν',N"-propvlenguanidin blev sat 35 til en suspension af 3,28 g 7-ammo-3-( 1-methyL-l,2,3,4-tetra-zoi-5-yi)tniometnyl-csphalosporansyre i en blanding af di -cnlormetnan (15 ml) og methanol (10 ni), og der opnåedes en opløsning under omrøring ved stuetemperatur.
EKSEMPEL 68 34 DK 174169 B1
Salt af 2-oxo-3-anuno-4-{nethyl-a2;etidin-i-suIfonsyre.
S
1,53 g M-TDB blev sat txl en suspension af 1,80 g 2-oxo-3-amino-4-methyl-azetidin-l-sulfonsyre i 20 ml dichlormethan, og der opnåedes en opløsning af det tilsvarende salt. Dette salt blev isoleret ved mddampning under formindsket tryk.
10 Molekylær formel: ci2H23N5°4S‘ Molekylvægt 333,38 . Mikroana-lyse: beregnet: C 43,2%, H 6,9%, N 21,0% og S 9,6%, fundet: C 43,0%, H 6,7%, N 21,3% og S 9,8%. Analysen blev foretaget uden forudgående rensning af produkterne, eftersom udgangsprodukterne var ekstremt rene: IR(KBr) μ max.: 1740 cm 1 15 (C = 0, β-lactam); 1360 cm 1 og 1150 cm 1 {-SO^ ).
EKSEMPEL 69
Sale af 7-s-ammo-3-C (1, 2 , 3-thiadiazol-5-yl) thiomethvl ]-3-2o esonem-4-carboxylsyre 1,292 g pentamethvLguanidm blev sat til en suspension af 3,304 g af titelsyren i 10 ml dichlormethan, og den tilsvarende sal topløsning opnåedes ved omrøring ved stuetemperatur.
25 Derte salt blev isoleret ved afdampning af opløsningsmidlet ved formindsket tryk. Molekylær formel: cigH25N7°3S3 · Molekylvægt 459,59. Mikroanalvse. beregner: C 41,8%, H 5,5%, N 21,3% S 20,9%, fundet: C 41,6%, H 5,5%, N 21,5% og S 20,7%. Analysen blev foretager uden forudgående rensning, efrersom 20 udgangssyren og udgangsoasen var ekstremt rene. IR(K3r) μ max.· 17-15 cm"1 (C = O, ø-lactam) og 1600 cm"1 (-COcT).
EKSEMPEL 70 ^ ^ Salt af 7-amino~3 ( Darar5tramet.nvlguanidin-5alfat-2-metrio.<v-Cinnamovl-3-oxymgthvL ) -3-caohem-<i-carooxvl5 /rs 1,152 g terramethvlguanidm og 1,5 32 g M-TD3 blev successivt sat til en oplosning af 4,865 g 7-am-',c-3(parabisulfat-2- 35 DK 174169 B1 methoxycmnamoyl-3-oxymethyl) -3-cephem-4-carboxylsyre i 20 ml dichlormethan og 10 ml methanol, og det tilsvarende salt opnåedes. Dette blev isoleret ved afdampning af opløsningsmidlet ved reduceret tryk. Molekylær formel: ' 5 Molekylvægt: 754,87. Mikroanalyse, beregnet: C 49,3%, H 6,1%, N 14,8% og S 8,5%; fundet: C 49,0%, H 6,0%, N 14,5% og S 8,7%. Analysen blev foretaget uden forudgående rensning, eftersom udgangssyren og udgangsbaserne var ekstremt rene. IR(KBr) μ max.: 1750 cm * (C = 0, Ø-lactam), 1600 cm * (-C00 ), 1370 10 cm”·*· og 1180 cm”*- (-O-SO^”) .
EKSEMPEL 71
Salt af 2-oxo-3-amino-azetidin-l-phosDhonsvre.
IS
1,292 g pentamethylguanidin blev sat til en suspension af 1,651 g af titelsyren 1 en blanding af 10 ml dichlormethan og 15 ml methanol, idet det tilsvarende salt opnåedes ved omrøring. Saltet blev isoleret ved afdampning af opløsnrngs-20 midlet ved reduceret tryk. Molekylær formel: CgH22N5°4P* Molekylvægt- 295,28. Mikroanalyse, beregnet: C 36,6%, H 7,5%, N 23,7% og P 10,5%. Funder. C 36,5%, Η 7,*%, N 23,5% og P 10,7%. Analysen blev foretaget uden forudgående rensning, afrersom udgangsproduktarne var akscremt rene IR(KBr) μ max.: 25 1735 cm”*· (C = O, Ø-lactam).
EKSEMPEL 72
Salt ar 7-3-amino-7-a-metnoxv-3-a2idomethvl-3-ceonem-^-car-20 boxvlsvre 1,16 g tatramechylcuan_d;n blev ved χ10/-15°Ο sar til en suspension af 2,85 g af titelsyrer 1 20 ml dicnlormethan til oonåeise af det tilsvarende salt 35 EKSEMPEL 73 36 DK 174169 B1
Salt af 7-β-βπαηο-7-ο-ιτιβ^οχγ-3^ζιάθΓηβ^ν1-3-θ5Ρη6;η-4-5 carboxylsyre.
Ved at følge eksempel 72, men ved at erstatte tetramethyl-guamdmen med 1,55 g M-TDB, opnåedes også en opløsning af det tilsvarende salt.
10 EKSEMPEL 74
Salt af 7-anuno-3-methyl-3-ceDnem-4-carooxvlsyre t 15 1,16 g tetramethylguanidm blev sat til en suspension af 2,14 g af titelsyren i 25 ml dichlormetnan, der var kølet til 0/-5°C, hvorved en opløsning af det tilsvarende salt opnåedes efter nogle få minutters omrøring ved 10/15°C Saltet af titelforbindelsen blev isoleret ved afdampning af opløs-20 ningsmidlet ved formindsket tryk og suspendering af den halvfaste rest i ethylether samt filtrering og tørring under vakuum Resultatet var et -meget hygroskopisk fast stof med følgende karakteristika. IR(KBr) μ max = 1740 cm ^ (C = 0, β-lactam) og 1600 cm ^ (-COO , bredt bår.d' (CDCl^) 25 δ ppm: 2,01 (CH3—3,03 (C.^-TMC,' [a]^° = + 76,7 (c = 11 DMSO), [a]p° = + 83,6 (C = 1% H20).
EKSEMPEL 75 30 Salt af 7-aminc-3-fnet'^vl-3-ceonem-d-carbcxvlsvr3 .
1,40 c TDB blev sat til en susoe.nsior. af 2,14 g af titelsyren i 25 ml dichlormetnan til opnåelse af en opløsning ar det tilsvarende salt ved omrøring ved stuetemperatur Salteu blev isoleret kvantitativt: ved afdampning af opløsningsmidlet ved formindsket tryk, suscenderinc af den resultaranae rest i etnyiet“ier, fiitrerincr samt tørr-ησ under vakuum til -O- opnåelse af et hydrosxopisk fast stof med smeltepunkt 1 o-ioo 37 DK 174169 B1 (dekomponer mg). IR(KBr) μ max. = 1730 cm 1 (C = 0/ β-lactam) og 1565 cm-1 (-C00“).
5 EKSEMPEL 76
Salt af 7-amino-3-i(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiome-thyl1-3-cephem-4-carboxylsyre.
10 1,16 g tetramethylguamdin blev sac til en suspension af 3,45 g af titelsyren i 20 ml dicnlormethan. En opløsning af det tilsvarende salt opnåedes hurtigt og blev isoleret ved afdampning af opløsningsmidlet ved formindsket tryk Den resulterende rest blev ^suspenderet i ethyletner og filtreret fra.
15 Produktet, der var tørret under vakuum, svarede til det nævnte salt og var et meget hygroskopisk fast stof. IR(KBr) μ max. 1750 cm-1 (β-lactam, C = O) og 1600 cm"*1 (-C00-).
1H-NMR (CDCl^) 6 ppm: 2,99 (CH^-, tetramethylguamdin), 2,69 (CiI3 “~i)* ία]Ό° = “70'4° (C = DMSO), [c]p° = -57,2° 20 (c = 1¾ H20).
EKSEMPEL 77
Salt af 7-amino-3-[(5-methvl-l,3,^-rniadiazol-2-vl)thiome-25 thvl]-3-ceDhem-4-carboxvlsvre
Ved at følge eksempel 76, men ved at erstatte tetramethylguanidi med 1,54 g lM-TDB, opnåedes også en opløsning af det tilsvarende salt. Saltet blev isoleret som et hygroskopisk fast 30 stof under de samme betingelser. Smeltepunkt 35-40°C med ånding af udseende, 70° (dekcmccnermc) I?(KSr) u max.· 1755 -1 _1 ' cm (C = 0, β-lactam) og 1595 cm ‘ (-C00 ), bredt bånc.
EKSEMPEL 78 35
Salt af 7-amino-3-azidcmet-/l-3-csone-i-4-carbox*/ls /rs 1,4 g TD3 olev sat til en suspension af 2,55 g af titelsyren 38 DK 174169 B1 20 ml dichlorraethan txl opnåelse af en opløsning af det tilsvarende salt, som blev isoleret ved afdampning af opløsningsmidlet ved formindsket tryk, hvorved der opnåedes et hygroskopisk fast stof, som blev suspenderet i ethylether, fiL-5 treret fra og tørret under vakuum ved stuetemperatur. Smeltepunkt 105-130°C (dekomponermg) . IR(KBr) μ max. = 1760 cm * (C = O, β-lactam), 2100 og 2015 cm'·1· (N^-) og 1640 cm 1 (bredt bånd).
10 EKSEMPEL 79 7-0-(2-chloracetamido)-7-c-methoxv-3-a2idomethvl-3-cephem- 4-carboxylsyre.
15 1,16 g tetramethvlguanidin og 1,01 c triethylamm blev suc cessivt sat til en suspension af 5,70 g 7-3-ammo-7-a-methoxy- 3-azidomethyl-3-cephein-4-carboxylsyrø i 30 ml dichlormethan.
Den resulterende opløsning blev kølet til -45/-40°C, og hertil sattes i løbet af 30 minutter en opløsning af 2,48 g chlor-20 acetylchlorid i 10 ml dichlormethan. Reaktionen var fuldstændig i løbet af yderligere 60 minutter ved -35/-40°C. 15 ml vand blev tilsat, og pH-vsrdien indstilledes til 7,2 med ammoniak ved 0/+5°C, hvorpå den vandige fase blev dekanteret fra og indstillet til pH 0,5 med 37,5¾ saltsyre. Blandingen blev filtreret og vasket med vand samt n-hexan til opnåelse af 6,95 g af titel forbindelsen i et udbytte på 96%. IR(KBr) μ max. = 2100 cm ^ , 1770 cm ^ (C = O, β-lactam), 1700 cm-*1 (-COOH) oa 1685 cm"1 (-C-NH).
II
O
30 EKSEMPEL 80 7-3- ( 2-bromacetamido ) -7-G-methoxy-3-azidometnvl-3-ceohem-a- carboxvlsvre.
Ved at følge eksempel 79, men ved at erstatte cnloracetyl- c.nlorid med 3,46 g chloracetylorcmid, opnåedes 7,47 g (udbyt- 35 39 DK 174169 B1 te 92%) af titelforbindelsen. IR(KBr) μ max. = 2100 cm~* (~N_), 1765 cm * (C - o, Ø-lactam), 1700 cm * (-COOH) og 1685 cm-1 (-C0NH-). Opløsningens pH-værdi blev indstillet til 6,8 5 EKSEMPEL 81 7-0-(2-chlorpropionamido)-7-a-methoxy-3-azidome thyl-3-cephem- 4-carboxylsvre 10
Ved at følge eksempel 79, men ved at erstatte chloracetyl-chlondet med 2,79 g 2-chlorpropenylchlond, opnåedes 6,99 g (udbytte 93¾) af titelforbindelsen. IR(K3r) μ max. = 2100 cm-* (), 1765 qn~*· (C = 0, Ø-lactam), 1700 (-CQ0K) og 1685 15 (-C0NH) EKSEMPEL 82
Udvinding af acetomtrilen og tetramethvlguamdinen fra 20 cephalexin, ceonradin og ceohadroxyl-udfældmngsvæskerne.
Pulverformet NaOH op tir ialt 14,00 g (renhed 97%) blev sat til udfsldnmgsvæskerne sammen med Nfc^OH, nvormed antibio-tiket var blevet vasket, og der køledes til 0/~5°C. Tampera-25 turen fik lov til ar snige til 15/20°C, hvorved der opnåedes en nurtig fuldstændig opløsning og separation af faser. Faserne blev dekanteret, og acetomtrilen blev udvundet fra den organiske fase (øvre) ved hjælp af fraktioneret destillation med et udbytte på 90-95%, cg tetramethylguamdmen 30 blev udvundet i et udbytte på 80-95% (IR = til standard og renhed på 97-100% ifølge acidimetrisx titrering).
35

Claims (16)

1 Guanidmsalte af ammo-fi-lactamsyrer med formlen 5 R / (x\ H2NS-f 1 (I1 0" Ν\(ν/ 10 ΰ> i form af salte med en guanidm med formlen 15 *2 H — N —C ·= N f I I (CH2}m- N~(CVn 20 hvor guamdm er den positivt ladede bestanddel, og (Y) eller (Z) i amino-β-lactamsyren er den negativt ladede bestanddel, og hvor 25 A) (X-Y) danner et system med fra 1 til 3 carbonatomer, med eller uden en dobbeltbinding, og enten a) lukket, hvori 30 X er et atom valgt blandt carbon, oxygen, nitrogen og svovl, Y er methylen, Z er en carboxy-, sulfon- eller phosphongruppe, eller 35 DK 174169 B1 b) åbent, hvilket system omfatter en enkelt- eller en dobbeltbinding, hvori 5. er et hydrogenatom eller en methyl-, hydroxymethyl- eller thiolgruppe, Y er en syregruppe valgt blandt buten-, sulfon-, phosphon- og sulfonamidsyre, og Z ikke er til stede, 10 R er et hydrogenatom eller en methoxy- eller ethoxy-gruppe, Rjl er, når gruppen er til stede, methyl, acetoxyme-15 thyl, acetylthiomethyl, benzoylthiomethyl, methoxy, chlor, carbamoyloxvmethyl, phenyloxymethyl, azido, azidomethyl (a, S)-thioethylamm eller et thiomethyl-heterocyklisk derivat af thiazol-, thiadiazol-, te-trazol-, oxazol-, tnazol-, pynmidm- og lmidazol-20 kernerne, R2 er et hydrogenatom eller en methyl-, ethyl-, benzyl- eller arylgruppe, og 25. og n er ens eller forskellige og er fra 1 til 4, idet der dannes en ring, eller m » n = 0 til dannelse af en åben kæde, eller B) hvor R, R^, R2, X, Y, Z, n og m har sådanne betyd- 30 mnger, at saltet er Bl) et salt af 7-amino-3- {phenyl-thiomethyl) -3-cephem- 4-carboxylat med amidm, tetramethylbenzylguanidm eller tetramethyl-2-ethylguanidm, eller B2) et salt af 7-ammo-3-(nr-pyridyl-thiomethyl)-3-33 cephem-4-carboxylat med amidm, tetramethylguamdm, pentamethylguamdm eller tetramethyl-2-benzylguani- DK 174169 B1 din, eller B3) et salt af 7-anu.no-3- (methoxymethyl-carbonyl-thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylat med tetramethyl-2-benzylguamdm, eller
5 B4) et salt af 7-ammo-3-(3-methoxy-pyridazin-5-yl) - thiomethyl-3-cephem-4~carboxylat med tetramethyl-guanidm, eller B5) et salt af 7-amino-3-(l-carbonyl-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl-thiomethyl) -3-cephem-4-carboxylat med 10 tetramethyl-2-ethylguamdin eller B6) et salt af 7-ammo-3-(3-methylisoxazol-5-yl) -carbonylthiomethyl-3-cephem-4-carboxylat med tetramethyl-2 -ethylguamdin
15. Salte ifølge krav 1, kendetegnet ved, ac i formlen I er hydrogen cg m = n = 3, idet de resulterende forbindelser har formlen R ^ (H 20 λ I jh di) 0*=-/ H ^(YI 1 , , 1 <-> .η (z) - f C } 2 5
3 Salte ifølge krav 1, i hvis ιογτθΙ I er ~CH3' m = n = n - i CH-,) = methylgrupper cg -(CH?) = én methylgruppe υ' 2 m ^ 11 30 og ét nydrogenatcm, hvorved de resulterende forbindelser har formlen R /ro\ H2iS-y Ir, du) ’ I , 1 ^-N / CK. MK CH, J 0 (v). -i / 3 ! (-) d—M-C- (Z) ch3 ck3 DK 174169 B1
4 Salte ifølge krav 1, i hvia formel I X * -CH3, Y = -SO3-, R s -H, R2 = -CH3, m =» n = 3 og Z og ikke er til stede, idet de resulterende forbindelser har formlen. 5 H2%_^CH3 CH, Ί ^ I (IV) 10
5 Salte ifølge krav 1, 1 hvis formel I X = -S-, (X—Y) = -N IS — I 11 CH2 - C = c Z = -COO , R = -H, Rl = -CH2-S—-^S^N, R2 = -CH^, m = n = 0 og 0<? -^Cii2^n” er to metilYl9ruPPer · idet de resulterende forbindelser har formlen: 20 H-N^-^'Sx . _N
2. I j I, .1 (V) J- m ^CH2_S ' N
0 I ^ N-CH il 3 ^CH3 COO.L-1_____H____N—(.-=.) . C_M ^ 25 7 '' CH3
43 H3C cs3 1 Salta ifølge krav 1, 1 hvis formel IX- -S-, (X-Y) = -CH2-C=C<, Z = -COO", R = -H, 30 i? /-\ . % , » ίΗ3 R1 = -CH2-OC-C=CH-/ O °CS3 = -CH3, m * n = 0 og = to methylcrupper og ”(CH2)n = én metnylgruppe og ét hydrogenatom, iaec de resulterende for-35 bindeiser har formlen- DK 174169 B1 v, .S. n CH, H2N-J_O /-V | 3 ί M J_CH-OC-C =CH—\ O )“O-S0,iri_H-i-^-^N .^N o-2 I W 3 I I Ί ‘ (-) °'CH3 coo1 3 5 <+) H3°^N-C-N^CH3 (VI) H,0^; II '""CH,
3. NH
10. Salte ifølge krav 1, i hvis formel I X = -Η, Y = - PC^H", Z ikke er til stede, R = -H, R-^ ikke er til stede, R2 = -CH3 og m = n = 0, og -(CH2)m- og -(CH2)n- = to methyl-grupper, idet de resulterende forbindelser har formlen 15 (VII) ii ^-: ( + ) N-CH, CH , t _ 1 " 3 / ^ .N-PQ^H- —----H------M-C-.N χ 3 / \ CH, CH3 CH3 3 20
8 Fremgangsmåde til fremstilling af guanidinsalte af amino-β-lactamsyrer med formlen (I) ifølge krav 1, kendetegnet ved,at en forbindelse med formlen 25 ~ m R ^(K)\ n2N ^^ \ 1. jo (VIII) _» .r’1 0 ^-(ϊ) 30 i - H (z r hvori X, Y, (X-Y) , Z, R og R]_ er som ovenfor defineret, 1 et opløsningsmiddel ved en temperatur fra -50 til +25°C 35 omsættes med den støkiometriske mængde af en forbindelse med formlen DK 174169 B1 R2 N (XX) 5 | «*2*—*-{CH2)n hvori R2 er valgt blandt hydrogen og en methyl-, ethyl-, 10 benzyl- eller arylgruppe, n er det samme som eller forskellig fra m, der kan variere fra 1 til 3 under dannelse af en ring, eller hvor m kan være det samme som n og være lig med 0 til dannelse af en åben kæde, til opnåelse af en opløsning af et guanidmsalt af en amino-fi-lactamsyre med formlen 15 R ,(X) H2N·^_/ \ -K (I) ^/ 0 '‘IT, 20 · (Z) 1 form af salte med en guanidm med formlen R,
25 I H —N-C — N I I I (CH2i -N—(CVn 30 hvor guanidm er den positivt ladede bestanddel, og (Y) eller (Z) i ammo-fi-lactamsyren er den negativt ladede bestanddel, og hvor
35 X, Y, (X-Y), Z, R, Ri, R2, m og n er som ovenfor defineret DK 174169 B1
9 Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er valgt blandt methanol, dichlor-methan, acetomtnl, dimethylacetamid, dimethyl formamid, 1,2-dichlorethan, chloroform, acetone, propionitril, nitro-5 methan og binære blandinger deraf
10. Fremgangsmåde til fremstilling af guanidinsalte af amino-S-lactamsyrer til anvendelse ved fremstilling af N-acylderivateme af nævnte syrer ifølge krav 8, kende -10 tegnet ved, at en forbindelse med formlen I omsættes med en aktiv carboxyforbmdlese valgt blandt et syrechlorid, et anhydnd og et blandet anhydnd, en aktiv ester, et car-boxylsyre-carbodiimidsystem og en carboxylsyre-carbonyl-durrudazol 15
DK198402557A 1983-05-26 1984-05-24 Guanidinsalte af amino- -lactamsyrer og fremgangsmåde til fremstilling deraf DK174169B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES522728 1983-05-26
ES522728A ES8505362A1 (es) 1983-05-26 1983-05-26 "sales de acidos amino-beta-lactamicos, para su aplicacion a la obtencion de n-acil derivados de los mismos, y procedimiento para la obtencion de dichas sales"

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK255784D0 DK255784D0 (da) 1984-05-24
DK255784A DK255784A (da) 1984-11-27
DK174169B1 true DK174169B1 (da) 2002-08-12

Family

ID=8485785

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198402557A DK174169B1 (da) 1983-05-26 1984-05-24 Guanidinsalte af amino- -lactamsyrer og fremgangsmåde til fremstilling deraf

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4659814A (da)
EP (1) EP0127541B1 (da)
JP (2) JPH07108896B2 (da)
AT (1) ATE55134T1 (da)
CA (1) CA1278568C (da)
DE (1) DE3482853D1 (da)
DK (1) DK174169B1 (da)
ES (1) ES8505362A1 (da)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400717B (de) * 1993-07-30 1996-03-25 Biochemie Gmbh Neue guanidin- und amidinsalze von 7-amino-3- hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure
US5908929A (en) * 1996-12-05 1999-06-01 Vitara Chemicals Limited Process for the manufacture of the antibiotic 7-(D-α-amino-α-phenylacetamido)-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid (cephalexin) and pharmaceutically acceptable salts thereof
AT411996B (de) 2000-09-11 2004-08-26 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von cefuroxim in der form seines n-butylammoniumsalzes
GB0118764D0 (en) * 2001-08-01 2001-09-26 Biochemie Gmbh Organic compounds
JP2004253357A (ja) * 2002-05-09 2004-09-09 Wilson Greatbatch Technologies Inc 電気化学電源における常温溶融塩のためのカチオンとしてのグアニジン誘導体
US7214825B2 (en) 2003-10-17 2007-05-08 Honeywell International Inc. O-(3-chloropropenyl) hydroxylamine free base
CN102977122A (zh) * 2012-10-08 2013-03-20 江苏德峰药业有限公司 一种头孢替唑酸的制备方法
CN110317215A (zh) * 2019-07-26 2019-10-11 伊犁川宁生物技术有限公司 一种降低d-7-aca中do-7-aca杂质含量的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2865913A (en) * 1957-04-29 1958-12-23 Monsanto Canada Ltd Arylsulfonyl derivatives of bicyclic guanidines
EP0048953B1 (en) * 1980-09-29 1988-03-09 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Beta-lactam antibiotics
DK165118C (da) * 1980-11-22 1993-03-01 Gema Sa Fremgangsmaade til fremstilling af oploesninger af 7-aminocephalosporansyrer

Also Published As

Publication number Publication date
ES522728A0 (es) 1985-06-01
DE3482853D1 (de) 1990-09-06
JP2708724B2 (ja) 1998-02-04
JPH09110870A (ja) 1997-04-28
ATE55134T1 (de) 1990-08-15
EP0127541B1 (en) 1990-08-01
US4659814A (en) 1987-04-21
EP0127541A2 (en) 1984-12-05
ES8505362A1 (es) 1985-06-01
DK255784A (da) 1984-11-27
JPS6034945A (ja) 1985-02-22
EP0127541A3 (en) 1985-11-06
DK255784D0 (da) 1984-05-24
CA1278568C (en) 1991-01-02
JPH07108896B2 (ja) 1995-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1272713A (en) Carboxyalkenamidocephalosporins
DK145157B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicilliner
DK174169B1 (da) Guanidinsalte af amino- -lactamsyrer og fremgangsmåde til fremstilling deraf
KR20030078882A (ko) 티아졸릴 아세트산의 신규 티오에스테르 유도체 및세팔로스포린 화합물의 제조에서 그의 용도
SE455307B (sv) 2-amino-4-tiazolyl-oxiimino-ettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt till motsvarande cefalosporinderivat samt forfarande for framstellning derav
NO844006L (no) Cefalosporinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling
CA1276929C (en) Cephalosporin antibacterial agents
EP0264091B1 (en) 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use
CA2294178C (en) Process for the selective preparation of z-isomers of 3-(2-substituted vinyl)cephalosporins
GB2117774A (en) Oximinoacetic acid derivatives
DK163584B (da) 7-amino-3-propenylcephalosporinsyrederivater samt fremgangsmaade til fremstilling deraf
SE458607B (sv) 1-metyltetrazol-5-yl-(4-etyl-2,3-dioxopierazin-1-yl)-karbonyltiolat och tetrazolo-(1,5-b)pyridazin-6-yl-(4-etyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl) karbonyltiolat
IE50176B1 (en) Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides
KR880001775B1 (ko) 3위치가 티오메틸 헤테로 고리기에 의해 치환된 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US3799924A (en) Ester cleavage process
EP0640608A1 (en) Intermediates in the synthesis of cephalosporins
SE446188B (sv) 7-/2,3-dioxo-1-piperzinkarboxamido/-cefalosporinderivat
CA1056812A (en) 7a-methoxycephalosporin compounds
LATTRELL et al. SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS IN THE CEFPIROME SERIES II. ANALOGUES OF CEFPIROME WITH DIFFERENT 7-HETEROARYLACETAMIDO AND 3'-AMMONIUM SUBSTITUENTS
GB2195334A (en) 1-Methanesulfonyloxy-6-trifluoromethyl-1H-benzotriazole and its use in preparing cephalosporin derivatives
US4159373A (en) 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl) cephalosporins
EP0045717B1 (en) New cephalosporin derivatives, their production and their use
KR0129567B1 (ko) 반응성 유기산 유도체로부터 세팔로스포린 화합물의 제조방법
EP0000285A1 (en) 7-Acylamino-3-((3-(carboxymethyl) thio-1 H-1,2,4-triazol-5-yl) thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
KR840001990B1 (ko) 7-아실아미노-3-비닐세팔로스포란산 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired