JP2708724B2 - アミノーベーターラクタム酸塩およびその製法 - Google Patents
アミノーベーターラクタム酸塩およびその製法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】この発明はアミノ−β−ラクタム
酸の塩(これは前記酸のN−アシル誘導体の製造に利用
される)および前記塩の製造方法に関し、これらは次の
酸、例えば、7−アミノセファロスポラン酸、7−アミ
ノ−1−(オキソ)−セファロスポラン酸、7−アミノ−
α−メトキシ−デスアセトキシセファロスポラン酸、3
−アミノ−ノカルジシン酸、6−アミノ−2−ペネム−
3−カルボン酸等から誘導されるモノラクタム性二環式
抗生物質の製造上興味がある。 【0002】 【従来技術の説明】スペイン国特許第497076号お
よび第504011号明細書において、7−アミノセフ
ァロスポラン酸の溶液の製造を、二環式アミジン1,5
−ジアザビシクロ(4,3,0)−5−ノネン(DBN)およ
び1,8−ジアザビシクロ(5,4,0)−7−ウンデセン
(DBU)を用いて塩を生成させることにより行う方法が
開示されている。前記特許は、これらの塩をセフロスポ
リン抗生物質の製造に用いることにより得られる利点を
述べている。これら利点中、多数の7−セファロスポラ
ン酸の有機溶媒への不溶性、トリエチルアミンで溶液を
生成することの不可能なことおよびセファロスポリン群
の抗生物質の製造のためのアシル化反応において前記塩
の水溶液を用いることが困難であることの如き具体的問
題の克服が挙げられている。 【0003】 【発明の要約】ここに、アミジン官能基を有する有機塩
基の中にグアニジン群が含まれ、これらは、一層広範囲
のアミノ−β−ラクタム酸の可溶な塩を製造することが
できる化合物であることが見出された。アミノアミジン
と考えうる一層多数のグアニジンを入手することができ
ることおよびグアニジンおよびアミノ−β−ラクタム酸
よりなる対が容易に形成されて選ばれた有機溶媒の溶液
を与えうることは、技術的に見て著しい利点である。 【0004】この発明は下記の酸のN−アシル−誘導体
の製造に利用される、一般式: 【化3】 (式中:(X−Y)は1〜3個の炭素原子を有し、二重結
合を有しまたは有しない系を形成することができ、 a) 閉じた場合Xは炭素、酸素、窒素および硫黄の中か
ら選ばれた原子であり、Yはメチレンであり、Zはカル
ボキシ、スルホ、ホスホン酸基であり、 b) 開いた場合、二重結合を含むことができ、Xは水素
原子、メチル、ヒドロキシメチルまたはチオール基であ
り、Yはスルホン酸、ホスホン酸またはスルホアミド酸
よりなる群の中から選ばれた酸基であり、Zは存在しな
く、Rは水素原子、メトキシまたはエトキシ基であり、
R1は、存在する場合、メチル、アセトキシメチル、ア
セチルおよびベンゾイル誘導体のようなアシルチオメチ
ル、メトキシ、塩素、カルバモイルオキシメチル、アジ
ド、アジドメチル(α,β)−チオエチルアミンまたはチ
アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾー
ル、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリミジンおよ
びイミダゾール核のチオメチル−複素環式誘導体であ
り、R2は水素原子またはメチル、エチル、ベンジルま
たはアリール基であり、m,nは同一か異なり1〜4の
範囲内であり、環を形成し、またはm=n=0で開鎖を
形成する)で表されるアミノ−β−ラクタム酸塩を指向
する。 【0005】式IにおいてR2が水素原子で、且つm=
n=3の場合、得られる化合物は式: 【化4】を有する。 【0006】式IにおいてR2が−CH3であり、m=n
=0であり、−(CH2)m=2個のメチル基であり、且つ
−(CH2)n=1個のメチル基および水素原子である場
合、得られる化合物は式: 【化5】 を有する。 【0007】式Iにおいて、X=−CH3,Y=−SO3
-,R=−H,R2=−CH3,m=n=3およびZおよ
びR1がない場合得られる化合物は式: 【化6】 式Iにおいて、X=−S−,(X−Y)=CH2−C=C
−,Z=−COO-,R=−H, 【化7】 R2=−CH3,m=n=0および−(CH2)m−および−
(CH2)n−が2個のメチル基の場合、得られる化合物は
式: 【化8】 を有する。 【0008】式Iにおいて、X=−S−,(X−Y)=−
CH2−C=C=,Z=−COO-,R=−H, 【化9】 R2=−CH3,m=n=0および−(CH2)m=2個のメ
チル基および−(CH2)n=1個のメチル基および1個の
水素原子である場合、得られる化合物は式 【化10】を有する。 【0009】式Iにおいて、X=−H,Y=−PO
3H-,Z=0,R=−H,R1=0,R2=−CH3およ
びm=n=0,および−(CH2)m−および−(CH2)n−
=2個のメチル基の場合、得られる化合物は式 【化11】 を有する。 【0010】この発明の目的はさらに前記塩の製造方法
を提供することであり、この製造方法において式: 【化12】 (式中X,Y,(X−Y),Z,RおよびR1は前に定義
したとおりである)で表される化合物を溶媒中−50〜
+25℃の温度で化学量論的量の式 【化13】 (式中のR2,mおよびnは前に定義したとおりであ
る)で表される化合分と反応させて式Iの化合物の塩の
溶液を製造する。 【0011】この発明の目的に対して、スルホンアミド
は、その酸性のため、この発明で用いられる専門用語に
含まれる酸成分である。 【0012】前記のように、式VIIIの化合物は二重結合
または共役系を含みうるし、(X−Y)鎖は1〜3個の炭
素原子により形成しうる。二重結合の例は6−アミノ−
ペン−2−エム−3−カルボン酸(6−amino−pen−2
−em−3−carboxylic acid)およびその2−メチル誘
導体である。(X)および(Y)の間に結合がない場合、式
VIIIの化合物は3−アミノ−ノカルジシン酸のようなモ
ノラクタムおよびモノラクタム酸を含み、後者は3−ア
ミノ−4−オキソ−アゼチジニン−1−スルホン酸の既
知誘導体を形成する。 【0013】前記のように、式IXの二環式グアニジンの
場合、mはnと同一かまたは異なり、2と4の間が好ま
しい。 【0014】線状グアニジンの場合m=n=0であり、
窒素原子はメチル、エチル、ベンジルまたはアリールで
置換されてよく、メチルおよびエチルが好ましい。代表
的化合物はテトラメチルグアニジン、ペンタメチルグア
ニジン、テトラエチルグアニジン、テトラメチルエチル
グアニジン、テトラメチルベンジルグアニジンおよびメ
チルアリールグアニジンであり、それらのすべては市販
品を使用するか科学技術文献記載の既知方法により容易
に調製される(ピー・モリナら(P. Molina etal.):シ
ンセチツク・コミユニケイシヨンズ(Synthetic・Commu
nications)第13巻、第67頁、1983年)。好ま
しい二環式グアニジンは1,5,7−トリアザビシクロ−
(4,4,0)−5−デセン、その7−メチル、7−エチ
ル、7−ベンジルおよび7−アリール誘導体であり、す
べてこの発明の例において、それぞれ理解を助けるた
め、頭文字TDB、M−TDB、E−TDB、B−TD
BおよびA−TDBにより記載する。 【0015】技術的にグアニジンはアミノ基がアミジン
炭素原子に支持されるアミノ−アミジンであると考えう
る。最も簡単なものはグアニジンであり、この場合、一
般式IXにおいて、R2、(CH2)mおよび(CH2)nは水素
原子である。単環式グアニジンの最も簡単なものは式IX
の化合物において(CH2)m項または(CH2)n項がnが2
〜4で変りうる環であり、他の項が直鎖または開いてい
る化合物である。 【0016】換言すれば、後者の場合、mは0であり、
例えば、N,N'−トリメチル−N,N''−プロピレング
アニジン(次式) 【化14】 のようである。 【0017】式I化合物の塩は前記意味に基づき(Y)ま
たは(Z)を酸基として含む。したがって、直鎖グアニジ
ンおよび二環式グアニジンの可溶性塩が引き続くN−ア
シル化反応から得られる抗生物質の製造上興味があるす
べてのβ−ラクタム核について形成される。 【0018】実施に際しては、溶液の調製において、式
VIIIのβ−ラクタム核を有する対応する化合物を選択し
た溶媒中に懸濁させる。式IXのグアニジンを、徐々によ
くかきまぜながら、例えば5℃または室温で一般式Iの
塩の形でVIIIの溶液が丁度得られるまで添加する。用い
るIXの量は本質的に反応の化学量論により決まり、一般
に1:1であり、事前に分析により決定した生成物の純
度に依存する。 【0019】式I化合物を含有するこのようにして調製
した溶液に、アシル化反応体を、酸クロリド、無水物、
混合無水物のような活性化カルボン酸、活性エステルま
たはカルボン酸およびカルボジイミドおよびホスホルア
ミド塩酸塩およびホウホラスヒドロクロリドのようなリ
ン化合物のような活性化反応体とにより形成されるシス
テムを用いる通常の方法にしたがって加える。これらす
べては知られており科学技術文献に記載されている。 【0020】ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、ジメチルアセトアミド、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、メタノールおよびそれら
の二元または三元混合物のような溶媒が式Iの化合物の
生成に対して適当であり、これらにアセトン、メチルエ
チルケトン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン
およびメチルt−ブチルエーテルを加えることができ
る。 【0021】VIIIから導かれる抗生物質の製造に対し式
Iの化合物を用いる方法により多数の利点が得られる。
次のような利点を例示することができる: 1) 市場で低価格で入手しうるグアニジンおよび二環式
グアニジンから誘導される有機塩基を使用できる。 2) この発明の目的に最も適するものを選択するために
一層広範囲の塩基が利用しうる。 3) 塩基および有機溶媒の回収方法がきわめて簡単で且
つ安価である。 4) 式Iの化合物の製造に対して湿気の排除または不活
性のふんい気の使用のような厳しい制御を行う必要がな
い。 5) カルボン酸の活性形の使用に対して制限がない。 6) 式Iの生成物のアシル化反応に対して広範囲の溶媒
および温度を選択しうる。 7) 式Iの化合物の溶液を高純度の式VIIIの化合物から
製造しうる。これは生物学的および化学的に最高の分析
的要件に適合する抗生物質を得ることを可能にする。 8) 式Iの化合物の生成に対して、有機塩基、アシル化
反応溶媒および沈でんおよび単離溶媒が広範囲に選択で
きるので、一般に優れた抗生物質収率が得られる。 9) すべての前記特性は新しい、改良技術を用いるβ−
ラクタム抗生物質の製造の基礎となり得る。 10) 製造された抗生物質の生物学的活性を損なうであろ
う二次的またはラセミ化、エピ化または異性化反応が起
こらない。 【0022】式Iの化合物はその溶液から溶媒を蒸発す
ることにより単離しうる。それらは室温近くの温度で軟
化するので正確にそれらの融点を測定することは容易で
ない。一般に、それらは赤外スペクトルにおいて174
0〜1755(β−ラクタム)および1600〜1605
(COO-)における特性吸収およびプロトン磁気共鳴ス
ペクトルにおける特に3.03ppm(CH3; TMG)にお
ける信号を与えることにより確認される。ジメチルスル
ホキシドのような水溶液は光学活性を測定するのに有用
である。有機溶媒の蒸留および即時の再溶解により得ら
れる結果を若干の例で示す。 【0023】塩の光学活性をこれらの条件下で測定する
ことが可能であった。次の酸のテトラメチルグアニジン
塩に対する〔α〕D 20値の例は次のとおりである:7−
アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸+76.7
(1%ジメチルスルホキシド)および+83.6(1%
水);7−アミノセフアロスポラン酸+60.3(1%
ジメチルスルホキシド)および+88.7(1%水);
7−アミノ−3−アジドメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸+50.9(1%ジメチルスルホキシド)およ
び+44.7(1%水)および7−アミノ−3−(5−メ
チル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル−チオメチ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸−70.4(1%ジ
メチルスルホキシド)および−57.2(1%水)。 【0024】次の実施例はこの発明をさらに明らかにす
るために述べる。 例1 7−アミノ−3−(1−メチル−1,2,3,4−テトラゾ
ール−5−イル−チオ−メチル)−3−セフエム−4−
カルボン酸塩 1.3gのテトラメチルグアニジン(TMG)を3.28
gの題名の酸のジクロロメタン50mlけん濁液に加え、
−10℃に冷却した。溶液が直ちに生成した。1当量の
トリエチルアミン2−エチルヘキサノアートを上記溶液
に加えたところ沈でんの生成はみられなかった。 【0025】例2 ジクロロメタンの代りに30mlのメタノールを用いた他
は前例に従って溶液を得た。トリエチルアミンピバラー
トの添加により沈でんは生成しなかった。 【0026】例3 ジクロロメタンの代りに30mlのアセトニトリルおよび
テトラメチルグアニジンの代りに1.4gのペンタメチ
ルグアニジンを用いた他は例1に従って溶液を得た。ト
リエチルアミンピバラートの添加により沈でんは生じな
かった。 【0027】例4 ジクロロメタンの代りに40mlの1,2−ジクロロエタ
ンおよびテトラメチルグアニジンの代りに1.9gのテ
トラメチル−2−エチルグアニジンを用いた他は例1に
従って溶液を得た。トリエチルアミン2−エチルヘキサ
ノアートまたはトリエチルアミンピバラートの添加によ
り沈でんは生じなかった。 【0028】例5 7−アミノ−3−〔(2−アミノ−1,3,4−チアジア
ゾール−5−イル)チオメチル〕−3−セフエム−4−
カルボン酸塩 2.2gのテトラメチル−2−ベンジルグアニジンをか
きまぜながら3.45gの題名の酸のメタノール20ml
けん濁液に加え、−10℃に冷却した。約10分して溶
液を生じ、必要に応じて数滴のテトラメチル−2−ベン
ジルグアニジンで調節した。トリエチルアミンピバラー
トの添加により沈でんは生じなかった。 【0029】例6 メタノールの代りに40mlの1,2クロロエタンおよび
8mlのメタノールを用いた他は例5に従って溶液を得
た。 【0030】例7 メタノールの代りに40mlのジクロロメタンおよび8ml
のメタノールの混合物を用いた他は例5に従って溶液を
得た。トリエチルアミンピバラートの添加により沈でん
は生じなかった。 【0031】例8 7−アミノ−3−アジドメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを2.51gの題名の
酸のジクロロメタン20mlけん濁液に加え、−10℃に
冷却した。溶液に塩基の純度に応じてさらに調節のため
加えた。短時間に溶液が生じ、相応する塩が減圧下溶媒
を蒸発させることにより油状で得られた。油をエチルエ
ーテルけん濁しろ別することによりきわめて吸湿性の固
体を単離し、これを減圧下室温で乾燥した。 IR(KBr)ν(極大)cm-1:1755(C=0,β
−ラクタム),1602(COO-),2095および
2025(−N3).1H−NMR(CDCl3)δppm:
3.03(CH3,TMG).〔α〕D 20=+50.9°
(C=1%ジメチルスルホキシド−DMSO)〔α〕D
20=+44.7°(C=1%H2O). 【0032】例9 ジクロロメタンの代りに1,2−ジクロロエタンを用い
た他は例8に従って溶液を得た。 【0033】例10 ジクロロメタンの代りにアセトニトリルを用いた他は例
8に従って溶液を得た。 【0034】例11 ジクロロメタンの代りにジメチルアセトアミドを用いた
他は例8に従って溶液を得た。 【0035】例12 ジクロロメタンの代りにジメチルホルムアミドおよびテ
トラメチルグアニジンの代りに1.5gのテトラメチル
−2−エチルグアニジンを用いた他は例8に従って溶液
を得た。 【0036】例13 ジクロロメタンの代りにニトロメタンを用いた他は例8
に従って溶液を得た。 【0037】例14 ジクロロメタンの代りにクロロホルムを用いた他は例8
に従って溶液を得た。 【0038】例15 7−アミノ−3−(1−フエニル−テトラゾール−2−
イル−チオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.4gのペンタメチルグアニジンを3.90gの題名の
酸のジクロロメタン20mlけん濁液に加え、−10℃に
冷却した。溶液を塩基の純度に合せて調節した。溶液は
直ちに生成した。トリエチルアミン2−エチルヘキサノ
アートの添加により沈でんは生成しなかった。 【0039】例16 ジクロロメタンの代りに40mlのアセトニトリルおよび
ペンタメチルグアニジンの代りに1.2gのテトラメチ
ルグアニジンを用いた他は例15に従って溶液を得た。
トリエチルアミンピバラートの添加により沈でんを生じ
なかった。 【0040】例17 7−アミノ−3−アジドメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸塩 1.46gのテトラメチル−2−エチルグアニジンを2.
54gの題名の酸のイソプロパノール20mlけん濁液に
加え、塩基純度に合わせて調節した。溶液が短時間に生
成しトリエチルアミンピバラートの添加により沈でんは
生成しなかった。 【0041】例18 7−アミノ−3−アセトキシメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸塩 5.8gのテトラメチルグアニジンを13.6gの題名の
酸のイソプロパノール100mlけん濁液に加え、塩基の
純度に合わせて調節した。溶液は約15分のかきまぜ後
生成した。 【0042】例19 7−アミノ−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イル−チオメチル)−3−セフエム−4−カ
ルボン酸塩 16.5gのテトラメチル−2−ベンジルグアニジンを
17.2gの題名の酸のメタノール100mlけん濁液に
−20℃で加えた。溶液が直ちに生成した。 【0043】例20 7−アミノ−3−(1,2,3−チアゾール−5−イル−
チオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを3.13gの題名の
酸のジクロロメタン30mlけん濁液に−15℃で加え
た。溶液が生じた。1当量のトリエチルアミンピバラー
トを添加したが沈でんは生じなかった。 【0044】例21 7−アミノ−3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イ
ル−チオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.45gのテトラメチル−2−エチルグアニジンを3.
30gの題名の酸の1,2−ジクロロエタン30mlけん
濁液に加え、次いで塩基の純度に合わせて調節した。短
時間−5℃でかきまぜた後溶液が生成した。1当量のイ
ソノナン酸のトリエチルアミン塩を添加したが、沈でん
は生じなかった。 【0045】例22 7−アミノ−3−アセチル−チオメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸塩 2.2gのテトラメチル−2−ベンジルグアニジンを2.
88gの題名の酸のジクロロメタン30mlけん濁液に−
10℃で加え、次いで塩基の純度に合わせて調節した。
短時間かきまぜた後溶液が生成した。1当量のピバル酸
のトリエチルアミン塩を加えたが、沈でんは生じなかっ
た。 【0046】例23 例22における題名の酸の代りに相応する3−フエニル
チオメチル誘導体の均等物を用いた他は例22に従って
溶液を得た。トリエチルアミンピバラートの添加により
沈でんは生じなかった。 【0047】例24 7−β−アミノ−7−α−メトキシ−3−アセトキシメ
チル−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを3.02gの題名の
酸のクロロホルム30mlけん濁液に−10℃で加え、次
いで塩基の純度に合わせて調節した。短時間後溶液が生
成した。1当量のトリエチルアミンピバラートを加えた
が沈でんは生成しなかった。 【0048】例25 7−アミノ−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イル)−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを2.98gの題名の
酸のジクロロメタン35mlけん濁液に−10℃で加え、
次いで塩基の純度に合わせて調節した。短時間後溶液が
生成した。1当量のN−エチルピペリジン2−エチルヘ
キサノアートを加えたが沈でんは生じなかった。 【0049】例26 7−アミノ−3−(1−H−5−メチル−1,3,4−ト
リアゾール−2−イル)−3−セフエム−4−カルボン
酸塩 1.3gのペンタメチルグアニジンを2.81gの題名の
酸のジクロロメタン30mlけん濁液に−5℃で加え、次
いで塩基の純度に合わせて調節した。短時間後溶液が生
成した。N−メチルモルホリンイソノナノアートを加え
たが沈でんは生じなかった。 【0050】例27 7−アミノ−3−(フエニル−チオメチル)−3−セフエ
ム−4−カルボン酸塩 1当量のアミジン、テトラメチルベンジルグアニジン、
テトラメチル−2−エチルグアニジンまたは他の同様な
化合物を3.23gの題名の酸のジクロロメタン25ml
けん濁液に−10℃で加えた。塩基の量をその純度に合
わせて調節し、短時間かきまぜた後相応する塩の溶液が
得られた。 【0051】例28 ジクロロメタンをクロロホルムで代えた他例27に従っ
た。相応する塩の溶液が得られた。 【0052】例29 7−アミノ−3−γ−ピリジル−チオメチル)−3−セ
フエム−4−カルボン酸塩 1当量のアミジン、テトラメチルグアニジン、ペンタメ
チルグアニジン、テトラメチル−2−ベンジルグアニジ
ンまたは他の同様な化合物を3.24gの題名の酸のア
セトニトリル30mlけん濁液に−10℃で加えた。塩基
の量を調節し相応する塩の溶液を得た。 【0053】例30 7−アミノ−3−(1,3−チアゾリン−2−イル)チオ
メチル−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを3.31gの題名の
酸のメチレンクロリド50mlけん濁液に加え相応する塩
の溶液を得た。 【0054】例31 7−アミノ−3−(3−メチルイソキサゾール−5−イ
ル)カルボニルチオ−メチル−3−セフエム−4−カル
ボン酸塩 1.5gのテトラメチル−2−エチルグアニジンを3.5
5gの題名の酸のジメチルアセトアミド10mlけん濁液
に加え、相応する塩の溶液を得た。 【0055】例32 7−アミノ−3−(メチルカルボニル−チオメチル)−3
−セフエム−4−カルボン酸塩 2.1gのテトラメチル−2−ベンジルグアニジンを2.
88gの題名の酸のメチレンクロリド25mlけん濁液に
加えて相応する塩の溶液を得た。 【0056】例33 7−β−アミノ−7−α−メトキシ−3−(メチルカル
ボニル−チオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸
塩 1.3gのペンタメチルグアニジンを3.18gの題名の
酸のジメチルアセトアミド10mlけん濁液に加えて相応
する塩の溶液を得た。 【0057】例34 7−アミノ−3−(メトキシメチル−カルボニル−チオ
メチル)−3−セフエム−4−カルボン酸塩 2.05gのテトラメチル−2−ベンジルグアニジンを
3.2gの題名の酸のメタノール10mlけん濁液に加え
て相応する塩の溶液を得た。 【0058】例35 7−アミノ−3−(3−メトキシ−ピリダジン−6−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを3.54gの題名の
酸のイソプロパノール25mlおよびメタノール25mlの
けん濁液に加えて相応する塩の溶液を得た。 【0059】例36 7−β−アミノ−7−α−メトキシ−3−(1−メチル
−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)チオメチル−
3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを3.58gの題名の
酸のメチレンクロリド25mlけん濁液に加えて相応する
塩の溶液を得た。 【0060】例37 7−β−アミノ−7−α−メトキシ−3−デスアセトキ
シ−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを2.44gの題名の
酸のメチレンクロリド50mlけん濁液に加えて相応する
塩の溶液を得た。 【0061】例38 7−アミノ−3−クロロ−3−セフエム−4−カルボン
酸塩 1.35gのペンタメチルグアニジンを2.34gの題名
の酸のクロロホルム50mlけん濁液に加えて相応する塩
の溶液を得た。 【0062】例39 7−アミノ−3−(1−カルボニル−メチル−1,2,3,
4−テトラゾール−5−イル−チオメチル)−3−セフ
エム−4−カルボン酸塩 1.5gのテトラメチル−2−エチルグアニジンを3.7
gの題名の酸のジメチルアセトアミド15mlけん濁液に
加えて相応する塩の溶液を得た。 【0063】例40 2−オキソ−3−アミノ−3−メトキシ−アゼチジン−
1−スルホン酸テトラメチルグアニジン塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを1.65gの題名の
モノラクタム酸のジメチルアセトアミド10mlけん濁液
に加えて題名の塩の溶液を得た。 【0064】例41 前例のテトラメチルグアニジンを1.5gのテトラメチ
ル−2−エチルグアニジンに代えた場合、相応する塩の
溶液が得られた。 【0065】例42 2−オキソ−3−アミノ−3−メトキシ−アゼチジン−
1−スルホン酸テトラメチルグアニジン塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを1.96gのモノラ
クタム酸のアセトニトリル10mlけん濁液に加えて題名
の化合物の溶液を得た。 【0066】例43 前例のテトラメチルグアニジンに代えて1.35gのペ
ンタメチルグアニジンを用いて相応する塩の溶液を得
た。 【0067】例44 2−オキソ−3−アミノ−3−メトキシ−4−メチル−
アゼチジン−1−スルホン酸テトラメチルグアニジン塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを、2.1gのモノラ
クタム酸を5mlのジメチルアセトアミドおよび10mlの
メチレンクロリドにけん濁した液に加えて題名の化合物
の溶液を得た。テトラメチルグアニジンの代りに当量の
ペンタメチルグアニジン、テトラメチル−2−エチルグ
アニジンおよびテトラメチル−2−ベンジルグアニジン
を用いた場合、相応する塩の溶液が得られた。 【0068】例45 2−オキソ−3−アミノ−3−メトキシ−4−メチル−
アゼチジン−1−スルホン酸テトラメチルグアニジン塩 1.2gのテトラメチルグアニジンをジメチルホルムア
ミド10ml中の2.09gのモノラクタム酸に加えた。
かきまぜにより溶液が得られた。 【0069】例46 前例のジメチルホルムアミドおよび塩基をジメチルアセ
トアミドおよびペンタメチルグアニジンにそれぞれ代え
た場合溶液が得られた。 【0070】例47 前例のジメチルアセトアミドと塩基の代りにそれぞれア
セトニトリルおよびテトラメチル−2−エチルグアニジ
ンを用いた場合、相応する塩の溶液が得られた。 【0071】例48 2−オキソ−3−アミノ−3−メトキシ−4−メチル−
アゼチジン−1−N−メチルスルホン酸ペンタメチルグ
アニジン塩 1.3gのペンタメチルグアニジンをメチレンクロリド
5mlおよびジメチルホルムアミド10ml中のモノラクタ
ム酸2.23gに加えて溶液を得た。 【0072】例49 前例の溶媒および塩基をそれぞれ10mlのメチレンクロ
リド、10mlのジメチルアセトアミドおよび当量のテト
ラメチルグアニジン、テトラメチル−2−エチルグアニ
ジンまたはテトラメチル−2−ベンジルグアニジンに代
えた場合、相応する塩の溶液が得られた。 【0073】例50 α(3−アミノ−2−オキソ−1−(アゼチジン)−γ−
(チオアセチル)ブテン酸A−TDB塩 2.3gのA−TDBをジクロロメタン25ml中の2.4
4gのα−(3−アミノ−2−オキソ−1−アゼチジニ
ン)−γ−(チオアセチル)ブテン酸の混合物に加え、か
きまぜて溶液を得た。 【0074】例51 α−(3−アミノ)−2−オキソ−1−アゼチジニン)−
γ−(チオアセチル)ブテン酸TDB塩 前例のA−TDBを1.45gのTDBに代えた場合酸
の溶液が直ちに得られた。 【0075】例52 α−(3−アミノ−2−オキソ−1−アゼチジニン)−γ
−(2−メルカプト−5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール)ブテン酸M−TDB塩 1.54gのM−TDBをジクロロメタン25ml中のα
−(3−アミノ−2−オキソ−1−アゼチジニン)−γ−
(2−メルカプト−5−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール)ブテン酸3.00gの混合物に加えて溶液を得た。 【0076】例53 α−(3−アミノ−2−オキソ−1−アゼチジニン)−γ
−(2−メルカプト−5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール)ブテン酸TDB塩 前例のM−TDBおよびジクロロメタンの代りにそれぞ
れ1.40gのTDBおよび20mlのメタノールを用い
た場合も、溶液が得られた。 【0077】例54 3−アミノ−ノカルジシン酸B−TDB塩 2.30gのB−TDBを1.83gの3−アミノ−ノカ
ルジシン酸のジクロロメタン20mlけん濁液に加えた。
室温でかきまぜて溶液を得た。 【0078】例55 6−アミノ−3−メチル−カルバペネム−3−カルボン
酸E−TDB塩 1.67gのE−TDBをジクロロメタン25ml中の6
−アミノ−3−メチル−カルバペネム−3−カルボン酸
1.83gの混合物に加えて、全溶液を数分で得た。 【0079】例56 6−アミノ−3−メチル−カルバペネム−3−カルボン
酸E−TDB塩 前例のジクロロメタンに代えて25mlのジメチルアセト
アミドを用いた場合同じ結果が得られた。 【0080】例57 チエナミシンTDB塩 1.40gのTDBを2.74gのチエナミシンのアセト
ニトリル20mlけん濁液に加えて室温でかきまぜて溶液
を得た。 【0081】例58 7−α−アミノ−3−〔(1,2,3−チアジアゾール−
5−イル)チオメチル〕−3−セフエム−4−カルボン
酸テトラメチルグアニジン塩 1.15gのテトラメチルグアニジンを3.32gの7−
α−アミノ−3−〔(1,2,3)−チアジアゾール−5−
イル)チオメチル〕−3−セフエム−4−カルボン酸の
ジクロロメタン25mlけん濁液に加えた。溶液が室温で
かきまぜることにより得られた。 【0082】例59 7−アミノ−3−〔(1,2,3−チアジアゾール−5−
イル)チオメチル〕−3−オキサセフエム−4−カルボ
ン酸テトラメチルグアニジン塩 前例に従うが、3.16gの7−アミノ−3−〔(1,2,
3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル〕−3−オ
キサセフエム−4−カルボン酸を用いても、溶液が得ら
れた。 【0083】例60 7−β−アミノ−7−α−メトキシ−3−〔(1,2,3
−チアジアゾール−5−イル)チオメチル〕−3−セフ
エム−4−カルボン酸テトラメチルグアニジン塩 例58に従うが、3.62gの7−β−アミノ−7−α
−メトキシ−3−〔(1,2,3−チアジアゾール−5−
イル)チオメチル〕−3−セフエム−4−カルボン酸を
用いて同一条件で溶液を得た。 【0084】例61 7−(D−α−アミノフエニルアセトアミド)デスアセト
キシセフアロスポラン酸(セフアレキシン) 0.266gのγ−ピコリン塩酸塩(または相応する量
のピリジンまたはβ−ピコリン)をメチレンクロリド4
0ml中の10.96gのカリウムN−(1−エトキシカル
ボニル−プロペン−2−イル)−α−アミノフエニルア
セタートに加え、次いで0.8gのN−メチルアセトア
ミドを加えた。全体を−35〜−40℃に冷却し4.2
2gの100%ピバロイルクロリドを加え全体を−35
〜−38℃に15分間保ち、その後予め−15〜−20
℃に冷した6.45gの7−アミノ−デスアセトキシセ
フアロスポラン酸(7−ADCA)のメチレンクロリド
50ml溶液および3.49gのテトラメチルグアニジン
を20分にわたり加えた。反応物の温度を添加中−55
〜−50℃に保ち−38〜−40℃で5時間反応させ
た。その後0.42mlのジエチルアミンを加えて過剰の
無水物を分解させ、混合物を−35〜−40℃で15分
間かきまぜ、その後27mlの水および6mlの37.5%
塩酸の混合物を加えた。全体の温度は−12℃であり約
10分して0℃に上昇した。pHは0.92〜1であり、
10分間に0.2034に調節しこの値に20分間保っ
た。温度を0℃に保ちながら塩酸の全消費は7.7mlで
あった。 【0085】混合物をデカントし、水層に5mlの水と4
0mlのアセトニトリルを加えた。トリエチルアミンを加
えて25℃でpHを3〜3.1に上げ、6分間40℃に加
熱することにより沈でんを生成させた。迅速な沈でんと
pHの2.5〜2.6への変化が認められた。塩基の添加
を40〜41℃で45分間にわたり徐々に続けてpH5.
45〜5.5に至らせる。塩基の消費量は8.25mlであ
った。混合物を30分間40℃でかきまぜ、ろ別し、ア
セトニトリル−水混合物(48〜12ml)およびアセト
ニトリル(60ml)で洗浄し乾燥して水分5%を含むセ
フアレキシン9.70gを得た(単離収率88.2%)、
セフアレキシン/ADCA比1:1.51、微生物学的
純度99〜100%。 【0086】トリエチルアミンを水酸化アンモニウムに
代えて沈でんさせる場合等電的pH5〜5.1で同一収率
が得られた。メチレンクロリドを30mlのアセトニトリ
ルに代え、7−ADCA溶液における50mlのメチレン
クロリドの代りに30mlのアセトニトリルを用い同量の
水でpH0.4〜0.5において加水分解し例62で述べ
るように沈でんさせた場合混合無水物生成において同様
な収率が得られた。 【0087】例62 7−D−2−アミノ−2−(1,4−シクロヘキサジエニ
ル)アセトアミド−セフアロスポラン酸(セフラジン) 27mlのメチレンクロリド中の9.89gのナトリウム
N−(1−メトキシカルボニルプロペン−2−イル)−α
−アミノ−1,4−シクロヘキサジエニル−フエニルア
セタートを−25〜−30℃に冷却し0.8gのN−メ
チルアセトアミドおよび0.0722gのピリジン塩酸
塩またはβまたはγ−ピコリンの相応する塩を加え、混
合物を2分間かきまぜ4.22gの100%ピバロイル
クロリドを加えた。温度を−16℃に上げ30分−13
〜−15℃に保った。次いでこれを−50℃に冷却し
た。6.45gの7−ADCA、50mlのメチレンクロ
リドおよび3.49gのテトラメチルグアニジンの溶液
を−10〜−15℃に冷却し次いで5分間にわたり上記
混合物に−50〜−55℃の温度で加えた。7−ADC
A溶液の漏斗を4mlのメチレンクロリドで洗い洗液を反
応物に加えた。混合物を8時間−38〜−39℃で反応
させ次いで0.47mlのジエチルアミンを加えた。混合
物を15分間−35〜−40℃でかきまぜ、25mlの水
および6mlの37.5%塩酸の0〜+5℃にあらかじめ
冷却した溶液を加えた。温度を5分間に0℃まで上昇さ
せpHは0.68であった。混合物を5分間かきまぜpH
をさらに5分間にわたり0.24に調節し次いで20分
間0℃およびpH0.2に保った。全塩酸消費量は7.3m
lであった。 【0088】系は3相からなり、メチレンクロリドをデ
カントして分け中間層と水層を合わせ、漏斗を4mlの水
で洗う。40mlのアセトニトリルを加え、pHは0.33
であった。沈でんが−20〜−20℃で3.55mlのト
リエチルアミン(TEA)を添加し沈でんを開始するp
H3にすることにより起こった。pHを20分間にわた
り2.29まで変えた。トリエチルアミンの添加を35
分間にわたりpH5.44まで続け、全TEA消費は7.
025mlとなった。 【0089】混合物を10分間20℃でかきまぜ0〜+
5℃までさらに10分にわたって冷却し、30分間かき
まぜ0℃でのpHは5.58〜5.6であった。混合物を
ろ別し、80%アセトニトリルで、最後に100%アセ
トニトリル(33.5ml)で洗浄し10.42gの結晶水
6%を含む抗生物質を得た。セフラジン/7−ADCA
比は1:1.62で微生物学的純度は99〜100%で
あった。トリエチルアミンを水酸化アンモニウムに代え
て沈でんさせても、等電pHの5〜5.1で同一収率が得
られた。沈でん段階で40mlのアセトニトリルに代えて
75mlのイソプロパノールを最終pH5.4〜5.5で用
いた場合同一結果が得られた。 【0090】例63 7−(1(1H)−テトラゾリルアセトアミド)−3−2−
(5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル)チオメチル−
3−セフエム−4−カルボン酸(セフアゾリン) 4.9gのテトラメチルグアニジンを10.75gの工業
用純度の7−アミノ−3−(5−メチル−1,3,4−チ
アジアゾール−2−イル−チオメチル)−3−セフエム
−4−カルボン酸のジクロロメタン150mlけん濁液に
温度−10℃で加えた。直ちに溶液が生じた。この溶液
に1.5gのピバル酸および4.0mlのトリエチルアミン
からつくったトリエチルアミンピバラートを加えた。そ
の後9.5gのテトラゾリルアセチツクアンヒドリドを
一度に加えた。溶液を90分間15℃の温度でかきまぜ
325mlの水と数滴のナトリウムジオクチルスルホサク
シナート溶液を加えた。混合物はpH3.5を20℃で有
し、1分してpH3.8に変り、約15分後pH3.62に
落ちた(22℃)。少量の灰色沈でんを単離した(0.
05g)。水層をデカントして分け、2.5gの活性炭
で15分間脱色し、pHは4.48であった。これをろ別
した(生成物の0.025gの部分がトリエチルアミン
水溶液により活性炭から単離された)。250mlのメチ
ルイソブチルケトンを水性液に加えpHは徐々に3.0
(23℃)に上がり、1gの黄色を帯びた生成物が析出
した。デカントした無色液のpHを1N塩酸の添加によ
り徐々に(115分)1.04に調節した。沈でんの開
始はこの前pH2.98で起こった。0〜+5℃に冷却
後、混合物をろ別し、水洗し減圧で乾燥した。12.0
0gの題名の化合物が98〜99%の分析純度および標
準との比較で98〜100%の微生物学的活性で得られ
た。題名の化合物が1.5gの粗生成物から精製するこ
とによりさらに単離され、全収率は理論の92%であっ
た。 【0091】例64 7〔(6,7−ジヒドロキシ−4−オキソ−4H−1−ベ
ンゾピラン−3−カルボキシアミド)−2−(4−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド)〕−3〔(1−カルボキシメ
チル−1H−テトラゾール−5−イル)チオメチル−3
−セフエム−4−カルボン〕酸 0.5gのピリジン塩酸塩または相応するヒドロブロミ
ドをメチレンクロリド75ml中の7.9gのカリウム6,
7−ジヒドロキシ−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラ
ン−3−カルボキシアミド−D(−)α−4−ヒドロキシ
フエニルアセタートに加えた。混合物を−20〜−25
℃に冷却し2.29gの100%ピバロイルクロリドを
加え、次いで45〜60分間−10〜−15℃でかきま
ぜ、酸塩化物のカルボニルバンドの消失を赤外線スペク
トル法でチエツクした。混合物を−35〜−40℃に冷
却しこれに30分にわたってメチレンクロリド50ml中
に7.1gの7−アミノ−3−(1−カルボニルメチル−
1,2,3,4−テトラゾール−5−イル−チオメチル)−
3−セフエム−4−カルボン酸を溶かしたあらかじめ−
15〜−20℃に冷却した溶液および2.3gのテトラ
メチルグアニジンを加えた。混合物を30分間かきま
ぜ、温度を0〜+5℃に上昇させ120分間かきまぜ
た。25mlの水を加えpHを0.5〜1に調節し、混合物
を15分間かきまぜろ別し、水洗し減圧で乾燥し題名の
化合物を94%の収率で得た。題名の化合物のナトリウ
ム塩はt−ブチルナトリウムアセトアセタートによりス
ペイン国特許第497309号明細書記載に従って調製
された。 【0092】例65 7−(D−α−アミノ−4−ヒドロキシフエニルアセト
アミド)デスアセトキシ−セフアロスポラン酸(セフア
ドロキシル) 0.0722gのピリジン塩酸塩(またはβ−またはγ
−ピコリンの相応する塩またはそれらのヒドロブロミ
ド)をメチレンクロリド27ml中の11.53gのカリ
ウムN−(1−エトキシカルボニルプロペン−2−イル)
−α−アミノ−4−ヒドロキシフエニルアセタートに加
えた。混合物を−25〜−30℃に冷却し4.22gの
100%ピバロイルクロリドを加えた。温度を−12〜
−15℃に上昇させ30分間保ち、次いで混合物を−5
5〜−60℃に冷却し22.15mlのジメチルアセト
アミドと11mlのメチレンクロリドを加えた。最終温
度−30℃から混合物を迅速に−55℃に冷却した。 【0093】その後、メチレンクロリド52ml中の6.
45gの7−ADCAからなるあらかじめ−10〜−1
5℃に冷却した塩の溶液と3.49gのテトラメチルグ
アニジンを加えた。添加時間は25分であり、漏斗は4
mlのメチレンクロリドで洗浄し、洗液を反応物に加え
た。全体を−38〜−40℃に8時間保ち0.47mlの
ジエチルアミンを加えて過剰の無水物を分解した。混合
物を15分間かきまぜ、ろ別し22.5mlの水と6mlの
塩酸の混合物を−15℃の温度、pH=2で加えた。温
度を0℃まで5分に上げ、pH=1、塩酸を10分間に
わたりpH0.27まで加え全体をpH0.2に20分間保
った。 【0094】デカンテーシヨン後混合物を2mlの水で洗
浄し沈でんをN−エチルピペリジンでpHを3.47に2
0〜21℃で上げることにより引起こしたが、これに塩
基10mlが消費された。多量の沈でんが認められた。4
0mlのアセトニトリルを加え、pHは3.91であったが
さらに塩基を40分にわたって加えpHを5.4〜5.5
としたが塩基の全消費は12.78mlであった。混合物
を2時間室温でかきまぜ、ろ別し20%の水と40%の
アセトニトリルを含有するアセトニトリル30mlで洗浄
した。微生物学的純度99〜100%を有する生成物1
0.6gが得られ、セフアドロキシル/7−ADCA比
は1:1.64であった。 【0095】例66 7−β−2−(2−トリエチルアミノチアゾール−4−
イル)−(Z)−2−メトキシイミノアセトアミド−3−
(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3
−セフエム−4−カルボン酸 2.08gの五塩化リンを4.4gの2−(2−トリエチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−(Z)−2−メトキシ
イミノ酢酸のジクロロメタン70ml溶液および1.41m
lのトリエチルアミンに加えた。混合物を15分間0〜
+5℃でかきまぜ蒸発乾固した。得られた残留物を50
mlのジクロロメタンと50mlのアセトンの混合物に溶解
し再蒸発した。この残留物に50mlのアセトンを加えろ
別した。ろ液を冷却し2.53gの7−アミノ−3−
(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3
−セフエム−4−カルボン酸のジクロロメタン50ml溶
液に0.88gのテトラメチルグアニジンおよび1.41
mlのトリエチルアミンとともに加えた。 【0096】混合物を0〜+5℃で30分間、20〜2
2℃で1時間かきまぜた。75mlの水を加え、4N H
ClをpH2まで加え、100mlの水を加え、有機塩基を
デカントで分け水層を3回酢酸エチルで抽出した(各回
150ml)。有機塩基の混合物を2回水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を蒸発して題名の生成物5.
7gを得た。 【0097】例67 7−アミノ−3−(1−メチル−1,2,3,4−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−セフアロスポラン酸N−
ジメチル−N''−メチル−N',N''−プロピレングアニ
ジン塩 1.42gのN−ジメチル−N''−メチル−N',N''−
プロピレングアニジンを3.28gの7−アミノ−3−
(1−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)
チオメチル−セフアロスポラン酸のジクロロメタン(1
5ml)およびメタノール(10ml)の混合物中のけん濁
液に加え室温でかきまぜて溶液を得た。 【0098】例68 2−オキソ−3−アミノ−4−メチル−アゼチジン−1
−スルホン酸塩 1.53gのM−TDBを1.80gの2−オキソ−3−
アミノ−4−メチル−アゼチジン−1−スルホン酸のジ
クロロメタン20mlけん濁液に加え相応する塩の溶液を
得た。この塩を減圧下蒸発により単離した。分子式C12
H23N5O4S。分子量333.38。微量分析:計算
値:C%43.2;H%6.9;N%21.0およびS%
9.6;実測値:C%43.0;H%6.7;N%21.3
およびS%9.8。出発生成物の純度がきわめて高いの
で分析は生成物の前精製なしで行った:IR(KBr)
ν(極大)cm-1:1740(C=0,β−ラクタム);
1360および1150(−SO3 -)。 【0099】例69 7−α−アミノ−3−〔(1,2,3−チアジアゾール−
5−イル)チオメチル〕−3−セフエム−4−カルボン
酸塩 1.292gのペンタメチルグアニジンを3.304gの
題名の酸のジクロロメタン10mlけん濁液に加え室温で
かきまぜることにより相応する塩の溶液を得た。この塩
を減圧下溶媒を蒸発して単離した。分子式:C16H25N
7O3S3。分子量:459.59。微量分析:計算値:C
%41.8;H%5.5;N%21.3;S%20.9;実
測値:C%41.6;H%5.5;N%21.5;S%2
0.7。出発酸と塩基がきわめて純粋であったので前精
製なしで分析を行った。IR(KBr)ν(極大)c
m-1:1745(C=0,β−ラクタム)および160
0(−COO-)。 【0100】例70 7−アミノ−3(パラテトラメチルグアニジン−スルフ
アート−2−メトキシシンナモイル−3−オキシメチ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.152gのテトラメチルグアニジンおよび1.532
gのM−TDBを引き続いて4.865gの7−アミノ
−3(パラビスルフアート−2−メトキシシンナモイル
−3−オキシメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸
のジクロロメタン20ml及びメタノール10mlのけん濁
液に加え相応する塩の溶液を得た。これを溶媒を減圧下
蒸発して単離した。分子式:C31H46N8O10S2。分子
量:754.87。微量分析、計算値:C%49.3;H
%6.1;N%14.8;S%8.5;実測値:C%49.
0;H%6.0;N%14.5;S%8.7。出発酸およ
び塩基がきわめて純粋であったので分析は前精製なしで
行った。IR(KBr)ν(極大)cm-1:1750(C
=0,β−ラクタム)1600(−COO-)1370
および1180(−O−SO3 -)。 【0101】例71 2−オキソ−3−アミノ−アゼチジン−1−ホスホン酸
塩 1.292gのペンタメチルグアニジンを1.651gの
題名の酸のジクロロメタン10mlとメタノール5mlの混
合物中のけん濁液に加えかきまぜることにより相応する
塩を得た。塩は溶媒を蒸発することにより単離した。分
子式:C9H22N5O4P。分子量:295.28。微量分
析:計算値:C%36.6;H%7.5;N%23.7;
P%10.5。実測値:C%36.6;H%7.5;N%
23.7;P%10.7。出発生成物の純度がきわめて高
かったので分析は前精製なしで行った。IR(KBr)
ν(極大)cm-1:1735(C=0,β=ラクタム)。 【0102】例72 7−β−アミノ−7−α−メトキシ−3−アジドメチル
−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.16gのテトラメチルグアニジンを+10〜+15
℃で2.85gの題名の酸のジクロロメタン20mlけん
濁液に加えて相応する塩を得た。 【0103】例73 7−β−アミノ−7−α−メトキシ−3−アジドメチル
−3−セフエム−4−カルボン酸塩 例72に従うがテトラメチルグアニジンの代りに1.5
5gのM−TDBを用いても相応する塩の溶液が得られ
た。 【0104】例74 7−アミノ−3−メチル−3−セフエム−4−カルボン
酸塩 1.16gのテトラメチルグアニジンを2.14gの題名
の酸のジクロロメタン25mlけん濁液を0〜−5℃に冷
却したものに加え、数分間10〜15℃でかきまぜた後
相応する塩の溶液を得た。題名の化合物の塩は溶媒を減
圧下蒸発し半固体残留物をエチルエーテルにけん濁し、
ろ別し真空乾燥して得た。得られたものはきわめて吸湿
性の固体であり次の特性を有する:IR(KBr)ν
(極大)cm-1=1740(C=0,β−ラクタム)16
00(−COO-,広バンド)。1H−NMR(CDC
l3)δppm: 【化15】 3.03(CH3−TMG)〔α〕D 20=+76.7(C=
1%DMSO);〔α〕D 20=+83.6(C=1%H2
O)。 【0105】例75 7−アミノ−3−メチル−3−セフエム−4−カルボン
酸塩 1.40gのTDBを2.14gの題名の酸のジクロロメ
タン25mlけん濁液に加え室温でかきまぜることにより
相応する塩の溶液を得た。塩は溶媒を減圧で蒸発させ、
得られた残留物をエチルエーテルにけん濁しろ別および
減圧乾燥することにより定量的に単離されてm.p.145
〜155℃(分解)の吸湿性固体を得た。IR(KB
r)ν(極大)cm-1=1750(C=0,β−ラクタ
ム)1565(−COO-)。 【0106】例76 7−アミノ−3−〔(5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)チオメチル〕−3−セフエム−4−
カルボン酸塩 1.16gのテトラメチルグアニジンを3.45gの題名
の酸のジクロロメタン20mlけん濁液に加えた。相応す
る塩の溶液が速やかに得られ、溶媒を減圧下蒸発するこ
とにより単離された。得られた残留物をエチルエーテル
にけん濁しろ別した。生成物は減圧下乾燥したものが前
記塩に合致しきわめて吸湿性の固体であった。IR(K
Br)ν(極大)cm-1:1750(β−ラクタム,C=
0)1600(−COO-)。1H−NMR(CDCl3)
δppm:2.99(CH3−,テトラメチルグアニジ
ン); 【化16】 〔α〕D 20=−70.4°(C=1%DMSO);〔α〕
D 20=−57.2°(C=1%H2O)。 【0107】例77 7−アミノ−3−〔(5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)チオメチル〕−3−セフエム−4−
カルボン酸塩 例76に従うがテトラメチルグアニジンの代りに1.5
4gのM−TDBを用いても相応する塩の溶液が得られ
た。塩を同じ条件で吸湿性固体として単離したm.p.35
〜40℃外観の変化;70°(分解)IR(KBr)ν
(極大)cm-1:1755(C=0,β−ラクタム)、1
595(−COO-);広バンド。 【0108】例78 7−アミノ−3−アジドメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸塩 1.40gのTDBを2.55gの題名の酸のジクロロメ
タン20mlけん濁液に加え相応する塩の溶液を得、これ
を溶媒を減圧で蒸発させることにより単離しエチルエー
テルにけん濁し、ろ別し減圧下室温で乾燥して吸湿性固
体を得た。m.p.105〜130℃(分解)。IR(KB
r)ν(極大)cm-1=1760(C=0,β−ラクタ
ム);2100および2015(N3−)および164
0(広バンド)。 【0109】例79 7−β−(2−クロロアセトアミド)−7−α−メトキシ
−3−アジドメチル−3−セフエム−4−カルボン酸 1.16gテトラメチルグアニジンおよび1.01gのト
リエチルアミンを引続いて5.70gの7−β−アミノ
−7−α−メトキシ−3−アジドメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸のジクロロメタン30mlけん濁液に加
えた。得られた溶液を−45〜−40℃に冷却しこれに
30分間にわたって2.48gのクロロアセチルクロリ
ドのジクロロメタン10ml溶液を加えた。反応はさらに
60分−35〜−40℃で完結した。15mlの水を加え
pHをアンモニアで0〜+5℃で7.2に調節し、水層を
デカントして分け37.5%塩酸でpH0.5に調節し
た。混合物をろ別し水およびn−ヘキサンで洗浄し題名
の生成物6.95gを収率96%で得た。IR(KBr)
ν(極大)cm-1=2100(−N3),1770(C=
0,β−ラクタム),1700(−COOH)および 【化17】 【0110】例80 7−β−(2−ブロモアセトアミド)−7−α−メトキシ
−3−アジドメチル−3−セフエム−4−カルボン酸 例79に従うが、クロロアセチルクロリドの代りに3.
46gのクロロアセチルブロミドを用いて7.47g
(収率92%)の題名の生成物を得た。IR(KBr)
ν(極大)cm-1:2100(−N3),1765(C=
0,β−ラクタム),1700(−COOH)および1
685(−CONH−)。溶液のpHは6.8に調節し
た。 【0111】例81 7−β−(2−クロロプロピオンアミド)−7−α−メト
キシ−3−アジドメチル−3−セフエム−4−カルボン
酸 例79に従うが、クロロアセチルクロリドの代りに2.
79gの2−クロロプロペニルクロリドを用いて6.9
9g(収率93%)の題名の化合物を得た。IR(KB
r)ν(極大)cm-1:2100(−N3),1765(C
=0,β−ラクタム),1700(−COOH)および
1685(−CONH−)。 【0112】例82 アセトニトリルおよびテトラメチルグアニジンのセフア
レキシン、セフラジンおよびセフアドロキシル沈でん液
からの回収 粉末NaOHを全量14.00g(純度97%)まで沈で
ん液にNH4OHとともに加え、それから抗生物質を洗
浄し0〜+5℃に冷却した。温度を15〜20℃に上昇
させ迅速に全溶解し相分離した。相をデカントし有機層
(上層)から分留によりアセトニトリルを90〜95%
収率で、テトラメチルグアニジンを80〜95%の収率
で回収した(IR=標準酸滴定により97〜100%純
度)。
酸の塩(これは前記酸のN−アシル誘導体の製造に利用
される)および前記塩の製造方法に関し、これらは次の
酸、例えば、7−アミノセファロスポラン酸、7−アミ
ノ−1−(オキソ)−セファロスポラン酸、7−アミノ−
α−メトキシ−デスアセトキシセファロスポラン酸、3
−アミノ−ノカルジシン酸、6−アミノ−2−ペネム−
3−カルボン酸等から誘導されるモノラクタム性二環式
抗生物質の製造上興味がある。 【0002】 【従来技術の説明】スペイン国特許第497076号お
よび第504011号明細書において、7−アミノセフ
ァロスポラン酸の溶液の製造を、二環式アミジン1,5
−ジアザビシクロ(4,3,0)−5−ノネン(DBN)およ
び1,8−ジアザビシクロ(5,4,0)−7−ウンデセン
(DBU)を用いて塩を生成させることにより行う方法が
開示されている。前記特許は、これらの塩をセフロスポ
リン抗生物質の製造に用いることにより得られる利点を
述べている。これら利点中、多数の7−セファロスポラ
ン酸の有機溶媒への不溶性、トリエチルアミンで溶液を
生成することの不可能なことおよびセファロスポリン群
の抗生物質の製造のためのアシル化反応において前記塩
の水溶液を用いることが困難であることの如き具体的問
題の克服が挙げられている。 【0003】 【発明の要約】ここに、アミジン官能基を有する有機塩
基の中にグアニジン群が含まれ、これらは、一層広範囲
のアミノ−β−ラクタム酸の可溶な塩を製造することが
できる化合物であることが見出された。アミノアミジン
と考えうる一層多数のグアニジンを入手することができ
ることおよびグアニジンおよびアミノ−β−ラクタム酸
よりなる対が容易に形成されて選ばれた有機溶媒の溶液
を与えうることは、技術的に見て著しい利点である。 【0004】この発明は下記の酸のN−アシル−誘導体
の製造に利用される、一般式: 【化3】 (式中:(X−Y)は1〜3個の炭素原子を有し、二重結
合を有しまたは有しない系を形成することができ、 a) 閉じた場合Xは炭素、酸素、窒素および硫黄の中か
ら選ばれた原子であり、Yはメチレンであり、Zはカル
ボキシ、スルホ、ホスホン酸基であり、 b) 開いた場合、二重結合を含むことができ、Xは水素
原子、メチル、ヒドロキシメチルまたはチオール基であ
り、Yはスルホン酸、ホスホン酸またはスルホアミド酸
よりなる群の中から選ばれた酸基であり、Zは存在しな
く、Rは水素原子、メトキシまたはエトキシ基であり、
R1は、存在する場合、メチル、アセトキシメチル、ア
セチルおよびベンゾイル誘導体のようなアシルチオメチ
ル、メトキシ、塩素、カルバモイルオキシメチル、アジ
ド、アジドメチル(α,β)−チオエチルアミンまたはチ
アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾー
ル、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリミジンおよ
びイミダゾール核のチオメチル−複素環式誘導体であ
り、R2は水素原子またはメチル、エチル、ベンジルま
たはアリール基であり、m,nは同一か異なり1〜4の
範囲内であり、環を形成し、またはm=n=0で開鎖を
形成する)で表されるアミノ−β−ラクタム酸塩を指向
する。 【0005】式IにおいてR2が水素原子で、且つm=
n=3の場合、得られる化合物は式: 【化4】を有する。 【0006】式IにおいてR2が−CH3であり、m=n
=0であり、−(CH2)m=2個のメチル基であり、且つ
−(CH2)n=1個のメチル基および水素原子である場
合、得られる化合物は式: 【化5】 を有する。 【0007】式Iにおいて、X=−CH3,Y=−SO3
-,R=−H,R2=−CH3,m=n=3およびZおよ
びR1がない場合得られる化合物は式: 【化6】 式Iにおいて、X=−S−,(X−Y)=CH2−C=C
−,Z=−COO-,R=−H, 【化7】 R2=−CH3,m=n=0および−(CH2)m−および−
(CH2)n−が2個のメチル基の場合、得られる化合物は
式: 【化8】 を有する。 【0008】式Iにおいて、X=−S−,(X−Y)=−
CH2−C=C=,Z=−COO-,R=−H, 【化9】 R2=−CH3,m=n=0および−(CH2)m=2個のメ
チル基および−(CH2)n=1個のメチル基および1個の
水素原子である場合、得られる化合物は式 【化10】を有する。 【0009】式Iにおいて、X=−H,Y=−PO
3H-,Z=0,R=−H,R1=0,R2=−CH3およ
びm=n=0,および−(CH2)m−および−(CH2)n−
=2個のメチル基の場合、得られる化合物は式 【化11】 を有する。 【0010】この発明の目的はさらに前記塩の製造方法
を提供することであり、この製造方法において式: 【化12】 (式中X,Y,(X−Y),Z,RおよびR1は前に定義
したとおりである)で表される化合物を溶媒中−50〜
+25℃の温度で化学量論的量の式 【化13】 (式中のR2,mおよびnは前に定義したとおりであ
る)で表される化合分と反応させて式Iの化合物の塩の
溶液を製造する。 【0011】この発明の目的に対して、スルホンアミド
は、その酸性のため、この発明で用いられる専門用語に
含まれる酸成分である。 【0012】前記のように、式VIIIの化合物は二重結合
または共役系を含みうるし、(X−Y)鎖は1〜3個の炭
素原子により形成しうる。二重結合の例は6−アミノ−
ペン−2−エム−3−カルボン酸(6−amino−pen−2
−em−3−carboxylic acid)およびその2−メチル誘
導体である。(X)および(Y)の間に結合がない場合、式
VIIIの化合物は3−アミノ−ノカルジシン酸のようなモ
ノラクタムおよびモノラクタム酸を含み、後者は3−ア
ミノ−4−オキソ−アゼチジニン−1−スルホン酸の既
知誘導体を形成する。 【0013】前記のように、式IXの二環式グアニジンの
場合、mはnと同一かまたは異なり、2と4の間が好ま
しい。 【0014】線状グアニジンの場合m=n=0であり、
窒素原子はメチル、エチル、ベンジルまたはアリールで
置換されてよく、メチルおよびエチルが好ましい。代表
的化合物はテトラメチルグアニジン、ペンタメチルグア
ニジン、テトラエチルグアニジン、テトラメチルエチル
グアニジン、テトラメチルベンジルグアニジンおよびメ
チルアリールグアニジンであり、それらのすべては市販
品を使用するか科学技術文献記載の既知方法により容易
に調製される(ピー・モリナら(P. Molina etal.):シ
ンセチツク・コミユニケイシヨンズ(Synthetic・Commu
nications)第13巻、第67頁、1983年)。好ま
しい二環式グアニジンは1,5,7−トリアザビシクロ−
(4,4,0)−5−デセン、その7−メチル、7−エチ
ル、7−ベンジルおよび7−アリール誘導体であり、す
べてこの発明の例において、それぞれ理解を助けるた
め、頭文字TDB、M−TDB、E−TDB、B−TD
BおよびA−TDBにより記載する。 【0015】技術的にグアニジンはアミノ基がアミジン
炭素原子に支持されるアミノ−アミジンであると考えう
る。最も簡単なものはグアニジンであり、この場合、一
般式IXにおいて、R2、(CH2)mおよび(CH2)nは水素
原子である。単環式グアニジンの最も簡単なものは式IX
の化合物において(CH2)m項または(CH2)n項がnが2
〜4で変りうる環であり、他の項が直鎖または開いてい
る化合物である。 【0016】換言すれば、後者の場合、mは0であり、
例えば、N,N'−トリメチル−N,N''−プロピレング
アニジン(次式) 【化14】 のようである。 【0017】式I化合物の塩は前記意味に基づき(Y)ま
たは(Z)を酸基として含む。したがって、直鎖グアニジ
ンおよび二環式グアニジンの可溶性塩が引き続くN−ア
シル化反応から得られる抗生物質の製造上興味があるす
べてのβ−ラクタム核について形成される。 【0018】実施に際しては、溶液の調製において、式
VIIIのβ−ラクタム核を有する対応する化合物を選択し
た溶媒中に懸濁させる。式IXのグアニジンを、徐々によ
くかきまぜながら、例えば5℃または室温で一般式Iの
塩の形でVIIIの溶液が丁度得られるまで添加する。用い
るIXの量は本質的に反応の化学量論により決まり、一般
に1:1であり、事前に分析により決定した生成物の純
度に依存する。 【0019】式I化合物を含有するこのようにして調製
した溶液に、アシル化反応体を、酸クロリド、無水物、
混合無水物のような活性化カルボン酸、活性エステルま
たはカルボン酸およびカルボジイミドおよびホスホルア
ミド塩酸塩およびホウホラスヒドロクロリドのようなリ
ン化合物のような活性化反応体とにより形成されるシス
テムを用いる通常の方法にしたがって加える。これらす
べては知られており科学技術文献に記載されている。 【0020】ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、ジメチルアセトアミド、ジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、メタノールおよびそれら
の二元または三元混合物のような溶媒が式Iの化合物の
生成に対して適当であり、これらにアセトン、メチルエ
チルケトン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン
およびメチルt−ブチルエーテルを加えることができ
る。 【0021】VIIIから導かれる抗生物質の製造に対し式
Iの化合物を用いる方法により多数の利点が得られる。
次のような利点を例示することができる: 1) 市場で低価格で入手しうるグアニジンおよび二環式
グアニジンから誘導される有機塩基を使用できる。 2) この発明の目的に最も適するものを選択するために
一層広範囲の塩基が利用しうる。 3) 塩基および有機溶媒の回収方法がきわめて簡単で且
つ安価である。 4) 式Iの化合物の製造に対して湿気の排除または不活
性のふんい気の使用のような厳しい制御を行う必要がな
い。 5) カルボン酸の活性形の使用に対して制限がない。 6) 式Iの生成物のアシル化反応に対して広範囲の溶媒
および温度を選択しうる。 7) 式Iの化合物の溶液を高純度の式VIIIの化合物から
製造しうる。これは生物学的および化学的に最高の分析
的要件に適合する抗生物質を得ることを可能にする。 8) 式Iの化合物の生成に対して、有機塩基、アシル化
反応溶媒および沈でんおよび単離溶媒が広範囲に選択で
きるので、一般に優れた抗生物質収率が得られる。 9) すべての前記特性は新しい、改良技術を用いるβ−
ラクタム抗生物質の製造の基礎となり得る。 10) 製造された抗生物質の生物学的活性を損なうであろ
う二次的またはラセミ化、エピ化または異性化反応が起
こらない。 【0022】式Iの化合物はその溶液から溶媒を蒸発す
ることにより単離しうる。それらは室温近くの温度で軟
化するので正確にそれらの融点を測定することは容易で
ない。一般に、それらは赤外スペクトルにおいて174
0〜1755(β−ラクタム)および1600〜1605
(COO-)における特性吸収およびプロトン磁気共鳴ス
ペクトルにおける特に3.03ppm(CH3; TMG)にお
ける信号を与えることにより確認される。ジメチルスル
ホキシドのような水溶液は光学活性を測定するのに有用
である。有機溶媒の蒸留および即時の再溶解により得ら
れる結果を若干の例で示す。 【0023】塩の光学活性をこれらの条件下で測定する
ことが可能であった。次の酸のテトラメチルグアニジン
塩に対する〔α〕D 20値の例は次のとおりである:7−
アミノデスアセトキシセフアロスポラン酸+76.7
(1%ジメチルスルホキシド)および+83.6(1%
水);7−アミノセフアロスポラン酸+60.3(1%
ジメチルスルホキシド)および+88.7(1%水);
7−アミノ−3−アジドメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸+50.9(1%ジメチルスルホキシド)およ
び+44.7(1%水)および7−アミノ−3−(5−メ
チル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル−チオメチ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸−70.4(1%ジ
メチルスルホキシド)および−57.2(1%水)。 【0024】次の実施例はこの発明をさらに明らかにす
るために述べる。 例1 7−アミノ−3−(1−メチル−1,2,3,4−テトラゾ
ール−5−イル−チオ−メチル)−3−セフエム−4−
カルボン酸塩 1.3gのテトラメチルグアニジン(TMG)を3.28
gの題名の酸のジクロロメタン50mlけん濁液に加え、
−10℃に冷却した。溶液が直ちに生成した。1当量の
トリエチルアミン2−エチルヘキサノアートを上記溶液
に加えたところ沈でんの生成はみられなかった。 【0025】例2 ジクロロメタンの代りに30mlのメタノールを用いた他
は前例に従って溶液を得た。トリエチルアミンピバラー
トの添加により沈でんは生成しなかった。 【0026】例3 ジクロロメタンの代りに30mlのアセトニトリルおよび
テトラメチルグアニジンの代りに1.4gのペンタメチ
ルグアニジンを用いた他は例1に従って溶液を得た。ト
リエチルアミンピバラートの添加により沈でんは生じな
かった。 【0027】例4 ジクロロメタンの代りに40mlの1,2−ジクロロエタ
ンおよびテトラメチルグアニジンの代りに1.9gのテ
トラメチル−2−エチルグアニジンを用いた他は例1に
従って溶液を得た。トリエチルアミン2−エチルヘキサ
ノアートまたはトリエチルアミンピバラートの添加によ
り沈でんは生じなかった。 【0028】例5 7−アミノ−3−〔(2−アミノ−1,3,4−チアジア
ゾール−5−イル)チオメチル〕−3−セフエム−4−
カルボン酸塩 2.2gのテトラメチル−2−ベンジルグアニジンをか
きまぜながら3.45gの題名の酸のメタノール20ml
けん濁液に加え、−10℃に冷却した。約10分して溶
液を生じ、必要に応じて数滴のテトラメチル−2−ベン
ジルグアニジンで調節した。トリエチルアミンピバラー
トの添加により沈でんは生じなかった。 【0029】例6 メタノールの代りに40mlの1,2クロロエタンおよび
8mlのメタノールを用いた他は例5に従って溶液を得
た。 【0030】例7 メタノールの代りに40mlのジクロロメタンおよび8ml
のメタノールの混合物を用いた他は例5に従って溶液を
得た。トリエチルアミンピバラートの添加により沈でん
は生じなかった。 【0031】例8 7−アミノ−3−アジドメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを2.51gの題名の
酸のジクロロメタン20mlけん濁液に加え、−10℃に
冷却した。溶液に塩基の純度に応じてさらに調節のため
加えた。短時間に溶液が生じ、相応する塩が減圧下溶媒
を蒸発させることにより油状で得られた。油をエチルエ
ーテルけん濁しろ別することによりきわめて吸湿性の固
体を単離し、これを減圧下室温で乾燥した。 IR(KBr)ν(極大)cm-1:1755(C=0,β
−ラクタム),1602(COO-),2095および
2025(−N3).1H−NMR(CDCl3)δppm:
3.03(CH3,TMG).〔α〕D 20=+50.9°
(C=1%ジメチルスルホキシド−DMSO)〔α〕D
20=+44.7°(C=1%H2O). 【0032】例9 ジクロロメタンの代りに1,2−ジクロロエタンを用い
た他は例8に従って溶液を得た。 【0033】例10 ジクロロメタンの代りにアセトニトリルを用いた他は例
8に従って溶液を得た。 【0034】例11 ジクロロメタンの代りにジメチルアセトアミドを用いた
他は例8に従って溶液を得た。 【0035】例12 ジクロロメタンの代りにジメチルホルムアミドおよびテ
トラメチルグアニジンの代りに1.5gのテトラメチル
−2−エチルグアニジンを用いた他は例8に従って溶液
を得た。 【0036】例13 ジクロロメタンの代りにニトロメタンを用いた他は例8
に従って溶液を得た。 【0037】例14 ジクロロメタンの代りにクロロホルムを用いた他は例8
に従って溶液を得た。 【0038】例15 7−アミノ−3−(1−フエニル−テトラゾール−2−
イル−チオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.4gのペンタメチルグアニジンを3.90gの題名の
酸のジクロロメタン20mlけん濁液に加え、−10℃に
冷却した。溶液を塩基の純度に合せて調節した。溶液は
直ちに生成した。トリエチルアミン2−エチルヘキサノ
アートの添加により沈でんは生成しなかった。 【0039】例16 ジクロロメタンの代りに40mlのアセトニトリルおよび
ペンタメチルグアニジンの代りに1.2gのテトラメチ
ルグアニジンを用いた他は例15に従って溶液を得た。
トリエチルアミンピバラートの添加により沈でんを生じ
なかった。 【0040】例17 7−アミノ−3−アジドメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸塩 1.46gのテトラメチル−2−エチルグアニジンを2.
54gの題名の酸のイソプロパノール20mlけん濁液に
加え、塩基純度に合わせて調節した。溶液が短時間に生
成しトリエチルアミンピバラートの添加により沈でんは
生成しなかった。 【0041】例18 7−アミノ−3−アセトキシメチル−3−セフエム−4
−カルボン酸塩 5.8gのテトラメチルグアニジンを13.6gの題名の
酸のイソプロパノール100mlけん濁液に加え、塩基の
純度に合わせて調節した。溶液は約15分のかきまぜ後
生成した。 【0042】例19 7−アミノ−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イル−チオメチル)−3−セフエム−4−カ
ルボン酸塩 16.5gのテトラメチル−2−ベンジルグアニジンを
17.2gの題名の酸のメタノール100mlけん濁液に
−20℃で加えた。溶液が直ちに生成した。 【0043】例20 7−アミノ−3−(1,2,3−チアゾール−5−イル−
チオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを3.13gの題名の
酸のジクロロメタン30mlけん濁液に−15℃で加え
た。溶液が生じた。1当量のトリエチルアミンピバラー
トを添加したが沈でんは生じなかった。 【0044】例21 7−アミノ−3−(1,3,4−チアジアゾール−2−イ
ル−チオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.45gのテトラメチル−2−エチルグアニジンを3.
30gの題名の酸の1,2−ジクロロエタン30mlけん
濁液に加え、次いで塩基の純度に合わせて調節した。短
時間−5℃でかきまぜた後溶液が生成した。1当量のイ
ソノナン酸のトリエチルアミン塩を添加したが、沈でん
は生じなかった。 【0045】例22 7−アミノ−3−アセチル−チオメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸塩 2.2gのテトラメチル−2−ベンジルグアニジンを2.
88gの題名の酸のジクロロメタン30mlけん濁液に−
10℃で加え、次いで塩基の純度に合わせて調節した。
短時間かきまぜた後溶液が生成した。1当量のピバル酸
のトリエチルアミン塩を加えたが、沈でんは生じなかっ
た。 【0046】例23 例22における題名の酸の代りに相応する3−フエニル
チオメチル誘導体の均等物を用いた他は例22に従って
溶液を得た。トリエチルアミンピバラートの添加により
沈でんは生じなかった。 【0047】例24 7−β−アミノ−7−α−メトキシ−3−アセトキシメ
チル−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを3.02gの題名の
酸のクロロホルム30mlけん濁液に−10℃で加え、次
いで塩基の純度に合わせて調節した。短時間後溶液が生
成した。1当量のトリエチルアミンピバラートを加えた
が沈でんは生成しなかった。 【0048】例25 7−アミノ−3−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イル)−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを2.98gの題名の
酸のジクロロメタン35mlけん濁液に−10℃で加え、
次いで塩基の純度に合わせて調節した。短時間後溶液が
生成した。1当量のN−エチルピペリジン2−エチルヘ
キサノアートを加えたが沈でんは生じなかった。 【0049】例26 7−アミノ−3−(1−H−5−メチル−1,3,4−ト
リアゾール−2−イル)−3−セフエム−4−カルボン
酸塩 1.3gのペンタメチルグアニジンを2.81gの題名の
酸のジクロロメタン30mlけん濁液に−5℃で加え、次
いで塩基の純度に合わせて調節した。短時間後溶液が生
成した。N−メチルモルホリンイソノナノアートを加え
たが沈でんは生じなかった。 【0050】例27 7−アミノ−3−(フエニル−チオメチル)−3−セフエ
ム−4−カルボン酸塩 1当量のアミジン、テトラメチルベンジルグアニジン、
テトラメチル−2−エチルグアニジンまたは他の同様な
化合物を3.23gの題名の酸のジクロロメタン25ml
けん濁液に−10℃で加えた。塩基の量をその純度に合
わせて調節し、短時間かきまぜた後相応する塩の溶液が
得られた。 【0051】例28 ジクロロメタンをクロロホルムで代えた他例27に従っ
た。相応する塩の溶液が得られた。 【0052】例29 7−アミノ−3−γ−ピリジル−チオメチル)−3−セ
フエム−4−カルボン酸塩 1当量のアミジン、テトラメチルグアニジン、ペンタメ
チルグアニジン、テトラメチル−2−ベンジルグアニジ
ンまたは他の同様な化合物を3.24gの題名の酸のア
セトニトリル30mlけん濁液に−10℃で加えた。塩基
の量を調節し相応する塩の溶液を得た。 【0053】例30 7−アミノ−3−(1,3−チアゾリン−2−イル)チオ
メチル−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを3.31gの題名の
酸のメチレンクロリド50mlけん濁液に加え相応する塩
の溶液を得た。 【0054】例31 7−アミノ−3−(3−メチルイソキサゾール−5−イ
ル)カルボニルチオ−メチル−3−セフエム−4−カル
ボン酸塩 1.5gのテトラメチル−2−エチルグアニジンを3.5
5gの題名の酸のジメチルアセトアミド10mlけん濁液
に加え、相応する塩の溶液を得た。 【0055】例32 7−アミノ−3−(メチルカルボニル−チオメチル)−3
−セフエム−4−カルボン酸塩 2.1gのテトラメチル−2−ベンジルグアニジンを2.
88gの題名の酸のメチレンクロリド25mlけん濁液に
加えて相応する塩の溶液を得た。 【0056】例33 7−β−アミノ−7−α−メトキシ−3−(メチルカル
ボニル−チオメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸
塩 1.3gのペンタメチルグアニジンを3.18gの題名の
酸のジメチルアセトアミド10mlけん濁液に加えて相応
する塩の溶液を得た。 【0057】例34 7−アミノ−3−(メトキシメチル−カルボニル−チオ
メチル)−3−セフエム−4−カルボン酸塩 2.05gのテトラメチル−2−ベンジルグアニジンを
3.2gの題名の酸のメタノール10mlけん濁液に加え
て相応する塩の溶液を得た。 【0058】例35 7−アミノ−3−(3−メトキシ−ピリダジン−6−イ
ル)チオメチル−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを3.54gの題名の
酸のイソプロパノール25mlおよびメタノール25mlの
けん濁液に加えて相応する塩の溶液を得た。 【0059】例36 7−β−アミノ−7−α−メトキシ−3−(1−メチル
−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)チオメチル−
3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを3.58gの題名の
酸のメチレンクロリド25mlけん濁液に加えて相応する
塩の溶液を得た。 【0060】例37 7−β−アミノ−7−α−メトキシ−3−デスアセトキ
シ−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを2.44gの題名の
酸のメチレンクロリド50mlけん濁液に加えて相応する
塩の溶液を得た。 【0061】例38 7−アミノ−3−クロロ−3−セフエム−4−カルボン
酸塩 1.35gのペンタメチルグアニジンを2.34gの題名
の酸のクロロホルム50mlけん濁液に加えて相応する塩
の溶液を得た。 【0062】例39 7−アミノ−3−(1−カルボニル−メチル−1,2,3,
4−テトラゾール−5−イル−チオメチル)−3−セフ
エム−4−カルボン酸塩 1.5gのテトラメチル−2−エチルグアニジンを3.7
gの題名の酸のジメチルアセトアミド15mlけん濁液に
加えて相応する塩の溶液を得た。 【0063】例40 2−オキソ−3−アミノ−3−メトキシ−アゼチジン−
1−スルホン酸テトラメチルグアニジン塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを1.65gの題名の
モノラクタム酸のジメチルアセトアミド10mlけん濁液
に加えて題名の塩の溶液を得た。 【0064】例41 前例のテトラメチルグアニジンを1.5gのテトラメチ
ル−2−エチルグアニジンに代えた場合、相応する塩の
溶液が得られた。 【0065】例42 2−オキソ−3−アミノ−3−メトキシ−アゼチジン−
1−スルホン酸テトラメチルグアニジン塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを1.96gのモノラ
クタム酸のアセトニトリル10mlけん濁液に加えて題名
の化合物の溶液を得た。 【0066】例43 前例のテトラメチルグアニジンに代えて1.35gのペ
ンタメチルグアニジンを用いて相応する塩の溶液を得
た。 【0067】例44 2−オキソ−3−アミノ−3−メトキシ−4−メチル−
アゼチジン−1−スルホン酸テトラメチルグアニジン塩 1.2gのテトラメチルグアニジンを、2.1gのモノラ
クタム酸を5mlのジメチルアセトアミドおよび10mlの
メチレンクロリドにけん濁した液に加えて題名の化合物
の溶液を得た。テトラメチルグアニジンの代りに当量の
ペンタメチルグアニジン、テトラメチル−2−エチルグ
アニジンおよびテトラメチル−2−ベンジルグアニジン
を用いた場合、相応する塩の溶液が得られた。 【0068】例45 2−オキソ−3−アミノ−3−メトキシ−4−メチル−
アゼチジン−1−スルホン酸テトラメチルグアニジン塩 1.2gのテトラメチルグアニジンをジメチルホルムア
ミド10ml中の2.09gのモノラクタム酸に加えた。
かきまぜにより溶液が得られた。 【0069】例46 前例のジメチルホルムアミドおよび塩基をジメチルアセ
トアミドおよびペンタメチルグアニジンにそれぞれ代え
た場合溶液が得られた。 【0070】例47 前例のジメチルアセトアミドと塩基の代りにそれぞれア
セトニトリルおよびテトラメチル−2−エチルグアニジ
ンを用いた場合、相応する塩の溶液が得られた。 【0071】例48 2−オキソ−3−アミノ−3−メトキシ−4−メチル−
アゼチジン−1−N−メチルスルホン酸ペンタメチルグ
アニジン塩 1.3gのペンタメチルグアニジンをメチレンクロリド
5mlおよびジメチルホルムアミド10ml中のモノラクタ
ム酸2.23gに加えて溶液を得た。 【0072】例49 前例の溶媒および塩基をそれぞれ10mlのメチレンクロ
リド、10mlのジメチルアセトアミドおよび当量のテト
ラメチルグアニジン、テトラメチル−2−エチルグアニ
ジンまたはテトラメチル−2−ベンジルグアニジンに代
えた場合、相応する塩の溶液が得られた。 【0073】例50 α(3−アミノ−2−オキソ−1−(アゼチジン)−γ−
(チオアセチル)ブテン酸A−TDB塩 2.3gのA−TDBをジクロロメタン25ml中の2.4
4gのα−(3−アミノ−2−オキソ−1−アゼチジニ
ン)−γ−(チオアセチル)ブテン酸の混合物に加え、か
きまぜて溶液を得た。 【0074】例51 α−(3−アミノ)−2−オキソ−1−アゼチジニン)−
γ−(チオアセチル)ブテン酸TDB塩 前例のA−TDBを1.45gのTDBに代えた場合酸
の溶液が直ちに得られた。 【0075】例52 α−(3−アミノ−2−オキソ−1−アゼチジニン)−γ
−(2−メルカプト−5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール)ブテン酸M−TDB塩 1.54gのM−TDBをジクロロメタン25ml中のα
−(3−アミノ−2−オキソ−1−アゼチジニン)−γ−
(2−メルカプト−5−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール)ブテン酸3.00gの混合物に加えて溶液を得た。 【0076】例53 α−(3−アミノ−2−オキソ−1−アゼチジニン)−γ
−(2−メルカプト−5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール)ブテン酸TDB塩 前例のM−TDBおよびジクロロメタンの代りにそれぞ
れ1.40gのTDBおよび20mlのメタノールを用い
た場合も、溶液が得られた。 【0077】例54 3−アミノ−ノカルジシン酸B−TDB塩 2.30gのB−TDBを1.83gの3−アミノ−ノカ
ルジシン酸のジクロロメタン20mlけん濁液に加えた。
室温でかきまぜて溶液を得た。 【0078】例55 6−アミノ−3−メチル−カルバペネム−3−カルボン
酸E−TDB塩 1.67gのE−TDBをジクロロメタン25ml中の6
−アミノ−3−メチル−カルバペネム−3−カルボン酸
1.83gの混合物に加えて、全溶液を数分で得た。 【0079】例56 6−アミノ−3−メチル−カルバペネム−3−カルボン
酸E−TDB塩 前例のジクロロメタンに代えて25mlのジメチルアセト
アミドを用いた場合同じ結果が得られた。 【0080】例57 チエナミシンTDB塩 1.40gのTDBを2.74gのチエナミシンのアセト
ニトリル20mlけん濁液に加えて室温でかきまぜて溶液
を得た。 【0081】例58 7−α−アミノ−3−〔(1,2,3−チアジアゾール−
5−イル)チオメチル〕−3−セフエム−4−カルボン
酸テトラメチルグアニジン塩 1.15gのテトラメチルグアニジンを3.32gの7−
α−アミノ−3−〔(1,2,3)−チアジアゾール−5−
イル)チオメチル〕−3−セフエム−4−カルボン酸の
ジクロロメタン25mlけん濁液に加えた。溶液が室温で
かきまぜることにより得られた。 【0082】例59 7−アミノ−3−〔(1,2,3−チアジアゾール−5−
イル)チオメチル〕−3−オキサセフエム−4−カルボ
ン酸テトラメチルグアニジン塩 前例に従うが、3.16gの7−アミノ−3−〔(1,2,
3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル〕−3−オ
キサセフエム−4−カルボン酸を用いても、溶液が得ら
れた。 【0083】例60 7−β−アミノ−7−α−メトキシ−3−〔(1,2,3
−チアジアゾール−5−イル)チオメチル〕−3−セフ
エム−4−カルボン酸テトラメチルグアニジン塩 例58に従うが、3.62gの7−β−アミノ−7−α
−メトキシ−3−〔(1,2,3−チアジアゾール−5−
イル)チオメチル〕−3−セフエム−4−カルボン酸を
用いて同一条件で溶液を得た。 【0084】例61 7−(D−α−アミノフエニルアセトアミド)デスアセト
キシセフアロスポラン酸(セフアレキシン) 0.266gのγ−ピコリン塩酸塩(または相応する量
のピリジンまたはβ−ピコリン)をメチレンクロリド4
0ml中の10.96gのカリウムN−(1−エトキシカル
ボニル−プロペン−2−イル)−α−アミノフエニルア
セタートに加え、次いで0.8gのN−メチルアセトア
ミドを加えた。全体を−35〜−40℃に冷却し4.2
2gの100%ピバロイルクロリドを加え全体を−35
〜−38℃に15分間保ち、その後予め−15〜−20
℃に冷した6.45gの7−アミノ−デスアセトキシセ
フアロスポラン酸(7−ADCA)のメチレンクロリド
50ml溶液および3.49gのテトラメチルグアニジン
を20分にわたり加えた。反応物の温度を添加中−55
〜−50℃に保ち−38〜−40℃で5時間反応させ
た。その後0.42mlのジエチルアミンを加えて過剰の
無水物を分解させ、混合物を−35〜−40℃で15分
間かきまぜ、その後27mlの水および6mlの37.5%
塩酸の混合物を加えた。全体の温度は−12℃であり約
10分して0℃に上昇した。pHは0.92〜1であり、
10分間に0.2034に調節しこの値に20分間保っ
た。温度を0℃に保ちながら塩酸の全消費は7.7mlで
あった。 【0085】混合物をデカントし、水層に5mlの水と4
0mlのアセトニトリルを加えた。トリエチルアミンを加
えて25℃でpHを3〜3.1に上げ、6分間40℃に加
熱することにより沈でんを生成させた。迅速な沈でんと
pHの2.5〜2.6への変化が認められた。塩基の添加
を40〜41℃で45分間にわたり徐々に続けてpH5.
45〜5.5に至らせる。塩基の消費量は8.25mlであ
った。混合物を30分間40℃でかきまぜ、ろ別し、ア
セトニトリル−水混合物(48〜12ml)およびアセト
ニトリル(60ml)で洗浄し乾燥して水分5%を含むセ
フアレキシン9.70gを得た(単離収率88.2%)、
セフアレキシン/ADCA比1:1.51、微生物学的
純度99〜100%。 【0086】トリエチルアミンを水酸化アンモニウムに
代えて沈でんさせる場合等電的pH5〜5.1で同一収率
が得られた。メチレンクロリドを30mlのアセトニトリ
ルに代え、7−ADCA溶液における50mlのメチレン
クロリドの代りに30mlのアセトニトリルを用い同量の
水でpH0.4〜0.5において加水分解し例62で述べ
るように沈でんさせた場合混合無水物生成において同様
な収率が得られた。 【0087】例62 7−D−2−アミノ−2−(1,4−シクロヘキサジエニ
ル)アセトアミド−セフアロスポラン酸(セフラジン) 27mlのメチレンクロリド中の9.89gのナトリウム
N−(1−メトキシカルボニルプロペン−2−イル)−α
−アミノ−1,4−シクロヘキサジエニル−フエニルア
セタートを−25〜−30℃に冷却し0.8gのN−メ
チルアセトアミドおよび0.0722gのピリジン塩酸
塩またはβまたはγ−ピコリンの相応する塩を加え、混
合物を2分間かきまぜ4.22gの100%ピバロイル
クロリドを加えた。温度を−16℃に上げ30分−13
〜−15℃に保った。次いでこれを−50℃に冷却し
た。6.45gの7−ADCA、50mlのメチレンクロ
リドおよび3.49gのテトラメチルグアニジンの溶液
を−10〜−15℃に冷却し次いで5分間にわたり上記
混合物に−50〜−55℃の温度で加えた。7−ADC
A溶液の漏斗を4mlのメチレンクロリドで洗い洗液を反
応物に加えた。混合物を8時間−38〜−39℃で反応
させ次いで0.47mlのジエチルアミンを加えた。混合
物を15分間−35〜−40℃でかきまぜ、25mlの水
および6mlの37.5%塩酸の0〜+5℃にあらかじめ
冷却した溶液を加えた。温度を5分間に0℃まで上昇さ
せpHは0.68であった。混合物を5分間かきまぜpH
をさらに5分間にわたり0.24に調節し次いで20分
間0℃およびpH0.2に保った。全塩酸消費量は7.3m
lであった。 【0088】系は3相からなり、メチレンクロリドをデ
カントして分け中間層と水層を合わせ、漏斗を4mlの水
で洗う。40mlのアセトニトリルを加え、pHは0.33
であった。沈でんが−20〜−20℃で3.55mlのト
リエチルアミン(TEA)を添加し沈でんを開始するp
H3にすることにより起こった。pHを20分間にわた
り2.29まで変えた。トリエチルアミンの添加を35
分間にわたりpH5.44まで続け、全TEA消費は7.
025mlとなった。 【0089】混合物を10分間20℃でかきまぜ0〜+
5℃までさらに10分にわたって冷却し、30分間かき
まぜ0℃でのpHは5.58〜5.6であった。混合物を
ろ別し、80%アセトニトリルで、最後に100%アセ
トニトリル(33.5ml)で洗浄し10.42gの結晶水
6%を含む抗生物質を得た。セフラジン/7−ADCA
比は1:1.62で微生物学的純度は99〜100%で
あった。トリエチルアミンを水酸化アンモニウムに代え
て沈でんさせても、等電pHの5〜5.1で同一収率が得
られた。沈でん段階で40mlのアセトニトリルに代えて
75mlのイソプロパノールを最終pH5.4〜5.5で用
いた場合同一結果が得られた。 【0090】例63 7−(1(1H)−テトラゾリルアセトアミド)−3−2−
(5−メチル−1,3,4−チアジアゾリル)チオメチル−
3−セフエム−4−カルボン酸(セフアゾリン) 4.9gのテトラメチルグアニジンを10.75gの工業
用純度の7−アミノ−3−(5−メチル−1,3,4−チ
アジアゾール−2−イル−チオメチル)−3−セフエム
−4−カルボン酸のジクロロメタン150mlけん濁液に
温度−10℃で加えた。直ちに溶液が生じた。この溶液
に1.5gのピバル酸および4.0mlのトリエチルアミン
からつくったトリエチルアミンピバラートを加えた。そ
の後9.5gのテトラゾリルアセチツクアンヒドリドを
一度に加えた。溶液を90分間15℃の温度でかきまぜ
325mlの水と数滴のナトリウムジオクチルスルホサク
シナート溶液を加えた。混合物はpH3.5を20℃で有
し、1分してpH3.8に変り、約15分後pH3.62に
落ちた(22℃)。少量の灰色沈でんを単離した(0.
05g)。水層をデカントして分け、2.5gの活性炭
で15分間脱色し、pHは4.48であった。これをろ別
した(生成物の0.025gの部分がトリエチルアミン
水溶液により活性炭から単離された)。250mlのメチ
ルイソブチルケトンを水性液に加えpHは徐々に3.0
(23℃)に上がり、1gの黄色を帯びた生成物が析出
した。デカントした無色液のpHを1N塩酸の添加によ
り徐々に(115分)1.04に調節した。沈でんの開
始はこの前pH2.98で起こった。0〜+5℃に冷却
後、混合物をろ別し、水洗し減圧で乾燥した。12.0
0gの題名の化合物が98〜99%の分析純度および標
準との比較で98〜100%の微生物学的活性で得られ
た。題名の化合物が1.5gの粗生成物から精製するこ
とによりさらに単離され、全収率は理論の92%であっ
た。 【0091】例64 7〔(6,7−ジヒドロキシ−4−オキソ−4H−1−ベ
ンゾピラン−3−カルボキシアミド)−2−(4−ヒドロ
キシフエニルアセトアミド)〕−3〔(1−カルボキシメ
チル−1H−テトラゾール−5−イル)チオメチル−3
−セフエム−4−カルボン〕酸 0.5gのピリジン塩酸塩または相応するヒドロブロミ
ドをメチレンクロリド75ml中の7.9gのカリウム6,
7−ジヒドロキシ−4−オキソ−4H−1−ベンゾピラ
ン−3−カルボキシアミド−D(−)α−4−ヒドロキシ
フエニルアセタートに加えた。混合物を−20〜−25
℃に冷却し2.29gの100%ピバロイルクロリドを
加え、次いで45〜60分間−10〜−15℃でかきま
ぜ、酸塩化物のカルボニルバンドの消失を赤外線スペク
トル法でチエツクした。混合物を−35〜−40℃に冷
却しこれに30分にわたってメチレンクロリド50ml中
に7.1gの7−アミノ−3−(1−カルボニルメチル−
1,2,3,4−テトラゾール−5−イル−チオメチル)−
3−セフエム−4−カルボン酸を溶かしたあらかじめ−
15〜−20℃に冷却した溶液および2.3gのテトラ
メチルグアニジンを加えた。混合物を30分間かきま
ぜ、温度を0〜+5℃に上昇させ120分間かきまぜ
た。25mlの水を加えpHを0.5〜1に調節し、混合物
を15分間かきまぜろ別し、水洗し減圧で乾燥し題名の
化合物を94%の収率で得た。題名の化合物のナトリウ
ム塩はt−ブチルナトリウムアセトアセタートによりス
ペイン国特許第497309号明細書記載に従って調製
された。 【0092】例65 7−(D−α−アミノ−4−ヒドロキシフエニルアセト
アミド)デスアセトキシ−セフアロスポラン酸(セフア
ドロキシル) 0.0722gのピリジン塩酸塩(またはβ−またはγ
−ピコリンの相応する塩またはそれらのヒドロブロミ
ド)をメチレンクロリド27ml中の11.53gのカリ
ウムN−(1−エトキシカルボニルプロペン−2−イル)
−α−アミノ−4−ヒドロキシフエニルアセタートに加
えた。混合物を−25〜−30℃に冷却し4.22gの
100%ピバロイルクロリドを加えた。温度を−12〜
−15℃に上昇させ30分間保ち、次いで混合物を−5
5〜−60℃に冷却し22.15mlのジメチルアセト
アミドと11mlのメチレンクロリドを加えた。最終温
度−30℃から混合物を迅速に−55℃に冷却した。 【0093】その後、メチレンクロリド52ml中の6.
45gの7−ADCAからなるあらかじめ−10〜−1
5℃に冷却した塩の溶液と3.49gのテトラメチルグ
アニジンを加えた。添加時間は25分であり、漏斗は4
mlのメチレンクロリドで洗浄し、洗液を反応物に加え
た。全体を−38〜−40℃に8時間保ち0.47mlの
ジエチルアミンを加えて過剰の無水物を分解した。混合
物を15分間かきまぜ、ろ別し22.5mlの水と6mlの
塩酸の混合物を−15℃の温度、pH=2で加えた。温
度を0℃まで5分に上げ、pH=1、塩酸を10分間に
わたりpH0.27まで加え全体をpH0.2に20分間保
った。 【0094】デカンテーシヨン後混合物を2mlの水で洗
浄し沈でんをN−エチルピペリジンでpHを3.47に2
0〜21℃で上げることにより引起こしたが、これに塩
基10mlが消費された。多量の沈でんが認められた。4
0mlのアセトニトリルを加え、pHは3.91であったが
さらに塩基を40分にわたって加えpHを5.4〜5.5
としたが塩基の全消費は12.78mlであった。混合物
を2時間室温でかきまぜ、ろ別し20%の水と40%の
アセトニトリルを含有するアセトニトリル30mlで洗浄
した。微生物学的純度99〜100%を有する生成物1
0.6gが得られ、セフアドロキシル/7−ADCA比
は1:1.64であった。 【0095】例66 7−β−2−(2−トリエチルアミノチアゾール−4−
イル)−(Z)−2−メトキシイミノアセトアミド−3−
(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3
−セフエム−4−カルボン酸 2.08gの五塩化リンを4.4gの2−(2−トリエチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−(Z)−2−メトキシ
イミノ酢酸のジクロロメタン70ml溶液および1.41m
lのトリエチルアミンに加えた。混合物を15分間0〜
+5℃でかきまぜ蒸発乾固した。得られた残留物を50
mlのジクロロメタンと50mlのアセトンの混合物に溶解
し再蒸発した。この残留物に50mlのアセトンを加えろ
別した。ろ液を冷却し2.53gの7−アミノ−3−
(1,2,3−チアジアゾール−5−イル)チオメチル−3
−セフエム−4−カルボン酸のジクロロメタン50ml溶
液に0.88gのテトラメチルグアニジンおよび1.41
mlのトリエチルアミンとともに加えた。 【0096】混合物を0〜+5℃で30分間、20〜2
2℃で1時間かきまぜた。75mlの水を加え、4N H
ClをpH2まで加え、100mlの水を加え、有機塩基を
デカントで分け水層を3回酢酸エチルで抽出した(各回
150ml)。有機塩基の混合物を2回水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を蒸発して題名の生成物5.
7gを得た。 【0097】例67 7−アミノ−3−(1−メチル−1,2,3,4−テトラゾ
ール−5−イル)チオメチル−セフアロスポラン酸N−
ジメチル−N''−メチル−N',N''−プロピレングアニ
ジン塩 1.42gのN−ジメチル−N''−メチル−N',N''−
プロピレングアニジンを3.28gの7−アミノ−3−
(1−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル)
チオメチル−セフアロスポラン酸のジクロロメタン(1
5ml)およびメタノール(10ml)の混合物中のけん濁
液に加え室温でかきまぜて溶液を得た。 【0098】例68 2−オキソ−3−アミノ−4−メチル−アゼチジン−1
−スルホン酸塩 1.53gのM−TDBを1.80gの2−オキソ−3−
アミノ−4−メチル−アゼチジン−1−スルホン酸のジ
クロロメタン20mlけん濁液に加え相応する塩の溶液を
得た。この塩を減圧下蒸発により単離した。分子式C12
H23N5O4S。分子量333.38。微量分析:計算
値:C%43.2;H%6.9;N%21.0およびS%
9.6;実測値:C%43.0;H%6.7;N%21.3
およびS%9.8。出発生成物の純度がきわめて高いの
で分析は生成物の前精製なしで行った:IR(KBr)
ν(極大)cm-1:1740(C=0,β−ラクタム);
1360および1150(−SO3 -)。 【0099】例69 7−α−アミノ−3−〔(1,2,3−チアジアゾール−
5−イル)チオメチル〕−3−セフエム−4−カルボン
酸塩 1.292gのペンタメチルグアニジンを3.304gの
題名の酸のジクロロメタン10mlけん濁液に加え室温で
かきまぜることにより相応する塩の溶液を得た。この塩
を減圧下溶媒を蒸発して単離した。分子式:C16H25N
7O3S3。分子量:459.59。微量分析:計算値:C
%41.8;H%5.5;N%21.3;S%20.9;実
測値:C%41.6;H%5.5;N%21.5;S%2
0.7。出発酸と塩基がきわめて純粋であったので前精
製なしで分析を行った。IR(KBr)ν(極大)c
m-1:1745(C=0,β−ラクタム)および160
0(−COO-)。 【0100】例70 7−アミノ−3(パラテトラメチルグアニジン−スルフ
アート−2−メトキシシンナモイル−3−オキシメチ
ル)−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.152gのテトラメチルグアニジンおよび1.532
gのM−TDBを引き続いて4.865gの7−アミノ
−3(パラビスルフアート−2−メトキシシンナモイル
−3−オキシメチル)−3−セフエム−4−カルボン酸
のジクロロメタン20ml及びメタノール10mlのけん濁
液に加え相応する塩の溶液を得た。これを溶媒を減圧下
蒸発して単離した。分子式:C31H46N8O10S2。分子
量:754.87。微量分析、計算値:C%49.3;H
%6.1;N%14.8;S%8.5;実測値:C%49.
0;H%6.0;N%14.5;S%8.7。出発酸およ
び塩基がきわめて純粋であったので分析は前精製なしで
行った。IR(KBr)ν(極大)cm-1:1750(C
=0,β−ラクタム)1600(−COO-)1370
および1180(−O−SO3 -)。 【0101】例71 2−オキソ−3−アミノ−アゼチジン−1−ホスホン酸
塩 1.292gのペンタメチルグアニジンを1.651gの
題名の酸のジクロロメタン10mlとメタノール5mlの混
合物中のけん濁液に加えかきまぜることにより相応する
塩を得た。塩は溶媒を蒸発することにより単離した。分
子式:C9H22N5O4P。分子量:295.28。微量分
析:計算値:C%36.6;H%7.5;N%23.7;
P%10.5。実測値:C%36.6;H%7.5;N%
23.7;P%10.7。出発生成物の純度がきわめて高
かったので分析は前精製なしで行った。IR(KBr)
ν(極大)cm-1:1735(C=0,β=ラクタム)。 【0102】例72 7−β−アミノ−7−α−メトキシ−3−アジドメチル
−3−セフエム−4−カルボン酸塩 1.16gのテトラメチルグアニジンを+10〜+15
℃で2.85gの題名の酸のジクロロメタン20mlけん
濁液に加えて相応する塩を得た。 【0103】例73 7−β−アミノ−7−α−メトキシ−3−アジドメチル
−3−セフエム−4−カルボン酸塩 例72に従うがテトラメチルグアニジンの代りに1.5
5gのM−TDBを用いても相応する塩の溶液が得られ
た。 【0104】例74 7−アミノ−3−メチル−3−セフエム−4−カルボン
酸塩 1.16gのテトラメチルグアニジンを2.14gの題名
の酸のジクロロメタン25mlけん濁液を0〜−5℃に冷
却したものに加え、数分間10〜15℃でかきまぜた後
相応する塩の溶液を得た。題名の化合物の塩は溶媒を減
圧下蒸発し半固体残留物をエチルエーテルにけん濁し、
ろ別し真空乾燥して得た。得られたものはきわめて吸湿
性の固体であり次の特性を有する:IR(KBr)ν
(極大)cm-1=1740(C=0,β−ラクタム)16
00(−COO-,広バンド)。1H−NMR(CDC
l3)δppm: 【化15】 3.03(CH3−TMG)〔α〕D 20=+76.7(C=
1%DMSO);〔α〕D 20=+83.6(C=1%H2
O)。 【0105】例75 7−アミノ−3−メチル−3−セフエム−4−カルボン
酸塩 1.40gのTDBを2.14gの題名の酸のジクロロメ
タン25mlけん濁液に加え室温でかきまぜることにより
相応する塩の溶液を得た。塩は溶媒を減圧で蒸発させ、
得られた残留物をエチルエーテルにけん濁しろ別および
減圧乾燥することにより定量的に単離されてm.p.145
〜155℃(分解)の吸湿性固体を得た。IR(KB
r)ν(極大)cm-1=1750(C=0,β−ラクタ
ム)1565(−COO-)。 【0106】例76 7−アミノ−3−〔(5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)チオメチル〕−3−セフエム−4−
カルボン酸塩 1.16gのテトラメチルグアニジンを3.45gの題名
の酸のジクロロメタン20mlけん濁液に加えた。相応す
る塩の溶液が速やかに得られ、溶媒を減圧下蒸発するこ
とにより単離された。得られた残留物をエチルエーテル
にけん濁しろ別した。生成物は減圧下乾燥したものが前
記塩に合致しきわめて吸湿性の固体であった。IR(K
Br)ν(極大)cm-1:1750(β−ラクタム,C=
0)1600(−COO-)。1H−NMR(CDCl3)
δppm:2.99(CH3−,テトラメチルグアニジ
ン); 【化16】 〔α〕D 20=−70.4°(C=1%DMSO);〔α〕
D 20=−57.2°(C=1%H2O)。 【0107】例77 7−アミノ−3−〔(5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)チオメチル〕−3−セフエム−4−
カルボン酸塩 例76に従うがテトラメチルグアニジンの代りに1.5
4gのM−TDBを用いても相応する塩の溶液が得られ
た。塩を同じ条件で吸湿性固体として単離したm.p.35
〜40℃外観の変化;70°(分解)IR(KBr)ν
(極大)cm-1:1755(C=0,β−ラクタム)、1
595(−COO-);広バンド。 【0108】例78 7−アミノ−3−アジドメチル−3−セフエム−4−カ
ルボン酸塩 1.40gのTDBを2.55gの題名の酸のジクロロメ
タン20mlけん濁液に加え相応する塩の溶液を得、これ
を溶媒を減圧で蒸発させることにより単離しエチルエー
テルにけん濁し、ろ別し減圧下室温で乾燥して吸湿性固
体を得た。m.p.105〜130℃(分解)。IR(KB
r)ν(極大)cm-1=1760(C=0,β−ラクタ
ム);2100および2015(N3−)および164
0(広バンド)。 【0109】例79 7−β−(2−クロロアセトアミド)−7−α−メトキシ
−3−アジドメチル−3−セフエム−4−カルボン酸 1.16gテトラメチルグアニジンおよび1.01gのト
リエチルアミンを引続いて5.70gの7−β−アミノ
−7−α−メトキシ−3−アジドメチル−3−セフエム
−4−カルボン酸のジクロロメタン30mlけん濁液に加
えた。得られた溶液を−45〜−40℃に冷却しこれに
30分間にわたって2.48gのクロロアセチルクロリ
ドのジクロロメタン10ml溶液を加えた。反応はさらに
60分−35〜−40℃で完結した。15mlの水を加え
pHをアンモニアで0〜+5℃で7.2に調節し、水層を
デカントして分け37.5%塩酸でpH0.5に調節し
た。混合物をろ別し水およびn−ヘキサンで洗浄し題名
の生成物6.95gを収率96%で得た。IR(KBr)
ν(極大)cm-1=2100(−N3),1770(C=
0,β−ラクタム),1700(−COOH)および 【化17】 【0110】例80 7−β−(2−ブロモアセトアミド)−7−α−メトキシ
−3−アジドメチル−3−セフエム−4−カルボン酸 例79に従うが、クロロアセチルクロリドの代りに3.
46gのクロロアセチルブロミドを用いて7.47g
(収率92%)の題名の生成物を得た。IR(KBr)
ν(極大)cm-1:2100(−N3),1765(C=
0,β−ラクタム),1700(−COOH)および1
685(−CONH−)。溶液のpHは6.8に調節し
た。 【0111】例81 7−β−(2−クロロプロピオンアミド)−7−α−メト
キシ−3−アジドメチル−3−セフエム−4−カルボン
酸 例79に従うが、クロロアセチルクロリドの代りに2.
79gの2−クロロプロペニルクロリドを用いて6.9
9g(収率93%)の題名の化合物を得た。IR(KB
r)ν(極大)cm-1:2100(−N3),1765(C
=0,β−ラクタム),1700(−COOH)および
1685(−CONH−)。 【0112】例82 アセトニトリルおよびテトラメチルグアニジンのセフア
レキシン、セフラジンおよびセフアドロキシル沈でん液
からの回収 粉末NaOHを全量14.00g(純度97%)まで沈で
ん液にNH4OHとともに加え、それから抗生物質を洗
浄し0〜+5℃に冷却した。温度を15〜20℃に上昇
させ迅速に全溶解し相分離した。相をデカントし有機層
(上層)から分留によりアセトニトリルを90〜95%
収率で、テトラメチルグアニジンを80〜95%の収率
で回収した(IR=標準酸滴定により97〜100%純
度)。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所
C07D 417/06 205 C07D 498/04 112E
505/00 205/08 G
H
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 1.式 【化1】 (式中、R2は水素、メチル、エチル、ベンジルまたは
アリールであり、mとnは同一か異なり1〜4の範囲内
で環を形成し、またはm=n=0で開鎖を形成する。)
で表される化合物を難溶性のアミノ−β−ラクタム酸類
に付加させて成る、前記アミノ−β−ラクタム酸類の可
溶性塩。 2.アミノ−β−ラクタム酸類が、式 【化2】 (式中:(X−Y)は1〜3個の炭素原子を有し、二重結
合を有しまたは有しない系を形成することができ、 a) 閉じた場合Xは炭素、酸素、窒素および硫黄の中か
ら選ばれた原子であり、 Yはメチレンであり、 Zはカルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸から選ばれた
酸基から水素原子1個を除いた基であり、 b) 開いた場合、 二重結合を含むことができ、 Xは水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはチオールで
あり、 Yはスルホン酸、ホスホン酸およびスルホアミド酸から
選ばれた酸基から水素原子1個を除いた残基であり、 Zは存在しなく、 Rは水素、メトキシまたはエトキシであり、 R1は、存在する場合、メチル、アセトキシメチル、ア
シルチオメチル、メトキシ、塩素、カルバモイルオキシ
メチル、アジド、アジドメチル(α,β)−チオエチルア
ミンまたはチアゾール、チアジアゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、
ピリミジンおよびイミダゾール核のチオメチル−複素環
式誘導体である)で表されるものである、請求項1記載
の可溶性塩。 3.アミノ−β−ラクタム酸類を表す式(VIII)におい
て、(X−Y)が閉じている、請求項2記載の可溶性
塩。 4.アミノ−β−ラクタム酸類を表す式(VIII)におい
て、(X−Y)が開いている、請求項2記載の可溶性
塩。
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