CN108623577A - 阿莫奈韦及其中间体的制备方法 - Google Patents

阿莫奈韦及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

阿莫奈韦及其中间体的制备方法，本发明提供了一种下式(V)化合物的制备方法，包括以下步骤：将式(VII)化合物加入到有机溶剂中，滴加氯化剂，搅拌反应，减压浓缩制得酰氯，溶于有机溶剂后向其加入式(VI)化合物，得到式(V)化合物。本发明解决了双烷基化副产物的问题，避免精制；避免使用其他保护基，极大提高了原子利用率；合成路线条件温和，处理方便，收率高，更适合工业化生产。

Description

阿莫奈韦及其中间体的制备方法
1、技术领域
本发明属于药物化学合成制备技术领域，具体涉及阿莫奈韦的制备方法，还涉及阿莫奈韦中间体的制备方法。
2、背景技术
阿莫奈韦是由日本Astellas Pharma开发的具有新颖作用机制(解旋酶-引发酶复合体酶活性抑制剂)的非核苷类似物类抗疱疹病毒药物(治疗单纯疱疹病毒感染和带状疱疹)。2017年7月3日，阿莫奈韦在日本获批上市。阿莫奈韦的结构式如下式(I)所示。
中国发明专利CN200480022258.6公开了两种阿莫奈韦的制备方法。第一种制备方法是以2,6-二甲基苯胺(VI)为起始原料，先与溴乙酸乙酯发生亲核反应得式(VIII)化合物，再与式(VII)化合物缩合得式(IV)化合物，式(IV)化合物经水解、与式(II))化合物缩合得阿莫奈韦。合成路线如下所示。
本发明人在重复此反应路线时，发现此路线存在较大的弊端：(1)第一步烷基化反应时，氮单取代选择性差，存在氮双取代烷基化的副产物，且不可避免，由于产品为油状物不易精制，原子利用率较低；(2)第二步酸胺缩合时收率较低(30％左右)，更换缩合剂不能有效的解决，从而造成成本过高，不利于工业化生产，由于前两步反应的重大缺陷导致通工艺较困难。
中国发明专利CN200480022258.6公开的第二种制备方法，该制备方法是先将式(VI)化合物经Fmoc保护后进行烷基化得到式(IX)化合物，式(IX)化合物再与式(II)化合物经酸胺缩合得式(X)化合物，经脱保护后得式(XI)化合物，式(XI)化合物再与式(VII)化合物再次酸胺缩合得阿莫奈韦。合成路线如下所示。
第二种制备方法起始原料2,6-二甲基苯胺经过上Fmoc保护，后期需要再将该保护基脱掉，制备工艺路线延长，增加了生产周期，三废产生增多，导致工业化生产成本大幅增高，不利于工业化生产。
综上所述，现有技术中阿莫奈韦合成路线存在着合成路线长，操作繁琐，收率低，生产成本高，不利于工业化生产的缺点。阿莫奈韦的制备技术领域，需要开发一种更加简单、成熟、具有成本优势的工艺路线。
3、发明内容
本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供一种阿莫奈韦的制备方法。
本发明要求保护一种式(V)化合物的制备方法，反应步骤为：
所述方法包括：
将式(VII)化合物加入到有机溶剂中，滴加氯化剂，搅拌反应，减压浓缩制得酰氯，溶于有机溶剂后向其加入式(VI)化合物，得到式(V)化合物。
进一步的，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或几种。
进一步的，所述的氯化剂选自草酰氯、氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷、三氯化磷中的一种或几种。
进一步的，氯化剂与式(VII)化合物的摩尔比为(1～3)：1。优选为(1～1.5)：1。
进一步的，式(VII)化合物与式(VI)化合物的摩尔比为1：(2～4)。优选为1：(2～3)。
本发明进一步要求保护一种式(IV)化合物的制备方法，反应步骤包括：
所述方法包括
(1)将式(VII)化合物加入到有机溶剂中，滴加氯化剂，搅拌反应，减压浓缩制得酰氯，溶于有机溶剂后向其加入式(VI)化合物，得到式(V)化合物；
(2)将式(V)化合物与碱依次加入到有机溶剂中，在室温条件下搅拌反应，再加入式(XII)化合物，在室温条件下反应，生成式(IV)化合物；
其中：
X为氯、溴或碘；
R为C1-6烷基。
本发明所述的C1-6烷基是指从含有1至6个碳原子的C1-6烃化合物中除去一个氢原子所得到的一价基团，所述的烃化物可以是脂肪族或脂环族的或是其组合形式，并且可以是饱和的、部分饱和的或完全饱和的。饱和的直链C1-6烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基。饱和的支链C1-6烷基的例子包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和新戊基。饱和的脂环族(碳环)的C1-6烷基的例子包括但不限于的基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、二甲基环丁基、甲基环戊基和环丙基甲基。
优选地，X为氯或溴，R为甲基、乙基或异丁基。
步骤(1)中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或几种。
步骤(1)中，所述的氯化剂选自草酰氯、氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷、三氯化磷中的一种或几种。
步骤(1)中，氯化剂与式(VII)化合物的摩尔比为(1～3)：1。优选为(1～1.5)：1。
步骤(1)中，式(VII)化合物与式(VI)化合物的摩尔比为1：(2～4)。优选为1：(2～3)。
步骤(2)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾的一种或几种。
步骤(2)中，所述的碱与式(V)化合物的摩尔比为(1～1.5)：1。
步骤(2)中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
步骤(2)中，室温条件下搅拌反应时间为2-5小时。优选为3小时。
步骤(2)中，式(XII)化合物与式(V)化合物的摩尔比为(1～1.5)：1。
步骤(2)中，加入式(XII)化合物后在室温条件下反应2-5小时。
本发明进一步要求保护一种阿莫奈韦的制备方法，反应步骤包括：
(1)将式(VII)化合物加入到有机溶剂中，滴加氯化剂，搅拌反应，减压浓缩制得酰氯，溶于有机溶剂后向其加入式(VI)化合物，得到式(V)化合物；
(2)将式(V)化合物与碱依次加入到有机溶剂中，在室温条件下搅拌反应，再加入式(XII)化合物，在室温条件下反应，生成式(IV)化合物；
(3)式(IV)化合物悬浮于醇溶液中，滴入碱的水溶液，反应，制得式(III)化合物；
(4)将式(III)化合物、式(II)化合物与缩合剂依次加入有机溶剂中，升温反应，得阿莫奈韦；
其中，
X为氯、溴或碘；
R为C1-6烷基。
优选地，X为氯或溴，R为甲基、乙基或异丁基。
步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或几种。
步骤(1)中，所述的氯化剂选自草酰氯、氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷、三氯化磷中的一种或几种。
步骤(1)中，氯化剂与式(VII)化合物的摩尔比为(1～3)：1。优选为(1～1.5)：1。
步骤(1)中，式(VII)化合物与式(VI)化合物摩尔比为1：(2～4)。优选为1：(2～3)。
步骤(2)中，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾的一种或几种。
步骤(2)中，所述的碱与式(V)化合物的摩尔比为(1～1.5)：1。
步骤(2)中，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
步骤(2)中，室温条件下搅拌反应时间为0.5-1.5小时。优选为1小时。
步骤(2)中，式(XII)化合物与式(V)化合物的摩尔比为(1～1.5)：1。
步骤(2)中，加入式(XII)化合物后在室温条件下反应2-5小时。
步骤(3)中，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾的一种或几种。
步骤(3)中，碱与式(IV)化合物的摩尔比为(1.5～5)：1。优选为(2～4)：1。
步骤(3)中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
步骤(3)中，反应时间为2-8小时。优选为3小时。
步骤(4)中，式(III)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1：(1～1.5)。
步骤(4)中，所述的缩合剂选自HOBT-EDCI或CDI。
步骤(4)中，缩合剂与式(III)化合物的摩尔比为(1～2)：1。优选地为(1～1.5)：1。
步骤(4)中，所述的碱选自三乙胺、二异丁基乙胺，碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种。
步骤(4)中，碱与式(III)化合物的摩尔比为(1～3)：1。
步骤(4)中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
步骤(4)中，升温反应温度为45-75℃。
步骤(4)中，反应时间为2-5小时。
本发明进一步要求保护一种阿莫奈韦的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化式(VII)化合物于四氢呋喃中，室温搅拌下滴加草酰氯的四氢呋喃溶液，滴毕30℃搅拌反应3小时，TLC监控，原料消失后停止反应，减压旋干，将浓缩物溶于四氢呋喃，向其中滴加式(VI)化合物的四氢呋喃溶液，滴毕30℃保温反应2小时，TLC反应完毕停止反应，将反应液倒入冰冷的1M盐酸水溶液中搅拌，0-5℃搅拌0.5小时，过滤，冰水洗涤，干燥后得式(V)化合物；
(2)将式(V)化合物于四氢呋喃中，搅拌分批加入叔丁醇钾，室温搅拌1小时后，滴加溴乙酸乙酯，滴毕室温搅拌3小时，TLC反应完毕后停止反应，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋干冷却得式(IV)化合物；
(3)将式(IV)悬浮于乙醇中，搅拌下滴加氢氧化钠水溶液，溶液变澄清，滴毕室温搅拌4小时，TLC监控反应完毕停止反应，将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取水相至无杂质萃出，水相冰浴下用浓盐酸调pH 2-3，乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得式(III)化合物；
(4)将式(III)化合物、式(II)化合物、EDCI、HOBT于四氢呋喃中搅拌，室温滴加三乙胺，滴毕升至60℃搅拌反应3小时，TLC反应完毕停止反应，将反应液降至室温，慢慢的倒入5倍体积冰冷的水中，搅拌0.5小时，抽滤，并用水洗涤，得阿莫奈韦。
本发明的有益效果为：
(1)本发明先进行酸胺缩合再进行烷基化反应，使烷基化反应时反应位点单一，单取代选择性提高，解决了双烷基化副产物的问题，避免精制；
(2)本发明合成路线避免使用其他保护基，极大提高了原子利用率；
(3)本发明合成路线条件温和，处理方便，收率高，更适合工业化生产。
本发明中所涉及的试剂、物料均来自市售。
4、具体实施方式
下面详细描述本发明的具体实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1 1,1-二氧代-N-(2,6-二甲基苯基)-2H-噻喃-4甲酸胺的制备
将1,1-二氧代-六氢硫基吡喃-4-甲酸(30.2g，0.17mol)于300ml四氢呋喃中，室温搅拌下滴加草酰氯(40.4g，0.34mol)的四氢呋喃溶液，滴毕30℃搅拌反应3h，TLC监控，原料消失后停止反应。减压旋干，将浓缩物溶于250ml四氢呋喃，向其中滴加化合物2,6-二甲基苯胺(61.6g，0.5mol)的四氢呋喃溶液60ml，滴毕30℃保温反应2h，TLC反应完毕停止反应。将反应液倒入2L冰冷的1M盐酸水溶液中搅拌，0-5℃搅拌0.5h，过滤，冰水洗涤，干燥后得固体42.0g，89.5％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.11(6H，s)，2.14(2H，m)，2.23(2H，m)，2.74(1H，tt，J＝10.8,3.6Hz)，3.15(2H，brd，J＝12.8Hz)，3.24(2H，td，J＝12.8,3.2Hz)，7.06(3H，m)，9.34(1H，brs)。
实施例2 1,1-二氧代-N-(2,6-二甲基苯基)-2H-噻喃-4甲酸胺的制备
将1,1-二氧代-六氢硫基吡喃-4-甲酸(30.2g，0.17mol)于300ml四氢呋喃中，室温搅拌下滴加氯化亚砜(32.3g，0.25mol)的四氢呋喃溶液，滴毕30℃搅拌反应3h，TLC监控，原料消失后停止反应。减压旋干，将浓缩物溶于250ml四氢呋喃，向其中滴加化合物2,6-二甲基苯胺(82.3g，0.68mol)的四氢呋喃溶液80ml，滴毕30℃保温反应2h，TLC反应完毕停止反应。将反应液倒入2L冰冷的1M盐酸水溶液中搅拌，0-5℃搅拌0.5h，过滤，冰水洗涤，干燥后得固体40.8g，87.1％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.11(6H，s)，2.14(2H，m)，2.23(2H，m)，2.74(1H，tt，J＝10.8,3.6Hz)，3.15(2H，brd，J＝12.8Hz)，3.24(2H，td，J＝12.8,3.2Hz)，7.06(3H，m)，9.34(1H，brs)。
实施例3 N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1,1-二氧代六氢噻喃-4-甲酰基)甘氨酸乙酯
将1,1-二氧代-N-(2,6-二甲基苯基)-2H-噻喃-4甲酸胺(5)(28.0g，0.1mol)于四氢呋喃中，搅拌分批加入叔丁醇钾(13.4g，0.13mol)，加毕室温搅拌1h后，滴加溴乙酸乙酯(18.3g，0.11mol)，滴毕室温搅拌3h，TLC反应完毕后停止反应。将反应液倒入水中，EA萃取，硫酸镁干燥，旋干冷却得固体33.2g，90.0％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，1.86(2H，dd，J＝14.0,2.8Hz)，2.01(2H，m)，2.26(6H，s)，2.37(1H，tt，J＝10.4,3.6Hz)，3.01(4H，m)，4.08(2H，s)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，7.21(3H，m)。
实施例4 N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1,1-二氧代六氢噻喃-4-甲酰基)甘氨酸乙酯
将1,1-二氧代-N-(2,6-二甲基苯基)-2H-噻喃-4甲酸胺(28.0g，0.1mol)于四氢呋喃中，搅拌分批加入氢氧化钾(4.06g，0.15mol)，加毕室温搅拌1h后，滴加氯乙酸乙酯(18.3g，0.15mol)，滴毕室温搅拌3h，TLC反应完毕后停止反应。将反应液倒入水中，EA萃取，硫酸镁干燥，旋干冷却得固体32.8g，89.0％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，1.86(2H，dd，J＝14.0,2.8Hz)，2.01(2H，m)，2.26(6H，s)，2.37(1H，tt，J＝10.4,3.6Hz)，3.01(4H，m)，4.08(2H，s)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，7.21(3H，m)。
实施例5 N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1,1-二氧代六氢噻喃-4-甲酰基)甘氨酸
将N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰基)甘氨酸乙酯(32.5g，0.09mol)悬浮于300ml乙醇中，搅拌下滴加氢氧化钠(10.7g，0.26mol)水溶液，溶液变澄清，滴毕室温搅拌4h，TLC监控反应完毕，停止反应。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取水相至无杂质萃出，水相冰浴下用浓盐酸调pH 2-3，800ml EA萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干干燥得类白色固体25.6g，85.2％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.86(2H，m)，2.01(2H，m)，2.26(6H，s)，2.36(1H，tt，J＝10.4,3.6Hz)，3.01(4H，m)，4.00(2H，s)，7.20(3H，m)，12.58(1H，brs)。
实施例6 N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1,1-二氧代六氢噻喃-4-甲酰基)甘氨酸
将N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1,1-二氧代四氢噻喃-4-甲酰基)甘氨酸乙酯(32.5g，0.09mol)悬浮于300ml乙醇中，搅拌下滴加氢氧化钾(10.1g，0.18mol)水溶液，溶液变澄清，滴毕室温搅拌7h，TLC监控反应完毕，停止反应。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取水相至无杂质萃出，水相冰浴下用浓盐酸调pH 2-3，800ml EA萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干干燥得类白色固体25.4g，84.7％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.86(2H，m)，2.01(2H，m)，2.26(6H，s)，2.36(1H，tt，J＝10.4,3.6Hz)，3.01(4H，m)，4.00(2H，s)，7.20(3H，m)，12.58(1H，brs)。
实施例7阿莫奈韦的制备
将N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1,1-二氧代六氢噻喃-4-甲酰基)甘氨酸(20.0g，0.06mol)、4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(11.4g，0.07mol)、EDCI(17.0g，0.08mol)、HOBT(12.0g，0.08mol)于200ml四氢呋喃中搅拌，室温滴加三乙胺(12.0g，0.12mol)，滴毕升至60℃搅拌反应3h，TLC反应完毕停止反应。将反应液降至室温，慢慢的倒入5倍体积冰冷的水中，搅拌0.5h，抽滤，并用水洗涤，干燥后将固体于乙酸乙酯:甲叔醚＝200:400ml中打浆1h，过滤并用乙酸乙酯：甲叔醚＝1:2洗涤，干燥得固体25.2g，收率91.0％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.89(2H，m)，2.05(2H，m)，2.34(6H，s)，2.40(1H，tt，J＝10.4,3.2Hz)，3.03(4H，m)，4.22(2H，s)，7.20～7.25(3H，overlap)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，9.67(1H，s)，10.40(1H，s)。
实施例8阿莫奈韦的制备
将N-(2,6-二甲基苯基)-N-(1,1-二氧代六氢噻喃-4-甲酰基)甘氨酸(20.0g，0.06mol)、4-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(11.4g，0.07mol)、CDI(11.7g，0.07mol)于200ml四氢呋喃中搅拌，室温滴加碳酸氢钠(15.1g，0.18mol)，滴毕升至60℃搅拌反应5h，TLC反应完毕停止反应。将反应液降至室温，慢慢的倒入5倍体积冰冷的水中，搅拌0.5h，抽滤，并用水洗涤，干燥后将固体于乙酸乙酯:甲叔醚＝200:400ml中打浆1h，过滤并用乙酸乙酯：甲叔醚＝1:2洗涤，干燥得固体24.9g，收率90.0％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.89(2H，m)，2.05(2H，m)，2.34(6H，s)，2.40(1H，tt，J＝10.4,3.2Hz)，3.03(4H，m)，4.22(2H，s)，7.20～7.25(3H，overlap)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，8.00(2H，d，J＝8.4Hz)，9.67(1H，s)，10.40(1H，s)。

Claims (10)

1.一种下式(V)化合物的制备方法，其特征在于，反应步骤包括：
将式(VII)化合物加入到有机溶剂中，滴加氯化剂，搅拌反应，减压浓缩制得酰氯，溶于有机溶剂后向其加入式(VI)化合物，得到式(V)化合物。
2.如权利要求1所述的式(V)化合物的制备方法，其特征在于，所述的氯化剂选自草酰氯、氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷、三氯化磷中的一种或几种；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或几种。
3.一种下式(IV)化合物的制备方法，其特征在于，反应步骤包括：
(1)将式(VII)化合物加入到有机溶剂中，滴加氯化剂，搅拌反应，减压浓缩制得酰氯，溶于有机溶剂后向其加入式(VI)化合物，得到式(V)化合物；
(2)将式(V)化合物与碱依次加入到有机溶剂中，在室温条件下搅拌反应，再加入式(XII)化合物，在室温条件下反应，生成式(IV)化合物；
其中，
X为氯、溴或碘；
R为C1-6烷基。
4.如权利要求3所述的式(IV)化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：所述的氯化剂选自草酰氯、氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷、三氯化磷中的一种或几种；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或几种。
5.如权利要求3所述的式(IV)化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾的一种或几种；所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
6.一种阿莫奈韦的制备方法，其特征在于，反应步骤包括：
(1)将式(VII)化合物加入到有机溶剂中，滴加氯化剂，搅拌反应，减压浓缩制得酰氯，溶于有机溶剂后向其加入式(VI)化合物，得到式(V)化合物；
(2)将式(V)化合物与碱依次加入到有机溶剂中，在室温条件下搅拌反应，再加入式(XII)化合物，在室温条件下反应，生成式(IV)化合物；
(3)式(IV)化合物悬浮于醇溶液中，滴入碱的水溶液，反应，制得式(III)化合物；
(4)将式(III)化合物、式(II)化合物与缩合剂依次加入有机溶剂中，升温反应，得阿莫奈韦；
其中，
X为氯、溴或碘；
R为C1-6烷基。
7.如权利要求6所述的阿莫奈韦的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：所述的氯化剂选自草酰氯、氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷、三氯化磷中的一种或几种；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或几种。
8.如权利要求6所述的阿莫奈韦的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾的一种或几种；所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
9.如权利要求6所述的阿莫奈韦的制备方法，其特征在于，步骤(3)中：所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾的一种或几种；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。
10.如权利要求6所述的阿莫奈韦的制备方法，其特征在于，步骤(4)中：所述的缩合剂选自HOBT-EDCI或CDI；所述的碱选自三乙胺、二异丁基乙胺，碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种或几种；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
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