JP2009531313A5

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Publication number: JP2009531313A5
Application number: JP2009500326A
Authority: JP
Filing date: 2007-03-15
Publication date: 2010-04-15

Description

単結晶Ｘ線回折データを使用して計算した化合物(Ｉ)の模擬Ｘ線粉末回折パターンは、図１に示す実験により決定したパターンと良く一致する。回折ピークの位置は非常に合い、相対ピーク強度の差異は、選択方位効果に帰する。

方法２
(ＲＳ)−２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−２−メチル−プロピオンアミドおよびＬ−酒石酸(０.２５−１.０eq.)の混合物を、最小量の溶媒(適当な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリルおよびＩＭＳを含み、これに限定されない)にスラリー化した。次いでこれらのスラリーを環境温度を超える温度で洗浄し、さらなる溶媒を、種々温度で完全な用芸を形成させるために添加した。完全な溶液が、３５vol eq.の溶媒で還流で形成されないならば、十分な水を添加して溶液を作製した。次いでこれらの溶液をＲＴに冷却し、得られた固体を濾過により回収して、２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−２−メチル−プロピオンアミドタートレートを、７８〜１００％収率(Ｌ−酒石酸導入量に対して、および１：１塩または２：１塩のいずれかの形成について補正)で、５０〜６０％の範囲のエナンチオマー純度で得た。
これらの２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−２−メチル−プロピオンアミドＬ−酒石酸塩を、種々の溶媒(適当な溶媒の例は、(ｉ)溶媒としてＭｅＯＨまたは水のいずれかおよび貧溶媒としてイソプロパノール、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、アセトニトリル、アセトン、ＴＨＦ、ＴＢＭＥ、ＤＣＭ、ＭＩＢＫ、ジエチルエーテル、２,２,４−トリメチルペンタンまたはＩＭＳのいずれかの混合溶媒結晶化；または(ii)エタノール、メタノール、ＩＭＳまたは水からの直接再結晶を含み、これに限定されない)から再結晶できた。典型的に、再結晶は、１〜９９％の範囲の収率で、５０〜９６％の範囲のエナンチオマー純度の生成物をもたらした。
ＭｅＯＨ／ＭＩＢＫ(各々２０／２９.５vol eq.)からの再結晶により、(２Ｓ)−２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−２−メチル−プロピオンアミド(２Ｒ,３Ｒ)−タートレートを７５％収率および９６.６３％のエナンチオマー純度で得た(出発物質は約５０％ｅｐ)であった。
キラル純度は、実施例９のようにＬＣで確立した。
1H NMR(300 MHz, d⁶-DMSO)δ 1.35(3H, s, CH₃), 2.69(1H, d, J 13.7 Hz, S-CH ₂), 3.00(1H, d, J 13.7 Hz, S-CH ₂), 3.79(2H, s, S-CH ₂), 3.98(2H, s, CHOH), 7.22-7.36(5H, m, Ar-H), 7.44(1H, s, NH), 7.63(1H, s, NH)。

４. (ＲＳ)−３−ベンジルスルファニル−２−メチル−２−ウレイド−プロピオン酸の分割を介した(Ｓ)−５−ベンジルスルファニルメチル−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン
(ＲＳ)−３−ベンジルスルファニル−２−メチル−２−ウレイド−プロピオン酸

(ＲＳ)−２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−２−メチル−プロピオン酸(３５０ｇ)を水(２.６Ｌ)およびＴＨＦ(２.６Ｌ)に懸濁し、シアン酸カリウム(５０４ｇ)を添加し、反応を２５℃で一晩撹拌した。さらにシアン酸カリウム(７５ｇ)を次いで添加し、反応をさらに６時間撹拌した。次いで撹拌を止め、反応を０℃で一晩冷却した。得られたスラリーを濾過し、濾液を減圧下濃縮した。濃縮物を、急速に撹拌しながら６％水性ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化した。１時間後、得られた固体を濾過により回収し、次いで水(４Ｌ)およびメタノール(４Ｌ)に連続的に再スラリー化した。真空下乾燥後、生成物をシリカクロマトグラフィーを使用して精製した。不純物をＤＣＭ／ＴＨＦを使用して精製し、一方生成物をＴＨＦ／ＡｃＯＨ、続いてＭｅＯＨを使用して抽出した。溶媒の除去、続いてＴＢＭＥでのトリチュレーションにより、３−ベンジルスルファニル−２−メチル−２−ウレイド−プロピオン酸(１５１ｇ)をオフホワイト色固体として得た。

非対称化を介した(Ｓ)−５−ベンジルスルファニルメチル−５−メチル−イミダゾリジン−２,４−ジオン

２−ベンジルスルファニルメチル−２−メチル−マロンアミド(２ｇ)をＤＭＳＯ(１０mL)に５０℃で溶解した。得られた溶液に０.１ＭｐＨ７リン酸緩衝液(１００mL)に添加した。これに、ロドコッカス・エリスロポリス(Rhodococcus erthoplis)アミダーゼ(架橋酵素凝集体(ＣＬＥＡ)の２５単位／mL懸濁液２mL)を添加した。３５℃で４日撹拌後、ＣＬＥＡを濾過により除去し、濾液を濃ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、生成物酸／アミドを酢酸イソプロピル(３×５０mL)で抽出した。キラルＨＰＬＣは、モノ酸が９３％のｅｅを有することを示した。溶媒を真空下で除去し、１,２−ジクロロエタン(５０mL)に置き換えた。この溶液に、トリエチルアミン(０.７９ｇ)、続いてジフェニルホスホリルアジド(２.２ｇ)を添加した。反応を１８時間加熱還流し、冷却し、希ＨＣｌ(０.１Ｍ、２×２５mL)で洗浄し、真空下濃縮した。粗生成物は、(Ｓ)−エナンチオマーおよびキラルＨＰＬＣで９３％ｅｅであることが示された。生成物ヒダントインを、カラムクロマトグラフィー(溶離剤酢酸エチル)を使用して精製し、エタノールから再結晶して、表題化合物(１ｇ、４９％)を無色固体として得た。ｅｅは９７％に増加した。
キラル純度を、２５cm×４.６mm Chiralpack ADカラム、３０℃、溶離剤ＭｅＯＨ＋０.１％ｖ／ｖＨＣＯ_２Ｈ、流速１mL min^−１、検出２２０nMのＵＶを使用して確立した。Ｒｔ(Ｓ)−エナンチオマー４.４２分；Ｒｔ(Ｒ)−エナンチオマー９.２１分。