CN101805335B - 一种拉米夫定化合物及其新制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种拉米夫定化合物及其新制法，采用一种新的手性诱导试剂R-(-)-甘油醇缩丙酮，在碱性条件下脱去该保护基得到目的产物拉米夫定，在反应中更容易脱保护，而反应条件更温和，得到的产物纯度更高。通过本发明的方法可以使拉米夫定产物收率大大提高，由于R-(-)-甘油醇缩丙酮价格低廉，大大降低了本发明方法的成本，得到的产物纯度高，适合于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种拉米夫定化合物及其新制法，属于医药技术领域。
背景技术
拉米夫定，化学名为：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，分子式：C8H11N3O3S，分子量：229.26，结构式为：
拉米夫定是核苷类抗病毒药。对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒(HBV)有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。
现有文献中报道的拉米夫定的合成路线主要有以下几种：
路线1：
路线2：
路线3：
路线4：
路线5：
路线6：
路线7：
上述文献合成路线均存在收率低，反应过程复杂，出现大量的异构体杂质，不易纯化等缺点。
发明内容
为了克服上述现有技术生产拉米夫定中所出现的产率低、合成步骤长的缺陷，我们做了大量试验，采用一种新的手性诱导试剂R-(-)-甘油醇缩丙酮，在合成手性的拉米夫定过程中，不会引入异构体杂质，使纯化过程更加容易，得到的最终产物纯度高，收率也高，更适合工业化生产。
研究发现，上述路线6公开了用薄荷醇作为保护基团，然而其路线较长，工艺难度大，最终产率较低。为了解决这些问题，通过摸索试验条件，我们惊喜地发现，将R-(-)-甘油醇缩丙酮作为一种手性诱导剂引入合成拉米夫定的工艺中，然后用碱性条件下脱去该保护基得到目的产物拉米夫定，在反应中更容易脱保护，而反应条件更温和，得到的产物纯度更高。通过本发明的方法可以使拉米夫定产物收率大大提高，由于R-(-)-甘油醇缩丙酮价格低廉，大大降低了本发明方法的成本，得到的产物纯度高，适合于大规模的工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明技术方案如下：
一种拉米夫定化合物的制备方法，以R-(-)-甘油醇缩丙酮(II)为原料，按如下反应路线进行反应：
其中，中间体(I)为乙醛酸；
中间体(II)为R-(-)-甘油醇缩丙酮；
中间体(III)为2，5-二羟基-1，4-二噻烷；
中间体(IV)为胞嘧啶。
本发明提供的拉米夫定化合物的制备方法，其制备过程进一步包括如下步骤：
(1)乙醛酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的合成
将乙醛酸、异丙醚、R-(-)-甘油醇缩丙酮和对甲苯磺酸混合，室温加热搅拌至固体全部溶解，然后回流10小时，再冷却到室温，过滤，水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂到析出固体，然后加入石油醚，冷冻，过滤，得白色固体；
(2)(1R，5R)-5-羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的合成
将乙醛酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯、甲苯、乙酸、2，5-二羟基-1，4-二噻烷混合，搅拌回流3小时，抽滤，减压浓缩滤液，冷却至0-5℃，缓慢滴加由三乙胺与石油醚组成的混合液，搅拌7小时，抽滤，用石油醚洗涤，干燥，得类白色固体；
(3)(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1‘-基)-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的合成
将(1R，5R)-5-羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯、二氯甲烷、甲磺酸混合，室温下搅拌至溶解，冷却至0-5℃，缓慢滴加氯化亚砜，滴完后搅拌2小时，减压浓缩，得化合物(1R，5R)-5-氯-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的二氯甲烷溶液，不需分离直接用于下步反应；
向容器中加入氢氧化钠溶液和四氢呋喃，室温下搅拌，缓慢滴加由胞嘧啶和四氢呋喃组成的溶液，滴完后回流2小时，冷却到室温，加入化合物(1R，5R)-5-氯-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的二氯甲烷溶液，回流3小时，减压浓缩，向残留物中加入二氯甲烷，用水洗涤，减压浓缩干，加入石油醚，搅拌，过滤，石油醚洗涤，干燥，得类白色固体；
(4)拉米夫定的合成
将(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1‘-基)-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯和四氢呋喃混合，搅拌溶解，缓慢滴加氢氧化钠溶液和硼氢化钠的水溶液，滴完后，室温搅拌4小时，然后用盐酸溶液调节PH＝4-5，再用氢氧化钠溶液调节到中性，减压浓缩干，加入乙醇溶解，过滤，除去无机盐，将滤液浓缩干，用乙醇重结晶得白色粉末状晶体。
上述所述的合成方法，其步骤(2)中三乙胺与石油醚组成的混合液中体积比为1∶50。
上述所述的合成方法，其步骤(4)中氢氧化钠和硼氢化钠溶液的浓度均为10％(g/ml)。
上述所述的合成方法，其步骤(4)中用10％的盐酸溶液调节PH＝4-5，再用2mol/L的氢氧化钠溶液调节到中性。
本发明提供的拉米夫定的合成方法，优点表现在：采用一种新的手性诱导试剂R-(-)-甘油醇缩丙酮，在合成手性的拉米夫定过程中，不会引入异构体杂质，使纯化过程更加容易，得到的最终产物纯度高，收率也高，更适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容，但实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1拉米夫定的合成
(1)乙醛酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的合成
将74g乙醛酸、300ml异丙醚、132gR-(-)-甘油醇缩丙酮和15g对甲苯磺酸混合，室温加热搅拌至固体全部溶解，然后回流10小时，再冷却到室温，过滤，分别用100ml水洗涤三次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥12小时，减压蒸馏溶剂到析出固体，然后加入400ml石油醚，冷冻，过滤，得白色固体173g，收率92％；
(2)(1R，5R)-5-羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的合成
将94g乙醛酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯、1000ml甲苯、10ml乙酸、76g的2，5-二羟基-1，4-二噻烷混合，搅拌回流3小时，抽滤，减压浓缩滤液至300ml，冷却至0-5℃，缓慢滴加由6ml三乙胺与300ml石油醚组成的混合液，搅拌7小时，抽滤，用石油醚洗涤，干燥，得类白色固体117g，收率89％；
(3)(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1‘-基)-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的合成
将79g的(1R，5R)-5-羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯、1000ml二氯甲烷、0.3ml甲磺酸混合，室温下搅拌至溶解，冷却至0-5℃，缓慢滴加35ml氯化亚砜，滴完后搅拌2小时，减压浓缩至300ml，得化合物(1R，5R)-5-氯-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的二氯甲烷溶液，不需分离直接用于下步反应；
向容器中加入14g的95％氢氧化钠溶液和200ml四氢呋喃，室温下搅拌，缓慢滴加由36g胞嘧啶和200ml四氢呋喃组成的溶液，滴完后回流2小时，冷却到室温，加入化合物(1R，5R)-5-氯-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的二氯甲烷溶液，回流3小时，减压浓缩，向残留物中加入二氯甲烷1000ml，用水洗涤，减压浓缩干，加入石油醚400ml，搅拌220min，过滤，石油醚洗涤，干燥，得类白色固体91g，收率85％；
(4)拉米夫定的合成
将71g的(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1‘-基)-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯和500ml四氢呋喃混合，搅拌溶解，缓慢滴加10％的氢氧化钠溶液10ml和10％的硼氢化钠500ml的水溶液，滴完后，室温搅拌4小时，然后用10％的盐酸溶液调节PH＝4-5，再用2mol/L的氢氧化钠溶液调节到中性，减压浓缩干，加入500ml乙醇溶解，过滤，除去无机盐，将滤液浓缩干，用乙醇重结晶得白色粉末状晶体34g，收率75％，Mp 177℃，[α]D 20＝-138°(c＝0.1，甲醇)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.82(d，1H，J＝7.5Hz)7.24(brs，1H)，7.20(brs，1H)，6.18(m，J＝5.1Hz)，5.75(d，1H，J＝7.6Hz)，5.30(m，1H)，3.74(m，2H)，3.41(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝12.2Hz，)，3.03(dd，1H，J1＝5.2Hz，J2＝11.8Hz，)。
Claims (5)
1.一种如下所示拉米夫定化合物的合成方法，
其特征在于以R-(-)-甘油醇缩丙酮(II)为原料，按如下反应路线进行反应：
其中，中间体(I)为乙醛酸；
中间体(II)为R-(-)-甘油醇缩丙酮；
中间体(III)为2，5-二羟基-1，4-二噻烷；
中间体(IV)为胞嘧啶。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于进一步包括如下步骤：
(1)乙醛酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的合成
将乙醛酸、异丙醚、R-(-)-甘油醇缩丙酮和对甲苯磺酸混合，室温加热搅拌至固体全部溶解，然后回流10小时，再冷却到室温，过滤，水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂到析出固体，然后加入石油醚，冷冻，过滤，得白色固体；
(2)(1R，5R)-5-羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的合成
将乙醛酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯、甲苯、乙酸、2，5-二羟基-1，4-二噻烷混合，搅拌回流3小时，抽滤，减压浓缩滤液，冷却至0-5℃，缓慢滴加由三乙胺与石油醚组成的混合液，搅拌7小时，抽滤，用石油醚洗涤，干燥，得类白色固体；
(3)(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1’-基)-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的合成
将(1R，5R)-5-羟基-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯、二氯甲烷、甲磺酸混合，室温下搅拌至溶解，冷却至0-5℃，缓慢滴加氯化亚砜，滴完后搅拌2小时，减压浓缩，得化合物(1R，5R)-5-氯-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的二氯甲烷溶液，不需分离直接用于下步反应；
向容器中加入氢氧化钠溶液和四氢呋喃，室温下搅拌，缓慢滴加由胞嘧啶和四氢呋喃组成的溶液，滴完后回流2小时，冷却到室温，加入化合物(1R，5R)-5-氯-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯的二氯甲烷溶液，回流3小时，减压浓缩，向残留物中加入二氯甲烷，用水洗涤，减压浓缩干，加入石油醚，搅拌，过滤，石油醚洗涤，干燥，得类白色固体；
(4)拉米夫定的合成
将(2R，5S)-5-(胞嘧啶-1’-基)-[1，3]-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-R-(-)-甘油醇缩丙酮酯和四氢呋喃混合，搅拌溶解，缓慢滴加氢氧化钠溶液和硼氢化钠的水溶液，滴完后，室温搅拌4小时，然后用盐酸溶液调节pH＝4-5，再用氢氧化钠溶液调节到中性，减压浓缩干，加入乙醇溶解，过滤，除去无机盐，将滤液浓缩干，用乙醇重结晶得白色粉末状晶体。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中三乙胺与石油醚组成的混合液中体积比为1∶50。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(4)中氢氧化钠和硼氢化钠溶液的浓度均为10％(g/ml)。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于用10％的盐酸溶液调节pH＝4-5，再用2mol/L的氢氧化钠溶液调节到中性。
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