CN113024536A - 含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了含嘧啶‑哌嗪环的5‑氨基噻唑甲酰胺类化合物，该化合物是采用Boc氨基保护的5‑氨基噻唑‑2‑甲酸乙酯经过水解、酸化、缩合、脱保护、再缩合等反应后制备获得的。该化合物制备方法简单，该化合物不仅具有现有治疗白血病药物的抗癌活性基团，还通过氮原子位置的特殊变化使其获得了良好的抗癌细胞效果的同时还对治疗慢性髓细胞样白血病具有很好的疗效，而且对人体的毒副作用小，具有非常广阔的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-氨基噻唑类化合物，具体涉及一种含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途，属于抗癌药物技术领域。
背景技术
慢性髓细胞白血病是一种影响血液以及骨髓的恶性肿瘤，由骨髓干细胞发生变异所引起，这种恶变引起的干细胞繁殖速度快，使得白细胞不受机体控制一直生长。调查显示每年约有十多万患者发病，并且大多数患者的生存期只有3-4年，临床上对于如何防治慢性髓细胞白血病一直是一个医学难点。
目前，达沙替尼是一种2-氨基噻唑类药物，并且在临床上治疗慢性髓细胞白血病已经取得良好效果。体外研究表明，达沙替尼是CYP3A4的底物。达沙替尼与强效抑制CYP3A4的药物(例如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素、利托那韦、泰利霉素)同时使用可增加达沙替尼的暴露。因此，在接受达沙替尼治疗的患者中，不推荐经全身给予强项的CYP3A4抑制剂。根据体外实验的结果，在临床相关的浓度下，达沙替尼与血浆蛋白的结合率大约是96％。尚未进行研究评价达沙替尼与其它蛋白质结合药物的相互作用。发生置换的可能性及临床意义尚不详。动物研究已经证实了该药的生殖毒性。达沙替尼对人体的潜在危险尚不明确。除非有明确的需要，达沙替尼对精子的作用尚不详，由于缺少安全性和疗效数据，不推荐本品用于儿童和18岁以下的青少年。老年人(一般年龄≧65岁)的患者使用达沙替尼有可能出现体液潴留和呼吸困难事件。
临床研究发现，达沙替尼在哺乳动物中，其口服生物利用度仅为15％-35％，其原因可能是与药物的首过效应或者不能完全吸收有关。达沙替尼具有pH依赖溶解度且是通过口服来生物利用的，达沙替尼在酸性条件下稳定且易被溶解吸收，据达沙替尼的体外溶解数据显示，在pH<4时，溶解量超过691μg/ml，但是当pH>4时，其溶解度就会急剧下降，从pH值为4.26时215μg/ml的溶解量到pH值为6.89时不到1μg/ml溶解量。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物及其制备方法和用途，该化合物不仅具有现有治疗白血病药物的抗癌活性基团，还通过氮原子位置的特殊变化使其获得了良好的抗癌细胞效果的同时还具有对人体的毒副作用小的效果。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案具体如下所述：
根据本发明的第一种实施方案，提供一种含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物，该化合物为具有结构式(I)所示的化合物：
具有结构式(I)的化合物是通过以下方法制备获得的：将具有Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯进行水解，水解产物再与2-氯-6-甲基苯胺进行缩合并将该缩合产物进行脱保护后获得酰胺类化合物。接着将酰胺类化合物与4,6-二氯-2-甲基嘧啶进行缩合并将该缩合产物与N-羟乙基哌嗪再次进行缩合即获得具有结构式(I)的化合物：(N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-2-甲酰胺)。
根据本发明的第二种实施方案，提供一种制备具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的方法或制备如第一种实施方案所述具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的方法：
该制备方法如下：
1)先将具有Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯进行水解，然后再与2-氯-6-甲基苯胺进行缩合获得具有Boc氨基保护的酰胺类化合物，再然后将具有Boc氨基保护的酰胺类化合物脱保护后获得酰胺类化合物。
2)将步骤1)获得的酰胺类化合物先与4,6-二氯-2-甲基嘧啶进行缩合，然后再将缩合产物与N-羟乙基哌嗪进行缩合即获得具有结构式(I)所述化合物。
作为优选，步骤1)包括如下步骤：
101)采用二碳酸二叔丁酯对5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯进行氨基保护反应，获得带Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A：
102)将步骤101)获得的带Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A经水解、酸化后，获得带Boc氨基保护的羧酸类化合物B：
103)将步骤102)获得的带Boc氨基保护的羧酸类化合物B与2-氯-6-甲基苯胺进行缩合反应后，获得带Boc氨基保护的酰胺类化合物C：
104)将步骤103)获得的带Boc氨基保护的酰胺类化合物C进行脱保护反应后获得化合物D：
作为优选，步骤2)包括如下步骤：
201)将步骤104)获得的化合物D与4,6-二氯-2-甲基嘧啶进行缩合反应后获得化合物E：
202)将步骤201)获得的化合物E与N-羟乙基哌嗪进行缩合反应后获得具有结构式(I)所述化合物：
作为优选，步骤101)具体为：将5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯溶于盛有溶剂I的容器中。然后加入催化剂I并搅拌均匀(例如室温下搅拌5-30min)。再然后将二碳酸二叔丁酯单独溶于溶剂I中，并将获得的二碳酸二叔丁酯溶液逐滴加入到容器中进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应1-10h，优选为3-8h)。TCL监测至反应结束，去除溶剂。最后依次经过滤，洗涤(例如采用溶剂I洗涤1-5次)，干燥后获得带Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A。
作为优选，步骤102)具体为：将带Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A溶于盛有混合溶剂的容器中并搅拌均匀(例如室温下搅拌5-30min)。然后加入碱溶液(例如在冰浴下逐滴滴加1-3mol/L的NaOH溶液)进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应1-10h，优选为3-8h)。TCL监测至反应结束，去除溶剂。最后调节反应体系至酸性(例如在冰浴下逐滴加入盐酸调节pH至1-3)，静置后析出沉淀，过滤，洗涤(例如采用水洗涤1-5次)，干燥后获得带Boc氨基保护的羧酸类化合物B。
作为优选，步骤103)具体为：将带Boc氨基保护的羧酸类化合物B溶于盛有溶剂II的容器中，然后依次加入(优选为于-5℃冰盐浴下逐滴加入)2-氯-6-甲基苯胺、缩合剂、缚酸剂I进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应3-15h，优选为5-12h)。TCL监测至反应结束，去除溶剂。最后经柱层析后获得带Boc氨基保护的酰胺类化合物C。
作为优选，步骤104)具体为：将带Boc氨基保护的酰胺类化合物C溶于盛有溶剂II的容器中。然后加入脱保护剂(优选在冰浴下逐滴加入)进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应3-15h，优选为5-12h)。TCL监测至反应结束，去除溶剂。经重结晶(优选采用体积比为1:2的乙酸乙酯-石油醚进行重结晶)后获得脱保护化合物D。
作为优选，步骤201)具体为：将化合物D溶于盛有溶剂I的容器中并搅拌均匀(例如室温下搅拌5-30min)。然后加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶(优选在冰浴下逐滴加入)。滴加完成后再加入缚酸剂II进行反应(优选在室温下反应1-8h，优选为2-6h)。反应完成后将反应体系调节至弱酸性(例如采用盐酸调节pH至5-6.5)。最后依次经萃取(优选采用乙酸乙酯进行萃取)，合并有机相，去除溶剂，柱层析后获得化合物E。
作为优选，步骤202)具体为：将化合物E溶于盛有溶剂III的容器中并搅拌均匀(例如室温下搅拌5-30min)。然后加入(优选为在室温下逐滴加入)催化剂II与N-羟乙基哌嗪。滴加完成后升温至100-150℃反应1-10h(优选为优选为升温至110-130℃反应3-8h)。TCL监测至反应结束，最后经冷却(优选冷却至室温)，静置后析出沉淀，过滤，洗涤(例如采用水洗涤1-5次)，干燥后获得具有结构式(I)所述化合物。
作为优选，在步骤101)中，所述5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯、二碳酸二叔丁酯、溶剂I、催化剂I加入量的质量比为1:1-2.5:5-30:0.1-0.2，优选为1:1.2-1.8:8-25:0.12-0.18。
作为优选，在步骤102)中，所述化合物A、混合溶剂、碱加入量的质量比为1:1-10:0.1-0.2，优选为1:3-8:0.12-0.18。
作为优选，在步骤103)中，所述化合物B、2-氯-6-甲基苯胺、缩合剂、缚酸剂I加入量的质量比为1:0.3-1:0.5-1.5:0.5-1.5，优选为1:0.5-0.8:0.8-1.2:0.8-1.2。
作为优选，在步骤104)中，所述化合物C、溶剂II、脱保护剂加入量的质量比为1:3-12:6-14，优选为1:5-10:8-12。
作为优选，在步骤201)中，所述化合物D、溶剂I、4,6-二氯-2-甲基嘧啶、缚酸剂II加入量的质量比为1:8-20:0.8-1.8:0.3-1.5，优选为1:10-15:1-1.5:0.5-1。
作为优选，在步骤202)中，所述化合物E、溶剂III、催化剂II、N-羟乙基哌嗪加入量的质量比为1:8-25:0.3-1.5:1-3，优选为1:10-18:0.5-1.2:1.2-2.5。
作为优选，所述溶剂I为无水四氢呋喃(THF)。
作为优选，所述溶剂II为二氯甲烷(DCM)。
作为优选，所述溶剂III为正丁醇。
作为优选，所述混合溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醇按体积比为1:0.8-1.5组成的混合溶剂。
作为优选，所述催化剂I为4-二甲氨基吡啶。
作为优选，所述缩合剂为二氯化磷苯酸酯(PDCP)。
作为优选，所述催化剂II为三乙胺。
作为优选，所述缚酸剂I为N,N-二异丙基乙胺。
作为优选，所述缚酸剂II为叔丁醇钠。
作为优选，所述脱保护剂为三氟乙酸。
根据本发明的第三种实施方案，提供一种如第一种实施方案所述的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物或根据第二种实施方案所述方法制备的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的用途，将该含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物用于治疗慢性髓细胞白血病。
需要说明的是，达沙替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，其主要用于伊马替尼治疗后期的慢性粒细胞性白血病以及费城染色体呈阳性的急性髓性白血病患者,同时该药也被证明可治疗许多其他类型的癌症，包括加速期的前列腺癌。
在本发明中，制备具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的方如下所述：
该制备方法如下：
首先采用二碳酸二叔丁酯作为氨基保护剂与5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯进行反应获得具有Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯(化合物A)。然后将具有Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯进行水解、酸化反应获得带Boc氨基保护的羧酸类化合物(化合物B)。然后再将带Boc氨基保护的羧酸类化合物与2-氯-6-甲基苯胺进行缩合反应获得具有Boc氨基保护的酰胺类化合物(化合物C)。再然后将具有Boc氨基保护的酰胺类化合物与脱保护剂进行脱保护反应后获得酰胺类化合物(化合物D)。
需要说明的是Boc氨基保护不是唯一的保护机制，但是下一步反应在碱性条件下进行，而Boc氨基保护在此条件下具有很好的稳定性。
接着将获得的酰胺类化合物先与4,6-二氯-2-甲基嘧啶进行缩合反应获得中间体(化合物E)，然后再将缩合产物(中间体)与N-羟乙基哌嗪再进行缩合反应即获得具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物。
在本发明中，中间产物化合物A的制备为：采用二碳酸二叔丁酯作为氨基保护剂对5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯进行氨基保护反应，反应在有机溶剂(例如无水四氢呋喃)中存在催化剂(例如4-二甲氨基吡啶)的条件下进行，获得带Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A：
在本发明中，中间产物化合物B的制备为：将带Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A溶于混合溶剂中(例如无水四氢呋喃和无水乙醇以体积比1:1.2组成的混合溶剂)中，然后加入碱(例如冰浴下逐滴加入2mol/L的NaOH溶液)进行经水解反应，然后再采用酸进行酸化(例如采用逐滴加入浓盐酸调pH至1)后，获得带Boc氨基保护的羧酸类化合物B：
在本发明中，中间产物化合物C的制备为：将带Boc氨基保护的羧酸类化合物B溶于溶剂中(例如二氯甲烷)，然后再缩合剂(例如二氯化磷酸苯酯(PDCP))和缚酸剂(例如N,N-二异丙基乙胺)的存在下与2-氯-6-甲基苯胺进行缩合反应后，获得带Boc氨基保护的酰胺类化合物C：
在本发明中，中间产物化合物D的制备为：将带Boc氨基保护的酰胺类化合物C溶于溶剂(例如二氯甲烷)中，然后再脱保护剂(例如三氟乙酸)的存在下进行脱保护反应后获得化合物D：
在本发明中，中间产物化合物E的制备为：将化合物D溶于溶剂(例如无水四氢呋喃)中，然后再载冰浴下逐滴加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶，最后在缚酸剂(例如叔丁醇钠)的存在下进行缩合反应后获得化合物E：
在本发明中，目标产物含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的制备为：将化合物E溶于溶剂(例如正丁醇)中，然后在有催化剂(例如三乙胺)的存在下与N-羟乙基哌嗪进行缩合反应后获得具有结构式(I)所述化合物：
在本发明中，各个反应中溶剂的使用量可不作限制，溶剂仅为各个反应提供较好的反应环境，其用量根据各个反应的不同进行适当调节，在不浪费的前提下其用量应当以不影响反应的进行为宜。
与现有技术相比较，本发明的有益技术效果如下：
1、本发明所述含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物为首次合成，该化合物具有良好的抗癌活性。
2、本发明所述的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的抗癌活性比现有抗癌药的活性更好，且副作用小。
3、本发明所述的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的制备方法简单，原料易得，易于推广。
附图说明
图1为本发明所述含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的结构图。
图2为本发明所述含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的合成路线图。
图3为本发明所述化合物A的氢谱图。
图4为本发明所述化合物A的碳谱图。
图5为本发明所述化合物B的氢谱图。
图6为本发明所述化合物B的碳谱图。
图7为本发明所述化合物C的氢谱图。
图8为本发明所述化合物C的碳谱图。
图9为本发明所述化合物D的氢谱图。
图10为本发明所述化合物D的碳谱图。
图11为本发明所述化合物E的氢谱图。
图12为本发明所述化合物E的碳谱图。
图13为本发明所述具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的氢谱图。
图14为本发明所述具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的碳谱图。
图15为本发明所述具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的高分辨质谱图。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行举例说明，本发明请求保护的范围包括但不限于以下实施例。
一种制备具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的方法或制备如第一种实施方案所述具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的方法：
该制备方法如下：
1)先将具有Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯进行水解，然后再与2-氯-6-甲基苯胺进行缩合获得具有Boc氨基保护的酰胺类化合物，再然后将具有Boc氨基保护的酰胺类化合物脱保护后获得酰胺类化合物。
2)将步骤1)获得的酰胺类化合物先与4,6-二氯-2-甲基嘧啶进行缩合，然后再将缩合产物与N-羟乙基哌嗪进行缩合即获得具有结构式(I)所述化合物。
作为优选，步骤1)包括如下步骤：
101)采用二碳酸二叔丁酯对5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯进行氨基保护反应，获得带Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A：
102)将步骤101)获得的带Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A经水解、酸化后，获得带Boc氨基保护的羧酸类化合物B：
103)将步骤102)获得的带Boc氨基保护的羧酸类化合物B与2-氯-6-甲基苯胺进行缩合反应后，获得带Boc氨基保护的酰胺类化合物C：
104)将步骤103)获得的带Boc氨基保护的酰胺类化合物C进行脱保护反应后获得化合物D：
作为优选，步骤2)包括如下步骤：
201)将步骤104)获得的化合物D与4,6-二氯-2-甲基嘧啶进行缩合反应后获得化合物E：
202)将步骤201)获得的化合物E与N-羟乙基哌嗪进行缩合反应后获得具有结构式(I)所述化合物：
作为优选，步骤101)具体为：将5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯溶于盛有溶剂I的容器中。然后加入催化剂I并搅拌均匀(例如室温下搅拌5-30min)。再然后将二碳酸二叔丁酯单独溶于溶剂I中，并将获得的二碳酸二叔丁酯溶液逐滴加入到容器中进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应1-10h，优选为3-8h)。TCL监测至反应结束，去除溶剂。最后依次经过滤，洗涤(例如采用溶剂I洗涤1-5次)，干燥后获得带Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A。
作为优选，步骤102)具体为：将带Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A溶于盛有混合溶剂的容器中并搅拌均匀(例如室温下搅拌5-30min)。然后加入碱溶液(例如在冰浴下逐滴滴加1-3mol/L的NaOH溶液)进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应1-10h，优选为3-8h)。TCL监测至反应结束，去除溶剂。最后调节反应体系至酸性(例如在冰浴下逐滴加入盐酸调节pH至1-3)，静置后析出沉淀，过滤，洗涤(例如采用水洗涤1-5次)，干燥后获得带Boc氨基保护的羧酸类化合物B。
作为优选，步骤103)具体为：将带Boc氨基保护的羧酸类化合物B溶于盛有溶剂II的容器中，然后依次加入(优选为于-5℃冰盐浴下逐滴加入)2-氯-6-甲基苯胺、缩合剂、缚酸剂I进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应3-15h，优选为5-12h)。TCL监测至反应结束，去除溶剂。最后经柱层析后获得带Boc氨基保护的酰胺类化合物C。
作为优选，步骤104)具体为：将带Boc氨基保护的酰胺类化合物C溶于盛有溶剂II的容器中。然后加入脱保护剂(优选在冰浴下逐滴加入)进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应3-15h，优选为5-12h)。TCL监测至反应结束，去除溶剂。经重结晶(优选采用体积比为1:2的乙酸乙酯-石油醚进行重结晶)后获得脱保护化合物D。
作为优选，步骤201)具体为：将化合物D溶于盛有溶剂I的容器中并搅拌均匀(例如室温下搅拌5-30min)。然后加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶(优选在冰浴下逐滴加入)。滴加完成后再加入缚酸剂II进行反应(优选在室温下反应1-8h，优选为2-6h)。反应完成后将反应体系调节至弱酸性(例如采用盐酸调节pH至5-6.5)。最后依次经萃取(优选采用乙酸乙酯进行萃取)，合并有机相，去除溶剂，柱层析后获得化合物E。
作为优选，步骤202)具体为：将化合物E溶于盛有溶剂III的容器中并搅拌均匀(例如室温下搅拌5-30min)。然后加入(优选为在室温下逐滴加入)催化剂II与N-羟乙基哌嗪。滴加完成后升温至100-150℃反应1-10h(优选为优选为升温至110-130℃反应3-8h)。TCL监测至反应结束，最后经冷却(优选冷却至室温)，静置后析出沉淀，过滤，洗涤(例如采用水洗涤1-5次)，干燥后获得具有结构式(I)所述化合物。
作为优选，在步骤101)中，所述5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯、二碳酸二叔丁酯、溶剂I、催化剂I加入量的质量比为1:1-2.5:5-30:0.1-0.2，优选为1:1.2-1.8:8-25:0.12-0.18。
作为优选，在步骤102)中，所述化合物A、混合溶剂、碱加入量的质量比为1:1-10:0.1-0.2，优选为1:3-8:0.12-0.18。
作为优选，在步骤103)中，所述化合物B、2-氯-6-甲基苯胺、缩合剂、缚酸剂I加入量的质量比为1:0.3-1:0.5-1.5:0.5-1.5，优选为1:0.5-0.8:0.8-1.2:0.8-1.2。
作为优选，在步骤104)中，所述化合物C、溶剂II、脱保护剂加入量的质量比为1:3-12:6-14，优选为1:5-10:8-12。
作为优选，在步骤201)中，所述化合物D、溶剂I、4,6-二氯-2-甲基嘧啶、缚酸剂II加入量的质量比为1:8-20:0.8-1.8:0.3-1.5，优选为1:10-15:1-1.5:0.5-1。
作为优选，在步骤202)中，所述化合物E、溶剂III、催化剂II、N-羟乙基哌嗪加入量的质量比为1:8-25:0.3-1.5:1-3，优选为1:10-18:0.5-1.2:1.2-2.5。
作为优选，所述溶剂I为无水四氢呋喃(THF)。
作为优选，所述溶剂II为二氯甲烷(DCM)。
作为优选，所述溶剂III为正丁醇。
作为优选，所述混合溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醇按体积比为1:0.8-1.5组成的混合溶剂。
作为优选，所述催化剂I为4-二甲氨基吡啶。
作为优选，所述缩合剂为二氯化磷苯酸酯(PDCP)。
作为优选，所述催化剂II为三乙胺。
作为优选，所述缚酸剂I为N,N-二异丙基乙胺。
作为优选，所述缚酸剂II为叔丁醇钠。
作为优选，所述脱保护剂为三氟乙酸。
制备实施例1
中间产物化合物A的制备：
首先于100mL的三口烧瓶中，依次加入无水四氢呋喃(20mL)、5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯(10mmol,1.72g)、4-二甲氨基吡啶(2mmol,0.244g)，然后再在室温下混合搅拌15min，之后再逐滴加入二碳酸二叔丁酯(12mmol,2.62g)的无水四氢呋喃溶液(10mL)，滴滴加完成后于室温下反应6h，TCL监测(展开剂：EA/PE＝1：3)至反应结束。反应完成后旋除部分溶剂，过滤，滤饼用四氢呋喃(3mL×2)洗涤，最后干燥后得黄色固体(化合物A)
化合物A：5-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-噻唑甲酸乙酯；为黄色固体，熔点：125.2-126.6℃：收率:88.2％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.29(s,1H,NH),7.54(s,1H,CH),4.33(q,J＝7.1Hz,2H,CH2),1.50(s,9H,3CH3),1.32(t,J＝7.1Hz,3H,CH3)；
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ160.54,152.91,146.45,144.12,128.56,81.96,61.85,28.28,14.54.
制备实施例2
中间产物化合物B的制备：
首先于100mL的三口瓶中，依次加入化合物A(10mmol,2.72g)、无水四氢呋喃(10mL)、乙醇(12mL)，室温下混合搅拌15min。之后再在冰浴下逐滴加入2mol/L的NaOH溶液(5mL)，滴加完成后于室温下反应6h，TCL监测(展开剂：EA/PE＝1：3)至反应结束。反应完成后旋除四氢呋喃，之后于冰浴下逐滴加入浓盐酸调节pH至1。然后静置并析出沉淀，过滤，滤饼用水(3mL×2)洗涤，最后干燥后得白色固体(化合物B)。
化合物B：5-(N-叔丁氧羰基氨基)-2-噻唑甲酸；白色固体，熔点：136.6-137.5℃；收率：91.4％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.58(s,1H,COOH),11.22(s,1H,NH),7.53(s,1H,CH),1.50(s,9H,3CH3)；
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ160.54,146.45,128.56,81.96,61.85,28.28,14.54.
制备实施例3
中间产物化合物C的制备：
首先于100mL的三口瓶中，加入化合物B(10mmol,2.44g)，之后于-5℃冰盐浴下逐滴加入2-氯-6-甲基苯胺(13mmol,1.84g)、二氯化磷苯酸酯(12mmol,2.53g)、N,N-二异丙基乙胺(20mmol,2.58g)。滴加完成后于室温下反应8h，TCL监测(展开剂：EA/PE＝1：3)至反应结束。反应完成后旋除溶剂，最后经柱色谱分离得黄色固体(化合物C)。
化合物C：叔丁基(2-((2-氯-6-甲基苯基)氨甲酰)噻唑-5-基)氨基甲酸酯；黄色固体，熔点：141.4-142.6℃；收率:74.2％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H,NH),10.24(s,1H,NH),7.53(s,1H,CH),7.39(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H,PhH),7.30-7.24(m,2H,2PhH),2.22(s,3H,CH3),1.51(s,9H,3CH3)；
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ159.19,152.92,152.30,143.67,139.15,133.78,132.84,129.40,128.70,127.41,125.22,81.76,28.36,18.79.
制备实施例4
中间产物化合物D的制备：
首先于100mL三口瓶中，依次加入化合物C(5mmol,1.84g)、二氯甲烷(10mL)。之后再在冰浴下逐滴加入三氟乙酸(10mL)。滴加完成后于室温下反应8h，TLC监测(展开剂：EA/PE＝1：3)至反应结束。反应完成后旋除溶剂，最后再采用乙酸乙酯：石油醚体积比为1:2进行重结晶得黄色固体(化合物D)。
化合物D：5-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)2-噻唑甲酰胺；黄色固体，熔点：143.2-144.8℃；收率：86.6％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H,NH),7.37(dd,J＝7.4,2.0Hz,1H,PhH),7.29-7.22(m,2H,2PhH),6.95(s,1H,CH),6.60(s,2H,NH2),2.22(s,3H,CH3)；
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ158.83,155.79,139.11,138.94,133.48,132.77,129.48,128.91,127.47,56.52,18.97.
制备实施例5
中间产物化合物E的制备：
首先于100mL三口瓶中，依次加入化合物D(5mmol,1.34g)以及无水四氢呋喃(20mL)，室温下混合搅拌15min。之后于冰浴下逐滴加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶(10mmol,1.63g)。滴加完成后再加入叔丁醇钠(10mmol,0.96g)在室温下反应4h。然后采用稀盐酸调节pH至6。再然后采用用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机相并旋除溶剂，最后经柱色谱分离得淡黄色固体(化合物E)。
化合物E：N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-[(2-甲基-6-氯-4-嘧啶基)氨基]-2-噻唑甲酰胺；黄色固体，熔点：154.2-155.7℃；收率：76.6％。
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H,NH),10.04(s,1H,NH),8.34(s,1H,CH),7.42(dd,J＝7.6,1.8Hz,1H,PhH),7.32-7.26(m,2H,PhH),6.95(s,1H,C4H4N2H),2.60(s,3H,CH3),2.26(s,3H,CH3)；
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ167.88,160.06,158.99,139.25,133.77,132.86,129.53,128.76,127.69,127.51,103.89,67.4,56.51,25.63,19.01,18.75.
制备实施例6
目标产物含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的制备：
首先于100mL的三口瓶中，依次加入化合物E(3mmol,1.18g)和正丁醇(20mL)，然后在室温下混合搅拌10min。之后逐滴加入三乙胺(10mmol,1.01g)和N-羟乙基哌嗪(15mmol,1.95g)。滴加完成后升温至120℃反应5h，TLC监测(展开剂：甲醇/乙酸乙酯＝1：3)至反应结束。反应完成后冷却至室温，静置后析出沉淀，过滤，滤饼用水(3mL×2)洗涤，最后干燥后得淡黄色固体(目标化合物)。
具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物：N-(2-氯-6-甲基苯基)-5-((6-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基)氨基)噻唑-2-甲酰胺；淡黄色固体，熔点：>250℃，收率：83.6％；
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.45(s,1H,NH),9.90(s,1H,NH),8.24(s,1H,CH),7.41(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H,PhH),7.35-7.22(m,2H,PhH),6.06(s,1H,C4H4N2H),4.47(t,J＝5.4Hz,1H,OH),3.54(dq,J＝9.7,5.2,4.7Hz,6H,3CH2),2.49(t,J＝5.1Hz,6H,3CH2),2.42(s,3H,CH3),2.25(s,3H,CH3)；
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ165.64,163.07,162.86,160.43,157.39,141.31,139.29,134.00,132.91,129.48,128.62,127.47,126.16,83.10,60.67,58.99,53.20,44.09,26.05,18.78；HRMS calcd for C22H26ClN2O2S(M+H)+488.1557,found488.1633.
活性试验：通过培养K562细胞系(人类髓性白血病人工培养的细胞)，以达沙替尼为对照样，测试化合物I对人类髓性白血病细胞的抑制活性。结果如下：
通过活性测试结果表明：化合物I的IC50值为0.516，而阳性对照IC50值为0.432，说明化合物I抑制白血病细胞增殖能力与阳性对照的效果相当。
耐药性(毒性)测试：通过培养L929细胞系(成纤维细胞)，以达沙替尼为对照样，测试化合物I对正常细胞的抑制活性。结果如下：
通过MTT实验，以达沙替尼为对照样，测试化合物I的毒性。通过测试结果表明：化合物I的IC50值达到178.324，而阳性对照IC50值为8.676，说明本发明制备的具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的毒性和副作用明显远远小于达沙替尼的毒性和副作用。
Claims (10)
1.一种含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物，其特征在于：该化合物为具有结构式(I)所示的化合物：
具有结构式(I)的化合物是通过以下方法制备获得的：将具有Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯进行水解，水解产物再与2-氯-6-甲基苯胺进行缩合并将该缩合产物进行脱保护后获得酰胺类化合物；接着将酰胺类化合物与4,6-二氯-2-甲基嘧啶进行缩合并将该缩合产物与N-羟乙基哌嗪再次进行缩合即获得具有结构式(I)的化合物。
2.一种制备具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的方法或制备如权利要求1所述具有结构式(I)的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的方法：
该制备方法如下：
1)先将具有Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯进行水解，然后再与2-氯-6-甲基苯胺进行缩合获得具有Boc氨基保护的酰胺类化合物，再然后将具有Boc氨基保护的酰胺类化合物脱保护后获得酰胺类化合物；
2)将步骤1)获得的酰胺类化合物先与4,6-二氯-2-甲基嘧啶进行缩合，然后再将缩合产物与N-羟乙基哌嗪进行缩合即获得具有结构式(I)所述化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1)包括如下步骤：
101)采用二碳酸二叔丁酯对5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯进行氨基保护反应，获得带Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A：
102)将步骤101)获得的带Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A经水解、酸化后，获得带Boc氨基保护的羧酸类化合物B：
103)将步骤102)获得的带Boc氨基保护的羧酸类化合物B与2-氯-6-甲基苯胺进行缩合反应后，获得带Boc氨基保护的酰胺类化合物C：
104)将步骤103)获得的带Boc氨基保护的酰胺类化合物C进行脱保护反应后获得化合物D：
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：步骤2)包括如下步骤：
201)将步骤104)获得的化合物D与4,6-二氯-2-甲基嘧啶进行缩合反应后获得化合物E：
202)将步骤201)获得的化合物E与N-羟乙基哌嗪进行缩合反应后获得具有结构式(I)所述化合物：
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：步骤101)具体为：将5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯溶于盛有溶剂I的容器中；然后加入催化剂I并搅拌均匀(例如室温下搅拌5-30min)；再然后将二碳酸二叔丁酯单独溶于溶剂I中，并将获得的二碳酸二叔丁酯溶液逐滴加入到容器中进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应1-10h，优选为3-8h)；TCL监测至反应结束，去除溶剂；最后依次经过滤，洗涤(例如采用溶剂I洗涤1-5次)，干燥后获得带Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A；
步骤102)具体为：将带Boc氨基保护的5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯化合物A溶于盛有混合溶剂的容器中并搅拌均匀(例如室温下搅拌5-30min)；然后加入碱溶液(例如在冰浴下逐滴滴加1-3mol/L的NaOH溶液)进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应1-10h，优选为3-8h)；TCL监测至反应结束，去除溶剂；最后调节反应体系至酸性(例如在冰浴下逐滴加入盐酸调节pH至1-3)，静置后析出沉淀，过滤，洗涤(例如采用水洗涤1-5次)，干燥后获得带Boc氨基保护的羧酸类化合物B。
6.根据权利要求5中任一项所述的方法，其特征在于：步骤103)具体为：将带Boc氨基保护的羧酸类化合物B溶于盛有溶剂II的容器中，然后依次加入(优选为于-5℃冰盐浴下逐滴加入)2-氯-6-甲基苯胺、缩合剂、缚酸剂I进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应3-15h，优选为5-12h)；TCL监测至反应结束，去除溶剂；最后经柱层析后获得带Boc氨基保护的酰胺类化合物C；
步骤104)具体为：将带Boc氨基保护的酰胺类化合物C溶于盛有溶剂II的容器中；然后加入脱保护剂(优选在冰浴下逐滴加入)进行反应(优选在滴加完成后于室温下反应3-15h，优选为5-12h)；TCL监测至反应结束，去除溶剂；经重结晶(优选采用体积比为1:2的乙酸乙酯-石油醚进行重结晶)后获得脱保护化合物D。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于：步骤201)具体为：将化合物D溶于盛有溶剂I的容器中并搅拌均匀(例如室温下搅拌5-30min)；然后加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶(优选在冰浴下逐滴加入)；滴加完成后再加入缚酸剂II进行反应(优选在室温下反应1-8h，优选为2-6h)；反应完成后将反应体系调节至弱酸性(例如采用盐酸调节pH至5-6.5)；最后依次经萃取(优选采用乙酸乙酯进行萃取)，合并有机相，去除溶剂，柱层析后获得化合物E；
步骤202)具体为：将化合物E溶于盛有溶剂III的容器中并搅拌均匀(例如室温下搅拌5-30min)；然后加入(优选为在室温下逐滴加入)催化剂II与N-羟乙基哌嗪；滴加完成后升温至100-150℃反应1-10h(优选为优选为升温至110-130℃反应3-8h)；TCL监测至反应结束，最后经冷却(优选冷却至室温)，静置后析出沉淀，过滤，洗涤(例如采用水洗涤1-5次)，干燥后获得具有结构式(I)所述化合物。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的方法，其特征在于：在步骤101)中，所述5-氨基噻唑-2-甲酸乙酯、二碳酸二叔丁酯、溶剂I、催化剂I加入量的质量比为1:1-2.5:5-30:0.1-0.2，优选为1:1.2-1.8:8-25:0.12-0.18；和/或
在步骤102)中，所述化合物A、混合溶剂、碱加入量的质量比为1:1-10:0.1-0.2，优选为1:3-8:0.12-0.18；和/或
在步骤103)中，所述化合物B、2-氯-6-甲基苯胺、缩合剂、缚酸剂I加入量的质量比为1:0.3-1:0.5-1.5:0.5-1.5，优选为1:0.5-0.8:0.8-1.2:0.8-1.2；和/或
在步骤104)中，所述化合物C、溶剂II、脱保护剂加入量的质量比为1:3-12:6-14，优选为1:5-10:8-12；和/或
在步骤201)中，所述化合物D、溶剂I、4,6-二氯-2-甲基嘧啶、缚酸剂II加入量的质量比为1:8-20:0.8-1.8:0.3-1.5，优选为1:10-15:1-1.5:0.5-1；和/或
在步骤202)中，所述化合物E、溶剂III、催化剂II、N-羟乙基哌嗪加入量的质量比为1:8-25:0.3-1.5:1-3，优选为1:10-18:0.5-1.2:1.2-2.5。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述溶剂I为无水四氢呋喃(THF)；和/或
所述溶剂II为二氯甲烷(DCM)；和/或
所述溶剂III为正丁醇；和/或
所述混合溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醇按体积比为1:0.8-1.5组成的混合溶剂；和/或
所述催化剂I为4-二甲氨基吡啶；和/或
所述缩合剂为二氯化磷苯酸酯(PDCP)；和/或
所述催化剂II为三乙胺；和/或
所述缚酸剂I为N,N-二异丙基乙胺；和/或
所述缚酸剂II为叔丁醇钠；和/或
所述脱保护剂为三氟乙酸。
10.一种如权利要求1所述的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物或根据权利要求2-9中任一项所述方法制备的含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物的用途，其特征在于：将含嘧啶-哌嗪环的5-氨基噻唑甲酰胺类化合物用于治疗慢性髓细胞白血病。
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