CN115124445A - 一种结构发散性制备l-硒甲基硒代半胱氨酸及l-硒代胱氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用硒单质为硒源，结构发散性制备L‑硒甲基硒代半胱氨酸及L‑硒代胱氨酸的化学合成方法。本发明以N‑叔丁氧酰基‑L‑丝氨酸甲酯为起始原料，经由碘化反应获得含有N‑叔丁氧酰基‑3‑碘‑L‑丝氨酸甲酯的粗品。格式试剂与硒元素的反应制备的硒格式试剂与上述粗品或市贩的丝氨酸卤化衍生物反应，一锅法制备L‑硒甲基硒代半胱氨酸及L‑硒代胱氨酸。本发明较传统工艺而言，具有硒源廉价且易得，储存简单，无毒无污染，操作简单，条件温和，安全，废物排放少的优点。此外，通过简单调节水的添加量，可以实现L‑硒甲基硒代半胱氨酸及L‑硒代胱氨酸的化学选择性合成，为含硒氨基酸的系统性构建提供了新的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用硒单质为硒源，一锅法结构发散性制备L-硒甲基硒代半胱氨酸及L-硒代胱氨酸的方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
作为人体必须微量元素，硒在抗氧化，防癌，免疫增强等方面具有重要功能，而硒元素的缺乏与心脑血管疾病，代谢综合症，大骨节病，糖尿病等多种疾病的发生相关。安全补硒对于维持人体稳态与疾病防治方面起到重要的作用。相比无机硒，有机硒具有易吸收，生物利用率高，且潜在毒性低，副作用小等优势。特别是L-硒甲基硒代半胱氨酸早在2002年被FDA认定为食品补充剂，并在2009年被我国卫生部批准为新型营养强化剂(食品添加剂新品种2009年第11号公告)，而硒代胱氨酸作为人体内谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性中心，同样具有化学结构明确，生物利用率高，补硒效果好等特点。
目前关于L-硒甲基硒代半胱氨酸合成工艺中，主要有三种方式：1.以α-氨基丙烯酸衍生物为起始原料，经由甲硒醇1，4-共轭加成反应，经由碱性水解及酸化过程制备DL-硒甲基硒代半胱氨酸,最后通过拆分的方法获得L-硒甲基硒代半胱氨酸，工艺冗长，低收率高成本；2.以N-叔丁氧酰基-L-丝氨酸为起始原料，经由环化β-内酯与硒化开环与脱保护过程获得硒甲基硒代半胱氨酸。此方法原料制备困难，且相关试剂价格昂贵，收率低，成本高；3.以N-乙酰-3-氯-L-丝氨酸为手性原料，通过甲硒醇钠亲核取代反应及酸性水解处理，获得手性保持的L-硒甲基硒代半胱氨酸。此方法作为硒源使用的二甲基二硒醚有着气味难闻，不稳定，难储存等缺点，且通过硼氢化钠还原法制备甲硒醇钠的过程反应剧烈放热，不适于工业放大。此外，N-乙酰-3-氯-L-丝氨酸的硒化取代反应及酸性水解所需时间长，工业生产效率低。而现有的硒代胱氨酸合成方法主要也有三种：1.二硒化钠与β-氯代丙氨酸反应，原料来源困难，价格高，取代产物不易分离，且收率低；2.硒氢化钠与N-苄氧羰基-O-对甲苯磺酰基-L-丝氨酸二苯甲酯取代、水解、氧化制得，原料来源困难，低收率，工艺复杂繁琐；3.由硒单质与硼氢化钠制备二硒化钠，然后与N-乙酰-3-氯-L-丝氨酸甲酯反应，工艺繁琐复杂，且制备过程大量放热，不适于工业化生产。
综上，目前L-硒甲基硒代半胱氨酸及L-硒代胱氨酸的合成存在原料不易得，合成成本高，反应条件剧烈，生产效率低，原料气味与毒性大，需要手性拆分等繁琐操作等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以N-叔丁氧酰基-3-碘-L-丝氨酸为原料，以单质硒作为硒源，经由格式试剂引发的硒格式试剂制备，通过简单改变水的用量调控C-Se键及Se-Se键成键过程的化学选择性，结构发散性制备L-硒甲基硒代半胱氨酸或L-硒代胱氨酸的方法。原料廉价易得，反应时间短，产率高，工艺简单，适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是，一种结构发散性制备L-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，包括以下步骤：用硒粉与格式试剂在低温反应的生成物，在氮气保护条件下与氨基酸衍生物反应，一锅法生成L-硒甲基硒代半胱氨酸前体，然后通过水解，重结晶后，获得L-硒甲基硒代半胱氨酸纯品。
优选的，所述氨基酸衍生物为双保护的氨基酸卤代物。
进一步优选的，氨基酸衍生物为(R)-N-叔丁氧羰基-3-碘代丙氨酸甲酯。
硒粉与格式试剂在低温反应的生成物，在氮气保护条件下与氨基酸衍生物在溶剂中反应，溶剂为亚砜、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水。
硒粉与格式试剂、氨基酸衍生物的摩尔比为(1-2.25):(1-1.5):1。
优选的，L-硒代硒甲基半胱氨酸前体的结构式为
其中R1为Boc或Ac，R2为Me，Et，CH2C6H5或C(CH3)3，R3为烷基或芳基。
一种结构发散性制备L-硒代胱氨酸的方法，包括以下步骤：将硒粉与格式试剂在低温反应的生成物中添加适量水后与氨基酸衍生物反应，一锅法生成L-硒代胱氨酸前体，然后通过水解，重结晶后，获得L-硒代胱氨酸纯品。
优选的，所述硒粉与水、格式试剂、氨基酸衍生物的摩尔比为(1-2.25):(0-6):(1-1.5):1。
优选的，硒粉与格式试剂反应的低温为-30-0℃；所述生成物与氨基酸衍生物反应温度为-30℃-室温。
优选的，水解为酸水解，酸水解温度为40-90℃，酸包含但不限于盐酸，硫酸，三氟乙酸。
优选的，水解完成后需调节pH值至9-10，所用碱包含但不限于氨水、LiOH、NaOH、KOH。
L-硒代胱氨酸前体，其结构式如下：
其中R1为Boc或Ac，R2为Me，Et，CH2C6H5或C(CH3)3。
本发明通过格式试剂与硒元素的反应制备硒格式试剂，以N-叔丁氧酰基-3-碘-L-丝氨酸甲酯作为亲电受体，经由下属两种反应途径选择性制备L-硒甲基硒代半胱氨酸或L-硒代胱氨酸a)氮气保护下经由亲核取代反应及酸性水解处理，一锅法制备L-硒甲基硒代半胱氨酸；b)添加适量水后经由亲核取代反应及酸性水解处理，一锅法制备L-硒代胱氨酸。其反应通式如下：
其中R1为Boc或Ac，R2为Me，Et，CH2C6H5或C(CH3)3。
具体的，本发明以N-叔丁氧酰基-L-丝氨酸甲酯为起始原料，经由碘(卤)化反应获得含有N-叔丁氧酰基-3-碘-L-丝氨酸甲酯的粗品。通过格式试剂与硒元素的反应制备硒格式试剂，以N-叔丁氧酰基-3-碘-L-丝氨酸甲酯作为亲电受体，经由下属两种反应途径选择性制备L-硒甲基硒代半胱氨酸或L-硒代胱氨酸a)氮气保护下经由亲核取代反应及酸性水解处理，一锅法制备L-硒甲基硒代半胱氨酸；b)添加适量水后经由亲核取代反应及酸性水解处理，一锅法制备L-硒甲基硒代半胱氨酸L-硒代胱氨酸，其反应通式如下：
其中R1为Boc或Ac，R2为Me，Et，CH2C6H5或C(CH3)3。
本发明产生的有益效果是，本发明以N-叔丁氧酰基-L-丝氨酸甲酯为起始原料，经由碘化反应获得含有N-叔丁氧酰基-3-碘-L-丝氨酸甲酯的粗品。格式试剂与硒元素的反应制备的硒格式试剂与上述粗品或市贩的丝氨酸卤化衍生物反应，通过水量调节化学反应的选择性，经由亲核取代反应及酸性水解处理，一锅法制备L-硒甲基硒代半胱氨酸或L-硒甲基胱氨酸。本发明较传统工艺而言，具有硒源廉价且易得，储存简单，无毒无污染，操作简单，条件温和，安全，废物排放少的优点。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。下面对本发明的施实例进行详细说明。
实施例1：
1.250mL茄形瓶置于冰盐浴中，置换氮气，加入硒粉9.8g，搅拌中滴加1.0M的MeMgBr92ml。滴加完毕后，恢复至室温，加入7.8ml水。(试剂1)
2.将(R)-N-叔丁氧羰基-3-碘代丙氨酸甲酯25g，DMF 92ml和试剂1加入到500mL茄形瓶中，反应10min。加入乙酸乙酯150mL，饱和食盐水150mL分液干燥后，旋干，得到澄清淡黄色油状物，母液过柱子，收集，减压蒸馏后，加入95mL 6N HCl盐酸，85度回流20min,滴加氨水，调节pH至9-10。适量的水和乙醇重结晶，即可得到L-硒代胱氨酸，纯品收率73％。其物性分析及结构表征，结果如下：1H NMR(D2O/NaOD,500MHz)δ3.6(dd,J＝5,7Hz,1H),3.3(dd,J＝5,12Hz,1H),3.2(dd,J-7,12Hz,1H)。
实施例2：
1.250mL茄形瓶置于冰盐浴中，置换氮气，加入粗Se粉9.8g，搅拌中滴加1.0M的MeMgBr 92ml。滴加完毕后，恢复至室温。(试剂1)
2.将(R)-N-叔丁氧羰基-3-碘代丙氨酸甲酯25g，DMF 92ml和试剂1加入到500mL茄形瓶中，反应10min。加入乙酸乙酯150mL，饱和食盐水150mL分液干燥后，旋干，得到澄清淡黄色油状物，上述母液过柱子，收集，减压蒸馏后，加入95mL 6N HCl盐酸，85度回流20min,滴加氨水，调节pH至9-10。适量的水和乙醇重结晶，即可得到L-硒甲基硒代半胱氨酸，纯品收率69.6％，光学纯度>99％。其物性分析及结构表征，结果如下：MS:[M+Na]+理论值205.98,实测值206.00；1HNMR(D2O,400MHz),(ppm):3.95(dd,lH,J＝4.8Hz,6.8Hz,-CH-),3.08-2.98(m,2H,-CH2-),2.04(s,3H,-CH3)；13CNMR(D2O,100MHz),δ(ppm):173.4(-CH),54.0(-CH-),25.1(-CH2-),4.7(-CH3)；77SeNMR(D2O,76MHz),δ(ppm):240.4(SeCH3)。
实施例3：
1.将N-Boc-R-丝氨酸甲酯300g,三苯基膦448.6g，咪唑122.1g溶于1.8L二氯甲烷中，冷却至零度，碘455g分批次加入到体系中，零度搅拌一小时，室温搅拌一小时，加入硫代硫酸钠脱色，旋蒸，用MTBE洗涤，过滤的油状物。
2.250mL茄形瓶置于冰盐浴中，置换氮气，加入粗Se粉9.8g，搅拌中滴加1.0M的MeMgBr 92ml。滴加完毕后，恢复至室温。(试剂1)
3.将油状物25g，DMF 92ml和试剂1加入到500mL茄形瓶中，反应10min。加入乙酸乙酯150mL，饱和食盐水150mL分液干燥后，旋干，得到澄清淡黄色油状物。上述母液旋干，过柱子，收集，减压蒸馏后，加入95mL 6N HCl盐酸，85度回流20min,滴加吡啶，调节pH至6-7。适量的水和乙醇重结晶，即可得到纯品收率46％，光学纯度>99％。其结构表征结果如下：MS:[M+Na]+理论值205.98,实测值206.00
1HNMR(D2O,400MHz),δ(ppm):4.10(t,lH,-CH-),3.08(dd,2H,-CH2-),2.00(s,3H,-CH3)；
13CNMR(D2O，100MHz),δ(ppm):173.4(-CH),53.8(-CH-),25.0(-CH2-),4.53(-CH3)；
77SeNMR(D2O，76MHz),δ(ppm):240.0(SeCH3)。
Claims (10)
1.一种结构发散性制备L-硒甲基硒代半胱氨酸的方法，其特征在于包括以下步骤：用硒粉与格式试剂在低温反应的生成物，在氮气保护条件下与氨基酸衍生物反应，一锅法生成L-硒甲基硒代半胱氨酸前体，然后通过水解，重结晶后，获得L-硒甲基硒代半胱氨酸纯品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基酸衍生物为双保护的氨基酸卤代物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，氨基酸衍生物为(R)-N-叔丁氧羰基-3-碘代丙氨酸甲酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，硒粉与格式试剂在低温反应的生成物，在氮气保护条件下与氨基酸衍生物在溶剂中反应，溶剂为亚砜、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或水。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，硒粉与格式试剂、氨基酸衍生物的摩尔比为(1-2.25):(1-1.5):1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，L-硒代硒甲基半胱氨酸前体的结构式为
其中R1为Boc或Ac，R2为Me，Et，CH2C6H5或C(CH3)3，R3为烷基或芳基。
7.一种结构发散性制备L-硒代胱氨酸的方法，其特征在于包括以下步骤：将硒粉与格式试剂在低温反应的生成物中添加适量水后与氨基酸衍生物反应，一锅法生成L-硒代胱氨酸前体，然后通过水解，重结晶后，获得L-硒代胱氨酸纯品。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，硒粉与格式试剂反应的低温为-30-0℃；所述生成物与氨基酸衍生物反应温度为-30℃-室温。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，水解为酸水解，酸水解温度为40-90℃，酸包含但不限于盐酸，硫酸，三氟乙酸。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，水解完成后需调节pH值至9-10，所用碱包含但不限于氨水、LiOH、NaOH、KOH。
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