CN112321574B - 维拉佐酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种维拉佐酮的制备方法，该方法以化合物1和化合物2为原料，在三氟醋酸为溶媒条件下，一步反应制得化合物I，即为所述的维拉佐酮。与现有技术相比，本发明反应路线短、易于后处理、收率高，反应所用试剂便宜易得，且操作方便，后处理简单，成本低，对环境污染小，适合维拉佐酮的工业生产。

Description

维拉佐酮的制备方法
技术领域
本发明涉及化工制药技术领域，尤其是涉及一种维拉佐酮的制备方法。
背景技术
维拉佐酮(Vilazodone)2011年1月21日由FDA批准在美国上市，是目前上市的第一个5-HT再摄取和5-HT1A部分激动的抗抑郁药物。作为新型的双靶点抗抑郁药物，维拉佐酮具有起效快和无性功能障碍的特点。业内专家均看好其上市后的市场前景，开发该药在国内上市可以为广大的抑郁症患者提供良好的治疗选择并创造巨大的社会经济价值。维拉佐酮化学结构如下所示。
Figure GDA0003981363900000011
维拉佐酮的制备方法已有较多文献(Journal of Medicinal Chemistry,2004,47(19):4684-4692；中国专利CN1140171A)报道，其中较常见的合成方法为如下路线：中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈(3)和5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺(2)在碱作用下缩合反应制得维拉佐酮(I)。
Figure GDA0003981363900000012
该方法中化合物3制备较为困难，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的就是为了提供一种维拉佐酮的制备方法。该方法收率高，产品质量稳定，成本低，操作简单，适合维拉佐酮的工业化制备。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种维拉佐酮的制备方法，该方法以化合物1和化合物2为原料，在三氟乙酸为溶媒条件下，一步反应制得化合物I，即为所述的维拉佐酮；
化合物1、化合物2和化合物I的化学结构式分别如下所示：
Figure GDA0003981363900000021
反应式如下：
Figure GDA0003981363900000022
优选地，反应的温度为50-70℃，反应时间为10-15h。
进一步优选地，反应的温度为55-65℃，反应时间为11-14h。
更进一步优选地，反应的温度为60℃，反应时间为12h。
优选地，化合物1和化合物2的摩尔比为(1-2):1。
进一步优选地，化合物1和化合物2的摩尔比为(1-1.5):1。
更进一步优选地，化合物1和化合物2的摩尔比为1:1。
优选地，该方法还包括反应后将三氟乙酸蒸干，体系内加入重结晶溶剂，加热回流，将至室温后过滤、真空干燥的步骤。
优选地，重结晶溶剂为甲醇。
优选地，加热回流的时间为2h。
与现有技术相比，本发明收率高，产品质量稳定，成本低，操作简单，适合维拉佐酮的工业化制备，其合成路线和制备方法具有新颖性、创造性、实用性。
具体实施方式
一种维拉佐酮的制备方法，该方法以化合物1和化合物2为原料，在三氟乙酸为溶媒条件下，一步反应制得化合物I，即为所述的维拉佐酮；
化合物1、化合物2和化合物I的化学结构式分别如下所示：
Figure GDA0003981363900000031
反应式如下：
Figure GDA0003981363900000032
本发明优选反应的温度为50-70℃，反应时间为10-15h。进一步优选反应的温度为55-65℃，反应时间为11-14h。更进一步优选反应的温度为60℃，反应时间为12h。
本发明优选化合物1和化合物2的摩尔比为(1-2):1。进一步优选化合物1和化合物2的摩尔比为(1-1.5):1。更进一步优选化合物1和化合物2的摩尔比为1:1。
优选该方法还包括反应后将三氟乙酸蒸干，体系内加入重结晶溶剂，加热回流，将至室温后过滤、真空干燥的步骤。优选加热回流的时间为2h。优选重结晶溶剂为甲醇。
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
维拉佐酮(化合物I)的制备，其反应式如下：
Figure GDA0003981363900000033
将化合物1(21.4g，0.1mol)和化合物2(24.5g，0.1mol)分散于三氟乙酸(100ml)中，升温至内温60℃反应12h。反应结束后将三氟乙酸蒸干，体系内加入甲醇(150ml)，加热回流2h，降至室温后过滤、真空干燥得白色粉末(化合物I)40.3g，收率91.2％，HPLC纯度99.5％。
化合物I：
ESI-MS[M+H]+：442.2。1H-NMR(DMSO-d6):δ11.44(s，1H),8.09(d,1H,J＝0.4Hz),7.98(br,1H),7.53(d,1H,J＝9.2Hz),7.52(d,1H,J＝8.4Hz)7.44(s,1H)7.40(dd,1H,J＝8.8Hz and J＝1.6Hz)7.38(d,1H,J＝2.4Hz)7.27(d,1H,J＝2.4Hz)7.21(dd,1HJ＝9.2andJ＝2.4Hz)3.74(m,2H)3.55(m,2H)3.18(m,6H)2.78(m,2H)1.81(m,2H)1.71(m,2H)。
实施例2
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例中，化合物1和化合物2的摩尔比为2:1。
实施例3
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例中，化合物1和化合物2的摩尔比为1.5:1。
实施例4
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例中，化合物1和化合物2的摩尔比为1.3:1。
实施例5
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例中，反应的温度为50℃，反应时间为15h。
实施例6
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例中，反应的温度为70℃，反应时间为10h。
实施例7
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例中，反应的温度为55℃，反应时间为14h。
实施例8
本实施例与实施例1基本相同，不同之处在于，本实施例中，反应的温度为65℃，反应时间为11h。
本发明反应路线短、易于后处理、收率高，反应所用试剂便宜易得，且操作方便，后处理简单，成本低，对环境污染小，适合维拉佐酮的工业生产。
上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种维拉佐酮的制备方法，其特征在于，该方法以化合物1和化合物2为原料，在三氟乙酸为溶媒条件下，一步反应制得化合物I，即为所述的维拉佐酮；
化合物1、化合物2和化合物I的化学结构式分别如下所示：
Figure 983013DEST_PATH_IMAGE002
、
Figure 431312DEST_PATH_IMAGE004
、
Figure 476629DEST_PATH_IMAGE006
其中，反应的温度为50-70℃，反应时间为10-15 h；化合物1和化合物2的摩尔比为(1-2): 1，该方法还包括反应后将三氟乙酸蒸干，体系内加入重结晶溶剂，加热回流，将至室温后过滤、真空干燥的步骤。
2.根据权利要求1所述的维拉佐酮的制备方法，其特征在于，反应的温度为55-65℃，反应时间为11-14 h。
3.根据权利要求2所述的维拉佐酮的制备方法，其特征在于，反应的温度为60℃，反应时间为12 h。
4.根据权利要求1所述的维拉佐酮的制备方法，其特征在于，化合物1和化合物2的摩尔比为(1-1.5): 1。
5.根据权利要求4所述的维拉佐酮的制备方法，其特征在于，化合物1和化合物2的摩尔比为1: 1。
6.根据权利要求1所述的维拉佐酮的制备方法，其特征在于，加热回流的时间为2 h。
7.根据权利要求1所述的维拉佐酮的制备方法，其特征在于，重结晶溶剂为甲醇。
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