CN104230903A - 抗抑郁症药物维拉唑酮的制备方法 - Google Patents

抗抑郁症药物维拉唑酮的制备方法 Download PDF

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CN104230903A CN201410264378.2A CN201410264378A CN104230903A CN 104230903 A CN104230903 A CN 104230903A CN 201410264378 A CN201410264378 A CN 201410264378A CN 104230903 A CN104230903 A CN 104230903A
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张英俊
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Abstract

本发明公开了一种制备维拉唑酮的新方法：首先将3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈水解，生成3-(4-羟基丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈，经氧化反应得到3-(4-醛基丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈后，再与片段5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行还原胺化，得到5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-4-丁酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，最后，使用还原试剂将羰基还原，得到维拉唑酮。本发明还公开了两种与维拉唑酮制备方法相关的中间体化合物。本发明所提供的制备方法原料便宜，条件温和，安全可控，总收率高，尤其是将羰基还原放在随后一步，可以大大减少副产物的产生，特别适合工业化生产。

Description

抗抑郁症药物维拉唑酮的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种抗抑郁症药物维拉唑酮改进的制备方法。
背景技术
维拉唑酮(vilazodone，)，化学名为5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚)-正丁基)-1-哌嗪)-正丁基)-1-哌嗪)苯并呋喃-2-酰胺盐酸盐，是一种结合了5-HT再摄取抑制剂(SSRI)和5-HT1A受体部分激动剂双重作用的新型抗抑郁药。该药由美国Trovis Pharmaceuticals LLC公司生产，于2011年1月21日获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于治疗成人重症抑郁症(Major depressive disorder，MDD)。
维拉唑酮结构式如下：
目前，国内外已公开的制备方法主要有以下几种：
(1)以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法
这是最早公开的维拉唑酮制备方法，见于化合物专利CN 1056610C(WO 2000/035872、EP 0648767)中。该专利提及先将3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪进行反应，再经2-氯-1-甲基吡啶鎓甲磺酸盐使羧基转换成甲酰胺基，得到维拉唑酮。由于吡啶鎓盐较昂贵，在后续的工艺专利CN1181067 C(EP 738722)中，直接将3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺缩合，制备维拉唑酮。
重要中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈，其制备最早在专利CN 1155568 C(WO 2000035872)中被公开，采用以下步骤：
该反应路线中的傅克酰基化反应和还原反应，均采用了罕用的路易斯酸异丁基二氯化铝为催化剂，该试剂难于购买和制备，而且异丁基二氯化铝性质不稳定，空气中极易燃，需采用管道式输送，对反应设备要求高。文献Journal of Medicinal Chemistry2004,47(19),4684-4692将上述步骤中的还原剂换成了可从商品途径购得的双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(Red-Al)，但反应收率却很低，只有27％；文献Med.Chem.Lett,2010,1,199-203与之类似，区别只是在傅克酰基化反应中，采用三氯化铝代替异丁基二氯化铝催化反应。近年，对该中间体制备工艺的改进也很多，可参见CN 102659660A，CN 103058912A等。
(2)以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法
以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法可分为两种：
第一种是将3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈氧化，得到3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺反应，经氰基硼氢化钠还原氨化得维拉唑酮。该方法可见于WO 2006114202(CN 101163698B)中，但该专利文献中各步反应的收率不详。
第二种是CN 102267932 A和CN 102267985A所述，将3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈转换成磺酸酯类化合物，再与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺缩合，制备得到维拉唑酮。文献中指出中间体3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈由3-(4-氯-丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈经硼氢化钠/异丙醇还原得到。
(3)以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法
公开号为CN 101163698 A的中国专利文献中公开了以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的维拉唑酮制备方法。该方法采用昂贵的金属钯催化剂和三叔丁基膦配体，制备成本高。
发明内容
为克服现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种制备维拉唑酮(I)的新方法：首先将3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈水解，生成3-(4-羟基丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈，经氧化反应得到3-(4-醛基丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈后，再与片段5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行还原胺化，得到5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-4-丁酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺，最后，使用还原试剂将羰基还原，得到维拉唑酮。该方法原料便宜，条件温和，安全可控，总收率高，尤其是将羰基还原放在随后一步，可以大大减少副产物的产生，特别适合工业化生产。
一方面，本发明提供一种制备式(I)所示化合物的方法，包括：溶剂中，将式(II)所示化合物在还原试剂作用下发生还原反应，得到目标化合物(I)：
在一实施方案中，所述还原反应的还原试剂为硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
在另一实施方案中，所述还原反应可以在氯化铝、氯化铁、乙酸或三氟乙酸的存在下进行。
在另一实施方案中，所述还原反应在一定的反应温度下进行，所述反应温度为-20℃到140℃；在一实施例中，所述反应温度为0℃到80℃；在另一实施例中，所述反应温度为室温。
在另一实施方案中，所述还原反应的溶剂为卤代烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、二甲亚砜、乙腈、或它们的任意组合。在一实施例中，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、或它们的任意组合。在另一实施例中，所述的醇类溶剂为乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、或它们的任意组合。在又一实施例中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、或它们的任意组合。还在一实施例中，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或它们的任意组合。
另一方面，本发明提供一种用来制备式(I)所示化合物的中间体，如式(II)所示：
另一方面，本发明提供一种制备如式(II)所示化合物的方法，其包括：溶剂中，将式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物在还原试剂作用下发生还原胺化，得到式(II)所示化合物：
在一实施方案中，所述还原胺化的还原试剂为氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲铵。
在另一实施方案中，所述还原胺化可以在乙酸或三氟乙酸的存在下进行。
在另一实施方案中，所述还原胺化在一定的反应温度下进行，所述反应温度为-20℃到160℃；在一实施例中，所述反应温度为0℃到100℃；在另一实施例中，所述反应温度为室温。
另一方面，本发明所述式(III)化合物的制备方法，包括：溶剂中，将式(V)所示化合物在氧化试剂的作用下进行氧化反应，得到式(III)所示的化合物：
在一实施方案中，所述氧化反应的氧化试剂为2-碘酰基苯甲酸、氯铬酸吡啶嗡盐、草酰氯、(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮或三氧化硫吡啶络合物。
在另一实施方案中，所述氧化反应的在一定的反应温度下进行，所述反应温度为-20℃到160℃；在一实施例中，所述反应温度为室温到100℃。
另一方面，本发明所述式(V)所示化合物的制备方法，包括：溶剂中，使式(VI)所示化合物发生水解反应，得到式(V)所示的化合物；
在一实施方案中，所述水解反应可以在碱的存在下进行。在一实施例中，所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、或它们的任意组合。
本发明所述还原胺化、氧化反应和水解反应的溶剂各自独立地为卤代烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、芳烃溶剂、酰胺类溶剂、二甲亚砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、水、或它们的任意组合。在一实施例中，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、或它们的任意组合；在另一实施例中，所述的醇类溶剂为乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、或它们的任意组合；在另一实施例中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、或它们的任意组合；在另一实施例中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或它们的任意组合；在又一实施例中，所述的芳烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯、或它们的任意组合；还在一实施例中，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或它们的任意组合。
另一方面，本发明提供一种用来制备式(II)所示化合物的中间体，如式(III)所示：
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",ThomasSorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明中“室温”指的是温度由大约10℃到大约40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由大约20℃到大约30℃；在另外一些实施例中，“室温”指的是20℃，22.5℃，25℃，27.5℃等等。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CDC13    氘代氯仿
CD3OD    氘代甲醇
DMSO     二甲亚砜
DMSO-d6  氘代二甲亚砜
1,4-dioxane   1,4-二氧六环
DMF      N,N-二甲基甲酰胺
DMAc     N,N-二甲基乙酰胺
g        克
h        小时
mg       毫克
mL，ml   毫升
mmol     毫摩尔
mol      摩尔
THF      四氢呋喃
TLC      薄层色谱法
实施例
实施例13-(4-羟基丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈
将3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(4.0g,16.2mmol)和三乙胺(2.8mL,20.2mmol)加入到乙腈(40mL)和水(10mL)的混合溶液中，升温至80℃反应5小时。反应完毕，将混合物冷却至室温，减压浓缩后，依次经水洗、乙酸乙酯洗，干燥得到白色固体(3.32g,90.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:229.1[M+H]+；
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):8.59(s,1H),8.31(s,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),3.65(t,J＝6.4Hz,2H),2.99(t,J＝7.4Hz,2H),1.99-1.92(m,2H)。
实施例23-(4-醛基丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈
将3-(4-羟基丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(2.0g,8.8mmol)溶于二甲亚砜(15mL)中，向其中加入2-碘酰基苯甲酸(2.9g,10.5mmol)。室温反应4小时后，加水(30mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.79g,40.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:227.1[M+H]+；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12.44(s,1H),9.77(s,1H),8.59(s,1H),8.51(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),3.25(t,J＝6.4Hz,2H),2.79(t,J＝6.3Hz,2H)。
实施例35-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-4-丁酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
将3-(4-醛基丁酰基)-1H-吲哚-5-甲腈(0.50g,2.2mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，降温至0℃，依次向其中加入1-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪(0.58g,2.4mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.93g,4.4mmol)和乙酸(0.1mL)。反应液恢复至室温，搅拌10小时后，加水(2mL)淬灭，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为淡黄色固体(0.56g,56.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:456.3[M+H]+；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):9.78(s,1H),8.58(d,J＝3.0Hz,1H),8.57(s,1H),8.09(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.62(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.25(dd,J＝9.1,2.4Hz,1H),3.81(d,J＝12.5Hz,2H),3.68(d,J＝11.4Hz,2H),3.25-3.20(m,4H),3.11-2.98(m,4H),2.15-2.08(m,2H)。
实施例45-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-丁基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺
将5-(4-(4-(5-氰基-1H-吲哚-3-基)-4-丁酰基)哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(0.50g,1.1mmol)加入到四氢呋喃(15mL)中，降温至0℃后，依次向其中加入三氟乙酸(0.2mL)、硼氢化钠(0.13g,3.3mmol)。将反应恢复至室温，并于室温下搅拌5小时，反应完毕，加水(50mL)淬灭，并用二氯甲烷(20mL x3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残留物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.24g,50.0％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:442.2[M+H]+；
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):11.38(s,1H),8.08(s,1H),8.02(s,1H),7.60(s,1H),7.54-7.44(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.35(s,1H),7.16(dd,J＝7.2,2.4Hz,2H),3.11-3.09(m,4H),2.75(t,J＝7.4Hz,2H),2.51-2.47(m,4H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),1.72-1.65(m,2H),1.55-1.50(m,2H)。

Claims (33)

1.一种制备式(I)所示化合物的方法，包括：溶剂中，将式(II)所示化合物在还原试剂作用下发生还原反应，得到目标化合物(I)：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述还原试剂为硼氢化锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙基硅烷或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述还原反应可以在氯化铝、氯化铁、乙酸或三氟乙酸的存在下进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述还原反应在一定的反应温度下进行，所述反应温度为-20℃到140℃。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述反应温度为0℃到80℃。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述反应温度为室温。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂为卤代烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、酰胺类溶剂、二甲亚砜、乙腈、或它们的任意组合。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、或它们的任意组合。
9.根据权利要求7所述的方法，其中，所述的醇类溶剂为乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、或它们的任意组合。
10.根据权利要求7所述的方法，其中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、或它们的任意组合。
11.根据权利要求7所述的方法，其中，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或它们的任意组合。
12.一种用来制备式(I)所示化合物的中间体，如式(II)所示：
13.一种制备如式(II)所示化合物的方法，其包括：溶剂中，将式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物在还原试剂作用下发生还原胺化，得到式(II)所示化合物：
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述还原试剂为氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化四甲铵。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述还原胺化可以在乙酸或三氟乙酸的存在下进行。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述还原胺化在一定的反应温度下进行，所述反应温度为-20℃到160℃。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述反应温度为0℃到100℃。
18.根据权利要求16所述的方法，其中，所述反应温度为室温。
19.根据权利要求13所述的方法，其中，式(III)所示化合物的制备方法，包括：溶剂中，将式(V)所示化合物在氧化试剂的作用下进行氧化反应，得到式(III)所示的化合物：
20.根据权利要求19所述的方法，其中，所述氧化试剂为2-碘酰基苯甲酸、氯铬酸吡啶嗡盐、草酰氯、(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮或三氧化硫吡啶络合物。
21.根据权利要求19所述的方法，其中，所述氧化反应的在一定的反应温度下进行，所述反应温度为-20℃到160℃。
22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述反应温度为室温到100℃。
23.根据权利要求19所述的方法，其中，式(V)所示化合物的制备方法，包括：溶剂中，使式(VI)所示化合物发生水解反应，得到式(V)所示的化合物：
24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述水解反应可以在碱的存在下进行。
25.根据权利要求23所述的方法，其中，所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、或它们的任意组合。
26.根据权利要求13、19和23中任一项所述的方法，其中，所述溶剂各自独立地为卤代烃类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂、芳烃溶剂、酰胺类溶剂、二甲亚砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、水、或它们的任意组合。
27.根据权利要求26所述的方法，其中，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、或它们的任意组合。
28.根据权利要求26所述的方法，其中，所述的醇类溶剂为乙二醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、或它们的任意组合。
29.根据权利要求26所述的方法，其中，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、或它们的任意组合。
30.根据权利要求26所述的方法，其中，所述的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、或它们的任意组合。
31.根据权利要求26所述的方法，其中，所述的芳烃溶剂为苯、甲苯、二甲苯、或它们的任意组合。
32.根据权利要求26所述的方法，其中，所述的酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、或它们的任意组合。
33.一种用来制备式(II)所示化合物的中间体，如式(III)所示：
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