WO1999002516A1 - Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes - Google Patents

Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes Download PDF

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Joaquin Del Rio Zambrana
Berta Lasheras Aldaz
Juan Antonio Palop Cubillo
Anna Bosch Rovira
Juan Carlos Del Castillo Nieto
Juan Roca Acin
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Definitions

  • the present invention relates to compounds derived from thiophene and benzothiophene, their salts, optical isomers and polymorphs, of general formula (I):
  • the last class of antidepressants introduced in the market is that of selective serotonin reuptake inhibitors, among which the following stand out: fluoxetine (Lilly ES 433720), paroxetine (Ferrosan, ES 422734) and sertraline (Pfizer, ES 496443).
  • This class of compounds has a high degree of structural diversity compared to other types of serotonin reuptake inhibitors, such as tricyclic antidepressants.
  • These compounds despite their structural variety, have a high selectivity for the serotonin receptor. In fact, its binding to a and ⁇ adrenergic, dopaminergic, histamine, and muscarinic receptors is little or significant. It is postulated that this could be due to a great structural similarity with the pharmacophore that is responsible for its specificity and relative affinity towards the corresponding serotonin receptor.
  • WAY-100635 (Fornal CA et al., Brit.]. Pharmacol: 1 12, (2), 92P, 1994; Fletcher A . et al., Brit. ⁇ . Pharmacol. 1 12, (2) 91 P, 1994)
  • the object of this invention is the synthesis of compounds that exhibit this dual activity, that is, serotonin reuptake inhibitors with antagonistic activity towards the 5-HT, A receptor.
  • the present invention relates to the synthesis and pharmacological activity of new compounds derived from thiophene and benzothiophene of general formula I.
  • X is generally: -S-, or -S (O) - but it can be, among others: -C (O) -; -CH (OR) -; -C (N-OR) -; -CH (NH 2 ) -;
  • A can be an alkylene group and T is generally a 1,2-benzoisoxazole or 1,2-benzothiazole ring, but it can be any other aromatic ring.
  • none of the products claimed in the present invention are described and, on the other hand, the products of said patent are claimed as antipsychotics but not as antidepressants.
  • R can be: -CH 2 -CH 2 -C (0) -Ar and Ar can be among others a thiophene ring.
  • R is 2-F or 4-F or 4-CI (possibilities not included in the present invention).
  • R is 2-F or 4-F or 4-CI (possibilities not included in the present invention).
  • GB 1096341 its therapeutic action as antidepressants is not claimed.
  • R is H, methyl or halogen.
  • GB 1294720 products are described with some analogy with the desritos in the present invention but in which the union between the group Z (referred to the present invention) and the piperazine ring is made through an alkenyl chain of at least 3 carbon atoms DESCRIPTION OF THE INVENTION
  • the object of the present invention are the new thiophene and benzothiophene derivatives of general formula (I) as well as the corresponding compositions and their use for obtaining compositions with pharmacological activity.
  • Z is: -CO-, -CH (OR 6 ) -, -C (NOR 7 ) -;
  • R is: H, C, -C 6 alkyl, halogen, or -0-R ] 2 ;
  • R 4 and R 5 the same or different, mean: H, C alkyl, -C 6 , halogen, haloalkyl, -OR 12 , nitro, -NR 13 R 14 , -COR 12 , -C0 2 R 12 , -S0 2 NR 13 R 14 , -S0 2 R 12 , -SR 12 , cyano, -CONR 13 R 14 or R 4 and R 5 together form a benzene ring fused to the phenyl ring; with the following exceptions: [a] one of them R 4 or R 5 cannot be: H, C alkyl, -C 6 , or halogen when the other (R 5 or R 4 ) is H, and R ,, R 2 and R 3 means hydrogen, Z is -CO- and is attached to position 2 of the thiophene ring; and [b] R 4 or R 5 cannot both be H or one of them halogen or C alkyl, -C 6 , when the
  • R 6 is: H, C alkyl, -C 6 , -C0 2 R 12 , -C (0) NR 13 R 14 naphthyl or optional phenyl Nally substituted by one or more substituents chosen from: H, haloalkyl C, -C 6 , C-alkyl, -C 6 , halogen, C-alkoxy, -C 6 , methylenedioxy, nitro and cyano;
  • R 7 is: H or C alkyl, -C 6 ;
  • R 8 , Re ,, R I 0 and R are independent of each other and means H, C alkyl, -C 6 , halogen, -OR 12 , nitro, cyano, -NR 13 R 14 , -COR 12 , -C0 2 R 12 , -S0 2 NR 13 R 14 , - S0 2 R 12 , -SR 12 , -CONR 13 R 14 ;
  • R, 2 is H, C, -C 6 alkyl, or phenyl
  • R 13 and R I 4 are independent of each other and mean H, C, -C 6 alkyl, or phenyl or R 13 and R I 4 together with the N to which they are attached form a ring of 5 or 6 links in which optionally there may be an N, O or S. 5
  • the invention also comprises the salts, solvates and salts of the physiologically acceptable solvates of the compounds of formula (I) and which include the acid addition salts formed with inorganic or organic acids, for example, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates, formates, mesylates, citrates, benzoates, smokers, maleates, lactates and succinates among others.
  • a salt of a compound of formula (I) is formed with a dicarboxylic acid, such as succinic acid
  • the salt may contain between one and two moles of the compound of formula (I) per mole of acid. 5
  • Preferred salts are hydrochlorides.
  • Preferred solvates are hydrates.
  • R is H or lower alkyl.
  • R 4 is H or halogen
  • R 5 is H, hydroxy or lower alkoxy
  • R 6 is H or naphthyl
  • R 7 is H
  • R 8 , R 9 , R 10 and R are independent of each other and mean H, low molecular weight alkyl, halogen, -OR 17 , nitro, NR 13 R 14
  • ⁇ 12 ⁇ - 13 / ⁇ 14 are independent of each other and mean H or alkyl
  • the compounds object of the present invention are useful in the treatment of alterations related to the reuptake of serotonin and other alterations related to the post or presynaptic transmission of serotonin and in particular in the treatment of depression.
  • the treatments may be preventive or curative and are performed by administration by any conventional route of administration of a compound of formula (1) or a physiologically acceptable salt or solvate thereof.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition acceptable for use in medicine, comprising: (a) a pharmaceutically effective amount of a compound of formula (I) and / or a salt or solvate thereof and (b ) a pharmaceutically acceptable excipient for oral, sublingual, parenteral, retard or intranasal administration
  • the invention also relates to the use of a thiophene or benzothiophene derivative of formula (I) for the preparation of a medicament for therapeutic application as an antidepressant.
  • compositions for oral administration may be solid, such as tablets or capsules prepared by conventional means with pharmaceutically acceptable excipients, or liquids such as aqueous or oily solutions, syrups, elixirs, emulsions or suspensions prepared by conventional means with pharmaceutically acceptable additives.
  • R ,, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the aforementioned meanings.
  • a third procedure for obtaining the ketones of formula (la) consists in the transformation, by the methods described in the literature, of a substituent in a compound of formula (la) into a different substituent, thus obtaining a different compound that responds structurally to the same type of formula (la).
  • An example of such transformations is the reduction of an aromatic N0 2 group, by the methods described in the literature, to an amino group.
  • a preferred method of reduction consists in the use of sodium borohydride as a reducing agent in a medium of methyl or ethyl alcohol and at a temperature between -20 ° C and the reflux of the corresponding alcohol, preferably the reduction is carried out at 0 ° C.
  • R, R 5 have the meanings indicated above.
  • aryl ether derivatives of formula (le) where Z is -CH (OR 6 ) - R 6 being an optionally substituted naphthyl or phenyl aromatic ring are obtained by the following methods:
  • reaction is preferably carried out in a solvent such as dimethylformamide, dimethylacetamide or any other suitable high boiling solvent:
  • the derivative (le) can also be obtained by transforming the alcohols of the general formula (la) into derivatives with a good leaving group, such as a mesyl group, and reaction of these intermediates with the corresponding Phenolic derivative preferably in the presence of a base such as sodium or potassium hydroxide in an alcoholic medium
  • R, R 5 have the meaning described above and where R 15 means H, halogen, C alkyl, -C 6 , haloalkyl, alkoxy, alkylenedioxy, nitro, cyano or a fused phenyl ring between any 2 positions .
  • R, R 5 and R 13 are defined as indicated above.
  • IR ⁇ cm 1 3380 (m, NH 2 ); 1245 (mf, Ar-O-).
  • a mixture of 3 g of 1-naphthiamine (20.95 x 10 "3 moles) is refluxed for 24 hours together with 3.68 g of bis (2- cIoroethyl) amine hydrochloride (20.95 x 10 " 3 moles) and 2.90 g of Na 2 C0 3 (27.36 x 10 3 moles) 47 ml of chlorobenzene.
  • the pH of the medium is controlled in order to keep it basic; For this, Na 2 C0 3 is added when necessary.
  • the reaction is diluted with H 2 0 and the two phases are separated.
  • the aqueous phase is extracted with AcOEt twice with 100 ml.
  • the aqueous phase is extracted with AcOEt, washed with H 2 0, dried with Na 2 S0 4 and the solvent is removed to dryness. It is purified by hydrochloride formation and recrystallization of it in isopropanol. Yield: 29%.
  • Example 17 l - (3-Methylbenzorbltiophene-2-yl) -3-r4- (2- methoxyphenePpiperazin-1 -illpropan-1-one) hydrochloride (VN-7012)
  • Example 18 l - (3-Methylbenzorb1thiophene-2-yl) -3-r4- (2- hydroxyphenyl) piperazin-1 -illpropan-1-one hydrochloride. (VN-701 H)
  • Example 25 l- (benzorb1thiophene-3-yl) -3-r4- (5-fluoro-2- methoxyphenePpiperazin-1 -illpropan-1 -ol (VN-222F) hydrochloride
  • Example 27 Hbenzorb1tiofen-3-yl) -3-r4- (4-chloro phenyl) piperazin-l-illpropan-l-ol (VN-2225) Mp: 148-150 ° C.
  • Example 28 3-f 4- (2-chlorophenyl) piperazin-1 -iH-1 - (thiophene-3-yl) propan-1 - oKVN-2120)
  • Example 33 H2,5-dimethylthiophene-3-yl) -3-r4- (2-hydroxyphenyl) piperazin-1-i-propan-1-ol (VN-252H) Mp .: 117 ° C.
  • Example 35 1 - (3,5-dimethylbenzorb1thiophene-2-yl) -3-F4- (2-methoxyphenyppi-perazin-1 -ill propan-1 -oI. (VN-7122)
  • Example 36 l- (3-methylbenzofbltiophene-2-yl) -3-r4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1 -illpropan-1 -ol. (VN-7022)
  • Example 38 1- (3-methylthiophene-2-yl) -3-r4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1- illpropan-l-ol (VN-2722)
  • Example 40 Z-Oxime of 1 - (2,5-dimethylthiophene-3-yl) -3- [4- (2-methoxy-feniQpiperazin-1 -illpropan-1-one (VN-2582A)
  • Example 41 E-oxime of l- (2,5-dimethylthiophene-3-yl) -3-r4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-inpropan-l-one (VN-2582B)
  • Example 44 E, Z-Oxime of 3-r4- (2-methoxyphenylPpiperazin-1-yl " I-1 - (thiophene-3-yl) propan-1-one (VN-) dihydrochloride dihydrochloride
  • Example 48 Oxime of 0-ethyl-3-r4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1 -ill- 1 -
  • Example 54 l - (2-methoxyphenyl) -4-r3-thiophene-3-yl-3- (3-trifluoromethylphene-xp-propylpiperazine (VN-2152)
  • Example 55 Enantiomeric resolution of the product Hbenzorbltio-fen-3-iP-3-r4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1 -ill-propan-1 -ol (VN-2222)
  • HPLC HPLC Waters 600E; Waters 994 photodiode detector; Millennium workstation; Supelcosil LC-CN column 25 x 0.46 cm; FM: (hexane-
  • the next step is hydrolysis under non-racemizing conditions.
  • Each of the diastereomers is dissolved in methanol (40 mL), added
  • VN-2222 1 H-NMR (CDCI 3 , 200 MHz) r (ppm): 2.09 (C, 2H, CHOH-CH 2 ), 2.6-2.9 (m, 6H, (CH 2 ) 3 N), 3, 1 -3.3 (m, 4H, (CH 2 ) 2 N-Ar), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 5.35 (t, 1 H, CHOH), 7.01-7.31 (m, 4H, benzene), 7.4 (m, 2H, 5 H 5 + H 6 ), 7.44 (d, 1 H, H 2 ), 7.78-7.789 ( m, 2H, H 4 + H 7 )
  • each enantiomer is derivatized with (R) - (+) - ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid chloride.
  • Two vials are prepared with 5 mg (0.013 mmol) of each enantiomer, chlorine form (2 mL), triethylamine (6 ⁇ L, 0.039 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (2 mg, 0.016 mmol). Two solutions are obtained which are added on each of the flasks containing the (R) - (+) - ⁇ -methoxy- ⁇ (trifluoromethyl) phenylacetic acid chloride obtained from the corresponding acid by the methods described in the literature.
  • the frontal cortex of the rat is dissected and homogenized in 5 mM Tris-HCl pH 7.7 at 4 ° C.
  • the resulting homogenate is centrifuged at 25,000 rpm for 15 min. and the pellet obtained is resuspended in Tris-HCl and incubated at 37 ° C for 10 min.
  • the resulting resuspension is re-centrifuged and resuspended in Tris-HCl containing 4mM CaCI 2 .
  • the incubation mixture contains the membrane suspension, 3H- or DPAT (1 nM) and the cold displacer. To separate the fraction fixed to the receptors, rapid filtration is performed.
  • the membrane fraction of the frontal cortex of the rat is obtained as described for the determination of binding to 5-HT 1A receptors.
  • the membrane suspension is incubated for 60 min at 22 ° C with 3 H-paroxetine using fluoxetine as a displacer. At the end of the incubation, the membrane fraction is separated by rapid filtration.
  • the technique used is that described by Marcusson et al. (]. Neurochemistry 44,

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Abstract

Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilización y composición correspondientes; los compuestos son de fórmula (I) donde Z es -CO-, -CH(OR6)-, -C(NOR7)-; R1 es: H, alquilo C1-C6, halógeno, o -O-R12; R2 y R3 son H, alquilo, halógeno, nitro o -O-R12 o bien R2 y R3 juntos son: -CR8=CR9-CR10=CR11-; R4 y R5 son H, alquilo, halógeno, haloalquilo, -OR12, nitro, -NR13R14; -COR12; -CO2R12; -SO2NR13R14; -SO2R12; -SR12, ciano; -CONR13R14 o bien R4 y R5 forman un anillo de benceno; R6 es: H, alquilo, -CO2R12, -C(O)NR13R14 naftilo o fenilo; R7 es: H o alquilo; R8, R9, R10 y R11 son H, alquilo, halógeno, -OR12, nitro, ciano, -NR13R14, -COR12, -CO2R12, -SO2NR13R14, -SO2R12, -SR12, -CONR13R14; R12 es H, alquilo C1-C6, o fenilo; y R13 y R14 son H, alquilo o fenilo o bien R13 y R14 un anillo de 5 ó 6. Estos compuestos son eficaces para el tratamiento de la ansiedad o de la depresión.

Description

COMPUESTOS DERIVADOS DE TIOFENO Y BENZOTIOFENO Y UTILIZACIÓN Y COMPOSICIÓN CORRESPONDIENTES
D E S C R I P C I Ó N
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno, sus sales, isómeros ópticos y polimorfos, de fórmula general (I):
Figure imgf000003_0001
(I)
y también se refiere a sus correspondientes composiciones farmacéuticas y su utilización en la preparación de estas composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de trastornos neurológicos y en particular al tratamiento de la ansiedad y/o la depresión, por su condición de agentes antidepresivos con actividad dual, antagonista 5-HT,A e inhibitoria de la recaptación de seroto- nina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Existen fármacos para el tratamiento de la depresión desde hace más de 30 años. Tanto el primer inhibidor de la monoamino oxidasa (inhibidor de la MAO), iproniazida, como el primer antidepresivo tricíclico (ATC), imipramina, fueron introducidos en el mercado a finales de los años 50. Los antidepresivos de segunda generación suponen una considerable mejora con respecto a los antidepresivos tricíclicos tradicionales, o a los inhibidores irreversibles e inespecíficos de la MAO. A pesar de ello, aún presentan efectos secundarios, y lo que es más importante, el tiempo de latencia hasta la manifestación del efecto terapéutico sigue siendo demasiado largo para que el tratamiento se considere óptimo. 0
La última clase de antidepresivos introducida en el mercado es la de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, entre los que merecen destacarse: fluoxetina (Lilly ES 433720), paroxetina (Ferrosan, ES 422734) y sertralina (Pfizer, ES 496443). Esta clase de compuestos presenta 5 un alto grado de diversidad estructural frente a otros tipos de inhibidores de la recaptación de serotonina, como pueden ser los antidepresivos tricíclicos. Estos compuestos, a pesar de su variedad estructural, presentan una elevada selectividad para el receptor de serotonina. De hecho su unión a receptores a y β adrenérgicos, dopaminérgicos, de histamina, y muscarínicos es poco o significativa. Se postula que esto podría ser debido a una gran similitud estructural con el farmacóforo que es responsable de su especificidad y afinidad relativa hacia el correspondiente receptor de serotonina.
5 Entre los efectos adversos más frecuentes de los inhibidores de la recaptación de serotonina están los relacionados con alteraciones gastrointestinales. La mayoría de ellos causan también inhibición del metabolismo hepático de otros medicamentos con las correspondientes interacciones farmacodinámi- cas y presentan un inicio retardado de su acción antidepresiva. 0
Teniendo en cuenta estos antecedentes se plantea la necesidad de continuar la investigación con el fin de crear una tercera generación de antidepresivos. Los cuatro puntos que debe cumplir un antidepresivo para ser considerado como de tercera generación son: 5
1. Mayor rapidez en la acción. 2. Eficacia más amplia.
3. Menores efectos secundarios.
4. Más seguros en sobredosis.
De estos cuatro puntos, el primero de ellos es el que supone un mayor reto en la investigación en antidepresivos, pues es claro el perjuicio que supone para un paciente con depresión que el fármaco no comience a ejercer su efecto terapéutico hasta pasadas varias semanas del inicio del tratamiento.
0 La causa del retraso en la remisión de la enfermedad, tras un tratamiento con inhibidores de la recaptación de monoaminas, parece ser debida a un proceso de desensibilización de receptores 5-HT1A presinápticos, lo que ocasiona que hasta que no se produce esta desensibilización, el tono serotoninérgico está disminuido. 5
De todo ello se desprende que un tratamiento antidepresivo que además de la inhibición de la recaptación de serotonina implicara un bloqueo de los autorreceptores somatodentríticos 5-HT1A, aumentaría la eficacia antidepresiva, por permitir que la concentración de serotonina en las termina- o ciones serotoninérgicas se elevara desde el primer momento. En este sentido, se ha propuesto la administración simultánea de inhibidores de la recaptación de serotonina junto con antagonistas selectivos de los receptores 5-HT1A, como pindolol (Artigas F. y col. Arch. Gen. Psychiatry 51, 248-251, 1994); Blier P. y col., ]. Clin. Pharmacol. 15, 217-222 1995), para facilitar la más rápida 5 instauración de este efecto antidepresivo. Esta teoría ha llevado a los investigadores a hipotetizar que la adición de productos que bloqueen los autorreceptores de tipo 5-HT1A pueden prevenir la instauración de este sistema de retroali- mentación negativa y potenciar el efecto de los inhibidores de la recaptación de serotonina. 0
En una patente de Lilly (EP 687472) se reivindica la potenciación del efecto de los inhibidores de la recaptación de serotonina aumentando la disponibilidad de determinados neurotransmisores cerebrales (entre ellos la serotonina) mediante la combinación de los inhibidores de la recaptación de 5 serotonina con antagonistas selectivos de los receptores 5-HT1A. Entre los antagonistas 5-HT1A de mayor interés indicados en dicha patente cabe señalar el prenalol, WAY 100135, spiperona, pindolol, (S)-UH-301, penbutolol, propranolol, tetratolol, entre otros. A este grupo de productos se puede añadir también un inhibidor específico 5-HT1A de elevada selectividad, el WAY- 100635 (Fornal C. A. y col., Brit. ]. Pharmacol: 1 12, (2), 92P, 1994; Fletcher A. y col., Brit. }. Pharmacol. 1 12, (2) 91 P, 1994)
Así pues, teniendo en cuenta los anteriores antecedentes, el objeto de esta invención es la síntesis de compuestos que presenten esta actividad dual, es decir inhibidores de la recaptación de serotonina con actividad antagonista hacia el receptor 5-HT,A .
En particular, y tal como ya se ha indicado, la presente invención se refiere a la síntesis y actividad farmacológica de nuevos compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno de fórmula general I.
En la bibliografía se han reivindicado algunos productos que guardan un cierto tipo de analogía a los aquí descritos. Así por ejemplo en la patente US 2979507 se reivindican productos de fórmula general:
Figure imgf000006_0001
En concreto se describen los productos:
donde R puede ser entre otros, H ó 2-OCH, En la patente EP 596120 se reivindican productos de fórmula general:
Figure imgf000007_0001
donde X es generalmente: -S-, ó -S(O)- pero puede ser, entre otros: -C(O)-; -CH(OR)- ; -C(N-OR)- ; -CH(NH2)-; A puede ser un grupo alquileno y T es generalmente un anillo de 1 ,2-benzoisoxazol o 1 ,2-benzotiazol, pero puede ser cualquier otro anillo aromático. Sin embargo en dicha patente no se describe ninguno de los productos reivindicados en la presente invención y por otra parte, los productos de dicha patente se reivindican como antipsicóticos pero no como antidepresivos.
En la patente GB 1096341 se describen productos de fórmula general:
Figure imgf000007_0002
donde R puede ser: -CH2-CH2-C(0)-Ar y Ar puede ser entre otros un anillo de tiofeno.
En concreto en dicha patente se describen los productos:
Figure imgf000007_0003
donde R , es 2-F ó 4-F ó 4-CI (posibilidades no comprendidas en la presente invención). En cualquier caso para los productos reivindicados en la mencionada patente, GB 1096341, no se reivindica su acción terapéutica como antidepresivos.
En la patente US 3002976 se reivindican compuestos de fórmula general:
Figure imgf000008_0001
en los que R es H, metilo ó halógeno. Estos compuestos tampoco están comprendidos en la presente invención.
En la patente US 4515793 se reivindican productos en los que el anillo aromático de la posición 4 de la piperazina es siempre:
Figure imgf000008_0002
Este tipo de compuestos no son objeto de la presente invención.
En las patentes US 2985657, US 2958694, US 2973360 y US 2975182 se reivindican otros productos en los que el anillo aromático de la posición 4 del anillo de piperazina es un heterociclo (piridina, pirimidina, etc.). Este tipo de compuestos tampoco son objeto de la presente invención.
Finalmente en las patentes US 2997472, BE 589092 y
GB 1294720 se describen productos con cierta analogía con los desritos en la presente invención pero en los que la unión entre el grupo Z (referido a la presente invención) y el anillo de piperazina se hace a través de una cadena de alquenilo de al menos 3 átomos de carbono. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Como ya se ha indicado, el objeto de la presente invención son los nuevos derivados de tiofeno y benzotiofeno de fórmula general (I) así como las correspondientes composiciones y su utilización para la obtención de composiciones con actividad farmacológica.
Figure imgf000009_0001
(I)
donde:
Z es: -CO-, -CH(OR6)-, -C(NOR7)-;
R, es: H, alquilo C,-C6, halógeno, ó -0-R] 2;
R2 y R3, iguales o distintos, significan: H, alquilo C,-C6, halógeno, nitro o -0-R6 o bien R2 y R3 juntos son: -CR8 = CR9-CR10=CRn-;
R4y R5 iguales o distintos, significan: H, alquilo C,-C6, halógeno, haloal- quilo, -OR12, nitro, -NR13R14, -COR12, -C02R12, -S02NR13R14, -S02R12, -SR12, ciano, -CONR13R14 o bien R4 y R5 juntos forman un anillo de benceno fusionado al anillo de fenilo; con las siguientes excepciones: [a] uno de ellos R4 ó R5 no puede ser: H, alquilo C,-C6, o halógeno cuando el otro (R5 ó R4) es H, y R,, R2 y R3 significan hidrógeno, Z es -CO- y está unido a la posición 2 del anillo de tiofeno; y [b] R4 ó R5 no pueden ser ambos H o uno de ellos halógeno o alquilo C,-C6, cuando el otro es H y cuando Z es - CH(OH)- y está unido a la posición 2 del anillo de tiofeno;
R6 es: H, alquilo C,-C6, -C02R12, -C(0)NR13R14 naftilo ó fenilo opcio- nalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre: H, haloalquilo C,-C6, alquilo C,-C6, halógeno, alcoxi C,-C6, metilendioxi, nitro y ciano;
R7 es: H o alquilo C,-C6;
5
R8, Re,, RI 0 y R, , son independientes entre sí y significa H, alquilo C,-C6, halógeno, -OR12, nitro, ciano, -NR13R14, -COR12, -C02R12, -S02NR13R14, - S02R12, -SR12,-CONR13R14;
0 R,2 es H, alquilo C,-C6, o fenilo; y
R13 y RI 4 son independientes entre sí y significan H, alquilo C,-C6, o fenilo o bien R13 y RI 4 junto con el N al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 eslabones en el que opcionalmente puede haber un N, O ó S. 5
La invención también comprende las sales, solvatos y sales de los solvatos fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) y que incluyen las sales de adición de ácido formados con ácidos inorgánicos y o orgánicos, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, formiatos, mesilatos, citratos, benzoatos, fumaratos, maleatos, lactatos y succinatos entre otros. Cuando se forma una sal de un compuesto de fórmula (I) con un ácido dicarboxílico, tal como el ácido succínico, la sal puede contener entre uno y dos moles del compuesto de fórmula (I) por mol de ácido. 5
Las sales preferidas son los clorhidratos. Los solvatos preferidos son los hidratos.
Adicionalmente los compuestos de fórmula (I) también compren- o den los isómeros geométricos CIS/TRANS (Z y E) cuando el grupo Z significa:
-C(NOR7)- y los isómeros ópticos (R y S) cuando Z significa: -CH(OR6)- así como sus mezclas enantioméricas.
Dentro de la invención, son preferentes los compuestos representa- 5 dos por la fórmula (1), en la que: Z es: -C(O)- , -CH(OH)-, -CH(OR6)- ó -C(NOR7) unido en posición 2 ó 3 del anillo de tiofeno
R, es H ó alquilo inferior.
R2 y R3 son independientes y significan H ó alquilo inferior o bien R2 y R3 juntos forman un anillo de benceno: -C(R8) = C(R9)-C(R10) = C(Rn)
R4 es H ó halógeno
R5 es H, hidroxi ó alcoxi inferior
R6 es H o naftilo
R7 es H
R8, R9, R10 y R, , son independientes entre sí y significan H, alquilo de bajo peso molecular, halógeno, -OR17, nitro, NR13R14
^12 ^-13/^14 son independientes entre sí y significan H ó alquilo
Los compuestos objeto de la presente invención son útiles en el tratamiento de alteraciones relacionadas con la recaptación de serotonina y otras alteraciones relacionadas con la transmisión post o presináptica de serotonina y en particular en el tratamiento de la depresión.
Los tratamientos pueden ser preventivos o curativos y se realizan mediante la administración por cualquier vía de administración convencional de un compuesto de fórmula (1) o una sal o un solvato del mismo fisiológica- mente aceptable.
Más particularmente la invención se refiere a los derivados de tiofeno y benzotiofeno de los siguientes nombres químicos:
1 -(benzo[b]tiofen-3-iI)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin- 1 -iI]propan- 1 -oí l -(2,5-dimetiltiofen-3-il)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l -il]propan-l -ona
l -(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2-metoxifenii)piperazin-l -¡I]propan-l-ona
5 oximadela l -(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l -H]propan-
1 -ona
3-[4-(2-metoxifenil)piperazin- 1 -il]- 1 -(tiofen-3-il)- 1 -( 1 -naftiloxi)propano
i o 1 -(benzo[b]tiofen-3-iI)-3-[4-(2-hidroxifenil)piperazin- 1 -il]propan- 1 -ol
1 -(2, 5-dimetiltiofen-3-il)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin- 1 -iI]propan- 1 -ol
l -(3,5-dimetiIbenzo[b]tiofen-2-il)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-iI]propan-l- 15 ol
oxima de la l-(3-metil-tiofen-2-il)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]pro- pan-1 -ona
20 l -(3,5-dimetilbenzo[b]tiofen-2-iI)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propan-l- ona
l-(3-metiIbenzo[b]tiofen-2-il)-3-[4-(2-hidroxifenil)piperazin-l-il]propan-l -ol
25 De acuerdo con ésto, la invención también proporciona una composición farmacéutica aceptable para su uso en medicina, que comprende: (a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) y/o una sal o solvato del mismo y (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable para la administración oral, sublingual, parenteral, retard o intranasal
30 o en forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
También se refiere la invención, al uso de un derivado de tiofeno o benzotiofeno de fórmula (I) para la preparación de un medicamento de aplicación terapéutica como antidepresivo.
35
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden ser sólidas, como por ejemplo comprimidos o cápsulas preparados por los medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, o líquidos como por ejemplo soluciones acuosas u oleosas, jarabes, elixires, emulsiones o suspensiones preparados por los medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables se pueden preparar por adaptación de los métodos generales indicados a continuación.
DESCRIPCIÓN DE LOS PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS
Obtención de las cetonas de fórmula (la)
Los derivados cetónicos de fórmula (la) (Z es C=0)
Figure imgf000013_0001
(la) se obtienen por:
Método A
Reacción de Mannich del correspondiente aciltiofeno o acilben- zo[b]tiofeno con la piperazina adecuada, según la siguiente reacción:
Figure imgf000014_0001
(la)
donde R,, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados anteriormente mencionados.
Método B
Un procedimiento alternativo para la obtención de las cetonas de fórmula (la) consiste en hacer reaccionar la correspondiente l -ariI-3-halo-l - propanona con la piperazina adecuada, según la siguiente reacción:
Figure imgf000014_0002
(la) siendo Hal: halógeno
Método C
Un tercer procedimiento para la obtención de las cetonas de fórmula (la) consiste en la transformación, mediante los métodos descritos en la literatura, de un sustituyente en un compuesto de fórmula (la) en otro sustituyente distinto, obteniéndose así otro compuesto diferente que responde estructuralmente al mismo tipo de fórmula (la). Un ejemplo de tal tipo de transformaciones consiste en la reducción de un grupo N02 aromático, por los métodos descritos en la literatura, a un grupo amino.
Figure imgf000015_0001
n,n, son - C H - c - CH = CH
Obtención de los alcoholes de fórmula ( b)
Los derivados alcoholes de fórmula (Ib) (Z es CHOH) se obtienen por reducción de las cetonas (la) por los procedimientos habituales descritos en la bibliografía, de acuerdo con la siguiente reacción:
Figure imgf000015_0002
O - 3 Un procedimiento preferido de reducción consiste en la utilización de borohidruro sódico como agente reductor en un medio de alcohol metílico o etílico y a una temperatura comprendida entre -20°C y la de reflujo del correspondiente alcohol, preferentemente la reducción se realiza a 0°C.
Obtención de las oximas (le)
Las oximas (le) (Z es C=N-OH) se obtienen a partir de las cetonas (la) por los métodos convencionales descritos en la literatura, siendo un procedimiento preferido el tratamiento de las cetonas (la) con hidrocloruro de hidroxilamina en EtOH a reflujo:
Figure imgf000016_0001
donde R, a R5 tienen los significados anteriormente indicados.
Obtención de los O-alquil oximas (Id)
Las oximas O-alquiladas (Id) (Z es C=N-OR7) se obtienen por reacción de las cetonas (la) con las correspondientes O-alquilhidroxilaminas mediante los procedimientos generales descritos en la literatura, de acuerdo con la siguiente reacción:
Figure imgf000016_0002
Obtención de O-arileteres (le)
Los derivados de arileter de fórmula (le) donde Z es -CH(OR6)- siendo R6 un anillo aromático de naftilo o fenilo opcionalmente sustituido, se obtienen por los métodos siguientes:
Método A
A partir de los alcoholes de fórmula (Ib) mediante la formación preferente de su sal sódica y reacción con el correspondiente arilo halogenado, siendo el halógeno desplazado en la reacción, de preferencia, un átomo de flúor.
La reacción se realiza preferentemente en un disolvente tal como dimetilformamida, dimetilacetamida o cualquier otro disolvente adecuado de punto de ebullición elevado:
Figure imgf000017_0001
Método B
La obtención de los derivados (le) también se puede realizar mediante la transformación de los alcoholes de fórmula general (la) en derivados con buen grupo saliente, tal como por ejemplo un grupo mesilo, y reac- ción de estos productos intermedios con el correspondiente derivado fenólico preferentemente en presencia de una base tal como hidróxido sódico o potásico en un medio alcohólico
Figure imgf000018_0001
donde R, a R5 tienen el significado que se ha descrito anteriormente y donde R15 significa H, halógeno, alquilo C,-C6, haloalquilo, alcoxi, alquilendioxi, nitro, ciano o bien un anillo de fenilo fusionado entre cualesquiera 2 posiciones.
Obtención de los carbamatos (If)
Los derivados carbamato de fórmula (If) donde Z es -CH(OR6)- siendo Ró un grupo -C(0)NR13R14 se obtienen a partir de los alcoholes (Ib) haciéndoles reaccionar con el correspondiente isocianato.
Figure imgf000018_0002
donde R, a R5 y R13 se definen tal y como se ha indicado anteriormente.
La invención se ilustra con los siguientes ejemplos a título explicativo pero no limitativo: PARTE EXPERIMENTAL
PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS DE PRODUCTOS DE FORMULA (la)
Procedimiento A
Ejemplo 1 :
Dihidrocloruro de 1 -(5-metilbenzorb1tiofen-3-il)-3-r4-(2-metoxife- 0 niOpiperazin-l -illpropan-l -ona (VN-8312)
1.- 3-acetil-5-metilbenzorb1tiofeno
Se agita 1 g de 5-metilbenzo[b]tiofeno (6,75 x 10"3 moles) a 55 5 °C junto con 0,8 mi de Ac20 (8, 10 x 10"3 moles). Se añaden 0,83 mi de
BF3 Et20 y se mantiene la agitación durante 8 horas. Se elimina el disolvente en el rotavapor y se extrae el residuo con AcOEt y H20. Se decanta y se lava con NaHC03 y H20. Se seca con Na2S04, se elimina el disolvente y se purifica en sucesivas columnas de AcOEt/hexano ( 1 : 1 ) y tolueno respectiva- o mente. Se obtiene un producto mezcla de los isómeros de sustitución en las posiciones 2 y 3 del anillo de benzo [b]tiofeno en una proporción aproximada 20/80 (determinada por las relaciones de la áreas de las señales en RMN), que se pasa a la siguiente reacción. Rendimiento: 50%.
5 Las características espectroscópicas de la mezcla son:
IRícm 1 ): 1668 (mf, C=0).
RMN 'H (CDCI3200 MHz) δ (ppm): 2,47 (s, 3H, Ar-CH3 (isómero 2)); 0 2,50 (s, 3H, Ar-CH3(isómero 3)); 2,63 (s, 3H, CO-CH3 (isómero 2 + isómero 3)); 7,22-7,27 (m, 1 H, H6) (isómero 2 + isómero 3)); 7,66 (s, 1 H, H3 (isómero 2)); 7,70-7,76 (m, 1 H, H7 (isómero 2 + isómero 3)); 7,85 (s, 1 H, H4 (isómero 2)); 8,24 (s, 1 H, H2(isómero 3)); 8,58 (s, 1 H, H4 (isómero 3)). 5
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 190(M+) 2.- Dihidrocloruro de l -(5-metilbenzorbltiofen-3-il)-3-r4-(2-meto- xifeniQpiperazin- 1 -illpropan- 1 -ona.
Se disuelven 650 mg de 3-acetil-5-metilbenzo[b]tiofeno (3,42 x 10"3 moles) y 860 mg de hidrocloruro de 2-metoxifenilpiperazina (3,76 x 10"
3 moles) en 15 mi de EtOH y HCI hasta lograr un pH = 2-3. Cuando la mezcla está a reflujo se añaden 310 mg de paraformaldehído ( 10x10'3 moles). Tras 24 horas de agitación a reflujo se vierte la reacción sobre hielo y se extrae con AcOEt. Se lava con H20 y se seca con Na2S04, eliminándose el disolven- te a sequedad. Se purifica por columna de sílica usando AcOEt/hexano (1 : 1 ) como fase móvil. El aceite obtenido se disuelve en éter etílico (20 mi) y EtOH (4 mi) y precipita como hidrocloruro al añadir HCI(c). Rendimiento: 10%.
P.f. = 189-190°C.
IRÍcnϊ1): 1666 (mf, C=0); 1240 (mf, Ar-O).
RMN-'H (DMSO-d6200 MHz) δ (ppm): 2,46 (s, 3H, Ar-CH3); 3,04-3,76 (m, 12H, -CH2-);3,80 (s, 3H, -0-CH3); 6,88-7,07 (m, 4H, benceno); 7,31 (dd, 1 H, H6); 7,98 (d, 1 H, H7); 8,44 (s, 1 H, H2); 9,08 (s, 1 H, H4).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 394 (M+, 81 ); 205 (55); 175 (100).
Ejemplo 2:
Hidrocloruro de l -(benzofb1tiofen-3-il)-3-r4-(4-flúor-2-metoxi- feniOpiperazin-l -illpropan-l -ona (VN-221 F)
1.- Hidrocloruro de 2-metoxi-4-fluoroanilina
Se disuelven 3, 70 g de 3-metoxi-4-nitrofluorobenceno (21 ,6x 10" 3 moles) en 40 mi de MeOH. Se le añaden 0,6 g de Ni-Raney y 4 mi de hidrato de hidrazina gota a gota dejándolo reaccionar a 50-55°C durante 2 horas. Se filtra sobre celite y se elimina el disolvente. El residuo se disuelve en 200 mi de éter etílico y se le añaden 2-3 mi de HCI(c) en 40 mi de EtOH, obteniéndose así el producto, que se recoge por filtración. Rendimiento: 65%. P.f.: 167-168°C
IRÍcm 1): 3380 (m,NH2);1245 (mf, Ar-O-).
RMN-'H (CDCI3 200 MHz) δ (ppm): 3,83 (s, 3H, OCH3); 6,98-7,24 (m,
3H, benceno); aprox. 7,00 (s.a.; 2H, NH2)
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 141 (M+,6,8)
2.- l-(4-fluoro-2-metoxifenil)piperazina
De una disolución de 1 , 14 g de p-TosOH (6,03 x 103 moles) en 200 mi de clorobenceno se destilan 9 mi de clorobenceno y H20. La disolución se enfría hasta 20°C y se añaden entonces 1 ,19 g de clorhidrato de 4- flúor-2-metoxianilina (6,7 x 103 moles) y 1,31 g de clorhidrato de bis (2- cloroetil)amina (7,36 x 10"3 moles). La reacción se mantiene a reflujo durante 72 horas después de las cuales se elimina el disolvente y el residuo se extrae con 5 mi de NaOH 2N y 30 mi de tolueno. Se lava con H20 la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se elimina el tolueno. El producto se purifica por columna de sílica usando diclorometano/MeOH (9: 1 ) como fase móvil. Se obtiene un aceite. Rendimiento: 25%.
IR(cm '): 3380 (m, NH2); 1245 (mf, Ar-O-).
RMN-'H (CDCI3 200 MHz) δ (ppm): 3, 13 (s, 8H, CH2); 4,00 (s, 1 H, NH);
3,84 (s, 3H, OCH3), 6,63-6,81 (m, 3H, benceno).
EM-DIP (70 ev)m/z (% Abundancia): 210 (M+, 44); 168 ( 100).
3.- Hidrocloruro de l -(benzorb1tiofen-3-il)-3-r4-(4-fIuoro-2-meto- xifeniPpiperazin- 1 -illpropan- 1 -ona.
Se calienta a reflujo una mezcla de 220 mg de 3-acetilbenzo[b]tio- feno ( 1,25 x 103 moles) y 263 mg de l -(4-flúor-2-metoxifenil)piperazina (1 ,25 x 10'3 moles) en 5 mi de EtOH con HCI(c) suficiente como para que el pH sea igual a 2-3. Se añade entonces 1 10 mg de paraformaldehído y se mantiene el reflujo durante 8 horas. Tras este tiempo la reacción se deja enfriar y se vierte sobre hielo y H20. Precipita así el clorhidrato del producto, que se recoge por filtración. Las aguas de filtrado se basifican con NaOH 2N y se extraen con AcOEt. La fase orgánica se lava con H20 y con solución saturada de CINa, se seca con Na2S04 y se elimina el disolvente. Mediante una columna de sílica con AcOEt/hexano ( 1 : 1 ) como fase móvil se obtiene otra fracción de producto. Rendimiento: 30%.
P.f.: 199-201 °C.
IR(cm ' ): 1671 (f, C = 0);
RMN-' H (CDCI3 200 MHz) ¿(ppm): 2,73 (t, 4H, (CH2)2-N); 2,95 (t, 2H, CO-CH2-CH2); 3,09 (t, 4H, (CH2)2-Ar); 3,25 (t, 2H, CO-CH2)3,83 (s,3H, 0-CH3); 6,60-6,75 (m,3H, benceno); 7,37-7,52 (m, 2H, H5, H6); 7,85 (d,
1 H, H7); 8,32 (s, 1 H, H2); 8,76 (d, 1 H, H4).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 398 (M+; 40); 223 (69); 161 ( 100)
Ejemplo 3.-
Hidrocloruro de l -(2,5-dimetiItiofen-3-il)-3-r4-(naftil)piperazin -l -illpropan-l -ona (VN-251 N)
Hidrocloruro de l -(naft-l -il)piperazina
Se somete a reflujo durante 24 horas una mezcla de 3 g de 1 - naftiiamina (20,95 x 10"3 moles) junto con 3,68 g de clorhidrato de bis (2- cIoroetiI)amina (20,95 x 10"3 moles) y 2,90 g de Na2C03 (27,36 x 103 moles) 47 mi de clorobenceno. El pH del medio se controla con el objeto de que se mantenga básico; para ello se adiciciona Na2C03 cuando sea necesario. Transcurrido este tiempo la reacción se diluye con H20 y se separan las dos fases. La fase acuosa se extrae con AcOEt por dos veces con 100 mi. Las fases orgánicas combinadas se lavan con H20, se secan con Na2S04 y se elimina el disolvente. El producto se purifica en columna de sílica usando diclorometa- no/MeOH (9: 1 ) como fase móvil. Se disuelve el producto en acetona y se añade HCI(c) para precipitar el hidrocloruro. Rendimiento: 35%.
P.f.: 285°C.
IR(cm "'): 3375 (m, NH).
RMN-'H (DMSO d6200 MHz) δ (ppm): 3,25 (s, 4H,(CH2)2-NH); 3,39 (s, 4H,(CH2)2-N-Ar); 7, 19 (dd, 1 H, H6); 7,44-7,58 (m, 3H, H5, H7, H8);7,68 (d, 1 H, H4); 7,94 (dd, 1 H, H3); 8, 18 (dd, 1 H, H2; 9,63 (s.a. l H, NH).
EM-DIP(70 eV)m/z (%Abundancia): 210 (M+;54,3),170 (100)
2.- Hidrocloruro de H2,5-dimetiltiofen-3-il)-3-r4-(naftil)piperazin
-l -illpropan-l -ona
Se calienta a reflujo una mezcla de 1 , 1 g de 3-acetil-2, 5-dimetiItio- feno ( 7, 13 x 10'3 moles) y 1 , 50 g de hidrocloruro de 1 -naftilpiperazina (6,04 x 103 moles) en 40 mi de EtOH con HCI(c) suficiente como para que el pH sea igual a 1 -2. Se les añaden entonces 0,45 g de paraformaldehído y se mantiene el reflujo hasta que no se aprecia, por CCF (cromatografía de capa fina), evolución en la reacción. Tras este tiempo la reacción se deja enfriar y se vierte sobre hielo y H20. Se extrae la fase acuosa con AcOEt, se lava con H20, se seca con Na2S04 y se elimina el disolvente a sequedad. Se purifica por formación del hidrocloruro y recristalización de éste en isopropanol. Rendimiento: 29%.
P.f.: 250-252°C.
IR(cm-'): 1672 (f, C=0)
RMN-'H (DMSOd6200 MHz) δ (ppm): 2,34 (s, 3H, CH3-C5); 2,62 (s, 3H,
CH3-C2); 2,23-2,38 (m, 6H, (CH2)3-N); 2,54-2,63 (m, 6H, CO-CH3, (CH2)2-N-Ar); 7,08-7,23 (m, H2 , H3); 7,29 (s, 1 H; tiofeno); 7,32-7,46
(m, 2H, H6 , H7); 7,57 (d, 1 H, H4); 7,79 (dd, 1 H, H5); 7,98 (dd, 1 H, H8). EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 378 (M+; 59); 225 (100); 139 (98).
Siguiendo el procedimiento descrito en los ejemplos 1 a 3 se han obtenido los siguientes compuestos:
Ejemplo 4:
Hidroclorurode l -(benzorb1tiofen-3-il)-3-r4-(-2metoxifenil)pipe- razin- 1 -illpropan- 1 -ona. ( VN-2212)
P.f.: 214-215°C.
IR(cm '): 1670 (f, C=0); 1243 (mf, Ar-O)
RMN-'H (CDCI3 200 MHz) δ (ppm): 2,04-2, 16 (m, 2H, CO-CH2); 2,65-
2,83 (m, 6H, (CH2)3-N); 2,97 (t, 4H, (CH2)2-N-Ar); 5,36 (dd, 1 H, CHOH); 6,70 (s.a.l H, OH); 6,95-7,00 (s.a., 4H, benceno); 7,37-7,59 (m, 2H, H5,H6); 8, 1 1 (d, 1 H, H4); 8,61 (d, 1 H, H7); 9, 14 (s, 1 H, H2).
EM-DIP (70 eV) m/z (% Abundancia): 398(M+; 40); 223(69); 161 ( 100)
Ejemplo 5:
Hidroclorurode l -(benzorb1tiofen-3-il)-3-r4-(2-hidroxifenil)pipe- razin- 1 -illpropan- 1 -ona. (VN-221 H)
P.f.: 292-294°C
IR(cm'): 3235 (m, OH); 1659 (f, C=0); 1255 (m, Ar-O)
RMN-'H (DMSO-d6200 MHz) δ (ppm): 3,06 (t, 2H, CO-CH2-CH2); 3,26- 3,76 (m, 8H, (CH2)4-N); 3,77 (t, 2H, CH2-CO); 6,74-6,93 (m, 4H, benceno); 7,45-7,59 (m, 2H, H5,H6); 8,13 (dd, 1H, H7); 8,61 (dd, 1H, H4); 9,12 (s, 1H, H2); 9,38 (s, 1H, OH).
EM-DIP(70 eV)m/z (% Abundancia): 398(M+; 40); 223(69); 161 (100) Ejemplo 6:
Hidrocloruro de 3-r4-(2-clorofenil)piperazin-l-in-l-(tiofen-3- il)propan-l-ona.(VN-2110)
P.f.: 174-176°C
IR(cm'): 1676 (f, C = 0).
RMN-'H (DMSOd6200 MHz) δ (ppm): 3,20-3,63 (m, 12H, CH2); 7,07-
7,48 (m, 4H, benceno); 7,55 (dd, 1H, H5); 7,69 (d, 1H, H4); 8,61 (d, 1H, H2).
EM-DIP(70 eV)m/z (% Abundancia): 334(M+; 12); 209(60); 111(100).
Ejemplo 7:
Hidrocloruro de 3-f4-(2-metoxifenil)piperazin-l-in-l-tiofen-3- il)propan-l-ona.(VN-21l2)
P.f.: 145-149°C
IR(CM'): 1672 (f, C=0); 1242 (mf, Ar-O).
RMN-'H(DMSOd6200 MHz) δ (ppm): 3,17-3,64 (m, 12H, CH2); 6,93-
7,02 (m, 4H, benceno); 7,55 (dd, 1H, H5); 7,69 (d, 1H, H4); 8,61 (d, 1H, H2).
EM-DIP(70 eV)m/z (% Abundancia):330(M+; 70); 205(81); 111(100).
Ejemplo 8:
Oxalato de 3-r4-(3-trifluorofenil)piperazin-l-iπ-l-(tiofen-3- propan-1-ona (VN-2113)
P.f.: 110°C. IR(cm'): 1645 (f, C=0).
RMN-'H (DMSOdó 200 MHz) δ (ppm): 2,85 (s, 4H, (CH2)2N-Ar); 3,30 (s, 6H, (CH2)3N); 3,64 (s, 2H, CH2-CO); 7,06-7,41 (m, 4H, benceno); 7,48 (dd; 1H, H5); 7,67 (d, 1H, H4); 8,35 (d, 1H, H2)
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 380(M+; 29); 229(46); 111(100)
Ejemplo 9:
Hidrocloruro de 3-r4-(4-clorofenil)piperazin-l-iH-l-(tiofen-3- iDpropan-l-ona (VN-2115)
P.f.: 148-149°C.
IR(cnY'): 1679 (f, C = 0).
RMN-'H (DMSOd6200 MHz) δ (ppm): 3,12-3,17 (m, 4H, (CH2)2-N), 3,46-3,49 (m, 2H, CO-CH2-CH2-N); 3,60(s, 4H, (CH2)2-N-Ar); 3,82-3,87 (m, 2H, CH2-CO); 7,03 (d, 2H, H2,,H6,); 7,29 (d, 2H H3,H5,); 7,55 (dd;
1H, H4); 7,68 (dd, 1H, H5); 8,60 (dd, 1H, H2).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 334(M+; 6,1); 209(74); 111(100)
Ejemplo 10:
Hidrocloruro del -(2, 5-dimetiltiofen-3-il)-3-r4-(2-hidroxifenil)pi- perazin-1 -illpropan- 1 -ona (VN-251H)
P.f.: 202-203°C.
IR (cm1): 3234 (m, OH); 1665 (f, C = 0).
RMN-'H (DMSOd6200 MHz) δ (ppm): 2,40 (s, 3H, CH3-C5); 2,62 (s, 3H, CH3-C2); 3,00-3,60 (m, 12H, CH2); 6,71-6,90 (m, 4H, benceno);
7,28 (s, 1H, H4);9,37 (s, 1H, OH) EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 344(M+; 41 ); 191 (57); 125( 100).
Ejemplo 1 1 :
Hidrocloruro de l -(2,5-dimetiltiofen-3-il)-3-r4-(2-metoxifenil)pi- perazin- 1 -ill propan- 1 -ona ( VN-2512)
P.f.: 1 85°C
IR (cm ' ): 1665 (f., C= 0); 1246 (mf., Ar-O).
RMN-'H (DMSOd6 200 MHz) δ (ppm): 2,40 (s, 3H, CH3-C5); 2,62 (s, 3H, CH3-C2); 3,08-3,55 (m, 12H, CH2); 3,80 (s,3H, OCH3); 6,93-6,99 ( , 4H, benceno); 7,28 (s, 1 H, H4)
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 358(M+ 100); 205(96).
Ejemplo 12:
Dihidrocloruro de l -(2,5-dimetiltiofen-3-in-3-r4-(4-fluor-2- metoxifeniDpiperazin- 1 -illpropan- 1 -ona ( VN-251 F)
P.f.: 175°C
IR (cm''): 1664 (f, C=0); 1229 (f, Ar-O).
RMN-'H (DMSOd6200 MHz) δ (ppm): 2,40 (s, 3H, CH3-C5); 2,62 (s, 3H, CH3-C2); 3,00-3,53 (m, 12H, CH2); 3,79 (s, 3H, OCH3);6,78-7,00 (m, 3H, benceno); 7,28 (s, 1H, H4).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 376(M+; 44); 223(88); 1 39( 100).
Ejemplo 13:
Hidroclorurode l-(5-metiltiofen-2-il)-3-r4-(2-metoxifenil)pipera- zin-l -illpropan- l -ona (VN-2312) P.f.: 167-168°C.
IR (crn"'): 1655 (f. C=0); 1243 (mf., Ar-O).
RMN-'H (DMSOd6200 MHz) ¿(ppm): 2,53 (s, 3H, CH3); 3,19-3,62 (m, 12H, CH2); 3,80 (s,3H, OCH3); 6,93-6,99 (m, 5H, benceno, H4); 7,91 (d, 1H, H3)
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 344(M+ 52); 205(53); 125(100).
Ejemplo 14:
Hidrocloruro de 3-r4-(2-metoxifenil)piperazin-l -ill-1 -(5-nitrotio- fen-l-il)propan-l-ona (VN-2412)
P.f.: 178°C
IR (cm'): 1655 (f. C = 0); 1243 (mf., Ar-O).
RMN-'H (DMSOdó 200 MHz) δ (ppm): 3,01-3,35 (m, 6H (CH2)3-N); 3,48-3,64 (m, 4H, (CH2)2-N-Ar); 3,73-3,79 (t, 2H, CH2-CO); 3,79 (s,
3H, OCH3); 6,93-6,99 (m, 4H, benceno); 8,11 (d, 1H, H3); 8,26 (d, 1H, H4):
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 375(M+ 0,5); 150(100)
Ejemplo 15:
Hidrocloruro de 3-í 4-( 1 -naftiPpiperazin- 1 -ill- 1 -(3-tiofenil)pro- pan-l-ona(VN-211N)
P.f.: 258-260°C
IR(cm'): 1673 (f, C=0);
RMN-'H (DMSOd6200 MHz) δ (ppm): 3,29-3,70 (m, 12H, CH2), 7,17 (d, 1H H2,); 7,42-7,58 (m, 5H, H3, + H4,+ H5,+ Hó, + H7,); 7,67 (d, 1H,
Hβ,); 7,92 (dd, 1H, H5); 8,13 (d, 1H, H4); 8,64 (d, 1H, H2) EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 350(M+; 47); 212(47); 1 1 1 ( 100)
Ejemplo 16:
Hidrocloruro de l -(3,5-dimetilbenzorbltiofen-2-il)-3-r4-(2- metoxifeniOpiperazin-l -illpropan-l -ona (VN-71 12)
P.f. = 86-87°C
IR (KBr) (cm '): 1671 (f, C = 0).
'H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 2 Al (s, 3H, CH3, C5); 2.67 (s, 3H, CH3,C3); 2.97-3.21 (m, 8H, (CH2)3-N + CH2CO); 3.34-3.62 (m, 4H, (CH2)2-N-Ar); 6.81 -7.02 (m, 4H, benceno); 7.36 (d, 1 H, H6); 7.75 (s, 1 H, H4); 7.85 (d, 1 H, H7).
EM-DIP (70eV) m/z (% Abundancia): 408(M+, 1 ); 190(7); 189(42); 216(79).
Ejemplo 17: Hidrocloruro de l -(3-metilbenzorbltiofen-2-il)-3-r4-(2- metoxifeniPpiperazin- 1 -illpropan- 1 -ona.( VN-7012)
P.f. = 190-193°C.
IR (KBr) (crn 1): 1723 (f, C=0).
'H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 2.63 (s, 3H, CH3,C3); 2.77-3.1 1 (m,8H, (CH2)3-N + CH2CO); 3.35-3.52 (s.a., 4H, (CH2)2-N-Ar); 3.79 (s, 3H, CH30); 6.78-7.10 (m, 4H, benceno); 7.50-7.58 (m, 2H, H6 + H5); 8.05 (d, 2H, H4 + H7)
EM-DIP (70eV) m/z (% Abundancia): 394(M+, 1 ); 175(28); 150(100).
Ejemplo 18: Hidrocloruro de l -(3-metilbenzorb1tiofen-2-il)-3-r4-(2- hidroxifenil) piperazin-1 -illpropan- 1 -ona. (VN-701 H)
P.f.: 207-210°C IR (KBr) (cm 1): 3406 (m, C-OH); 1 775 (f, C=0).
RMN-'H (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 2.77 (s, 3H, CH3,C3); 3.06-3.77 (m, 12H, CH2); 6.71 -7.91 (m, 4H, benceno); 7.47-7.62 (m, 2H, H6 + H5); 8.03 (d, 2H, H4+ H7); 9.36 (s, 1 H, OH)
EM-DIP (70eV) m/z (% Abundancia): 380(M+,5); 175(56); 147(63); 120( 100).
Ejemplo 19: Hidrocloruro de l -(3-metiltiofen-2-il)-3-r4-(2-metoxi- feniOpiperazin- l -illpropan-l -ona (VN-2712)
P.f.: 138 °C
IR (KBr) (cm 1): 1664 (f,C=0).
' H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) δ: 2.51 (s, 3H, CH3); 2.95-3.56 (m, 12H, CH2); 3.79 (s, 3H, CH30); 6.90-7.01 (m, 4H, benceno); 7.2 (d, 1 H, H4); 7.88 (d, 1 H, H5)
EM-DIP (70eV) m/z (% Abundancia): 344(M+,6); 205(55); 125( 100).
Procedimiento B
Ejemplo 20: Hidrocloruro de 3-r4-(2-metoxifenil)piperazin- l -ill-l -
(5-nitrobenzorb1tiofen-3-il)propan-l -ona (VN-8012)
1.- (5-nitrobenzorb1tiofen-2-il)carboxilato de etilo
Se añaden gota a gota 1 5 g (80,8 x 10'3 moles) de 2-cIoro-5-nitroben- zaldehído disueltos en EtOH a una disolución de 19,41 g (80,8 x 10'3 moles) de Na2S»9H20 en EtOH a 40°C. Se mantiene a reflujo durante 2 horas añadiéndose después 9 mi (80,8 x 10'3 moles) de bromoacetato de etilo. Tras 2 horas a 50°C se añade Et3N hasta lograr un pH = 8-9 dejándose reaccionar toda la noche a temperatura ambiente. Se recoge por filtración el producto amarillo. Se precipita más producto añadiendo H20 al filtrado. Se purifica por recristalización en hexano/AcOEt. Rendimiento: 75%.
P.f.: 165 °C
IR (cm1): 1714 (mf, C=0); 1533-1505, 1334-1258 (mf, N02)
RMN-'H (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 1,36 (t, 3H, CH3-CH2-0); 4,38 (c, 2H, CH3-CH2-0); 8,28 (s, 2H, H6+H7); 8,36 (s, 1H, H3); 8,92 (s, 1H, H4)
0 EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 251 (82); 206( 100); 160(45)
2.- Acido 2-(5-nitrobenzorb1tiofenoico)
Se hacen reaccionar 10 g (39,8 x 10"3 moles) de (5-nitrobenzo[b]tio- 5 fen-2-il)carboxilato de etilo en 250 mi de EtOH y 60 mí de H20 con 3,8 g
(67,8 x 10'3 moles) de KOH a 60°C durante 2 horas, al término de las cuales se recoge la sal potásica del producto por filtración. Una nueva fracción del producto se recoge al añadir isopropanol al filtrado. Se disuelve la sal en agua y tras la acidificación de la disolución con HCI(c), precipita la forma protonada o del ácido. Se purifica por recristalización en H20/EtOH. Rendimiento: 85%.
P.f.: 238 °C
IR (cm"1): 1688 (mf, C= 0); 1532, 1357-1307 (mf, N02) 5
RMN-'H (DMSO-d6; 200MHz) δ (ppm): 8,30 (s, 2H, H6 + H7); 8,32 (s, 1 H, H3); 8,96 (s, 1 H, H4)
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 223 ( 100) 0
3.- 5-nitrobenzoíbltiofeno
Se calientan 5 g (22,4 x 10-3 moles) de ácido 2-(5-nitrobenzo[b]tiofe- noico) en 105 mi de quinoleina se calientan, junto con 5,2 g de Cobre en 5 polvo hasta una temperatura de 1 80- 190°C durante 45 minutos. La reacción se filtra a vacío lavándose el filtro con éter etílico. Se extrae la mezcla con éter etílico dos veces dejando decantar bien las fases y la fase etérea se lava con HCI 6N hasta que no queden restos de quinoleina. Se seca con S04Na2, se elimina el disolvente y se purifica el producto por recristalización en hexano/i- sopropanol. Rendimiento: 65%.
P.f.: 1 50°C.
IR (cm-1): 1714 (mf, C=0); 1533-1505, 1334-1258 (mf, N02)
RMN-'H (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 7,43 (d, 1 H, H3); 7,59 (d, 1 H, H2); 7,91 (d, 1H, H7); 8,13 (dd, 1H, H6); 8,65 (d, 1H, H4)
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 179( 100); 133(68).
4.- (5-nitrobenzofb1tiofen-3-il)-3-cloropropan-l -ona
Sobre 650 mg de tricloruro de aluminio, disueltos en 20 mi cloroformo seco en atmósfera de nitrógeno se añade gota a gota una disolución de 1 g (5,58 x 10'3 moles) de 5-nitrobenzo[b]tiofeno y 0,65 mi (6,64 x 10"3 moles) de cloruro de 2-cIoropropionilo disueltos en 40 mi de cloroformo seco. Se deja reaccionar 24 horas a temperatura ambiente y se añaden una cantidad adicional de 650 mg de tricloruro de aluminio y 0.65 mi de cloruro de 2- cloropropionilo. Tras 48 horas de reacción se añaden 100 mi de HCl 1 ,5 N y se decanta, lavándose posteriormente la fase orgánica con una solución diluida de NaHC03, con H20 y con disolución saturada de NaCI. Se seca con
Na2S04, se elimina el disolvente y se purifica mediante una columna de sílica usando hexano/tolueno (25:75) como fase móvil. Rendimiento: 30%.
P.f.: 128 °C.
IR (cm-1 ): 1670 (mf, C = 0); 1 510, 1 335 (mf, N02)
RMN-' H (CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 3,51 (t, 2H, CH2-C=0); 3,98 (t, 2H, CH2-CI); 7,99 (d, 1 H, H7), 8.29 (dd, 1 H, H6); 8,49 (s, 1 H, H2); 9,64 (d, 1 H, H4) EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 269( 17); 206(100)
5. -Hidrocloruro de 3-r4-(2-metoxifenil)piperazin-l -iπ-1 -(5-nitrobenzorbl tiofen-3-il)propan- 1 -ona.
A 600 mg de (5-nitrobenzo[b]tiofen-3-il)-3-cIoropropan-l -ona (2,26 x 10'3 moles) disueltos en 30 mi de THF se le añaden 1,3 g de 2-metoxifenil- piperazina (6,78 x 10'3 moles) y 244 mg de Na2C03 (2,26 x 10'3 moles). Tras 72 horas agitándose a temperatura ambiente se comprueba, por CCF, que la reacción se ha completado. Se elimina el THF y vierte el residuo sobre agua/hielo. Se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con H20 y disolución saturada de NaCl y se elimina el disolvente. El residuo se purifica por columna de sílica usando AcOEt/hexano (1 : 1 ) como fase móvil. Rendimiento: 75%.
P. f.: 208-210 °C
IR (cm-'): 1679 (mf, C=0); 1516-1333 (mf, N02); 1250 (mf, Ar-O-).
RMN-'H (DMSO-d6200 MHz) ¿ (ppm): 3,01 -3,76 (m, 12H, -CH2-); 3,80
(s, 3H, -0-CH3); 6,86-7,03 (m, 4H, benceno); 8,30 (dd, 1 H, H6); 8,43 (d, 1 H, H7); 9,32 (s, 1 H, H2); 9,40 (d, 1 H, H4).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 425(M+; 10); 206(68); 150(100).
Procedimiento C
Ejemplo 21 Dihidrocloruro de l -(5-aminobenzorbltiofen-3-il)-3-r4-
(2-metoxifenil) piperazin-1 -illpropan-l -ona (VN-81 12)
Se disuelven 200 mg de dihidrocloruro de 1 -(5-nitrobenzo[b]tiofen-3- il) piperazin-l -iI]propan-l -ona, obtenido según el procedimiento descrito en el ejemplo 20 en 20 mi de THF con 100 mg de Ni-Raney y se someten a una presión de 50 p.s.i. de H2 y a una temperatura de 40°C durante 2 horas, al término de las cuales se añaden 100 mg más de Ni-Raney. Tras 24 horas durante las cuales la reacción se sometió a agitación de forma regular, se observa la desaparición del producto de partida en CCF usando diclorometa- no/MeOH (9: 1 ). Se filtra sobre celite, se elimina el disolvente rápidamente para evitar posibles oxidaciones y el residuo se disuelve en 10 mi de éter etílico y 2 mi de EtOH. El hidrocloruro del producto precipita al añadir 0, 1 mi de HCI(c). Se lava el sólido con acetona caliente y se filtra el producto.
Rendimiento: 57%.
P. f.: 200-201 °C
IR (cm-' ): 3354 (m, NH2); 1667 (mf, C = 0); 1245 (mf, Ar-O-).
RMN-' Hs (DMSO-d6 200 MHz) ¿ (ppm): 3,04-3,75 (m, 12H, -CH2-); 3,79 (s, 3H, -0-CH3); 6,89-7,06 (m, 4H, benceno); 7,48 (dd, 1 H, H6); 8,21 (d, 1 H, H7); 8,60 (d, 1 H, H4); 9,23 (s, 1 H, H2).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 395 (M+; 2,2); 1 76 (40); 1 50 ( 100).
PROCEDIMIENTO DE SINTESIS DE PRODUCTOS DE FORMULA (Ib) ' "
Ejemplo 22: Hbenzorb1tiofen-3-il)-3-r4-(2-metoxifenil)piperazin-l - illpropan-l -ol (VN-2222)
A 500 mg de hidrocloruro de l -(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2-metoxife- niI)piperazin-l -il]propan-l -ona ( 1 ,20 x 10'3 moles) en 30 mi de MeOH a
0°C se les añade NaBH4 durante unos 20 min hasta que la reacción deja de evolucionar. Transcurridas dos horas se añade 50 mi de H20 al medio, se agita durante unos minutos y se extrae con AcOEt por dos veces con 200 mi. La fase orgánica se lava tres veces con H20, se seca con Na2S04 y se elimina el disolvente. Se purifica en columna de sílica con AcOEt/hexano ( 1 : 1 ). Se obtiene así la base libre en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 30%. Este producto se ha obtenido en dos formas polimórficas cuyos puntos de fusión son 108°C y 120°C respectivamente.
IR (cm-1 ): 3220 (m, OH); 1243 (mf, Ar-O-) RMN-'H (CDCl3 200 MHz) ¿ (ppm): 2,06-2, 13 (m, 2H, CH2-CHOH); 2,68-2,88 (m, 6H, (CH2)3-N); 3, 16 (s.a., 4H, (CH2)2-N-Ar); 3,87 (s, 3H, OCH3); 6,89-7,00 (m, 4H, benceno) 7,21 -7,39 (m, 2H, H5 + H6); 7,42 (s, 1 H, H2); 7,77-7,86 (m, 2H, H4 + H7).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 368(M+; 6,8); 120(100)
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 22 y partiendo de las correspondientes cetonas descritas en los ejemplos 1 a 21 se obtienen los siguientes productos:
Ejemplo 23: Dihidrocloruro monohidrato de 3-r4-(2-metoxi-feni!)pi- perazin- 1 -ill- 1 -(5-nitrobenzorb1tiofen-3-il)propan- 1 - ol.(VN-8022)
P.f.: 130- 131 °C
IR (cm-1): 3404 (m, OH); 1510-1330 (mf, N02); 1245 (mf, Ar-O-).
RMN-'H (DMSO-d6200 MHz) ¿ (ppm): 2,09 (m, 2H, CHOH-CH2); 3,06-
3,29 (m, 6H, (CH2)3-N); 3,46-3,61 (m, 4H, (CH2)2N-Ar); 3,79 (s, 3H, OCH3); 5, 17 (dd, 1 H, CHOH); 6,93-6,99 (m, 4H, benceno); 7,96 (s, 1 H, H2); 8,20 (dd, 1 H, H6); 8,31 (d, 1 H, H7); 8,90 (d, 1 H, H4).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 427 (M+; 61 ); 219 (100).
Ejemplo 24: Dihidrocloruro de l -(5-metilbenzorb1tiofen-3-il)-3-r4-(2- metoxifenil)piperazin-l -mpropan-l -ol.(VN-8322)
P.f.: 109-1 1 1°C.
IR (ern'1): 3425 (m, OH); 1245 (mf, Ar-O-).
RMN-'H (CDCl3200 MHz) ¿ (ppm): 2,08 (dd, 2H, CO-CH2); 2,43 (s, 3H, CH3); 2,65-2,88 (m, 6H, (CH2)3-N); 3, 14 (s.a. 4H, (CH2)2-N-Ar); 3,85 (s,
3H, 0-CH3); 5,29 (t, 1 H, CHOH); 6,70 (s.a. 1 H, OH); 6,83-7,08 (m, 4H, benceno); 7,15 (dd, 1H, H6); 8,21 (d, 1H, H7); 8,60 (d, 1H, H4); 9,23 (s, 1H, H2).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 396(M+; 27); 205(100).
Ejemplo 25: Hidrocloruro de l-(benzorb1tiofen-3-il)-3-r4-(5-fluoro-2- metoxifeniPpiperazin- 1 -illpropan- 1 -ol (VN-222F)
P.f.: 109-111°C.
IR (crn1): 3425 (m, OH); 1245 (mf, Ar-O-)
RMN-'H (CDCI3200 MHz) ¿ (ppm): 2,08 (dd, 1 H, CO-CH2); 2,43 (s, 3H, CH3); 2,65-2,88 (m, 6H, (CH2)3-N); 3, 14 (s.a.4H, (CH2)2-N-Ar); 3,85 (s, 3H, 0-CH3); 5,29 (t, 1 H, CHOH); 6,70 (s.a.1 H, OH); 6,83-7,08 (m, 4H, benceno); 7,15 (dd, 1H, H6); 8,21 (d, 1H, H7); 8,60 (d, 1H, H4); 9,23 (s, 1 H, H2)
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 396(M+; 27); 205(100)
Ejemplo 26: l-(benzofb1tiofen-3-il)-3-F4-(2-hidroxifenil)piperazin-l- iπpropan-l-ol(VN-222H)
P.f.: 109-111°C.
IR (crn"'): 3220 (m, OH); 1243 (mf, Ar-O-)
RMN-'H (CDCi3200 MHz) ¿ (ppm): 2,04-2,16 (m, 2H, CHOH-CH2); 2,65-2,83 (m, 6H, (CH2)3-N); 2,97 (t, 4H,(CH2)2-N-Ar); 5,36 (dd, 1H, CHOH); 6,70 (s.a.1H, OH); 6,83-7,19 (m, 4H, benceno); 7,30-7,41 (m,
2H, H5 + H6); 7,44 (s, 1H, H2); 7,78-7,89 (m, 2H, H4 + H7)
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 368(M+; 6,8); 120(100)
Ejemplo 27: Hbenzorb1tiofen-3-il)-3-r4-(4-cloro fenil)piperazin-l- illpropan-l-ol (VN-2225) P.f.: 148-150°C.
IR (crn"'): 3150 (m, OH); 1230 (mf, Ar-O-)
RMN-'H (CDCI3200MHz) δ (ppm): 1,99 (t, 2H, CHOH-CH2); 2,52-2,70
(m, 6H, (CH2)3-N); 3,10 (t, 4H, (CH2)2-N-Ar); 5,23 (t, 1H, CHOH); 6,72 (d, 2H, H2,,+ H6'); 7,11 (d, 2H, H3,+H4,); 7,25 (d, 2H, H5 + H6); 7,32 (s, 1H, H2); 7,67-7,78 (m, 2H, H4+H7)
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 386(M+, 38); 209(100).
Ejemplo 28: 3-f 4-(2-clorofenil)piperazin- 1 -iH-1 -(tiofen-3-il)propan-l - oKVN-2120)
P.f.: 125-126 °C
IR(cm-'): 3243 (m, OH).
RMN-'H (CDCI3200 MHz) ¿ (ppm): 1,93-2,03 ( , 2H, CH2-CHOH); 2,67-2,93 (m, 6H, (CH2)3-N); 3,10 (t, 4H, (CH2)2-N-Ar); 5,03 (dd, 1H,
CHOH); 6,93-7,37 (m, 7H, Ar-H).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 336 (M+; 13); 209 (100).
Ejemplo 29: Dihidrocloruro de 3-r4-(2-metoxifenil)piperazin-l-iπ-l-
(tiofen-3-il)propan-l-ol (VN-2122).
P.f.: 152-153 °C
IR (crn1): 3414 (f, OH); 1243 (f, Ar-O).
RMN-'H (CDCI3200 MHz) ¿ (ppm): 2,07- 2,14 (m, 2H, CH2-CHOH); 3,14 (s, 6H, (CH2)3-N); 3,48 (t, 4H, (CH2)2-N-Ar); 3,78 (t, 3H, OCH3); 4,72 (dd, 1H, CHOH); 6,95 (d, 4H, benceno); 7,13 (d, lh, H4); 7,36 (d, 1H, H2); 7,49 (dd, 1H, H5). EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 332(M+; 35); 205(100).
Ejemplo 30: 3-r4-(4-clorofenil)piperazin- 1 -ill- 1 -(tiofen-3-il)propan- 1 - ol (VN-2125)
P.f.: 140- 142°C
IR (crn1): 3277 (m, OH); 809 (m, p-sustitución).
RMN-'H (CDCI3200 MHz) δ (ppm): 1,93-1,99 (m, 2H, CH2-CHOH);
2,57-2,80 (m, 6H, (CH2)3-N); 3,18 (t, 4H, (CH2)2-N-Ar); 5,02 (dd, 1H, CHOH); 6,82 (d, 2H, H3, H5); 7.03 (d, 1H, H4); 7,20 (d, 2H, H2,, H6,); 7,26-7,30 (m, 2H, H2, H5).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 336 (M+;14); 209 (100)
Ejemplo 31: Dihidrocloruro de 3-f4-(2-metoxifenil)piperazin-l-in-l-
(tiofen-2-il)propan-l-ol (VN-2022)
P.f.: 127-128 °C.
IR (cm'): 3342 (f, OH); 1263 (f, Ar-O).
RMN-'H (CDCI3200 MHz) δ (ppm): 2,22 (s, 2H, CH2-CHOH); 3,18 (s, 6H, (CH2)3-N); 3,50 (t, 4H, (CH2)2-N-Ar); 3,79 (s, 3H, OCH3); 4,93 (dd, 1H, CHOH); 6,90-7,01 (m, 6H, benceno + H3+ H4); 7,42 (d, 1H, H5).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 332(M+; 53); 205(100).
Ejemplo 32: Hidrocloruro de l-(2.5-dimetiltiofen-3-il)-3-r4-(2- metoxifenil) piperazin-l-illpropan-l-ol (VN-2522)
P.f.: 158°C.
IR (crn1): 3371 (f, OH); 1260 (f, Ar-O).
RMN-'H (CDCI3200 MHz) δ (ppm): 1,90-2,07 (m, 2H, CH2-CHOH)
2,35 (s, 3H, CH3-C5); 2,39 (s, 3H, CH3-C2); 2,58-3,00 (m, 6H, (CH2)3-N) 3, 13 (s.a., 4H, (CH2)2-N-Ar); 3,86 (s, 3H, OCH3); 4,92 (dd, 1 H, CHOH) 6,71 (s, 1H, H4); 6,84-7,01 (m, 4H, benceno).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 360(M+; 61,7); 205(100)
Ejemplo 33: H2,5-dimetiltiofen-3-il)-3-r4-(2-hidroxifenil)piperazin-l- iπ-propan-1-ol (VN-252H) P.f.: 117°C.
IR (c -1): 3332 (f, OH); 1251 (f, Ar-O).
RMN-'H (CDCI3200 MHz) δ (ppm): 1,61-2,03 (m, 2H, CH2-CHOH); 2,29 (s, 3H, CH3-C5); 2,33 (s, 3H, CH3-C2); 2,56-2,80 (m, 6H, (CH2)3-N); 2,87 (t, 4H, (CH2)2-N-Ar); 4,86 (dd, 1H, CHOH); 5,30 (s.a., 2H, Alq-
OH + Ar-OH); 6,65 (s, 1H, H4); 6,76-7,19 (m, 4H, benceno).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 346(M+, 46); 191(100).
Ejemplo 34: H5-metiltiofen-2-il)-3-r4-(2-metoxifenil)piperazin-l- illpropan-l-ol (VN-2322) P.f.: 142°C
IR (cm 1): 3394 (f, OH); 1243 (f, Ar-O).
RMN-'H (CDCI3 200 MHz) δ (ppm): 1,80-1,95 (m, 2H, CH2-CHOH);
2,40 (s, 3H, CH3); 2,95 (s, 6H, (CH2)3-N); 3,35 (s, 4H, (CH2)2-N-Ar); 3,77 (s, 3H, OCH3); 4,78 (dd, 1 H, CHOH); 5,68 (s.a., 1 H, OH); 6,62 (d, 1 H, H4); 6,70 (d, 1 H, H3); 6,88-6,92 (m, 4H, benceno).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 346(M+; 100); 205(92)
Ejemplo 35: 1 -(3,5-dimetilbenzorb1tiofen-2-il)-3-F4-(2-metoxifeniπpi- perazin- 1 -ill propan- 1 -oI.( VN-7122)
P.f. = 79-80 °C.
IR (KBr) (cm"1): 3415 (f, OH); 1499 (m, C-N); 1240 (m, C-O).
'H-RMN (DMSO- d6, 200 MHz) ¿: 1.77-1.97 (m, 2H, CHOH-CH2); 2.29 (s, 3H, CH3(C5); 2.42 (s, 3H, CH3(C3); 2.44-2.52 (s.a., 6H, (CH2)3-N); 2.88-3.12 (s.a., 4H, (CH2)2-N-Ar; 3.75 (s, 3H, CH30); 5.12-5.20 (s.a., 1H, CHOH); 5.80-5.92 (s.a.,lH, OH); 6.85 (d, 4H, benceno); 7.15 (d, 1H, H6); 7.45 (s, 1H, H4); 7.7 (d, 1H, H7) .
EM-DIP (70eV) m/z (% Abundancia): 410(M+,76); 200( 100); 148(16).
Ejemplo 36: l-(3-metilbenzofbltiofen-2-il)-3-r4-(2-metoxifenil)pipera- zin- 1 -illpropan- 1 -ol.(VN-7022)
P.f.: 145-147°C
IR (KBr) (cm-1): 3405 (m,OH); 1498 (m,C-N).
RMN-'H (DMSO- d6, 200 MHz) ¿: 1.82-1.95 (m, 2H, CHOH-CH2); 2.33 (s, 3H, CH3-Ar); 2.38-2.52 (s.a., 6H, (CH2)3-N); 2.90-3.05 (s.a., 4H,
(CH2)2-N-Ar); 3.75 (s, 3H, CH30); 5.12-5.20 (s.a., 1 H, CHOH); 5.91 (s, 1H, OH); 6.90 (d, 4H, benceno); 7.26-7 A0 (m, 2H, H6 + H5); 7.69(d, 1H, H4); 7.88 (d, 1H, H7)
EM-DIP (70eV) m/z (% Abundancia): 396(M+,68); 219(41); 205(100);134(31).
Ejemplo 37: l-(3-metilbenzorb1tiofen-2-il)-3-r4-(2-hidroxifenil)pjpe- razin-1-iπpropan-l-oI.(VN-702H)
P.f.: 149-151°C
IR (KBr) (cm'1): 3398 (m, OH); 1490 (f, C-N).
'H-RMN (DMSO- d6, 200 MHz) : 1.79-1.96 (m, 2H, CHOH-CH2); 2.34 (s, 3H, CH3); 2.43-2.57 (s.a, 6H, (CH2)3-N); 2.90-3.12 (s.a., 4H, (CH2)2-
N-Ar); 5.19 (t, 1H, CHOH); 6.66-6.87 (m, 5H, benceno + OH); 7.27- 7.41 (m, 2H, H6 + H5); 7.70 (d, 1H, H4); 7.90 (d, 1H, H7).
EM-DIP (70eV) m/z (% Abundancia): 382(M+,77); 134(100); 120(79).
Ejemplo 38: 1-(3-metiltiofen-2-il)-3-r4-(2-metoxifenil)piperazin-1- illpropan-l-ol (VN-2722)
P.f.: 91-93°C
IR (KBr) (cm-1): 3413 (f, OH); 1594 (f, C-N).
'H-RMN (CDCI3, 200 MHz) ¿: 1.81-2.00 (m, 2H, CHOH-CH2); 2.18 (s, 3H, CH3); 2.68-2.92 (m, 6H, (CH2)3-N); 3.11-3.14 (s.a., 4H, (CH2)2-N- Ar); 5.15-5.25 (m, 1H, CHOH); 6.76 (d, 1H, H4); 6.87-7.05 (m, 4H, benceno); 7.11 (d, 1H, H5).
EM-DIP (70eV) m/z (% Abundancia): 346(M+,85); 205(100); 150(65); 125(60). PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS DE PRODUCTOS DE FORMULA (le)
Ejemplo 39: E-Oxima de la l -(benzorbltiofen-3-il)-3-[4-(2-metoxi- feniQpiperazión- 1 -illpropan- 1 -ona (VN-2282)
Se somenten a reflujo durante 1,5 horas 0,5 g de hidrocloruro de 1 - (benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin- 1 -il]propan- 1 -ona ( 1 ,20 x 10'3 moles) en 20 mi de EtOH y 0,5 g de hidrocloruro de hidroxilamina (7, 19 x 10"3 moles). Transcurrido este tiempo la reacción se basifica con NaOH disuelto en EtOH y H20 y se deja reaccionar 1 hora a reflujo. Se le añade H20 al medio, se elimina en el rotavapor el exceso de EtOH y se extrae la fase acuosa con AcOEt. La fase orgánica se lava con H20, se seca con Na2S04 y se elimina el disolvente. El producto se purifica con una columna de sílica usando AcOEt/hexano como fase móvil. Se obtuvo así el isómero E de la oxima. Rendimiento: 60%.
P.f.: 191 °C
IR (cm"1): 3426 (f, OH); 1242 (mf, Ar-O)
RMN-'H (CDCI3 200 MHz) δ (ppm): 2,60 (s.a., 6H, (CH2)3-N ); 2,95- 3, 16 (m, 6H, (CH2)2N, CH2NOH); 3,77 (s; 3H, OCH3) 6,87-6,92 (m, 4H, benceno); 7,40-7,43 (m, 2H, H5 + H6); 8,01 (dd, 1 H,H7); 8, 10 (s, 1 H, H2); 8,57 (dd, 1 H, H4); 1 1,31 (s, 1 H, OH)
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 395(M+; 4, 1 ); 379(5,4); 205 ( 100)
Ejemplo 40: Z-Oxima de la 1 -(2,5-dimetiltiofen-3-il)-3-[4-(2-metoxi- feniQpiperazin- 1 -illpropan- 1 -ona (VN-2582A)
Se calienta a reflujo de etanol (30 mi) una mezcla de 1 ,02 gr de hidrocloruro de 1 -(2,5-dimetiltiofen-3-iI)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin- 1 - il]propan-l -ona (3,04 x 10"3 moles) y 1,2 g de hidrocloruro de hidroxilamina 1 ,5 horas, tras lo cual la reacción se basifica con NaOH disuelto en EtOH- H20. La reacción se deja enfriar, se diluye con H20 y se elimina el disolvente en el rotavapor. Mediante cromatografía de gel de sílice en columna eluyendo con AcOEt/hexano (1:1) se obtiene el producto.
ISÓMERO Z
P. f.: 126°C.
IR (cm'):3350 (d, OH); 1594 (d, C=N); 1241 (f, Ar-O).
RMN-'H (DMSOd6200 MHz) ¿ (ppm): 2,37-2,50 (m, 6H, (CH2)3-N); 2,40 (s, 3H, CH3-C5); 2,44 (s, 3H, CH3-C2); 2,79 (t, 2H, CH2-CNOH);
2,93 (s, (CH2)2-N-Ar); 3,76 (s, 3H, OCH3); 6,80 (s, 1H, H3); 6,87-6,92 (m, 4H, benceno); 10,97 (s, 1H, OH).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 373(M+; 6,2); 205(100).
Ejemplo 41: E-oxima de la l-(2.5-dimetiltiofen-3-il)-3-r4-(2-metoxife- nil)piperazin-1-inpropan-l-ona (VN-2582B)
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior, al eluir la columna de gel de sílice con AcOEt/Hexano (1:1) se obtiene una 2a fracción que contiene el producto correspondiente al isómero E.
ISÓMERO E
P.f.: 144°C.
IR (cm-1):3278 (mf, OH); 1613 (f, C = N); 1266 (m, Ar-O).
RMN-'H (DMSO d6200 MHz) ¿ (ppm): 2,08-2,44 (m, 6H, (CH2)3-N); 2,98 (t, 2H, CH2-CNOH); 3,19-3,57 (m, (CH2)2-N-Ar); 3,80 (s, 3H,
OCH3); 6,63 (s, 1H, H3); 6,91-7,00 (m, 4H, benceno); 11,53 (s, 1H, OH).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 373(M+; 7,5); 205(100). Ejemplo 42: Z-oxima de la 1 -(3-metiltiofen-2-iP-3-r4-(2-metoxife- niOpiperazin-l -illpropan-l-ona (VN-2382A)
Se hace reaccionar 1 gr del producto obtenido en el ejemplo 13 en 25 mi de EtOH con 1 gr de hidrocloruro de hidroxilamina durante 1 ,5 horas tras lo cual, la reacción se basifica con NaOH disuelto en EtOH y H20. El reflujo se continúa media hora más. La reacción se enfría, se añade H20, se elimina el exceso de EtOH en el rotavapor y el residuo se extrae con AcOEt. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre Na2S04. Mediante columna cromato- gráfica de gel de sílice eluyendo con CH2CI2/MeOH (9: 1 ) se obtiene una primera fracción que contiene el producto en forma del isómero Z.
P.f.: 180-182°C.
IR (cm-' ): 1 593 (d, C = N).
RMN-'H (DMSO d6200 MHz) ¿ (ppm): 2,37 (s, 3H, CH3); 2,65-2,73 (m, 6H, (CH2)3-N); 2,92 (dd; 2H, CH2-CNOH); 3,06 (s, 4H, (CH2)2-N-Ar); 3,80 (s, 3H, OCH3); 6,78 (d, 1 H, H4); 6,90-,94 (m, 4H, benceno); 7, 1 7 (d, 1 H, H3); 1 1 , 1 5 (s, 1 H, OH).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 342(M+; 27); 205( 100).
Ejemplo 43 E-Oxima de la l -(3-metiltiofen-2-il)-3-r4-(2-metoxife- niPpiperazin-l -illpropan-l -ona(VN-2382B)
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior, al eluir la columna cromatográfica con CH2CI2/MeOH (9: 1 ) se obtiene una 2a fracción que contiene el producto en forma del isómero E.
P.f.: 1 71 - 1 73°C
IR (cm-1 ): 1620 (d, C = N); 1246 (f, Ar-O).
RMN-' H (DMSO d6 200 MHz) ¿ (ppm): 2,48 (s, 3H, CH3); 2,81 -2,89
(m, 6H, (CH2)3-N); 2,98 (dd; 2H, CH2-CNOH); 3, 1 7 (s, 4H, (CH2)2-N- Ar); 3,86 (s, 3H, OCH3); 6,91 -6,95 (m, 4H, benceno + H4); 7,38 (d, 1 H, H3); 1 1,56 (s, 1 H, OH).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 342 (M+; 52); 205(100).
Mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 41 y partiendo de la correspondiente cetona se obtienen los siguientes productos.
Ejemplo 44: E,Z-Oxima del dihidrocloruro dihidrato de 3-r4-(2-meto- xifeniPpiperazin- 1 — il "I — 1 -(tiofen-3-il)propan- 1 -ona (VN-
2182)
P.f.: 144-146°C.
IR (crn"'): 3416 (mf, OH); 161 1 (d, C = N); 1268 (f, Ar-O).
RMN-'H (DMSO d6 200 MHz) δ (ppm): 3, 12-3,26 (m, 6H, (CH2)3-N); 2,39-3.68 (m, 6H, CH2CO, (CH2)2N-Ar); 6,95-7,00 (m, 4H, benceno); 7,45 (d; 1 H, H4); 7,60 (d, 1 H, H5); 8,16 (s, 1 H, H2); 1 1 ,50 (s, 0,5 H, OH isómero Z); 1 1,60 (s, 0,5H, OH isómero E).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 345(M + , 1 1 ); 328(27); 205( 100).
Ejemplo 45: Oxima de la H3,5-dimetiIbenzorb1tiofen-2-iP-3-r4-(2- metoxifenil)piperazin-l-inpropan-l -ona.(VN-7182)
P.f.: 72-74°C.
IR (KBr) (crn"1 ): 3421 (f, N-OH); 1450 (m,C-N).
RMN-'H (DMSO-dó, 200 MHz) ¿: 2.42-2.63 (s.a., 14H, (CH2)3-N + 2CH3[3 + 5] + CH2CH2NOH); 2.80-2.98 (s.a., 4H, CH2)2N); 3.73 (s, 3H, CH30-); 6.88 (d, 4H, benceno); 7.19 (d, 1 H, Hó); 7.57 (s, 1 H, H4); 7.71 - 7.80 (m, 1 H, H7); 1 1.4-1 1.8 (s.a., 1 H, OH). EM-DIP (70eV) m/z (% Abundancia): 425(M+,2); 407(6); 205( 100).
Ejemplo 46: Oximadela 1 (3-metilbenzorbltiofen-2-il)-3-j"4-(2-meto- xifenil) piperazin-l -illpropan-l -ona (VN-7082)
P.f.: 82-84°C.
IR (KBr) (crn"1): 3652 (p,N-OH); 1498 (f,C-N).
RMN-'H (DMSO-d6, 200 MHz) ¿: 2.48-2.62 (s.a., 14H, (CH2)3-N-CH3 +
CH2NOH ); 2.85- 3.03 (s.a., 4H, (CH2)2N); 3.77 (s, 3H, CH30); 6.85- 7.02 (d, 4H, benceno); 7.35-7.50 (m, 2H, H5 + H6); 7.79-7.85 (m, 1 H, H4); 7.90-7.99 (m, 1 H, H7); 1 1.52-1 1.82 (s.a., 1 H, OH)
EM-DIP (70eV) m/z (% Abundancia): 409(M+, 13); 393(25); 205(100).
PROCEDIMIENTO DE SÍNTESIS DE PRODUCTOS DE FÓRMULA (Id)
Ejemplo 47: Oxima de la 3-!4-(2-metoxifeniPpiperazin-l-iπ-Q-(n- propil)-l -(tiofen-3-il)propan-l -ona (VN-218P2)
1.- O-propilhidroxilamina
Se agitan 10 g de N-hidroxiftalimida (60,0 x 103 moles) y 6,0 g de K2C03 (40,0 x 10'3 moles) en un medio de N-metiI-2-pirrolidona (164 mi) dentro de un matraz de 3 bocas de 500 mi en atmósfera de N2, a temperatura ambiente, durante 6 horas y seguidamente se añaden 1 1,73 g de 1 -bromo- propano (57,0 x 10'3 moles). Tras la adición se eleva la temperatura a 50°C y se mantiene así durante 15 horas, se enfría y se recoge un precipitado que se lava con EtOH frío. Se obtiene así la N-(0-prop¡l)ftalimida, que se somete a un reflujo de EtOH (85 mi) con 2, 16 mi de hidrato de hidrazina (43 x 10"3 moles) durante 30 minutos. Se sigue la reacción por CCF hasta que el producto de partida ya no es visible. Se enfria y se añade H20 con lo que precipita la O-propilhidroxilamina. Rendimiento: 75%. 2.- Oxima de la 3-r4-(2-metoxifenil)piperazin-l -iπ-Q-(n- propiP- 1 -(tiofen-3-il)propan- 1 -ona
Se someten a reflujo durante 1,5 horas, 0,5g de 3-[4-(2- metoxife- 5 nil)piperazin-l-il]-l -(tiofen-3-iI)propan-l -ona ( 1,36 x 10'3 moles) y 0, 10 g de O-propilhidroxilamina (1,36 x 10'3 moles) en 15 mi de EtOH tras lo cual el medio se basifica con NaOH disuelto en EtOH y H20. Se mantiene así el reflujo observándose en CCF la aparición de un nuevo producto. Tras enfriar la reacción y añadirle H20, se elimina el exceso de EtOH en el rotavapor. La 0 fase acuosa resultante se extrae con AcOEt y ésta se lava con H20, y solución saturada de CINa, se seca con Na2S04 y se elimina el disolvente . El residuo se introduce en una columna de sílica usando AcOEt/hexano como fase móvil. De aquí se extrae el producto en forma de aceite. Rendimiento: 22%.
5 IR (cm-1): 1594 (f, C=N); 1240 (f, Ar-O).
RMN-'H (CDCI3 200 MHz) ¿ (ppm): 0,90 (t, 3H, CH2-CH3); 1,65 (m, 2H, CH2-CH3); 2,57-2,89 (m, 6H, (CH2)2-N);2,86-2,94 (m, 2H, CNOH- CH2); 3,05 (s, 4H, (CH2)2N-Ar); 3,79 (s, 3H, OCH3); 4,04 (t, 2H, 0-CH2- o CH3); 6,76-6,96 (m, 4H, benceno); 7, 19-7,22 (m, 1 H, H4); 7,37-7,42 (m,
2H, H2 + H5).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 387(M+, 4,3); 205(100).
5 Ejemplo 48: Oxima de la 0-etil-3-r4-(2-metoxifenil)piperazin- 1 -ill- 1 -
(tiofiPpropan-1 -ona (VN-218E2)
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior partiendo del producto obtenido en el ejemplo 7 y haciéndolo reaccionar con O-etilhi- o droxilamina se obtiene el producto deseado.
IR (cm'1): 1612 (d, C = 0); 1254 (f, Ar-O).
RMN-'H (DMSO d6200 MHz) δ (ppm): 1 ,31 (t, 3H, CH2-CH3); 2,62-2,65 5 (m, 6H, (CH2)3-N), 2,92-3.00 (m, 2H, CH2C = N-0); 3, 12 (s, 4H,
(CH2)2N-Ar); 3,86 (s, 3H, OCH3); 4,21 (c, 2H, 0-CH2-CH3); 6,84-7,00 (m, 4H, benceno); 7,26-7,31 (m, 1 H, H4); 7,42-7,48 (m, 2H, H2 + H5).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 373(M+; 7,7); 328(1,2); 205 ( 100).
PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS DE PRODUCTOS DE FORMULA (le)
Método A
Ejemplo 49: Hidrocloruro de 3-r4-(2-metoxifenil)piperazin-l -il1-l-
(tiofen-3-iP- 1 -( 1 -naftiloxppropano (VN-2142)
Una mezcla de 0,8 g de 3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l -il]-l-(tiofen-3- il)propan- 1 -ol, obtenida según se describe en el ejemplo 29 y 0.06 gr de NaH (2.4 x 10'3 moles) en 20 mi de dimetilacetamida, se calienta en agitación a
70 °C durante 1.5 horas hasta la formación de la sal. Tras este tiempo, se añaden 0.35 g, 0.26 mi de 1 -fluoronaftaleno (2.4 x 10"3 moles). La reacción se mantiene a 105 °C durante 8 horas. Tras este tiempo la reacción se deja enfriar. Se añade H20 y se extrae con éter lavando las fases orgánicas con H20. Se elimina el disolvente a sequedad y se obtiene un residuo aceitoso que se purifica en columna de sílica utilizando AcOEt/hexano ( 1 : 1 ) como fase móvil. Se precipita el hidrocloruro en acetona/CIH(c). Rendimiento: 50%.
P.f.: 86 - 88 °C.
IR Ícm 1): 1239 (mf, C-O).
RMN-' H (DMSO dó 200 MHz) ¿ (ppm): 2,59-2,66 (m, 2H, CH2-C); 3,04- 3,60 (m, 10H, CH2); 5,81 -5,86 (dd, 1 H, CH); 6,92-7,08 (m, 4H, bence- no); 7, 19-7,55 (m, 7H, naftaleno); 7,58 (s; 1 H, H2); 7,83-7,86 (dd, 1 H,
H4); 8,33-8,36 (dd, 1 H, H5).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 458(M+; 4); 205( 100); 190( 1 5). Ejemplo 50: Hidrocloruro de 3-r4-(2-metoxifeniPpiperazin-l -iπ-l -
(tiofen-3-iP- 1 -(p-trifluorometilfenoxppropano (VN- 2132)
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior y utilizando p-fluorobenzotrifluorometilo en lugar de p-fluoronaftaleno se obtiene el producto deseado, el cual se precipita en forma de hidrocloruro con Aceto- na/HCI.
P.f.: 143-144°C
IR (cm-' ): 1251 (f, C-O).
RMN-'H (DMSO d6 200 MHz) δ (ppm): 2,49 (m, 2H, CH2-C); 3,09-3,60 (m, 10H, CH2); 5,72-5,79 (dd, 1 H, CH); 6,89-7,02 (m, 4H, benceno);
7, 12-7, 19 (m, 3H, tiofeno); 7,55-7,63 (m, 4H, p-sustitución).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 476(M+; 25); 219(28); 205( 100); 190(32).
Ejemplo 51 : Dihidrocloruro de 3-r4-(2-metoxifeniPpiperazin-l -ill-l -
((tiofen-2-iP- 1 -( l -naftiloxi)propano.(VN-2042)
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 49 y utilizando como producto de partida el compuesto obtenido en el ejemplo 31 se obtiene el producto deseado.
IR (cm ' ): 1244 (mf, C-O).
RMN-' H (DMSOd6 200 MHz) ¿ (ppm): 2,71 (m, 2H, CH2-C); 3, 14 (m,
6H, (CH2)3-N); 3,37-3,53 (m, 4H, (CH2)2-N-Ar; 5,08 (dd, 1 H, CHOH); 6,92-7,56 (m, 1 3H, 7H naftaleno + 4H benceno 2H tiofeno); 8, 16-8,20 (dd, 1 H, H5).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 458(M+; 5); 205(18); 190( 12). Método B
Ejemplo 52: 3-r4-(2-metoxifenil)piperazin-l -in-1 -(tiofen-3-il)-1 -(3,4- metilendioxifenoxppropano (VN-2172)
A una suspensión enfriada a 0°C de 1,6 gr de 3-[4-(2-metoxifenil)pi- perazin-l -iI]-l -(tiofen-3-H)-propan-l -ol(3,6xl O"3 moles) obtenido según se describe en el ejemplo 29 y 1,7 g K2C03 (12.10'3 mi) en 20 mL de acetona seca, se añaden gota a gota 1,4 g, ( 1 mi) de cloruro de mesilo (12 x 10'3 moles) bajo agitación y durante un periodo de 10 minutos. La mezcla se mantiene en agitación durante 24 horas a una temperatura entre 0 y 4 °C, en ausencia de luz. Transcurrido este tiempo se añade H20 y se extrae con cloroformo. Las fases orgánicas se lavan con H20 y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente a sequedad y se obtiene un aceite que se corresponde con el derivado mesilado y se utiliza directamente en la siguiente reacción sin identificar. A una solución de 0, 1 1 g de NaOH (2,82 x 10'3 moles) en 7 mi de EtOH se añaden a temperatura ambiente 0,52 g de 3,4-metiIendioxifenoI (3,8 x 10'3 moles). Transcurridos 10 minutos se añade gota a gota una solución de 1,2 g del derivado mesilado (2,82 x 10'3 moles) disueltos en 7 mi de EtOH. La mezcla se deja en agitación a temperatura ambiente durante 4 días. Transcurrido este tiempo se adiciona agua y se extrae con cloroformo Las fases orgánicas se lavan con H20 y se secan con Na2S04. Se elimina el disolvente concentrándose a sequedad y se obtiene un residuo aceitoso que se purifica en columna de sílica con AcOEt/hexano ( 1 : 1 ) como fase móvil.
Rendimiento: 2%.
P.f.: 175-177 °C.
IR (cm 1): 1239 (f, C-O).
RMN-'H (CDCI3 200 MHz) ¿ (ppm): 2,44-2,55 (m, 2H, CH2-CHOH); 2,79-2,91 (m, 6H, (CH2)3-N; 3,44-3,54 (m, 4H, (CH2)2-N-Ar; 5,83-5,92 (m, 3H, CHOH + -CH2-0); 6,44-6,53 (m, 3H, 3,4-metilendioxifenoxi); 6,86-7,27 (m, 7H, 4H benceno + 3H tiofeno). EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 205(79); 136(54).
PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS DE PRODUCTOS DE FORMULA (If)
Ejemplo 53: N-isopropilcarbamato de 1 -(2,5-dimetiltiofen-3-il)-3-r4-
(2-metoxifenil)piperazin-l-iπ-l -propano (VN-2552)
Se hacen reaccionar 1,67 g de l-(2,5-dimetiItiofen-3-H)-3-[4-(2- metoxifeniI)piperazin-l-i!]propan-l -oI (3,24 x 10"3 moles), obtenido según se describe en el ejemplo 32, en 20 mi de dioxano seco a temperatura ambiente con 0,5 mi de isopropilisocianato durante 4 días (al segundo día se le añaden otros 0,5 mi de isocianato) Se sigue la reacción por CCF. Se le añade H20 a la reacción, se extrae con AcOEt, se lava la fase orgánica con H20, se seca sobre Na2S04 y se elimina el disolvente. El producto se purifica en una columna de sílica usando AcOEt/hexano como fase móvil. Se obtiene el producto deseado en forma de aceite. Rendimiento: 10%.
IR (crn 1): 3333 (m, NH); 1713 (f, C = 0); 1240 (mf, Ar-O).
RMN-'H (DMSO d6 200 MHz) δ (ppm): 1,06 (d, 6H, (CH3)2-CH); 1,79-
2, 17 (m, 2H, CH2-CHO-R); 2,32 (s, 3H, CH3-C5); 2,35 (s, 3H, CH3-C2); 2,56 (m, 6H, (CH2)3-N); 3,03 (t, 4H, (CH2)2-N-Ar); 3,66-3,79 (m, 1 H, CH-(Me)2); 3,79 (s, 3H, OCH3);5,70 (dd, 1 H, CHOR); 6,53 (s, 1 H, H3); 6,77-6,93 (m, 4H, benceno).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 445(M+,3,5); 359(3); 205( 100).
Ejemplo 54: l -(2-metoxifenil)-4-r3-tiofen-3-il-3-(3-trifluorometilfeno- xp-propillpiperazina (VN-2152)
Siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior pero partiendo del producto obtenido en el ejemplo 29 se obtiene el producto deseado.
P.f.: 98-99°C.
IR (cm-1 ): 3349 (mf, NH); 1688 (mf, C=0); 1263 (mf, Ar-O). RMN-'H (CDCI3200 MHz) ¿ (ppm): 1, 12 (d, 6H, (CH3)2-CH); 1,97-2,22 (m, 2H, CH2-CHO-R); 2,41 (t, 2H, CHORCH2-CH2-N); 2,63 (m, 4H, (CH2)2-N); 3,07 (t, 4H, (CH2)2-N-Ar); 3,73-3,83 (m, 1 H, CH-(CH3)2; 3,83 (s, 3H, OCH3); 5,84 (dd, 1 H, CHOR); 6,81-6,98 (m, 4H, benceno); 7,06 (d, 1 H, H4); 7,22-7,29 (m, 2H, H2, H5).
EM-DIP (70 ev) m/z (% Abundancia): 417(M + , 22); 331 (23); 205( 100).
Los resultados obtenidos en los ensayos, de valoración farmacológica para los productos de la presente invención, se representan en las tablas
1,2,3,4.
Ejemplo 55: Resolución enantiomérica del producto Hbenzorbltio- fen-3-iP-3-r4-(2-metoxifenil)piperazin- 1 -ill-propan- 1 -ol (VN-2222)
A dos tubos de ensayo con 500 mg (1.31 mmol) de la mezcla racémi- ca de VN-2222 se añaden cloroformo (2 mL), trietilamina (538 μl, 3,88 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (108 mg, 0.88 mmol) a cada uno. Estas disoluciones se añaden sobre dos matraces que contienen el cloruro del ácido
(S)-( + )-σ-metoxifeni!acético 531 mg (2.88 mmol) y 542 mg (2.94 mmol) en cada uno de los matraces. Se dejan reaccionar una hora y se unen en un matraz, añadiendo cloroformo hasta 50 mL. Se lava con: HCl diluido (50 mL x 3), Na2C03 diluido (50 mL x 3), NaCI saturado (50 mL x 2), H20 (50 mL x 2). Se elimina el cloroformo a presión reducida, obteniéndose un aceite correspondiente a la mezcla de diastereómeros (R)-VN-2222-(S)-OMMy (S)- VN-2222(S)-OMM (880 mg, 1.66 mmol).
HPLC [HPLC Waters 600E; Detector de fotodiodos Waters 994; estación de trabajo Millennium; Columna Supelcosil LC-CN 25 x 0,46 cm; FM: (hexano-
/isopropanol + trietilamina, 90/ 10); flujo: 0.7 mL/min] : tiempos de retención (tr) en minutos; 8,2 diastereómero (R)-VN-2222-(S)-OMM y 9,3 diastereó- mero (S)VN-2222-(S)-OMM.
A continuación se procede a la separación cromatográfica de la mezcla de diastereómeros disueltos en acetato de etilo mediante TLC preparativa utilizando placas con sílica gel 60 de 20 x 40 cm. Fase móvil: TDA (Tolueno, dioxano, ácido acético 90:25:4). Aparecen dos bandas a 8 cm (S, S) y 12 cm (R,S) (UV: 254 nm). A la sílica correspondiente a cada diastereómero se añade acetato de etilo, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida. Obtenemos ambos diastereómeros por separado: 420 mg (0.79 mmol) del
(R,S) y 375 mg (0.71 mmol) del (S,S)
(R)-VN-2222-(S)-OMM:
'H-RMN(CDCI3, 200 MHz) δ (ppm): 2,06-2,23 (m, 4H, CHOH-CH2 +
CH2-N), 2,44 (m, 4H, (CH2)2-N), 3,02 (m, 4H, (CH2)2N-Ar), 3,37 (s, 3H, CH30-OMM), 3,83 (s, 3H, CH30), 4,77 (s, 1 H, OMM), 6,36 (t, 1 H, CHOH-OMM) 6,81 -6,99 (m, 4H, benceno)7,33-7,51 (m, 8H, H2 + H5 + Hó + 5H benceno OMM), 7,69 - 7,89 (m, 2H, H4 + H7)
HPLC: tr: 8,2 min.
(S)-VN-2222-(S)-OMM:
'H-RMNÍCDCI,, 200 MHz) ¿ (ppm): 2,23-2,26 (m, 2H, CHOH-CH2),
2,38-2,43 (m, 2H, CH2-N), 2,59 (m, 4H, (CH2)2-N)-3,07 (m, 4H, (CH2)2N-Ar), 3,38 (s, 3H, CH30-OMM), 3,84 (s, 3H, CH30), 4,83 (s, 1 H, OMM), 6,34 (t, 1 H, CHOH-OMM), 6,83-6,99 (m, 5H, benceno + H2), 7,24-7,40 (m, 7H, H5 + H6 + 5H benceno OMM), 7,69-7,80 (m, 2H, H4 + H7).
HPLC: tr: 9,3 min
El siguiente paso es la hidrólisis en condiciones no racemizantes. Se disuelve cada uno de los diastereómeros en metanol (40 mL), se añade
K2C03, en exceso, y se mantienen a temperatura ambiente con agitación constante durante 5 horas. Se filtra el K2C03, se elimina el disolvente, se añade agua y se hacen extracciones en cloroformo (3 x 50 mL). Se elimina el cloroformo a presión reducida, obteniéndose 172 mg (0.45 mmol) del enantiómero (R) y 97 mg (0.25 mmol) del enantiómero (S). Ambos enantió- meros presentan el mismo espectro de 1 H-RMN. VN-2222:1 H-RMN(CDCI3, 200 MHz)r(ppm): 2,09 (C, 2H, CHOH-CH2), 2,6-2,9 (m, 6H, (CH2)3N), 3, 1 -3,3 (m, 4H, (CH2)2N-Ar), 3,86 (s, 3H, OCH3), 5,35 (t, 1 H, CHOH), 7,01 -7,31 (m, 4H, benceno), 7,4 (m, 2H, 5 H5 + H6), 7,44 (d, 1 H, H2), 7,78-7,789 (m, 2H, H4 + H7)
HPLC: tr: 12 min.
Para determinar la pureza enantiomérica se derivatiza cada enantiómero con el cloruro del ácido (R)-( + )-σ-metoxi-σ-(trifluorometil)fenilacético. Se preparan dos viales con 5 mg (0.013 mmol) de cada enantiómero, cloróo formo (2 mL), trietilamina (6 μL, 0.039 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (2 mg, 0.016 mmol). Se obtienen dos disoluciones que se añaden sobre cada uno de los matraces que contienen el cloruro del ácido (R)-( + )-α-metoxi- α(trifluorometil)fenilacético obtenido a partir del acido correspondiente por los métodos descritos en la literatura. Se dejan reposar ambos matraces una 5 hora, añadiendo 10 mL de cloroformo. Se lavan con: HCl diluido ( 10 mL x 3), Na2C03 diluido ( 10 mL x 3), NaCI saturado (10 mL x 2), H20 (10 mL x 2). Se elimina el cloroformo, obteniéndose en cada caso un aceite correspondiente a cada uno de los diastereómeros: ( l R)- l -(benzo[b]tiofen-3-il)-3- [4-(2-metoxifenil)piperazin-l -il]propiI-(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-feniIa- o cetato 4.2 mg (0.007 mmol) y ( 1 S)- 1 -(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2-metoxife- niI)piperazin-l -il]propiI-(2R)-3,3,3-trifluoro-2-metoxi-2-fenilacetato 4 mg (0.007 mmol). (R)-VN-2222-(R)-MTPA: l H-RMN(CDCI3,200MHz)¿(ppm): 2, 10-2,48 (m, 4H, CHOH-CH2 + CH2- 5 N), 2,52 (m, 4H, (CH2)2-N), 3,01 (m, 4H, (CH2)2-N-Ar), 3,47 (c, 3H,
CH30-MTPA), 3,84(s, 3H, CH30), 6,49 (t, 1 H, CHOH-MTPA), 6,77- 7,01 (m, 4H, benceno), 7, 1 5-7,37 (m, 8H, H2+ H5 + H6 + 5H benceno MTPA), 7,73-7,82 (m, 2H, H4 + H7). HPLC: tr: 6,3 min. 0 (S)-VN-2222-(R)-MTPA:
1 H-RMN(CDCI3,200 MHz) ¿(ppm): 2, 10-2,48 (m, 4H, CHOH-CH2 + CH2- N), 2,52 (m, 4H, (CH2)2-N), 3,01 (m, 4H, (CH2)2-N-Ar), 3,35 (c, 3H, CH30-MTPA), 3,84 (s, 3H, CH30), 6,44 (t, 1 H, CHOH-MTPA), 6,77- 7,01 (m, 4H, benceno), 7, 1 5-7,37 (m, 8H, H2 + H5 + H6 + 5H benceno 5 MTPA), 7,73-7,82 (m, 2H, H4 + H7).
HPLC: tr:6,3 min.
5 DESCRIPCIÓN DE LOS MÉTODOS UTILIZADOS PARA LA VALORA¬
CIÓN DE LAS PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Ensayos de fijación a receptores 5HT1Λ
0 Para determinar la afinidad de los productos por los receptores 5-HT1A se realizaron estudios de fijación utilizando como radioligando el agonista 3H- Dipropilaminotetralina (DPAT) siguiendo la técnica descrita por Hoyer y col. (Eur. ]. Pharmacol. 1 18, 13-23 1985).
Se diseca la corteza frontal de la rata y se homogeneiza en Tris-HCl 50 5 mM pH 7,7 a 4°C. El homogenado resultante se centrifuga a 25.000 r.p.m. durante 15 min. y el pellet obtenido se vuelve a resuspender en Tris-HCl y a incubar a 37°C durante 10 min. La resuspensión resultante se vuelve a centrifugar y a resuspender en Tris-HCl conteniendo 4mM de CaCI2. Para el ensayo de fijación, la mezcla de incubación contiene la suspensión de membranas, 3H- o DPAT ( 1 nM) y el desplazante frío. Para separar la fracción fijada a los receptores se realiza una filtración rápida.
Ensayos de fijación al transportador de 5-HT
5 Se realiza la obtención de la fracción de membranas de la corteza frontal de la rata tal como se describió para la determinación de la unión a receptores 5-HT1A. La suspensión de membranas se incuba durante 60 min a 22°C con 3H-paroxetina usándose como desplazante fluoxetina. AI final de la incubación se separa la fracción de membranas mediante filtración rápida. La o técnica empleada es la que describen Marcusson y col. (]. Neurochemistry 44,
705-71 1 , 1985).
Los resultados obtenidos en estos ensayos, para los productos de la presente invención, se representan en las tablas 1 ,2,3,4. 5 TABLA 1 - Derivados de tiofeno sustituidos en posición 3.
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
Tabla 2 - Derivados de benzotiofeno sustituido en posición 3
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000059_0001
Tabla 3 - Derivados de tiofeno sustituidos en posición 2
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
Tabla 4 - Derivados de benzotiofenos sustituidos en posición 2.
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
1.- Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno, sus sales, isómeros ópticos y polimorfos, de fórmula general (I)
Figure imgf000063_0001
(I) donde:
Z es: -CO-, -CH(OR6)- , -C(NOR7)-;
R, es: H, alquilo C,-C6, halógeno, o -0-R12;
R2 Y ^3 ¡guales o distintos, significan: H, alquilo C,-C6, halógeno, nitro o -0-R12 o bien R2 y R3 juntos son: -CR8 = CR9-CR10= CRπ-,
R4y R5 ¡guales o distintos, significan: H, alquilo C,-C6, halógeno, haloalquilo, -OR12, nitro, -NR) 3RH, -COR12, -C02R12, -S02NR13R14, -S02R12, -SR12, ciano, -CONRπR14 o bien R4 y R5 juntos forman un anillo de benceno fusionado al anillo de fenilo; con las siguientes excepciones: [a] uno de ellos R4 ó R5 no puede ser: H, alquilo C,-C6, o halógeno cuando el otro (Rs ó R4) es H, y R„ R2 y R3 significan hidrógeno, Z es -CO- y está unido a la posición 2 del anillo de tiofeno; y [b] R4 ó R5 no pueden ser ambos H o uno de ellos halógeno o alquilo C,-C6, cuando el otro es H y cuando Z es - CH(OH)- y está unido a la posición 2 del anillo de tiofeno;
R6 es: H, alquilo C,-C6, -C02R12, -C(0)NR13R14 naftilo ó fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre: H, haloalquilo C,-C6, alquilo C,-C6, halógeno, alcoxi C,-C6, metilendioxi, nitro y ciano;
R7 es: H o alquilo C,-C6; Rs/ R9/ R,0 y R, , son independientes entre sí y significa H, alquilo C,-C6, halógeno, -OR12, nitro, ciano, -NR13R , -COR12, -C02R12, -S02NR13R14, - S02R12, -SR12,-CONR13R ;
R,2 es H, alquilo C,-C6, o fenilo; y
R] 3 y R) 4 son independientes entre sí y significan H, alquilo C,-C6, o fenilo o bien R13 y R] 4 junto con el N al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 eslabones en el que opcionalmente puede haber un N, O o S;
0 una sal o un solvato, o un isómero geométrico o un isómero óptico del mismo.
2.- Compuestos según la reivindicación 1, en que Z es -CO-:
l -(2,5-dimetiltiofen-3-il)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l -il]propan-l-ona;
1 -(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin- 1 -H]propan- 1 -ona;
1 -(3,5-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]propan-l- ona.
3.- Compuestos según la reivindicación 1 , en que Z es -CH(OR6)-:
1 -(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin- 1 -iI]propan- 1 -ol;
l -(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2-hidroxifenil)piperazin-1 -il]propan-l-ol;
l -(2,5-dimetiltiofen-3-il)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l -il]propan-l-ol;
1 -(3,5-dimetilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-[4-(2-metoxifenil)pipera-zin- 1 -iI]propan- 1 -ol;
l -(3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-[4-(2-hidroxifenil)piperazin-1 -il]propan-l -oI;
3-[4-(2-metoxifeniI)piperazin- 1 -il]- 1 -(tiofen-3-il)- 1 -( 1 -naftiloxi)propano.
4.- Compuestos según la reivindicación l ,en que Z es -C(NOR7):
oxima de la 1 -(benzo[b]tiofen-3-il)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il]pro- pan-1 -ona;
oxima de la 1 -((3-metil)-tiofen-2-il)-3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-l -iI]pro- pan-1 -ona.
5.- Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la obtención de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de trastornos neurológicos.
6.- Utilización según la reivindicación 5, para la obtención de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de la ansiedad y/o de la depresión.
7.- Composición farmacéutica comprendiendo un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, en una cantidad terapéuticamente activa para el tratamiento de la ansiedad y/o la depresión y una cantidad adecuada de un excipiente.
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