PT834508E - Novos derivados substituidos de bifenilo ou de fenilpiridina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Novos derivados substituidos de bifenilo ou de fenilpiridina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Alain Dhainaut
Michel Lonchampt
Emmanuel Canet
Guillaume Poissonnet
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Description

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Descrição “Novos derivados substituídos de bifenilo ou de fenilpiridina, processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que os contêm” A presente invenção diz respeito a novos derivados substituídos de bifenilo ou de fenilpiridina, ao processo para a sua preparação e às composições farmacêuticas que os contêm. Estes compostos constituem inibidores de fosfodiesterases do grupo IV e, por essa razão, apresentam aplicações terapêuticas particularmente interessantes.
As funções da maior parte dos tecidos orgânicos são moduladas por substâncias endógenas (hormonas, neurotransmissores, autacoides) ou exógenas. Para algumas dessas substâncias, o efeito biológico encontra-se ligado ao nível intracelular por efeitos enzimáticos tais como a adenilato-ciclase ou a guanilato--ciclase. A estimulação destas enzimas responsáveis pela síntese de nucleótidos cíclicos tais como a adenosina-3’,5’-monofosfato cíclica (AMPc) e a guanosina-3’--5’-monofosfato cíclica (GMPc) leva a uma elevação da taxa intracelular desses segundos mensageiros implicados na regulação de numerosas funções biológicas (E. W. SUTHERLAND e T. W. RALL, Pharmacol. Rev. Vol. 12, p. 265, 1960). A degradação dos nucleótidos cíclicos é assegurada por uma família de enzimas, denominadas fosfodiesterases (PDE), classificadas actualmente em 7 grupos. O reconhecimento de isoformas diferentes no interior de cada um desses grupos e a distribuição tecido- ou célula-específica de algumas isoformas, estimulou a pesquisa de inibidores cada vez mais específicos de tal ou tal tipo de isoenzima (J. A. BEAVO, Physiological, Rev., Vol 75, n.° 4, pp 725-749, 1995). Entre as diferentes famílias de PDE, a PDE IV foi identificada em muitos numerosos tecidos ou células 2
como o cérebro, o coração, o endotélio vascular, o músculo liso vascular e traqueobrônquico, as célulcas hematopoiéticas. A inibição das fosfodiesterases atrase a hidrólise dos nucleótidos cíclicos e leva a um aumento do teor em AMPc e/ou GMPc.
Os inibidores de PDE IV, responsáveis por um aumento das taxas de AMPc, possuem actividades anti-inflamatórias e efeitos relaxantes sobre o músculo liso traqueobrônquico e daí o seu interesse terapêutico no domínio da patologia respiratória ou das patologias associadas a um processo inflamatório (Μ. N. PALFREYMAN, Drugs of the Future, Vol. 20, n.° 8, pp 793-804, 1995; J. P. BARNES, Eur. Respir. J., Vol. 8, pp 457-462, 1995, S. B. CHRISTENSEN e T. J. TORPHY, Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 29, pp 185-194, 1994, Academic Press).
Esses compostos, que são inibidores de fosfodiesterases do grupo IV serão particularmente interessantes nas aplicações terapêuticas que dizem respeito à inflamação e à relaxação brônquica e, mais precisamente, na asma e nas broncopatias crónicas obstrutivas (A. J. DUPLANTIER e J. B. CHENG, Annu. Rep. Med. Chem., Vol. 29, p. 73-81, 1994), (C. D. NICHOLSON e M. SHAHID, Pulmonary Pharmacol., Vol. 7, p. 1-17, 1994), (T. J. TORPHY, G. P. LIVI, e S. B. CHRISTENSEN, Drug News Perspect., Vol. 6, p. 03-214, 1993), (J. A. LOWE e J. B. CHENG, Drugs Future, Vol. 17, p. 799-807, 1992), mas também em todas as afecções tais como as rinites (I. RADERER, E. HAEN, C. SCHUDT e B. PR2YBILLA, Wien. Med. Wochenschr., Vol. 145, p. 456-8, 1995), o síndroma da aflição respiratória aguda (SDRA) (C. R. TURNER, K. M. ESSER e E. B. WHEELDON, Circulatory Shock, Vol. 39, p. 237-45, 1993), as alergias e as 3
determatites (J. M. HAN1FIN e S. C. CHAN, J. Invest. Dermatol., Vol. 105, p-84S--88S, 1995), (J. M. HANIFIN, J. Dermatol Sei., Vol. 1, p. 1-6, 1990), a psoríase (E. TOUITOU, N. SHACO-EZRA, N. D AY AN, M. JUSHYNSKI, R. RAFAELOFF e R. AZOURY, J. Pharm. Sei., Vol. 81, p. 131-4, 1992), (F. LEVI-SCHAFFER e E. TOUITOU, Skin Pharmacol., Vol. 4, p 286-90, 1991), a artrite reumatóide (J. M. ANAYA e L. R. ESPINOZA, J. Rheumatol., Vol. 22, p. 595-9, 1995), as doenças auto-imunes, (C. P. GENAIN e al. Proc. Natl. Acad. Sei., Vol. 92, p. 3601-5, 1995), as escleroses múltiplas (N. SOMMER et al., Nat. Med., Vol. 1, p. 244-8, 1995), as disquinésias (T. K1TATANI, S. HAYASHI e T. SAKAGUCHI, Nippon. Yakurigaku. Zasshi, Vol. 86, p 353-8, 1985), as glomerulonefrites (M. HECHT, M. MULLER, M. L. LOHMANN-MATTHES e A. EMMENDORFFER, J. Leukoc. Biol, Vol. 57, p. 242-9, 1995), a osteroartrite e o choque séptico (A. M. BADGER, D. L. OLIVERA e K. ESSER Circ. Shock, Vol. 44, p. 188-95, 1994; L. SEKUT et al., Clin. Exp. Immunol, Vol. 100, p. 126-32, 1995), o sida (T. F. GRETEN, S. ENDRES et al., Aids, Vol. 9 p. 1137-44, 1995), a depressão (N. A. SACCOMANO et al., J. Med. Chem., Vol. 34, p. 291-8, 1991), e qualquer doença neurodegenerativa que é acompanhada por fenómenos inflamatórios tais como as doenças de Alzheimer, de Parkinson, de Huntington, de Down e a esclerose lateral amiotrófica (G. Z. FEUERSTEIN et al., Ann. N. Y. Acad. Sei., Vol. 765, p. 62-71, 1995).
Estas indicações terapêuticas não são limitativas na medida em que a diminuição da concentração de AMPc celular, qualquer que seja a sua causa e a sua localização tecidular, conduzem a uma disfunção celular, fonte de fenómenos patológicos, e pode constituir um alvo terapêutico principal dos produtos descritos. 4
O estado da técnica mais próxima é em especial representado pelos compostos descritos na patente de invenção WO 96/03396 que descreve derivados de di-hidrobenzofurano como agentes anti-inflamatórios e na patente de invenção FR 2 142 470 que descreve folhas de registo que contêm um derivado de ácido carboxílico biaromático.
Mais especifícamente, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I):
(D na qual: o símbolo Ri representa um grupo cicloalquilo (C3-C7) substituído ou não, um grupo fenilo substituído ou não, um grupo naftilo substituído ou não, um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou não, mono- ou bicíclico contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio ou enxofre, um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada substituído ou não, ou um grupo alcenilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada substituído ou não; o símbolo A representa uma ligação (com a condição de nesse caso o símbolo R, não representar um grupo alquilo Ci ou C2), um átomo de oxigénio ou de enxofre, ou um grupo de fórmula -Ο Ι!
O um grupo de fórmula geral 5 -f- N\ ORc ou um grupo de fórmula geral —ÇH— ORc (nas quais o símbolo Rc representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada ou um grupo cicloalquilo (C3-C7)), o símbolo R2 representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo (CrQ) de cadeia linear ou ramificada substituído ou não, alcenilo (CVCf,) de cadeia linear ou ramificada substituído ou não, alcinilo (CrQ) de cadeia linear ou ramificada substituído ou não, cicloalquilo (C3-C7) substituído ou não, formilo, carboxi, alquilcarbonilo (Q-Cô) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilcarbonilo (C3-C7), alcoxicarbonilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxicarbonilo (C3--C7), carbamoílo (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alcoxi (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxi (C3-C7) ou formam em conjunto com o átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre), amino (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, acilo (Cj-Cô) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou formam em conjunto com o átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre), formamido, ciano, amido (eventualmente substituído por um ou dos grupos alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou formam em conjunto 6
com o átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre), hidroxiaminometilo (eventualmente substituído, independentemente no átomo de azoto ou de oxigénio, por um grupo alquilo (Q-Cf,) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), ou acilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada), amida-óxima (eventualmente substituído, independentemente no átomo de azoto ou de oxigénio por um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), ou formam com o átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre), hidrazono (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilos (C,-Có) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilos (C3-C7) ou formam com o átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre), ou um grupo escolhido de entre os grupos de fórmulas gerais: - <p = N-O-R,, e - C = N(0)Raj
R2I nas quais o símbolo R21 representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada ou um grupo cicloalquilo (C3-C7), o símbolo R22 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou acilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, o símbolo R23 representa um grupo alquilo (Q-Có) de cadeia linear ou ramificada, ou cicloalquilo (C3-C7), 7
o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrCó) de cadeia lmear ou ramificada, um grupo cicloalquilo (C3-C7) ou um grupo acilo (Cr -C6) de cadeia linear ou ramificada, ou então
formam em conjunto o anel
o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR” (na qual o símbolo R” representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou acilo (Ci-Có) de cadeia linear ou ramificada), o anel B representa um ciclo fenilo ou piridilo, os símbolos Ra, Rb, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, carboxi, poli--halogenoalquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, ciano, nitro, alcoxicarbonilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxicarbonilo (C3--C7), amino (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, acilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquilo (C3-C7)), carbamoílo (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou alcoxi (C,-C6) 8 8
de cadeia linear ou ramificada), sulfo, alquilsulfonilo (Q-Cô) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilsulfonilo (C3-C7) ou amino-sulfonilo (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (C,-C6) de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquilo (C3-C7), entendendo-se que - quando o símbolo A representa uma ligação ou um átomo de oxigénio, o símbolo B representa um anel fenilo, o símbolo representa um grupo cicloalquilo (C3-C7) substituído ou não, um grupo fenilo substituído ou não, um grupo naftilo substituído ou não, o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR” (na qual o símbolo R” representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C|-C6) de cadeia linear ou ramificada) e o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, sendo então 0 símbolo R2 diferente de um grupo carboxi, os seus enantiómeros, diastereoisómeros assim como os seus de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfurico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano-sulfónico, canfórico, etc. ...
Entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar a título não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a terc.-butilamína, etc. ...
Entre os compostos preferidos de acordo com a presente invenção, pode-se citar os compostos tais que o símbolo X representa um átomo de oxigénio, aqueles 9
em que o símbolo B representa um anel fenilo ou aqueles tais que o símbolo Ri representa um anel fenilo substituído ou não, ou piridilo substituído ou não.
Entre os grupos heterocíclicos saturados ou insaturados, mono- ou bicíclicos que contêm 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio ou enxofre, pode-se citar a título preferencial os grupos furilo, tienilo, piridilo ou imidazolilo.
Por grupo alquilo substituído, alcenilo substituído, alcinilo substituído ou cicloalquilo substituído, entende-se substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, alquiltio (C]-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), fenilo substituído ou não, naftilo substituído ou não ou heterocíclico substituído ou não (como por exemplo um grupo piridilo). Um grupo alquilo saturado ou insaturado substituído preferido é o grupo benzilo substituído ou não.
Por grupo fenilo substituído, naftilo ou heterocíclico substituído ou benzilo substituído, entende-se substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (CpC6) de cadeia linear ou ramificada, ou tri-halogenometilo. A presente invenção abrange igualmente um processo de preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se utilizar como o produto de partida um composto de fórmula geral (II).
OCHj (Π) 10
na qual os símbolos Rj, A e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se submete à acção de tribrometo de boro em meio diclorometano, para se obter um composto de fórmula geral (III):
m na qual os símbolos Ri, A e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se submete à acção do anidrido trifluorometano-sulfónico no seio de piridina, para se obter um composto de fórmula geral (IV):
(IV) na qual os símbolos Rls A e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se submete à acção de um ácido bórico de fórmula geral (V):
Ra ÇBVb(OH)2 (V)
Rb na qual os símbolos B, Ra e Rb têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (I/a), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): li
(»a) na qual os símbolos R,, A, Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), composto de fórmula geral (I/a), que se submete, se assim se desejar, a um corte oxidante, para se obter o composto de fórmula geral (I/b), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
na qual os símbolos Ri, A, Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), composto de fórmula geral (I/b) que pode ser submetido: a ou à acção do composto de fórmula geral (VI) em meio alcalino: R22O-NH2 (VI) na qual o símbolo R22 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C}--C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou acilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, para se obter um composto de fórmula geral (I/c), caso particular dos compostos de fórmula geral (l):
na qual os símbolos Ri, A, Ra, Rb, B, X e R22 têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/c), que se transforma, eventualmente, quando o símbolo R22 não representa um grupo acilo, em meio ácido, em composto de fórmula geral (I/d), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
22 (I/d) na qual os símbolos Ru A, Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes e o símbolo R’22 não representa um grupo acilo e tem o mesmo significado que o símbolo R22, b ou à acção, em meio alcoólico, de uma hidroxilamina de fórmula geral R23NH-OH na qual o símbolo R23 representa um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, ou cicloalquilo (C3-C7), para se obter um composto de fórmula geral (I/e), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): 13
na qual os símbolos Rt, A, B, Ra, Rb, X e R23 têm os significados definidos antes, ç ou à acção de um ileto de fósforo de fórmula geral R’cCH2P (C6H5)3Br' (na qual o símbolo R’c representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C,-Có) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, alquiltio (Cj-C6) de cadeia linear ou ramificada, fenilo substituído ou não, naftilo substituído ou não, heterocíclico saturado ou insaturado substituído ou não), na presença de n-butil-lítio, para se obter um composto de fórmula geral (I/f), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
(Vf) na qual os símbolos Rt, A, Ra, Rb, B, X e R’c têm os significados definidos antes, que se submete, se assim se desejar, a uma redução, para se obter o composto de fórmula geral (I/g), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): 14
na qual os símbolos Rt, A, Ra, Rb, B, X e R’c têm os significados definidos antes, d ou a uma reacção em meio oxídante, para se obter um composto de fórmula geral (I/h):
W) na qual os símbolos Ri, A, Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), composto de fórmula geral (I/h) de que se transforma a função ácido no cloreto de ácido correspondente, que pode ser então transformado em éster, em amida ou em amina correspondentes de acordo com as reacções clássicas da química orgânica, e ou à acção do cloridrato de hidroxiíamina em meio apropriado, para se obter um composto de fórmula geral (I/i), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): na qual os símbolos Rt, A, Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes, - que se faz reagir em meio alcoólico com ácido clorídrico, e depois com uma amina de fórmula geral Rd-NH-Re (na qual os símbolos Rd e Re, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, ou cicloalquilo ou formam em conjunto com o átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal que contem entre 1 e 3 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, azoto e enxofre), para se obter um composto de fórmula geral (I/j), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
Rd^ Re N
(¾) na qual os símbolos Rls A, Ra, Rb, X, B, Rd e Re têm os significados definidos antes, - ou que se faz reagir com um composto de fórmula geral (VI) em meio alcalino:
RcO-NH2 (VI) na qual o símbolo Re tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), 16
para se obter o composto de fórmula geral (I/k), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
ORc N
(Vk) na qual os símbolos A, B, Rb Ra, Rb, Rc e X têm os significados definidos antes, f ou, fínalmente, com uma hidrazma de fórmula geral
Rdv Κ,,Ν-ΝΗ, (tendo os símbolos Rd e Re os significados definidos antes), para se obter um composto de fórmula geral (1/1), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
na qual os símbolos A, B, R,, Ra, Rb, Rd, Re e X têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/a), (fb), (I/c)> (I/d), (1/e), (I/f), (I/g), (bh), (I/i), (1/1) ou os seus derivados: 17
- que se submete eventualmente à acção de um sulfato de dialquilo ou de um halogeneto de alquilo (CrQ) de cadeia linear ou ramificada ou de acilo (Ci-Q) de cadeia linear ou ramificada ou de cicloalquilo (C3-C7), para se obter um composto de fórmula geral (I/m), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
0/m) na qual os símbolos R,, A, B, Ra, Rb, R2 e X têm os significados definidos antes, e o símbolo R53 representa um grupo alquilo (Cj-Q) de cadeia linear ou ramificada, acilo (CpCõ) de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquilo (C3-C7), composto de fórmula geral (I/a) a (I/m) ou os seus derivados: - que pode ser, neste último caso, purificado de acordo com uma técnica clássica de purificação - de que se separa, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula geral (II) são preparados de uma maneira geral a partir de um aldeído de fórmula geral (VII):
(VR) na qual o símbolo X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se faz reagir com o 2-bromo-l,l-dimetoxietano em meio apropriado, para se obter o composto de fórmula geral (VIII):
Br
X-CH^CH^ och3
CHO OCH. 3 (vm) 0CH3 na qual o símbolo X tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se cicliza em meio ácido, para se obter um composto de fórmula geral (IX):
OCH. •3 (IX) na qual o símbolo X tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), composto de fórmula geral (IX), que se submete: - ou à acção de um organozíncico de fórmula geral RrCH2-ZnBr (na qual o símbolo Rj tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), - ou, após reacção prévia com hexabutil-diestanho, a acção de um cloreto de ácido de fórmula geral Ri-CO-Cl, na qual o símbolo Ri tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), na presença de um catalisador pal adiado, entendendo-se que a função carbonilo pode ser reduzida eventualmente em hidroxilo pelos redutores classicamente utilizados em química orgânica, quando isso for compatível com os substituintes presentes na molécula, - ou, após reacção prévia de um derivado etilénico de fórmula geral 19
R,- (na qual o símbolo R] tem os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo R’i representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7)) com o 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, e depois reacção na presença de um catalisador paladiado, - ou, na presença de um catalisador paladiado, à acção de um composto de fórmula geral (X):
RrYH (X) na qual o símbolo R] tem os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Y representa um átomo de enxoír e ou de oxigénio, para se obter um composto de fórmula geral (II).
Alguns compostos de fórmula geral (I) podem ser obtidos com vantagem mediante utilização, como produto de partida, quando ele se encontrar disponível, de um composto de fórmula geral (XI):
na qual os símbolos X, A e R] têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), que se submete a uma reacção de bromação para se obter um composto de fórmula geral (XII)
Br (ΧΠ) 20 20
na qual os símbolos X, A e Rj têm os significados definidos antes, que se submete à acção de um ácido bórico de fórmula geral (V):
(V) na qual os símbolos Ra, Rb e B têm os significados definidos na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (XIII):
(ΧΙΠ) na qual os símbolos A, Rj, Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (XIII) que se submete a uma reacção de halogenação para se obter um composto de fórmula geral (I/n), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
(I/n) na qual os símbolos A, Ru Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo composto de fórmula (I/n) que pode ser submetido: - ou à acção de cianeto de zinco na presença de um catalisador paladiado, para se obter um composto de fórmula geral (I/i) tal como definida anteriormente, - ou à acção de um derivado de estanho na presença de um catalisador paladiado, para se obter um composto de fórmula geral (I/p), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
O R, - A
*2. (I/p) na qual os símbolos A, Rj, A, Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo R2i, diferente de um átomo de hidrogénio, tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), composto de fórmula geral (I/p) que se faz reagir: - ou com um composto de fórmula geral (VI): (VI) R220-NH2 na qual o símbolo R22 tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral (I/q), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
na qual os símbolos A, B, Rt, Ra, Rb, R21, R22 e X têm os significados definidos 22
- ou com uma hidrazina de fórmula geral
Rdx
Re"N - NH2 (na qual os símbolos Rd e Re têm os significados definidos antes), para se obter um composto de fórmula geral (I/s), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
Rd /
na qual os símbolos A, B, R1? Ra, Rb, Rd, Re, R2i e X têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I/n), (I/p), (I/q), (I/s) ou os seus derivados que se submetem eventualmente à acção de um sulfato de dialquilo ou de um halogenato de alquilo (Cj-Có) de cadeia linear ou ramificada, ou de acilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, ou de cicloaíquilo (C3-C7), para se obter um composto de fórmula geral (I/m) tal como definida anteriormente, compostos de fórmulas gerais (I/n) a (I/s) ou os seus derivados: - que podem ser, neste último caso, purificados de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separa eventualmente os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, 23
- que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de fórmula geral (I) sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes não tóxicos.
De entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, poder-se-á citar mais particularmente as que são convenientes para a administração oral, parentérica, nasal, os comprimidos simples ou drageifícados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, os aerossóis, etc... A posologia útil varia consoante a idade e o peso do paciente, a natureza e a gravidade da afecção assim como a via de administração. Esta última pode ser oral, nasal, rectal ou parentérica. De uma maneira geral, a posologia unitária encontra-se compreendida entre 10 e 5000 mg para um tratamento em 1 a 3 somas por 24 horas.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção e não a limitam de modo algum.
Os produtos iniciais utilizados são produtos conhecidos ou preparados de acordo com modos operatórios conhecidos.
As estruturas dos compostos descritos nos exemplos foram determinadas de acordo com as técnicas espectrofotométricas habituais (infravermelho, RMN, espectrometria de massa ...). EXEMPLO 1 :5-Benzil-7-(3-nitrofeniI)-benzo[b]furano Estádio A: 5-Bromo-2-(2,2-dimetoxietoxi)-3-metoxibenzaldeído 24
Aquece-se uma solução heterogénea de 31 g (0,134 mol) de 5-bromo-2--hidroxi-3-metoxibenzaldeído, 28 g (0,166 mol) de 2-bromo-l,l-dimetoxietano e 49 g (0,150 mol) de carbonato de césio em 150 ml de dimetilformamida e leva-se à temperatura de 160°C durante 3 horas. Após retomo à temperatura ambiente, filtra--se a mistura. Evapora-se em seguida o filtrado sob pressão reduzida. Retoma-se o sólido assim obtido com 250 ml de diclorometano e filtra-se de novo. Lava-se então a solução homogénea duas vezes com 200 ml de ácido clorídrico 0,1 N e depois com 200 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se em seguida a fase orgânica sobre sulfato de sódio e depois evapora-se sob pressão reduzida para se obter o produto pretendido.
Estádio B : 5-Bromo-7-metoxibenzo[b]furano
Solubiliza-se o produto obtido no estádio anterior em 1000 ml de ácido sulfurico a 20% e leva-se a refluxo durante 3 horas. Após arrefecimento à temperatura ambiente, neutraliza-se a solução com carbonato de potássio e depois extrai-se duas vezes com 300 ml de acetato de etilo. Reúne-se em seguida as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e depois concentra-se sob pressão reduzida.
Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/heptano (1/1) e obtém-se o produto pretendido sob a forma de um óleo incolor que cristaliza pelo frio.
Estádio C : 5-Benzil-7-metoxibenzolb]furano
Reveste-se 12,3 g (0,188 At-g) de zinco em pó com 15 ml de tetra--hidrofurano aos quais se adicionam algumas gotas de dibromoetano e coloca-se o conjunto sob atmosfera de árgon. Aquece-se a solução rapidamente e vaza-se 25
algumas gotas de uma solução de 29,4 g (0,171 mol) de brometo de benzilo em 135 ml de tetra-hidrofúrano. Logo que a reacção teve início, arrefece-se o meio reaccional à temperatura de +4°C, e a adição do restante brometo de benzilo em solução tem lugar a essa temperatura (tempo de adição igual a cerca de 1 hora). Agita-se em seguida a mistura à temperatura de +4°C durante 2 a 3 horas.
Adiciona-se em seguida esta solução, gota a gota, a uma mistura de 19,5 g (0,086 mol) do composto obtido no estádio anterior e de 5,18 g (4,47.10'3 mol) de tetraquistrifenil-fosfma Paládio (O) em 150 ml de tetra-hidrofúrano sob atmosfera de árgon. Leva-se a mistura reaccional a refluxo durante 15 horas. Após retomo à temperatura ambiente, dilui-se o meio reaccional com 300 ml de acetato de etilo e depois lava-se sucessivamente com 200 ml de água e 200 ml de um solução saturada de cloreto de sódio. O tratamento habitual da fase orgânica liberta um óleo que se purifica mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/heptano (1/1) e obtém-se o produto pretendido sob a forma de um óleo.
Estádio D : 5-Benzil-7-hidroxibenzo[b]fúrano
Adiciona-se uma solução de 18 g (0,0755 mol) do composto obtido no estádio anterior e de 150 ml de diclorometano, sob atmosfera de árgon, a uma solução de 155 ml de tribrometo de boro 1 M em diclorometano à temperatura de -78°C. Eleva-se a temperatura da mistura reaccional gradualmente até a uma temperatura de -5°C (cerca de 15 horas). A esta temperatura, vaza-se 150 ml de água e separa-se a fase orgânica. Satura-se a fase aquosa com cloreto de sódio e volta a extrair-se por meio de 100 ml de diclorometano. Reúne-se então as fases orgânicas, seca-se sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se sob pressão reduzida. 26 ~7<r &
Purifica-se o resíduo mediante cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente o diclorometano e obtém-se o produto pretendido sob a forma de um óleo. Estádio E : 5-Benzil-7-trifluorometano-sulfonÍloxibenzo[b]furano
Sob atmosfera inerte e à temperatura de 0°C, vaza-se gota a gota 18,3 g (0,0649 mol) de anidrido trifluorometano-sulfónico a uma solução de 9,1 g (0,04057 mol) do composto obtido no estádio anterior em 60 ml de piridina. Decorridas 2 horas, concentra-se a solução sob pressão reduzida. Retoma-se o resíduo com 100 ml de diclorometano e lava-se sucessivamente com 150 ml de uma solução de ácido clorídrico 2N, 150 ml de uma solução de bicarbonato de sódio saturada e, fmalmente, 150 ml de uma solução de cloreto de sódio saturada. O tratamento habitual da fase orgânica conduz ao produto pretendido sob a forma semi-sólida. Estádio F : 5-Benzil-7-(3-nitrofenil)-benzo[bJfurano
Sob atmosfera inerte, leva-se à temperatura de 80°C durante 18 horas uma mistura de 11,1 g (0,08 mol) de carbonato de potássio, 13 g (0,0364 mol) do composto descrito no estádio anterior, 8,6 g (0,05 mol) de ácido 3-nitrofenilbórico e de 1,49 g (1,82.10'3 mol) de cloreto de bis-(difenilfosfmo)-ferroceno paládio (II) em 250 ml de dimetilformamida. Após concentração sob pressão reduzida do solvente, retoma-se o resíduo com 200 ml de acetato de etilo e lava-se com 200 ml de água e depois com 200 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Um tratamento habitual da fase orgânica seguido por uma purificação mediante cromatografía sobre coluna de sílica (eluente : tolueno - heptano 6/4 e depois 8/1) permite obter 10,11 g (0,0307 mol) de um óleo amarelo pálido. 27
Microanálise elementar: calculada encontrada C% H% 77,07 4,82 76,58 4,59 N% 4,13 4,25 EXEMPLO 2 : 5-(4-Fhiorobenzil-7-(3-nitrofenil)-benzo[b]furano
Os estádios A e B são idênticos aos estádios A e B do exemplo 1.
Estádio C : 5-(4-Fluorobenzil)-7-metoxibenzo[b]furano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo no estádio C o brometo de benzilo pelo brometo de 4--fluorobenzilo.
Ponto de fusão : 76- 78 °C
Os estádios D, E e F são idênticos aos estádios D, E e F do exemplo 1. Estádio D : 5-(4-Fluorobenzil)-7-hidroxibenzo[b]furano Estádio E : 5-(4-FluorobenziI)-7-trifluorometanosulfoniloxibenzo|b|fiirano Estádio F : 5-(4-Fhiorobenzil)-7-(3-nitrofeniI)-benzo[bJfurano
Microanálise elementar: calculada encontrada C% H% 72,62 4,06 72,47 4,14 N% 4,03 4,11 EXEMPLO 3 :5-(2,4-Dicloro-4-piridilmetil)-7-(3-nitrofenil)-benzo[b]furano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo no estádio C o brometo de benzilo pelo brometo de 2,6--dicloro-4-piridilmetilo. EXEMPLO 4 : 5-(2-FuroíI)-7-(3-nitrofenil)-benzo[blfurano Estádio A : 5-Tributilestaml-7-metoxibenzo[b]furano 28
Aquece-se à temperatura de 100°C, sob atmosfera de árgon durante 4 horas, uma solução de 10 g (0,044 mol) de 5-bromo-7-metoxibenzo[b]furano descrito no estádio B do exemplo 1, 51,10 g (0,088 mol) de hexabutil-diestanho e de 2,55 g (0,0022 mol) de tetraquistrifenilfosfina Paládio (O) em 200 ml de tolueno. Após regresso à temperatura ambiente, agita-se a solução durante toda a noite com uma solução de 80 ml de fluoreto de potássio metanólico. Filtra-se então a mistura heterogénea sobre celite. Evapora-se em seguida o metanol e lava-se a solução toluénica restante com 100 ml de água e depois com 100 ml de uma solução de cloreto de sódio saturada. O tratamento habitual da fase orgânica liberta um óleo que se purifica por cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno/heptano (4/6) e permite obter o produto pretendido sob a forma de um óleo.
Estádio B : 5-(2-Furofl)-7-metoxibenzo[b]furano
Leva-se à temperatura de 75-80°C durante 1 hora e 30 minutos uma solução de 5 g (0,0114 mol) do derivado de estanho descrito no estádio anterior, 1,49 g (0,0114 mol) de cloreto de 2-furoílo e de 0,12 g (0,000134 mol) de tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (O) em 50 ml de tolueno. Após retomo à temperatura ambiente, filtra-se a solução sobre celite, depois lava-se com 50 ml de água e depois com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. O tratamento habitual da fase orgânica liberta um óleo que se purifica mediante cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente o diclorometano.
Ponto de fusão : 121-123°C
Estádio C : 5-(2-Furoíl)-7-hidroxibenzo[b]furano 29
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio D do exemplo 1 a partir do composto obtido no estádio anterior.
Ponto de fitsão : 140-142 X3
Estádio P : 5-(2-FuroíI)-7-trifluorometano-suIfoniIoxibenzo[b]furaiio
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio E do exemplo 1 a partir do composto obtido no estádio anterior.
Estádio E : 5-(2-Furofl)-7-(3-nitrofenil)-benzo[bJfurano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio F do exemplo 1 a partir do composto obtido no estádio anterior.
Ponto de fusão : 148-150 X!
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 68,47 3,33 4,20 encontrada 68,42 3,56 4,48 EXEMPLO 5 : 7-(3-Nitrofenil)-5-pentiIbenzo[b]furano Estádio A : 7-Metoxi-5-pentilbenzo[b]furano
Sob atmosfera inerte e à temperatura de 0°C, adiciona-se gota a gota uma solução de 58,2 ml de 9-BBN 0,5 molar a uma solução de 2,04 g (0,029 mol) de penteno em 12 ml tetra-hidrofurano. Terminada a adição, retíra-se o banho de gelo e agita-se a solução durante 3 horas. Vaza-se em seguida esta solução, gota a gota, sobre uma solução de 6 g (0,0264 mol) de 5-bromo-7-metoxibenzo[b]furano, 0,65 g (0,000796 mol) de complexo de paládio descrito no estádio F do exemplo 1, 24 ml de soda 3 N em 84 ml de tetra-hidrofurano. Aquece-se a mistura reaccional à temperatura de 65°C durante 15 horas. Após regresso à temperatura ambiente, dilui- -se a solução com 150 ml de acetato de etilo e lava-se com água, depois com 150 ml de uma solução de ácido clorídrico 0,1 Ne, finalmente, com 100 ml de uma solução de cloreto de sódio saturada. O tratamento habitual da fase orgânica proporciona um óleo que se purifica mediante cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno/ciclo-hexano (4/6).
Estádio B : 7-Hidroxi-5-pentilbenzo(blfurano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio D do exemplo 1 a partir do composto obtido no estádio anterior.
Estádio C : 5-Pentil-7-trifluorometanosulfoniloxibenzo[b]furano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio E do exemplo 1 a partir do composto obtido no estádio anterior.
Estádio P : 7-(3-Nitrofenil)-5-pentilbenzo[blfurano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio F do exemplo 1 a partir do composto obtido no estádio anterior.
Microanálise elementar: c.% H% N% calculada 73,77 6,19 4,53 encontrada 74,43 6,28 4,65 EXEMPLOS 6 e 7 : EXEMPLO 6 :5-AIil-7-(3-nitrofenil)-benzo[blfurano EXEMPLO 7 : (E)-7-(3-Nitrofenil)-5-(prop-l-eniI)-benzo[b]furano Estádio A: 5-Alil-7-metoxibenzo[b]furano
Aquece-se à temperatura de 90°C durante 15 horas sob atmosfera inerte uma solução de 10 g (0,044 mol) de 5-bromo-7-metoxibenzo[b]furano, 17,5 g (0,053 mol) de aliltributil-estanho e de 1,02 g (0,00088 mol) de tetraquistrifenilfosfina 31 31
Paládio (O) em 80 ml de dimetilaformamida. Após regresso à temperatura ambiente, evapora-se a dimetilformamida sob vazio. Retoma-se a massa reaccional com 200 ml de éter dietílico e lava-se sucessivamente com 100 ml de água e 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. O tratamento habitual da fase orgânica proporciona um óleo que se purifica mediante cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/heptano (6/4).
Estádio B : Mistura de 5-Alil-7-trifIiiorometano-sulfoniloxibenzo[b]furano (Bi) e de (R,S)-5-(2-Bromoprop-l-il)-7-trifluorometano-suIfoniIoxibenzo[b]furano (B2)
Obtém-se a mistura destes dois compostos realizando sucessivamente os processos descritos nos estádios D e E do exemplo 1 a partir do composto descrito no estádio anterior. Separa-se os compostos Bi e B2 mediante cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno/heptano (2/8). 5-AIil-7-(3-nitrofeniI)-benzo[b]furano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio F do exemplo 1 a partir do composto Bi obtido no estádio anterior.
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 72,11 4,69 5,01 encontrada 72,60 4,93 5,07 (E)-7-(3-Nitrofenil)-5-(prop-l-enil)-benzo[b]furano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no estádio no F do exemplo 1 a partir do composto B2 obtido no estádio anterior.
Ponto de fiisão : 103-105 X7. 32
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 72,11 4,69 5,01 encontrada 72,31 4,95 4,99 EXEMPLO 8 :5-BenziI-2-hidroxi-3-(3-nitrofentl)-benzaldeído
Realiza-se um borbulhamento de ozono numa solução de 3,4 g (0,01 mol) do composto descrito no exemplo 1 em 150 ml de diclorometano colorida com “Sudan
Red” a -78°C. A descoloração (3 horas) significa o final da reacção. Adiciona-se então 4,65 g (0,075 mol) de sulfureto de dimetilo e agita-se a solução durante toda a noite à temperatura ambiente. Lava-se em seguida a solução com 50 ml de água e depois com 50 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. O tratamento habitual da fase orgânica seguido por uma purificação mediante cromatografía sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/heptano (8/2) proporciona o produto pretendido sob a forma de um óleo incolor.
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 72,06 4,54 4,20 encontrada 71,17 4,71 4,28 EXEMPLO 9: 5-(4-FluorobenziI)-2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-benzaldeído
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 8 a partir do composto descrito no exemplo 2. EXEMPLO 10 : 5-(2,6-DicIoro-4-piridilmetil)-2-hidroxi-3-(3-nitrofenn)-benzal-deído
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 8 a partir do composto descrito no exemplo 3. 33 33
EXEMPLO 11 : 5-Benzil-(4-piridiJ)-benzo|bjfurano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituído no estádio F o ácido 3-nitrofenilbórico pelo ácido 4--piridilbórico. EXEMPLO 12 :2-Hidroxi-3-(3-nitrofenil)-5-pentilbenzaldeído
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 8 a partir do composto descrito no exemplo 5. EXEMPLO 13:5-Benzil-7-(3-nitrofenil)-indol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1 mas substituindo no estádio A o 5-bromo-2-hidroxi-3-metoxibenzaldeído pelo 2-amino-5-bromo-3 -metoxibenzaldeído.
Ponto de fusão : 155-157X!
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 76,81 4,91 8,53 encontrada 76,97 4,86 8,38 EXEMPLO 14 : 2-Am!no-5-benziI-3-(3-nitrofenil)-benzaldeído
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 8 a partir do composto descrito no exemplo 13. EXEMPLO 15 : (E)-5-Benzil-2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-benzaIdeído-óxima
Aquece-se a refluxo durante 1 hora e 30 minutos uma solução de 0,9 g (0,027 mol) do composto descrito no exemplo 8 e de 0,2 g (0,0028 mol) de cloridrato de hidroxilamina em 8 ml de piridina. Evapora-se o solvente e retoma-se o sólido com 30 ml de diclorometano. Lava-se em seguida a solução com 10 ml de uma solução de ácido clorídrico 0,5 N e depois com 10 ml de uma solução saturada de cloreto de 34
sódio. O tratamento habitual da fase orgânica proporciona o produto pretendido sob a forma de um sólido.
Ponto de fisão : 143-145 °C (éter de petróleo). EXEMPLO 16 : (E)-5-(4-FIuorobenzil)-2-hidroxi-3-(3-nitrofenÍl)-benzaIdeído--óxima
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 15a partir do composto descrito no exemplo 9 Ponto de fitsão : 157-159X3 (tolueno).
Microanálise elementar: C.%0 H% N% calculada 65,57 4,13 7,65 encontrada 65,35 4,43 7,63 EXEMPLO 17 : (E)-2-Hidroxi-3-(3-nitrofenil)-pentilbenzaIdeído-óxima
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 15 a partir do composto descrito no exemplo 12.
Ponto de fitsão : 106-108 X3 (etanol-água) EXEMPLO 18 : 3-Benzil-6-metoxi-S-(3-nitrofeniI)-benzaldeído
Aquece-se a refluxo durante 1 hora uma solução de 0,2 g (0,0006 mol) do composto descrito no exemplo 8, 0,26 g (0,0008 mol) de carbonato de césio e de 0,113 g (0,0009 mol) de sulfato de dimetilo em 5 ml de acetona. Após regresso à temperatura ambiente, filtra-se a solução e evapora-se sob vazio. Retoma-se o sólido com 10 ml de éter etílico e lava-se a solução com água. Um tratamento habitual da fase orgânica seguido por uma purificação mediante cromatografia sobre coluna de 35 7% sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/heptano (7/3) proporciona o produto pretendido sob a forma de um óleo.
Microcmálise elementar: C% H% N% calculada 72,61 4,93 4,03 encontrada 73,36 5,56 3,68 EXEMPLO 19 : 5-Benzil-2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-benzaIdeído-nietiIoxima
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 15 mas substituindo o cloridrato de hidroxilamina pelo cloridrato de 0--metil-hidroxilamina.
Microcmálise elementar: C% H% N% calculada 69,60 5,01 7,73 encontrada 70,00 5,12 7,73 EXEMPLO 20: 5-Benzil-2-metoxi-3-(3-nitrofenil)-benzaldeído-metiIóxima
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 19 a partir do composto descrito no exemplo 18.
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 70,20 5,36 7,44 encontrada 70,30 5,51 7,34 EXEMPLO 21 : 5-BenziI-2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-benzonitrílo
Adiciona-se gota a gota uma solução de 0,133 ml (0,00145 mol) de oxicloreto de fósforo a uma solução de 0,5 g (0,00143 mol) do composto descrito no exemplo 15 em 0,3 ml de dimetilacetamida e 0,9 ml de acetonitrilo. A temperatura interna do meio reaccional não deve em nenhum caso ultrapassar os 30°C quando da adição. Decorrida meia hora de agitação, neutraliza-se a solução com uma solução saturada com bicarbonato de sódio e extrai-se com éter dietílico. O tratamento habitual da fase orgânica seguido por uma cromatografia sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (98/2) proporciona o produto pretendido sob a forma de um sólido branco.
Ponto de fusão : 148-149%' (éter de petróleo)
Microanálise elementar: C% H% N% Calculada 72,72 4,27 8,48 Encontrada 72,41 4,37 8,31 EXEMPLO 22 : 5-Benzil-2-metoxi-3-(3-nitrofeniI)-benzonitrílo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 18 a partir do composto descrito no exemplo 21. EXEMPLO 23 : N-óxido de [5-(4-fIuorobenziI)-2-hidroxi-3-(3-nitrofeniI)--benzilideno]-metiIamina, cioridrato A uma solução quente de 3 ml de etanol contendo 0,1 g (0,000284 mol) do composto descrito no exemplo 9 e alguns grãos de peneiro molecular, adiciona-se de uma só vez 0,024 g (0,000284 mol) de cloridrato de N-metil-hidroxilamina. Leva-se em seguida a solução a refluxo durante 5 horas. Após eliminação do solvente sob pressão reduzida, deposita-se a mistura reaccional bruta sobre coluna de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etilo (9/1) e obtém-se o produto pretendido sob a forma de base que se transforma no cloridrato correspondente.
Ponto de fitsão : 92-95 °C (éter etílico) 37
EXEMPLO 24 : 5-(4-Fluorobenzil)-3-(3-nitrofenil)-2-hidroxibenzoato de metilo
A uma solução de 0,2 g (0,00057 mol) do composto descrito no exemplo 9 em 6,5 ml de dioxano adiciona-se 0,267 g (0,00222 mol) de hidrogenofosfato de sódio e 0,082 g (0,000837 mol) de ácido sulfamico dissolvido em 2,2 ml de água. Arrefece-se a mistura reaccional à temperatura de 10°C e depois adiciona-se, gota a gota, no decurso de 20 minutos, uma solução de 0,067 g (0,00074 mol) de clorito de sódio dissolvido em 0,3 ml de água. Mantém-se a solução à temperatura de 10°C durante 1 hora e depois volta a aquecer-se lentamente até à temperatura ambiente. Decorridas 2 horas, adiciona-se de uma só vez 0,0848 g (0,00067 mol) de sulfito de sódio e mantém-se a agitação durante 15 minutos. Adiciona-se ácido clorídrico IN até à obtenção de um pH = 2. Evapora-se em seguida o dioxano sob pressão reduzida e abandona-se a solução aquosa no frigorífico durante 15 horas. Filtra-se o sólido e seca-se sob vazio para se obter o produto pretendido.
Ponto de fusão : 210-212 °C (tohieno)
Estádio B : 5-(4-Fluorobenzil)-3-(3-nitrofenil)-2-hidroxibenzoato de metilo A uma solução de 0,0005 mol do composto descrito no estádio anterior em uma mistura de 1 ml de metanol e 4 ml de benzeno adiciona-se, gota a gota, 0,00081 mol de tnmetilsilildiazometano. Decorridos 30 minutos de agitação, evapora-se os solventes para se obter o composto pretendido.
Microanálise elementar:
Calculada Encontrada C% H% 66,1-1 4,23 67,03 4,35 N% 3,67 3,88 38
EXEMPLO 25:2-FuranU-[7-(3-nitrofeniI)-benzo[b]furan-5-iI-metanona-óxinia
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 15 a partir do composto descrito no exemplo 4.
Ponto de fusão : 223-225cC Microanálise elementar: C% H% N% Calculada 65,52 3,47 8,04 Encontrada 65,19 3,66 7,94 EXEMPLO 26 :7-(3-Acetilaminofenil)-5-(4-fluorobenziI)-benzo[b]furano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 mas substituindo no estádio F o ácido 3-nitrofenilbórico pelo ácido 3--acetilaminofenilbórico. EXEMPLO 27 : 5-(4-FluorobenziI)-7-(3-trifluorometilfenil)-benzo[bjfurano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 mas substituindo no estádio F o ácido 3-nitrofenilbórico pelo ácido 3--trifluorometilfenilbórico. EXEMPLO 28 : 5-(4-Fluorobenzil)-7-(3,5-ditrifluorometiIfenil)-benzoIblfurano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 2 mas substituindo no estádio F o ácido 3-nitrofenilbórico pelo ácido 3-di--(trifluorometil)-fenilbórico. EXEMPLO 29: 7-(3-Nitrofenil)-5-(2-tenofl)-benzoíb|furano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4 mas substituindo no estádio B o cloreto de 2-furoílo pelo cloreto de 2- -tenoílo. 39
EXEMPLO 30 : 5-BenziI-metíI-7-(3-nitrofeniI)-indol
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 18 a partir do composto descrito no exemplo 13.
Microanálise elementar: C% H% N% Calculada 77,17 5,30 8,18 Encontrada 77,21 5,47 7,97 EXEMPLO 31 : 3-(3,5-Ditrifluorometilfenil)-5-(4-fluorobenzil)-hidroxibenzal-deído
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 8 a partir do composto descrito no exemplo 28. EXEMPLO 32 : 3-(3,5-DitrifluorometiIfenil)-5-(4-fluorobenziI)-2-hidroxiben-zaldeído-óxima
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 15 a partir do composto descrito no exemplo 31.
Microanálise elementar: C.%0 H% N% Calculada 57,78 3,09 3,06 Encontrada 58,76 3,75 3,08 EXEMPLO 33 : 7-(3-Nitrofenil)-5-(4-pindilmetH)-benzo[b]furano, clorídrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, mas substituindo no estádio C o brometo de benzilo pelo brometo de 4--piridilmetilo.
Obtém-se o cloridrato correspondentes por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. 40 ) ί
i
Ponto de fusão : 74-78°C Microanálise elementar: C% H% Cl% N% Calculada 65,49 4,12 9,67 7,64 Encontrada 65,06 4,63 10,03 7,40 EXEMPLO 34 : 2-Hidroxi-3-(3-nitrofenH)-5-(4-piridilmetil)-benza!deído
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 8 a partir do composto descrito no exemplo 33. EXEMPLO 35 : 2-Hidroxi-3-(3-nitrofenil)-5-(4-piridilmetil)-benzaldeído- -óxima, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 15 a partir do composto descrito no exemplo 34. Obtém-se o cloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol. Ponto de fusão : 218-220X7 Microanálise elementar: C.%0 H% N% Cl% Calculada 58,05 4,16 10,69 10,82 Encontrada 57,27 4,19 10,34 10,42 EXEMPLO 36 : 2-Hidroxi-3-(3-nítrofenH)-5-(4-pÍridilmetil)-benzonitrilo
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 21 a partir do composto descrito no exemplo 35.
Ponto de fusão : 225 X2 Microanálise elementar: C.%0 H% N% Calculada 68,88 3,95 12,68 Encontrada 67,99 4,27 12,27 41
EXEMPLO 37 : 5-(4-FluorobenziI)-2-metoxi-3-(3-nitrofenil)-5-(4-piridHmetH)--benzaldeído-óxima
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 18 a partir do composto descrito no exemplo 16.
Microanálise elementar: C% H% N% Calculada 66,31 4,50 7,36 Encontrada 65,55 4,60 7,15 EXEMPLO 38 : 2,N-Di-hidroxi-3’-nitro-5-(4-piridilmetiI)-bifenil-3-carboxami-dina A uma solução de 0,0012 mol do composto descrito no exemplo 36 e 8 ml de etanol adiciona-se uma solução de 0,0024 mol de cloridrato de hidroxilamina em 1,5 ml de água. Aquece-se o meio reaccional à temperatura de 75°C durante 72 horas.
Após arrefecimento e concentração, purifica-se o resíduo mediante cromatografía sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/tetra-hidrofurano, 8/2, para se obter o composto pretendido.
Ponto de fusão : 185-186 ‘C Microanálise elementar: C% H% N% Calculada 62,63 4,43 15,38 Encontrada 63,74 5,06 15,73 EXEMPLO 39 : N-Metil-5-(4-fluorobenzil)-2-hidroxi-3-(3-nitrofeiin)-benzaini- da 42
A uma solução de 10 mmol do composto descrito no exemplo 24, estádio A, em 30 ml de diclorometano, adiciona-se 15 mmol de cloreto de tionilo à temperatura de 0°C.
Decorrida 1 hora de agitação, adiciona-se 25 mmol de metilamina e aquece--se o meio reaccional a refluxo durante 3 horas, após o que se arrefece e concentra. Retoma-se o resíduo com uma mistura de água/diclorometano e seca-se e concentra--se a fase orgânica para se obter o composto pretendido.
Microanálise elementar: C% H% N% Calculada 66,31 4,50 7,36 Encontrada 66,97 4,93 7,19 EXEMPLO 40 : Ácido 5-(4-fluorobenzil)-2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-benzo-hi-droxâmico
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 39 mas substituindo a metilamina pela hidroxilamina.
Microanálise elementar: C% H% N% Calculada 62,83 3,95 7,33 Encontrada 60,62 3,89 6,90 EXEMPLO 41 : N-(2-Cloroetil)-5-(4-fluorobenzil)-3-(3-nitrofenil)-2-hidroxi--benzamida
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 39 mas substituindo a metilamina pela etanolamina, na presença de cloreto de tionilo. 43
Microanálise elementar: C% H% N% Hal% Calculada 61,62 4,23 6,53 8,27 Encontrada 62,04 4,62 6,25 8,85 EXEMPLO 42 : 5-[(2-CIoro-4-piridil)-carboniI]-7-(3-nitrofenil)-benzo[b|furano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 4 mas substituindo no estádio B o cloreto de 2-furoílo pelo cloreto de 2--cloroisonicotinoílo.
Microanálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 63,42 2,93 7,40 9,36 encontrada 63,53 2,96 7,42 9,39 EXEMPLO 43 : [5-(2-Cloro-4-piridH)-hidroximetiI]-7-(3-nitrofenil)-benzo[b]-furano A uma solução de 0,00061 mol do composto descrito no exemplo 42 em 6 ml de tetra-hidrofurano adiciona-se 0,0061 mol de boro-hidreto de sódio. Decorridos 15 minutos, adiciona-se gota a gota 3 ml de uma solução de ácido clorídrico IN. Dilui--se em seguida a mistura com éter etílico, extrai-se e seca-se e concentra-se a fase orgânica. Purifica-se o resíduo obtido mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etilo, 95/5, para se obter o composto pretendido.
Ponto de fusão : 178-180 M Microanálise elementar: calculada encontrada C% 63,09 63,28 H% 3,44 3,80 N% 7,36 7,05 c.i% 9,31 8,62 44
EXEMPLO 44:7-(3-Nitrofenil)-5-[(2-tienil)-hidroximetil)-benzo{b]furano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 43 a partir do composto descrito no exemplo 29.
Microanálise elementar: C% H% N% S% calculada 64,95 3,73 3,99 9,13 encontrada 65,60 3,88 3,94 8,84 EXEMPLO 45 : 7-(3-Nitrofenil)-5-(2-tienilmetiI)-benzo[b]furano Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito exemplo 1 mas substituindo no estádio C o brometo de benzilo pelo -clorometiltiofeno. Microanálise elementar: C%o H% Nl% S% calculada 68,04 3,91 4,18 9,56 encontrada 68,47 4,20 4,26 9,26 EXEMPLO 46 : 7-(3-Xitrofenil)-5-(4-piridilvinn)-benzo[b]furano, cloridrato
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 7 mas substituindo no estádio A, o tetraquistrifenilfosfma paládio pelo acetato de paládio (TI), e o aliltributil-estanho pela 4-vinilpiridina. Obtém-se o cloridrato correspondente por acção de uma acção titulada de ácido clorídrico em etanol.
Ponto de fusão : > 250%'
Microanálise elementar: c.% H% C.l% N% calculada 66,58 3,99 9,36 7,39 encontrada 66,16 4,24 8,97 7,27 45
EXEMPLO 47 : 2-Todo-6-(3-nitrofeniI)-4-(4-piridnnietH)-fenoI Estádio A : 2-Bromo-4-(4-pirifilmetil)-anilina
Adiciona-se gota a gota uma solução de 18,34 g (0,103 mol) de N--bromo-succinimida em 60 ml de dimetilformamida, ao abrigo da luz, a uma solução de 20 g (0,1084 mol) de 4-(4-piridilmetil)-anilina em 180 ml de dimetilformamida. Decorrida 1 hora, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e retoma-se o sólido com 200 ml de diclorometano. Lava-se então a solução com 100 ml de água e depois com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Após o tratamento habitual da fase orgânica, retoma-se o óleo com 500 ml de éter dietílico e abandona--se o conjunto no frigorifico durante 2 dias. Após filtração, obtém-se o produto pretendido.
Ponto de fusão : 102-104 ‘ϋ
Estádio B : 2-(3-NitrofeniI)-4-(4-piridilmetil)-anilina
Aquece-se à temperatura de 80°C sob atmosfera inerte durante 16 horas uma solução de 25 g (0,095 mol) do composto descrito no estádio anterior, 23,8 g (0,1426 mol) de ácido 3-nítrofenilbórico, 26,3 g (0,19 mol) de carbonato de potássio e de 3,9 g (0,00475 mol) de complexo de paládio em 320 ml de dimetilformamida. Após regresso à temperatura ambiente, dilui-se a solução com 200 ml de dimetilformamida e depois filtra-se sobre celite. Evapora-se o filtrado sob pressão reduzida e retoma-se em seguida com 300 ml de acetato de etilo. Um tratamento habitual da fase orgânica seguido por uma purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica (eluente : diclorometano - metanol 97/3) permite obter o produto do título.
Ponto de fiisão : 133-135^0 46 46
Estádio C : 2-(3-Nitrofenil)-4-(4-piridilmetil)-fenol
Arrefece-se à temperatura de 0°C uma solução de 13,7 g (0,045 mol) do composto descrito no estádio anterior e de 47 ml de ácido sulfurico a 35%. Dilui-se o sulfato de piridínio por meio de 50 ml de água e mantém-se à temperatura de 0°C. Adiciona-se então gota a gota e sob a superfície, uma solução de 4,06 g (0,058 ml) de nitrito de sódio e 50 ml de água mantendo a temperatura inferior a +5°C no reactor. Decorridos 15 minutos de agitação à temperatura de 0°C, adiciona-se a solução do sal de diazónio gota a gota, a uma solução à ebulição de 25 ml de ácido sulfurico a 35% (a temperatura do meio reaccional deve ser sempre superior a 70°C). Uma vez terminada a adição, despeja-se a solução fervente sobre 80 ml de uma solução de amoníaco concentrada (28%) gelada. Extrai-se a fase aquosa alcalina com diclorometano que contém 5 % de metanol. Um tratamento habitual da fase orgânica seguido por uma purificação mediante cromatografia sobre coluna de sílica (eluente : diclorometano - metanol : 95/5) permite obter o produto pretendido Ponto de fusão : 122-124 X2
Estádio D : 2-Iodo-6-(3-nitrofenil)-4-(4-piridilmetil)-fenol A uma solução de 0,026 mol do composto descrito no estádio anterior em 675 ml de uma mistura 2/1 de diclorometano - metanol adiciona-se, de uma só vez, 0,0654 mol de bicarbonato de sódio e depois 0,03 ml de dicloridrato de benziltrimetilamónio. Decorridas 2 horas filtra-se a mistura e depois evapora-se. Retoma-se o sólido com 100 ml de diclorometano e lava-se duas vezes com 50 ml de uma solução de bicarbonato de sódio a 5%. O tratamento habitual da fase orgânica seguido por uma purificação mediante cromatografia sobre gel de síhca, permite obter o composto do título. 47
Ponto de fusão : 168-170‘C Microanálise elementar: C.%0 H% Cl% N% calculada 50,02 3,03 6,48 29,36 encontrada 49,64 3,32 6,22 28,94 EXEMPLO 48 : 2-Hidroxi-3-(3-nitrofenil)-5-{4-piridilmetU)-acetofenona, clori-drato
Aquece-se à temperatura de 65°C durante 76 horas uma solução de 0,0046 mol do composto descrito no exemplo 47, 0,009 mol de etoxivinil-tributil-estanho, 0,028 mol de cloreto de lítio e 0,0005 mol de tetraquistrifenilfosfina paládio (0) em 40 ml de tetra-hidrofurano. Após arrefecimento, dilui-se o meio com acetato de etilo. Seca-se a fase orgânica, concentra-se e purifica-se utlizando como eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etilo, 7/3 para se obter o composto pretendido. Obtém-se o cloridrato correspondente por acção de uma solução titulada de ácido clorídrico em etanol.
Ponto de fiisão : 219-221 X7.
Microanálise elementar: C.% H% N% ci%o calculada 62,42 4,45 7,28 9,21 encontrada 61,93 4,30 7,05 9,19 EXEMPLO 49 : 2-Hidroxi-3-(3-nitrofenil)-5-{4-piridilmetil)-acetofenona-óxima
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 15 a partir do composto descrito no exemplo 48.
Ponto de fitsão : 209-211 ΐ" 48
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 66,11 4,72 11,56 encontrada 66,15 5,03 10,89 EXEMPLO 50 : 7-(3-Clorofenil)-5-(4-piridiImetil)-benzo[b]furano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 33 mas substituindo o ácido 3-nitrofenilbórico pelo ácido 3--clorofenilbórico. EXEMPLO 51:3-(3-ClorofenH)-2-hidroxi-5-(4-piridílmetil)-benzaldeído
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 8 a partir do composto descrito no exemplo 50. EXEMPLO 52 :3-(3-Clorofenil)-2-hidroxi-5-(4-piridilmetil)-benzaldeído-óxinia
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 15 a partir do composto descrito no exemplo 51.
Ponto de fusão : 124-125%3 Microanálise elementar: C% H% Cl% N% calcxdada 60,81 4,30 9,45 7,47 encontrada 61,39 4,60 9,67 7,36 EXEMPLO 53 : 5-Benzíl-2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-benzaldeído-hidrazona
Aquece-se a refluxo durante 30 minutos uma solução de 0,006 mol do composto descrito no exemplo 8 e de 0,012 mol de hidrazina em 20 ml de tolueno Após arrefecimento, filtra-se o produto pretendido que precipita e depois seca-se. Microanálise elementar: calculada C% 69,15 H% 4,93 N%12,10 49
encontrada 69,45 5,16 11,64 EXEMPLO 54 : 7-{3-Nitrofenil)-5-(4-pirídiltio)-benzo[bJfurano Estádio A : 7-Metoxi-5-(4-piridiltio)-benzo[bjfurano
Aquece-se à temperatura de 105°C durante 6 horas uma solução de 0,044 mol do composto descrito no exemplo 1, estádio B, 0,046 mol de 4--mercaptopiridina, 0,088 mol de tec.-butilato de sódio e de 0,0017 mol de tetraquistrifenilfosfina paládio (0) em 180 ml de n-butanol. Após arrefecimento, concentra-se a mistura reaccional e purifíca-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/acetato de etilo, 8/2 para se obter o composto pretendido.
Ponto de fusão : 81-83 XI
Estádio B : 7-Hidroxi-5-(4-piridUtio)-benzo[b]furano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio D, a partir do composto descrito no estádio anterior.
Ponto de fiisão : 154-156X5.
Estádio C : 5-(4-Piridiltio)-7-trifluorometano-sulfoniIoxibenzo[b]furano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio E, a partir do composto descrito no estádio anterior.
Estádio D : 7-(3-Nitrofenil)-5-(4-piridiltio)-benzo[b]furano
Obtém-se o produto pretendido de acordo com o processo descrito no exemplo 1, estádio F, a partir do composto descrito no estádio anterior.
Ponto de fiisão : 135-137X1. 50
Microcmálise elementar: C% H% N% Cl% calculada 65,51 3,47 8,04 9,20 encontrada 65,68 3,63 7,90 8,75 EXEMPLO 55 : 4-BenziI-2-(but-l-eníI)-6-(3-nitrofenil)-fenol
A uma solução de 0,014 mol de brometo de n-propiltrifenilfosfónio em 25 ml de tetra-hidrofurano adiciona-se, gota a gota, à temperatura de 4°C, uma solução de 9 ml de n-butil-lítio 1,6 M em hexano. Decorridos 30 minutos à temperatura de 4°C e depois 30 minutos à temperatura de 20°C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 0,0048 mol do composto descrito no exemplo 8, em 5ml de tetra-hidrofurano. Acidifica-se em seguida a mistura reaccional com 15 ml de uma solução de ácido clorídrico IN, dilui-se com éter e extrai-se. Concentra-se a fase orgânica e purifica--se mediante cromatografía sobre gel sílica utilizando como eluente uma mistura de diclorometano/heptano 6/4, para se obter o composto pretendido.
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 76,86 5,89 3,90 encontrada 76,53 6,06 3,91
Utilizando o processo descrito no exemplo 55 e substituindo o brometo de n--propiltrifenilfosfónio pelo halogeneto de trifenilfosfónio correspondente, obtém-se os compostos dos exemplos 56 e 57. EXEMPLO 56 : 4-Benzil-2-(2-metoxivinil)-6-(3-nÍtrofenil)-fenol
Microanálise elementar: C% H% N% calculada 73,12 5,30 3,88 encontrada 73,31 5,14 4,40 51
EXEMPLO 57 : 4-Benzil-2-(2-metiItiovinil)-6-(3-nitrofenil)-fenol
Microanálise elementar: c.% H% N% S% calculada 70,01 5,07 3,71 8,49 encontrada 69,86 5,14 3,70 8,13
Utilizando os processos descritos anteriormente, obtém-se os compostos seguintes: EXEMPLO 58 : 2-(2-Metoxivinil)-6-(3-nitrofenil)-5-(4-pÍridilmetil)-fenol EXEMPLO 59 : 7-(3-Nitrofenil)-5-(4-piridilmetil)-benzo[b]-tiofeno EXEMPLO 60 : 2-Mercapto-3-(3-nitrofenil)-5-(4-piridiImetll)-benzaldeído- -óxima EXEMPLO 61 : 2-Metiltio-3-(3-nitrofenU)-5-(4-piridHmetil)-benzaldeído-óxima EXEMPLO 62 : 5-(l//-2-ImidazoHlmetn)-7-(3-nitrofenil)-benzo[b]furano EXEMPLO 63 : 2-Hidroxi-5-(l//-2-iinidazolilmetil)-3-(3-nítrofenil)-benzaldeí-do-óxima EXEMPLO 64 : 5-[(l-Metil-2-imidazoHl)-metH]-7-(3-nitrofenH)-benzo[blfurano EXEMPLO 65 : 2-Hidroxi-5-{(l-metil-2-imidazoIiI)-metil]-3-(3-nitrofeniI)-ben-zaldeído-óxima EXEMPLO 66 : 5-[(1-MetiI-5-imídazoin)-metilJ-7-(3-nitrofenn)-benzo[bJfurano EXEMPLO 67 : 2-Hidroxi-5-[(1-metil-5-imidazolil)-metilJ-3-(3-nitrofenil)- -benzaldeído-óxima EXEMPLO 68 : 5-[(l-MetiI-4-imidazoni)-metilJ-7-(3-nitrofenil)-benzo|bJfurano EXEMPLO 69 : 2-Hidroxi-5-[(l-metH-4-irnidazoIil)-metil]-3-(3-nHrofenil)- benzaldeído-óxima 52
EXEMPLO 70: 7-(3-Nitrofenil)-5-(l//-3-pirazolilmetil)-benzo[blfurano EXEMPLO 71 : 2-Hidroxí-3-(3-nitrofenH)-5-(1 //-3-pírazoUlmetH)-benzaldeído--óxima EXEMPLO 72 : 5-[(2-Metil-3-pirazolil)-metil]-7-(3-nitrofenil)-benzo[b]furano EXEMPLO 73 : 2-Hidroxi-5-[(2-metU-3-pírazolH)-metil]-3-(3-nitrofenn)- -benzaldeído-óxima EXEMPLO 74 : 7-(3-NÍtrofeniI)-5-(2-quinoliImetiI)-benzo[b]furano EXEMPLO 75 : 2-Hidroxi-3-(3-nitrofeniI)-5-(2-quinolilmetil)-benzaldeído- -óxima EXEMPLO 76 : 7-(3-Nitrofenil)-5-(3-quinoIilmetil)-benzo[b]furano EXEMPLO 77 : 2-Hidroxi-3-(3-nÍtrofenil)-5-(3-quinolilmetH)-benzaldeído- -óxima EXEMPLO 78 : 7-(3-Nitrofenil)-5-(2-pirazinilmetíl)-benzofbjfnrano EXEMPLO 79 : 2-Hidroxi-3-(3-nitrofeniI)-5-(2-pírazinilmetil)-benzaldeído- -óxima EXEMPLO 80 : 7-(4-Piridil)-5-(4-piridilmetil)-benzo[b]furano EXEMPLO 81:2-Hidroxi-3-(4-piridil)-5-(4-pirldUmetil)-benzaldeído-óxima EXEMPLO 82 : 7-(3-Piridil)-5-(4-piridilmetH)-benzo[b]furano EXEMPLO 83 : 2-Hidroxi-3-(3-piridil)-5-(4-pirídilmetil)-benzaldeído-óxíma EXEMPLO 84 : 7-(2-Pindil)-5-(4-piridilmetil)-benzo[bJfurano EXEMPLO 85 : 2-Hidroxi-3-(2-Piridil)-5-(4-piridilmetil)-benzaldeído-óxima EXEMPLO 86 : 7-(3-Nitrofen3l)-5-(3-piridilmetil)-benzo[b]furano EXEMPLO 87 : 2-Hidroxí-3-(3-nitrofenil)-5-(3-piridilmetil)-benzaldeído-óxiina EXEMPLO 88 : 7-(3-Nitrofeml)-5-(2-piridiImetn)-be.nzo[bJfurano 53 EXEMPLO 89 : 2-Hidroxi-3-(3-nitrofenil)-5-(2-pirídilmetil)-benzaldeído-óxima EXEMPLO 90: 7-(3-Nitrofenil)-5-[(2-piridH)-etil]-benzo[b]furano EXEMPLO 91 : 2-HÍdroxi-3-(3-nÍtrofenil)-5-[2-(4-piridil)-etH]-benzaldeído--óxima EXEMPLO 92 : 7-(3-Nitrofenil)-5-fenoxibenzo[b]furano EXEMPLO 93 : 2-Hidroxi-3-(3-nitrofenil)-5-fenoxibenzaldeído-óxima EXEMPLO 94 : 7-(3-NitrofemI)-5-(4-piridiloxi)-benzo[b]furano EXEMPLO 95 : 2-Hidroxi-3-(3-nitrofenil)-5-(4-piridiloxi)-benzaldeído-óxima EXEMPLO 96 : 2-Acetilamino-4-benzn-6-(3-nitrofenil)-fenoI EXEMPLO 97 : 4-BenziI-2-formamido-6-(3-nitrofeniI)-fenol EXEMPLO 98 : 2-Acetilamino-4-(4-piridiImetil)-6-(3-nitrofenil)-fenol EXEMPLO 99 : 2-Formamido-4-(4-píridilmetil)-6-(3-nitrofenil)-fenol EXEMPLO 100 : N-Metil-5-benzÍl-2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-benzaldeído- -hidrazona
Ponto de fusão : 154-156°C
Estudo farmacológico dos derivados da invenção EXEMPLO 101: Medição da actividade PDE
Cultivam-se as células U937 num meio de cultura (RPMI) que contém 10% de soro fetal de vitela. Brevemente, lisa-se as células e depois centrifuga-se (100 000 g, 60 min., 4°C) e recupera-se o sobrenadante com vista a uma separação por HPLC das diferentes formas de PDE (C LUGN1ER et V. B. SCHINI, Biochem. Pharmacol. Vol. 39 p. 75-84, 1990). Mede-se a actividade PDE pelo aparecimento de [3H]5" AMP que resulta da hidrólise do [3H]AMP cíclico. Incuba-se a PDE e o 54 [3H]AMP cíclico (luCi/mL) durante 30 minutos à temperatura de 30°C. Mede-se a radioactividade por meio de um contador de cintilação liquida (Beckman LS 1701). A PDE IV é caracterizada por: - a hidrólise do AMP cíclico, - a ausência de inibição pelo GMP cíclico da hidrólise de AMP cíclico, - a inibição pelo rolipram, molécula de referência.
Estudou-se os compostos para duas concentrações (10'7M e 10'5M) em duplicado. Os resultados são expressos em % de inibição da actividade fosfodiesterásica. Os melhores compostos da dita invenção apresentam uma inibição a 10'7M igual ou superior a 80%. EXEMPLO 102 : Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 100 mg
Composto do exemplo 15................................................................lOg
Hidroxipropilcelulose......................................................................2 g
Amido de trigo............................................................................. 10 g
Lactose.................................................................................... 100 g
Estearato de magnésio..................................................................... 3 g
Talco
Lisboa, 20 de Agosto de 2001
O Aggfiie Oficiai da Propriedade Industrial
Rua do Salitre, 195, r/c-Drt. 1269-063 LISBOA

Claims (18)

1 Reivindicações 1. Composto de fórmula geral (I): R, -A
'X-R3 Rb (D Ra na qual: o símbolo Ri representa um grupo cicloalquilo (C3-C7) substituído ou não, um grupo fenilo substituído ou não, um grupo naftilo substituído ou não, um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou não, mono- ou bic-íclico contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio ou enxofre, um grupo alquilo (Ci-Q) de cadeia linear ou ramificada substituído ou não, ou um grupo alcenilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada substituído ou não; o símbolo A representa uma ligação (com a condição de nesse caso o símbolo Rj não representar um grupo alquilo C1 ou C2), um átomo de oxigénio ou de enxofre, ou um grupo de fórmula II -C- 0 um grupo de fórmula geral
OKc ou um grupo de fórmula geral —ÇH— ORc 2 (nas quais o símbolo Rc representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C|-C6) de cadeia linear ou ramificada ou um grupo cicloaiquilo (C3-C7)), o símbolo R2 representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada substituído ou não, alcenilo (CrQ) de cadeia linear ou ramificada substituído ou não, alcinilo (C]-C6) de cadeia linear ou ramificada substituído ou não, cicloalquilo (C3-C7) substituído ou não, formilo, carboxi, alquilcarbonilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilcarbonilo (C3-C7), alcoxicarbonilo (C]-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxicarbonilo (C3--C7), carbamoílo (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (CVC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alcoxi (C]-Câ) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxi (C3-C7) ou formam em conjunto com o átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal contendo l a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre), amino (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, acilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou formam em conjunto com o átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptanol contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre), formamido, ciano, amido (eventualmente substituído por um ou dos grupos alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou formam em conjunto com o átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre), hidroxiaminometilo (eventualmente substituído, independentemente no átomo de azoto ou de oxigénio, por um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), ou acilo (Cj-Cô) de cadeia linear ou ramificada), amida-óxima (eventualmente '5 '5
substituído, mdependentemente no átomo de azoto ou de oxigénio por um grupo alquilo (CpCe) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), ou formam com o átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre), hidrazono (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilos (C.-Q) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilos (C3-C7) ou formam com um átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre), ou um grupo escolhido de entre os grupos de fórmulas gerais: - C = N-0-R22 e -Ç = N(0)R23 R~i R nas quais o símbolo R2l representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada ou um grupo cicloalquilo (C3-C7), o símbolo R22 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou acilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, o símbolo R23 representa um grupo alquilo (Cj-Cg) de cadeia linear ou ramificada, ou cicloalquilo (C3-C7), 0 símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cg) de cadeia linear ou ramificada, um grupo cicloalquilo (C3-C7) ou um grupo acilo (Cr -Q) de cadeia linear ou ramificada, ou então 4
'X-R, formam em conjunto o anel
o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR” (na qual o símbolo R” representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C;-Cg) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou acilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada); 0 anel B representa um ciclo fenilo ou piridilo, os símbolos Ra e Rb, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo (Ci-Q) de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, alcoxi (CVC5) de cadeia linear ou ramificada, carboxi, poli--halogen oal quilo (CpQ) de cadeia linear ou ramificada, ciano, nitro, alcoxicarbonilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxicarbonilo (C3--C7), amino (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (Cj-Cô) de cadeia linear ou ramificada, acilo (Cj-Cé) de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquilo (C3-C7)), carbamoílo (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (Cj-Cg) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou alcoxi (CVCe) de cadeia linear ou ramificada), suifo, alquilsulfonilo (Cj-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilsulfonilo (C3-C7) ou amino-sulfonilo (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (Ci-C<$) de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquilo (C3-C7), entendendo-se que
- quando o símbolo A representa uma ligação ou um átomo de oxigénio., o símbolo B representa um anel fenilo, o símbolo Ri representa um grupo cicloalquilo (C3-C7) substituído ou não, um grupo fenilo substituído ou não, um grupo naftilo substituído ou não, 0 símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um grupo de fórmula geral NR” (na qual 0 símbolo R” representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C|-Cg) de cadeia linear ou ramificada) e o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C1-C5) de cadeia linear ou ramificada, sendo então 0 símbolo R2 diferente de um grupo carboxi, - que por grupo alquilo substituído, alcenilo substituído, alcinilo substituído ou cicloalquilo substituído, se entende subtituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alcoxi (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, alquiltio (C.-Q) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), fenilo substituído ou não, naftilo subtituído ou não ou heterocíclico substituído ou não (como por exemplo um grupo piridilo). Um grupo alquilo saturado ou insaturado substituído preferido é o grupo benzilo substituído ou não, - que por grupo fenilo substituído, naftilo substituído ou heterocíclico substituído ou benzilo substituído, se entende substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou grupos alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, alcoxi (CrC6) de cadeia linear ou ramificada ou tri-halogenometilo. os seus enantiómeros, díastereoisómeros assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico.
2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, tais que o anel B representa um anel fenilo. υ
3. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, tais que o anel B representa um anel piridilo.
4. Compostos de fórmula, geral (I) de acordo com a reivindicação 1, tais que o símbolo X representa um átomo de oxigénio.
5. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, tais que o símbolo Rj representa um grupo alquilo substituído por um grupo fenilo substituído ou não.
6. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, tais que o símbolo R] representa um grupo alquilo substituído por um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou não, que contém 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, azoto ou enxofre.
7. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 6, tais que o símbolo R> representa um grupo alquilo substituído por um grupo piridilo substituído ou não.
8. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 6, tais que o símbolo R: representa um grupo heterocíclico, saturado ou insaturado, substituído ou não, que contém 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, azoto ou enxofre.
9. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação l, tais que o símbolo R2 representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo (Cj-Q) de cadeia linear ou ramificada substituído ou não, alcenilo (Ci-Cg) de cadeia linear ou ramificada substituído ou não, alcinilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada substituído ou não, cicloalquilo (C3-C7) substituído ou não, formilo, carboxi, alquilcarbonilo (CpQ) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquílcarbonilo (C3-C7), alcoxicarbonilo (Cj-Cc) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxicarbonilo (C3--C-), carbamoilo (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (Cj-Cg) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), hidroxi, alcoxi (CrCg) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquiloxi (C3-C7) ou formam em conjunto com 0 átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre), amino (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo (Cj-Cg) de cadeia linear ou ramificada, acilo (C]-Có) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou formam em conjunto com o átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre), formamido, ciano, amidino (eventualmente substituído por um ou dos grupos alquilo (C]-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou formam em conjunto com o átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre), hidroxiaminometilo (eventualmente substituído, independentemente no átomo de azoto ou de oxigénio, por um grupo alquilo (C]-Cg) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou acilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada), amida-óxima (eventualmente substituído, independentemente no átomo de azoto ou de oxigénio por um grupo alquilo (Q-Cg) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), ou formam com 0 átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos de entre azoto, oxigénio e enxofre), hidrazono (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilos (Q-Cg) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilos (C3-C7) ou formam com um átomo de azoto que os comporta um anel pentagonal a heptagonal contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos 8
de entre azoto, oxigénio e enxofre), ou um grupo escolhido de entre os grupos de fórmulas gerais:
-Ç = N(0)R23 nas quais o símbolo R2i representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (C,-C6) de cadeia linear ou ramificada ou um grupo cicloalquilo (C3-C7), 0 símbolo R22 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou acilo (Cj-Cg) de cadeia linear ou ramificada, o símbolo R.23 representa um grupo alquilo (CrCg) de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquilo (C3-C7).
10. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 tais que
formam em conjunto o anel
11. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 10 tais que o símbolo X representa um átomo de oxigénio.
12. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é 2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-5-piridiIbenzadeído-óxima,
os seus isómeros assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
13. Composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 que é a 5-benzil-2-hidroxi-3-(3-nitrofenil)-benzaldeído-óxima, os seus isómeros assim como os seus sais de adição com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
14. Composto de fórmula geral (T) de acordo com a reivindicação 1 que é o 7-(3-nitrofenil)-5-(4-piridilmetiI)-benzo[b]furano} os seus isómeros assim como os seus sais de adição com um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
15. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar, como produto de partida, um composto de formula geral (II):
na qual os símbolos Rb A e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (D, que se submete à acção de tribrometo de boro em meio diclorometano, para se obter um composto de fórmula geral (ITT):
OH na qual os símbolos Rj; A e X têm os significados definidos antes na fórmula geral d), que se submete à acção do anidrido trifluoroinetano-sulfónico no seio de piridina, para se obter um composto de fórmula geral (IV):
(IV) na qual os símbolos R]; A e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (D, que se submete à acção de um ácido bórico de fórmula geral (V): Ra (B ) B(OH)2 (V) Rb na qual os símbolos B, Ra e Rb têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter um composto de fórmula geral (I/a), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
na qual os símbolos Ri, A, Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), 11
f? composto de formula geral (I/a), que se submete, se assim se desejar, a um corte oxidante, para se obter o composto de fórmula geral (I/b), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
na qual os símbolos Ri, A, Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), composto de fórmula geral (I/b) que pode ser submetido: a ou à acção do composto de fórmula geral (VI) em meio alcalino: R220-NH2 (VI) na qual o símbolo R22 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CV -C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou acilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, para se obter um composto de fórmula geral (T/c), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
ν'°*= (Ifc) na qual os símbolos R1} A, Ra, Rb, B.Xe R22 têm os significados definidos antes, 12
composto de fórmula geral (I/c), que se transforma, eventualmente, quando o símbolo R-22 não representa um grupo acilo, em meio ácido, em composto de fórmula geral (I/d), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
m na qual os símbolos Rb A, Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes e o símbolo R522 não representa um grupo acilo e tem o mesmo significado que o símbolo R22, b ou à acção, em meio alcoólico, de uma bidroxilamina de fórmula geral R23NH-OH na qual o símbolo R23 representa um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, ou cicloalquilo (C3-C7), para se obter um composto de fórmula geral (I/e), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
<m na qual os símbolos Ri, A, B, Ra, Rb, X e R23 têm os significados definidos antes, ç ou à acção de um ileto de fósforo de fórmula geral R,cCH2PXC„H^),Br' (na qual o símbolo R’c representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Q-Có) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (CrQ) de cadeia linear 0 ou ramificada, alquiltio (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, fenilo substituído ou não, naftilo substituído ou não, heterocíclico saturado ou ínsaturado substituído ou não), na presença de n-butil-lítio, para se obter um composto de fórmula geral (I/f), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
m na qual os símbolos R}, A, Ra, Rb, B, X e R’c tèm os significados definidos antes, que se submete, se assim se desejar, a uma redução, para se obter o composto de fórmula geral (ΐ/g), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
(Vg) na qual os símbolos Rj, A, Ra, Rb, B, X e R’c têm os significados definidos antes, d ou a uma reacção em meio oxidante, para se obter um composto de fórmula geral (l/h):
(1/h) 14
na qual os símbolos Rt, A, Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (l), composto de fórmula geral (I/h) de que se transforma a função ácido em cloreto de ácido correspondente, que pode ser então transformado em éster, em amida ou em amina correspondentes de acordo com as reacções clássicas da química orgânica, e ou à acção do cloridrato de hidroxilamina em meio apropriado, para se obter um composto de fórmula geral (I/i), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
na qual os símbolos R1; A, Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes, - que se faz reagir em meio alcoólico com ácido clorídrico, e depois com uma amina de fórmula geral Rd-NH-Re (na qual os símbolos Rd e Re, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrQ) de cadeia linear ou ramificada, ou cicloalquilo ou formam em conjunto com o átomo de azoto que os comporte um anel pentagonal a heptagonal que contem entre 1 e 3 heteroátomos escolhidos de entre oxigénio, azoto e enxofre), para se obter um composto de fórmula geral (I/j), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): 15
Rd .Re % / N
(I/j) na qual os símbolos Rj, antes, A, Ra, Rb, X, B, Rd e Re têm os significados definidos - ou que se faz reagir com um composto de fórmula geral (VI) em meio alcalino: RcO-NH2 (VI) na qual o símbolo Rc tem os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter o composto de fórmula geral (ϊ/k), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): ORc N π
(Vk) na qual os símbolos A, B, Ri, Ra, Rb, Rc e X têm os significados definidos antes, f ou, fmalmente, com uma hidrazina de fórmula geral R<k Re^N-NH, (tendo os símbolos Rd e Re os significados definidos antes), para se obter um composto de fórmula geral (1/1), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): 16 ,Ν „Rd /*'Ν Re
Ν
(W) na qual os símbolos A, B, R,, Ra, Rb, Rd, Re e X têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (I/a), (I/b), (I/c), (I/d), (I/e), (I/f), (1/g), (l/h), (I/i), (I/l) ou os seus derivados: - que se submete eventualmente à acção de um sulfato de dialquilo ou de um halogeneto de alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada ou de acilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada ou de cicloalquilo (C3-C7), para se obter um composto de fórmula geral (I/m), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
na qual os símbolos R1? A, B, Ra, Rb, R2eX têm os significados definidos antes, e o símbolo R’3 representa um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, acilo (CrQ) de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquilo (C3-C7), composto de fórmula geral (T/a) a (T/m) ou os seus derivados: 17
- que pode ser, neste último caso, purificado de acordo com uma técnica clássica de purificação - de que se separa, neste último caso, os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
16. Processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar, como produto de partida, um composto de fórmula geral (XI).
(XI) na qual os símbolos X, A e Rj têm os significados definidos antes na fórmula geral (D, que se submete a uma reacção de bromação para se obter um composto de fórmula geral (ΧΪΤ)
Br na qual os símbolos X, A e R( têm os significados definidos antes, que se submete à acção de um ácido bórico de fórmula geral (V)
(V) 18
na qual os símbolos Ra, Rb e B têm os significados definidos na fórmula geral (1), para se obter um composto de fórmula geral (XIII):
(XHD na qual os símbolos A, Rj, Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes, composto de fórmula geral (XIII) que se submete a uma reacção de halogenaçao para se obter um composto de fórmula geral (I/n), caso particular dos compostos de fórmula geral (I):
m na qual os símbolos A, Rb Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo composto de fórmula (T/n) que pode ser submetido: - ou à acção de cianeto de zinco na presença de um catalisador paladiado, para se obter um composto de fórmula geral (l/i) tal como definida anteriormente, - ou à acção de um derivado de estanho na presença de um catalisador paladiado, para se obter um composto de fórmula geral (I/p), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): 19 Ο R ,-Α
(*W
na qual os símbolos A, Rb A, Ra, Rb, B e X têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo R2i, diferente de um átomo de hidrogénio, tem os significados definidos antes na fórmula geral (T), composto de fórmula geral (I/p) que se faz reagir: - ou com um composto de fórmula geral (VI): (VI) r22o-nh2 na qual o símbolo R22 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cr -C6) de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo (C3-C7) ou acilo (C]-C6) de cadeia linear ou ramificada, para se obter um composto de fórmula geral (I/q), caso particular dos compostos de fórmula geral (T): R, - A
na qual os símbolos A, B, R,, Ra, Rb, R21, R22 e X têm os significados definidos antes; - ou com uma hidrazina de fórmula geral *Λ. 20
RdN R^N-NH; na qual os símbolos Rd e Re, iguais ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada ou cicloalquilo ou formam conjunto com um átomo de azoto que contém um ciclo de 4 a 7 anéis contendo 1 a 3 heteroátomos escolhido de entre azoto, oxigénio e enxofre, para se obter um composto de fórmula geral (l/s), caso particular dos compostos de fórmula geral (I): Rd
(l/s) na qual os símbolos A, B, R1} Ra, Rb, Rd, Re, R21 e X têm os significados definidos antes, compostos de fórmula geral (I/n), (I/p), (1/q), (l/s) ou os seus derivados que se submetem eventualmente à acção de um sulfato de dialquilo ou de um halogenato de alquilo (CrC6) de cadeia linear ou ramificada, ou de acilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada, ou de cicloalquilo (C3-C7), para se obter um composto de fórmula geral (l/m) tal como definida anteriormente, compostos de fórmulas gerais (T/n) a (T/s) ou os seus derivados: - que podem ser, neste último caso, purificados de acordo com uma técnica clássica de purificação, 21 - de que se separa eventualmente os isómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - que se transforma, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
17. Composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 14, sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico
18. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 17, que contêm pelo menos um princípio activo de acordo com uma qualquer das reivindicações l a 14 úteis como inibidores de fosfodiesterases do grupo IV. Lisboa, 20 de Agosto de 2001
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