NO309377B1 - Nye substituerte bifenyl- eller fenylpyridinforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem - Google Patents

Nye substituerte bifenyl- eller fenylpyridinforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem Download PDF

Info

Publication number
NO309377B1
NO309377B1 NO974586A NO974586A NO309377B1 NO 309377 B1 NO309377 B1 NO 309377B1 NO 974586 A NO974586 A NO 974586A NO 974586 A NO974586 A NO 974586A NO 309377 B1 NO309377 B1 NO 309377B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
branched
linear
Prior art date
Application number
NO974586A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974586D0 (no
NO974586L (no
Inventor
Alain Dhainaut
Guillaume Poissonett
Emmanuel Canet
Michel Lonchampt
Original Assignee
Adir
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adir filed Critical Adir
Publication of NO974586D0 publication Critical patent/NO974586D0/no
Publication of NO974586L publication Critical patent/NO974586L/no
Publication of NO309377B1 publication Critical patent/NO309377B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
    • C07C47/57—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte bifenyl-eller fenylpyridinforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem. Disse forbindelser er inhibitorer av gruppe IV-fosfodiesteraser, og av den grunn har de spesielt verdifulle terapeutiske applikasjoner.
De fleste organiske vevs funksjoner moduleres av endogene
substanser, (hormoner, nevrotransmittere, autocoider) eller av eksogene substanser. For mange av disse substanser brin-ges den biologiske effekt videre ved intracellulært nivå av enzymeffektorer, såsom adenylatcyklase eller guanylatcykla-se. Stimulering av enzymene som er ansvarlige for syntesen av cykliske nukleotider, såsom cyklisk adenosin-3'-5'-mono-fosfat (cAMP) og cyklisk guanosin-3'-5'-monofosfat (cGMP), bevirker en økning i det intracellulære nivå av de andre budbringere som medvirker i reguleringen av tallrike biologiske funksjoner (E.W. SUTHERLAND og W. RALL, Pharmacol. Rev., Vol. 12, s. 265, 1960). Nedbryting av de cykliske nukleotider utføres av en enzymfamilie kalt fosfodiesteraser (PDE), for tiden klassifisert i syv grupper. Iakta-gelsen av forskjellige isoformer innen hver av disse grupper, og av den vevspesifikke eller cellespesifikke distri-buering av visse isoformer, har stimulert forskningen på
økende spesifikke inhibitorer av individuelle isoenzymtyper (J.A. BEAVO, Physiological Rev., Vol. 75, nr 4, s. 725-749, 1995). Blant de forskjellige PDE-familier har man identifi-sert PDE IV i et stort antall vev eller celler, såsom hjer-ne, hjerte, vaskulær endotelium, vaskulær og trakeobronkial muskel og hematopoietiske celler. Inhibering av fosfodi-esterasene forsinker hydrolysen av de cykliske nukleotider og bevirker en økning i cAMP- og/eller cGMP-nivået.
PDE IV-inhibitorer, som er ansvarlige for en økning i cAMP-nivåene, har anti-inflammatoriske aktiviteter og relakse-rende virkning på den trakeobronkiale glattmuskel, og der-for har de terapeutisk verdi på området respiratorisk pato-logi og patologier forbundet med en inflammatorisk prosess
(M.N. PALFREYMAN, Drugs of the Future, Vol. 20, nr 8, s. 793-804, 1995; J.P. BARNES, Eur. Respir. J., Vol. 8, s. 457-462, 1995: S.B. CHRISTENSEN og T.J. TORPHY, Annual Re-ports in Medicinal Chemistry, Vol. 29, s. 185-194, 1994, Academic Press).
De forbindelser som er inhibitorer av gruppe IV-fosfodiesteraser, vil være spesielt verdifulle i terapeutiske applikasjoner som vedrører inflammasjon og bronkial relaksa-sjon og nærmere bestemt i astma og kroniske obstruktive bronkopatier (A.J. DUPLANTIER og J.B. CHENG, Annu. Rep. Med. Chem., Vol. 29, s. 73-81, 1994), (CD. NICHOLSON og M. SHAHID, Pulmonary Pharmacol., Vol. 7, s. 1-17, 1994), (T.J. TORPHY, G.P. LIVI og S.B. CHRISTENSEN, Drug News Perspeet., Vol. 6, s. 03-214, 1993), (J.A. LOWE og J.B. CHENG, Drugs Future, Vol. 17, s. 799-807, 1992), men også i alle for-styrrelser såsom rhinitter (I. RADERER, E. HAEN, C. SCHUDT og B. PRZYBILLA, Vienna. Med. Wochenschr., Vol. 14 5, s. 456-8, 1995), "acute respiratory distress syndrome" (ARDS) (CR. TURNER, K.M. ESSER og E.B. WHEELDON, sirkulatorisk sjokk, Vol. 39, s. 237-45, 1993), allergier og dermatitter (J.M. HANIFIN og S.C CHAN, J. Invest. Dermatol., Vol. 105, s. 84S-88S, 1995), (J.M. HANIFIN, J. Dermatol, Sei., Vol. 1, s. 1-6, 1990), psoriasis (E. TOUITOU, N. SHACO-EZRA, N. DAYAN, M. JUSHYNSKI, R. RAFAELOFF og R. AZOURY. J. Pharm. Sei., Vol. 81, s. 131-4, 1992), (F. LEVI-SCHAFFER og E. TOUITOU, Skin Pharmacol., Vol. 4, s. 286-90, 1991), rheu-matoid artritt (J.M. ANAYA og L.R. ESPINOZA, J. Rheumatol., Vol. 22, s. 595-9, 1995), autoimmune sykdommer (CP. GENAIN et al. Proe. Nati. Acad. Sei., Vol. 92, s. 3601-5, 1995), multippel sklerose (N. SOMMER et al., Nat. Med., Vol. 1, s. 244-8, 1995), dyskinesi (T. KITATANI, S. HAYASHI og T. SAKAGUCHI, Nippon. Yakurigaku. Zasshi, Vol 86, s. 353-8, 1985), glomerulonefritt (M. HECHT, M. MULLER, M.L. LOHMANN-MATTHES og A. EMMENDORFFER, J. Leukoc. Biol., Vol. 57, s. 242-249, 1995), osteoartritt og septisk sjokk (A.M. BADGER, D.L. OLIVERA og K.M. ESSER, sirkulatorisk sjokk, Vol. 44, s. 188-195, 1994; L. SEKUT et al., Clin. Exp. Immunol, Vol.
100, p. 126-132, 1995), AIDS (T.F. GRETEN, S. ENDRES et al., AIDS, Vol. 9, s. 1137-1144, 1995), depresjon (N.A. SACCOMANO et al., J. Med. Chem., Vol. 34, s. 291-298, 1991), og enhver nevrodegenerativ sykdom som etterfølges av inflammatoriske symptomer, såsom Alzheimers sykdom, Parkin-sons sykdom, Huntingtons sykdom, Downs syndrom og amyotro-pisk lateral sklerose (G.Z. FEUERSTEIN et al., Ann. N.Y. Acad. Sei., Vol. 765, s. 62-71, 1995).
Disse terapeutiske indikasjoner er ikke begrensende forså-vidt som en senkning i cellulær cAMP-konsentrasjon, ubero-ende av årsaken og vevlokasjonen, resulterer i cellulær funksjonssvikt og gir opphav til patologiske symptomer, og dette kan utgjøre et viktig terapeutisk mål for de beskrev-ne produkter.
Den nærmeste kjente teknikken for den foreliggende oppfinnelse illustreres spesielt av forbindelsene beskrevet i pa-tentsøknad WO 96/03396, som beskriver dihydrobenzofuran-forbindelser som anti-inflammatoriske midler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nærmere bestemt forbindelser med formel (I): hvor:
Rx representerer en eventuelt med halogen substituert eller substituert fenylgruppe, en eventuelt med halogen, substituert eller usubstituert pyridyl-, furyl- eller tienylgruppe, en lineær eller forgrenet (C1-C6) -alkylgruppe eller en lineær eller forgrenet (C^-C,;) -alkenylgruppe;
A representerer en binding (med det forbehold at i dette tilfelle er Rx ikke en Cx - eller C2-alkylgruppe) ,
en C\ -C6- alkylengruppe,
en C2-C6-alkenylengruppe,
et svovelatom, en gruppe
en gruppe en gruppe
(hvor Rc representerer et
hydrogenatom),
R2 representerer et halogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-Cj -alkylkarbonylgruppe, en lineær eller forgrenet, eventuelt med Cj-C6-alkoksy eller C^-Cg-alkyltio substituert eller usubstituert (C2-C6)-alkenylgruppe, en formylgruppe, en karboksygruppe, en lineær eller forgrenet (Cx-C6)-alkok-sykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe (eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra lineær eller forgrenet (C-L-Cg) -alkyl som eventuelt er substituert med halogen, en hydrazonogruppe (eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkyl), eller en gruppe valgt fra:
hvor:
R21 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkylgruppe,
R22 representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkylgruppe,
R23 representerer en lineær eller forgrenet (C^-Cg) - alkylgruppe,
R3 representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6) -alkylgruppe
eller
sammen danner ringen
X representerer et oksygenatom eller en NR"-gruppe (hvor R" representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) -alkylgruppe) ,
ringen B er en fenylring,
Ra og Rb, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom, en lineær eller forgrenet (C^Cg) -polyhalogenoalkylgruppe, en nitrogruppe eller en karbamoylgruppe,
med det forbehold at
- når A representerer en binding eller et oksygenatom og Rx representerer en substituert eller usubstituert fenylgruppe, da er R2 ikke en karboksygruppe,
deres isomerer og addisjonssaltene derav med en farmasøy-tisk akseptabel syre eller base.
Blant de farmasøytisk akseptable syrer kan nevnes som ikke-begrensende eksempler saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyru-druesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsy-re, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, metan-sulfonsyre, kamfersyre, osv.
Blant de farmasøytisk akseptable baser kan nevnes som ikke-begrensende eksempel natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, trietylamin, tert-butylamin, etc.
Blant de foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan det nevnes forbindelser hvor X representerer et oksygenatom.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel II, karakterisert ved at det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (II):
hvor R1# A og X er som definert for formel (I),
hvilken forbindelse underkastes innvirkning av bortribromid i diklormetanmedium for å gi en forbindelse med formel
(III) :
hvor Rlf A og X er som definert for formel (I),
hvilken forbindelse underkastes innvirkning av trifluormetansulfonsyreanhydrid i pyridin for å gi en forbindelse med formel (IV):
hvor R1# A og X er som definert for formel (I),
hvilken forbindelse underkastes innvirkning av en borsyre med formel (V):
hvor B, Ra og Rb er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (l/a): hvor R1# A, Ra, B og X er som definert for formel (I), en spesiell variant av forbindelser med formel (I), hvilken forbindelse med formel (I/a), underkastet, hvis ønsket, oksydativ spaltning for å gi en forbindelse med formel Ib) :
hvor Rlf A, Ra, Rb, B og X er som definert for formel (I), en spesiell variant av forbindelsene med formel (I),
hvilken forbindelse med formel (l/b) kan underkastes: a innvirkning av en forbindelse med formel (VI): hvor R22 representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (C-l-CJ -alkylgruppe i basisk medium, for å gi en forbindelse med formel (l/c): hvor Rlf A, Ra, Rb, B, X og R22 er som definert ovenfor, en spesiell variant av forbindelsene med formel (I), hvilken forbindelse med formel (l/c) eventuelt omdannes i surt medium når R22 er forskjellig fra en acylgruppe til en forbindelse med formel (l/d):
hvor Rlf A, Ra, Rb, B, X og Rc er som definert ovenfor, og R'22, forskjellig fra en acylgruppe, har samme definisjon som R22, en spesiell variant av forbindelsene med formel
(I) ,
b eller innvirkning, i alkoholisk medium, av et hydroksylamin med formel R23NH-OH hvor R23 representerer en lineær
eller forgrenet (C^-Cg)-alkylgruppe for å gi en forbindelse med formel (l/e):
hvor Rlf A, B, Ra, Rb, X og R23 er som definert ovenfor, en spesiell variant a forbindelser av formel (I),
c eller innvirkning av et fosforylid med formel
R' cCI^P* (C6HS) 3Br~ (hvor R'c representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkylgruppe, en (C3-C7)-cykloalkylgruppe, en lineær eller forgrenet (C-t-Cg) —alkok-sygruppe, en lineær eller forgrenet (C^-Cg)-alkyltiogruppe, en substituert eller usubstituert fenylgruppe, en substituert eller usubstituert naftylgruppe eller en mettet eller umettet, substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe, i nærvær av n-butyllitium,
for å gi en forbindelse med formel (l/f):
hvor Rlf A, Ra, Rb, B, X og R'c er som definert ovenfor, en spesiell variant av forbindelser med formel (I), om, hvis ønsket, underkastes reduksjon for å gi en forbindelse med formel (I/g): hvor Rlf A, Ra, Rb, B, X og R'c er som definert ovenfor, en variant av forbindelser i formel (I), d eller reaksjon i oksyderende medium for å gi en forbindelse med formel (l/h):
hvor Rlf A, Ra, Rb, B og X er som definert i formel (I) ,
syrefunksjonen av denne forbindelse med formel (l/h) omdannes til det tilsvarende syreklorid, som deretter kan omdannes til den tilsvarende ester, amid eller amin i henhold til konvensjonelle reaksjoner innen organisk kjemi,
e eller for innvirkning av hydroksylaminhydroklorid i et egnet medium
for å gi en forbindelse med formel (i/i):
hvor Rlf A, Ra, Rb, B og X er som definert ovenfor, en spesiell variant for forbindelser i formel (I), - hvilken forbindelse omsettes i alkoholisk medium med saltsyre, og deretter med et amin-Rd-NH-Re (hvor Rd og Re, som kan være identiske eller forskjellige, hver represente-re et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (C^-Cg) - alkylgruppe for å gi en forbindelse med formel (l/j): hvor Rx, A, Ra, Rb, X, B, Rd og Re er som definert ovenfor, en spesiell variant for forbindelser i formel (I), - eller omsettes i basisk medium med en forbindelse med formel (VI):
hvor Rc er som definert ovenfor,
for å gi en forbindelse med formel (l/k):
hvor A, B, Rlf Ra, Rb, Rc og X er som definert ovenfor, en spesiell variant for forbindelser i formel (I), f eller, til slutt, med et hydrazin
(Rd og Re er som definert ovenfor)
for å gi en forbindelse med formel (I/l) :
hvor A, B, Rlf Ra, Rb, Rd, Re og X er som definert ovenfor, en spesiell variant av forbindelsene med formel (I), hvilken forbindelse med formel (l/a), (l/b), (I/c), (I/d), (I/e), (I/f), (I/g), (I/h), (I/i), (I/j), (I/k), (I/l) eller et derivat derav: - utsettes, hvis ønsket, for innvirkning av et dialkylsul-fat eller en lineær eller forgrenet (C^-Cg)-alkylhalogenid:
for å gi en forbindelse med formel (l/m):
hvor Rlf A, B, Ra, Rb, Rj og X er som definert ovenfor, og R'3 representerer en lineær eller forgrenet (C^-Cg) - alkylgruppe, en spesiell variant for forbindelsene i formel
(I) ,
hvilken forbindelse med formel (l/a) til (l/m) eller et derivat derav:
- renses, hvis nødvendig i henhold til en konvensjonell renseteknikk, - separeres når det er hensiktsmessig i sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, - omdannes, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Forbindelsene med formel (II) fremstilles generelt fra et aldehyd med formel (VII):
hvor X er som definert i formel (I),
hvilken forbindelse omsettes med 2-brom-l,1-dimetoksyetan i et egnet medium for å gi en forbindelse med formel (VIII):
hvor X er som definert i formel (I),
hvilken forbindelse cykliseres i surt medium for å gi en forbindelse med formel (IX):
hvor X er som definert i formel (I),
hvilken forbindelse med formel (IX) utsettes:
- for innvirkning av en organosinkforbindelse med formel R-L-CHj-ZnBr (hvor Rx er som definert i formel (I)), - eller, etter forutgående omsetning med heksabutylditin, for innvirkning av et syreklorid med formel R-i-CO-Cl (hvor Rx er som definert i formel (I)), i nærvær av en palladiumkatalysator, idet det er underforstått at karbo-nylfunksjonen eventuelt kan reduseres til hydroksydet med reduksjonsmidler som konvensjonelt anvendes i organisk kjemi, forutsatt at dette er kompatibelt med substituentene som foreligger på molekylet, - eller, etter forutgående omsetning av en etylenisk for bindelse med formel (hvor Rx er som definert for formel (I) og R' 1 representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet ( C^ C6)-alkylgruppe, eller en (C3-C7)-cykloalkylgruppe) med 9-borabicyklo [3.3.1]nonan, deretter reaksjon i nærvær av en palladiumkatalysator, - eller, i nærvær av en palladiumkatalysator, for innvirkning av en forbindelse med formel (X):
hvor Rx er som definert for formel (I), og Y representerer et svovel- eller oksygenatom,
for å gi en forbindelse med formel (II).
Visse forbindelser med formel (I) kan med fordel erholdes under anvendelse som utgangsmateriale, når det er tilgjen-gelig, en forbindelse med formel (XI):
hvor X, A og R; er som definert i formel (I) ,
som utsettes for en bromeringsreaksjon for å gi en forbindelse med formel (XII)
hvor X, A og Ri er som definert ovenfor,
som utsettes for innvirkning av en borsyre med formel (V) :
hvor Ra, Rb og B er som definert i formel (I), for å gi en forbindelse med formel (XIII): hvor A, Rx, Ra, Rb, B og X er som definert ovenfor, hvilken forbindelse (XIII) utsettes for en halogenerings-reaksjon for å gi en forbindelse med formel (l/n):
hvor A, Rx/ Ra, Rb, B og X er som definert ovenfor, og Hal representerer et halogenatom, en spesiell variant av forbindelsene i formel (I),
hvilken forbindelse (l/n) kan utsettes:
- enten for innvirkning av sinkcyanid i nærvær av en kata-lysator for å gi en forbindelse med formel (I/i) som definert ovenfor, - eller for innvirkning av 1-etoksyvinyltributyltin i nærvær av en palladiumkatalysator for å gi en forbindelse med formel (l/p):
hvor A, Rx, Ra, Rb, B og X er som definert i formel (I) , og R21, som er forskjellig fra et hydrogenatom, har samme definisjon som i formel (I) , en spesiell variant av forbindelsene med formel (I) ,
hvilken forbindelse (l/p) omsettes:
- enten med en forbindelse med formel (VI):
hvor R22 er som definert ovenfor,
for å gi en forbindelse av formel (l/q):
hvor A, B, Rlf Ra, Rb, R21, R22 og X er som definert ovenfor, en spesiell variant av forbindelsene i formel (I); - eller med et hydrazin
(Rd og Re er som
definert ovenfor)
for å gi en forbindelse med formel (l/s):
hvor A, B, Rlf Ra, Rb, R21 og X er som definert ovenfor, en spesiell variant av forbindelsene i formel (I),
hvilken forbindelse (I/n), (l/p), (l/q), (I/s) eller et derivat derav eventuelt utsettes for innvirkning av et dial-kylsulfat eller et lineært eller forgrenet { C^ C^ - alkylhalogenid, en lineær eller forgrenet (C^-CJ -
acylhalogenid eller et (C3-C7)—cykloalkylhalogenid for å gi en forbindelse med formel (l/m) som definert ovenfor,
hvilket forbinder (l/n) til (i/s) eller et derivat derav:
- kan, om nødvendig, renses i henhold til en konvensjonell renseteknikk, - separeres, hvor det er hensiktsmessig, i sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, - omdannes, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens i det minste én forbindelse med formel (I), alene eller i kombinasjon med ett eller flere inerte, ikke-toksiske eksipienser eller bærerstoffer.
Blant de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt sammensetninger som er egnet for oral, parenteral eller nasal administrasjon, tabletter eller dragéer, sublinguale tabletter, gelatinkapsler, suge-tabletter, suppositorier, kremer, salver, dermale geler, aerosoler, osv.
Doseringen som anvendes varierer i henhold til pasientens alder og vekt, lidelsens natur og alvor og også administra-sjonsruten, som kan være oral, nasal, rektal eller parenteral. Generelt varierer renhetsdoseringen fra 10 - 5000 mg for en behandling fra 1-3 doser per 24 t.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen og begrenser den på ingen måte.
De anvendte utgangsmaterialer er kjente produkter eller produkter fremstilt i henhold til kjente fremstillings-metoder.
Strukturen for forbindelsene beskrevet i eksemplene ble bestemt i henhold til vanlige spektrofotometriske teknikker (infrarødt, NMR, masse-spektrometri.. ).
EKSEMPEL 1: 5-Benzyl-7-(3-nitrofenyl)benzo[b]furan
Trinn A; 5-Brom-2-(2,2-dimetoksyetoksy)-3-metoksybenz-aldehyd
En heterogen løsning av 31 g (0,134 mol) av 5-brom-2-hydroksy—metoksybenzaldehyd, 28 g (0,166 mol) 2-brom-l,l-dimetoksyetan og 49 g (0,150 mol) caesiumkarbonat i 150 ml dimetylformamid oppvarmes ved 160°C i 3 t. Etter å ha antatt værelsestemperatur, filtreres blandingen. Filtratet inndampes deretter under redusert trykk. Det således erholdte faste stoff tas i opp i 250 ml diklormetan og filtreres igjen. Den homogen løsning vaskes deretter to ganger med 200 ml 0,1N saltsyre hver gang og deretter med 200 ml av en mettet natriumklorid-løsning. Den organiske fase tør-kes deretter over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk, hvilket gir det forventede produkt.
Trinn B; 5-Brom-7-metoksybenzo[b]furan
Produktet erholdt i det foregående trinn oppløses i 1000 ml 20% svovelsyre og oppvarmes under tilbakeløp i 3 t. Etter avkjøling til værelsestemperatur nøytraliseres løsningen med kaliumkarbonat og ekstraheres deretter to ganger med 3 00 ml etylacetat hver gang. De organiske faser slås deretter sammen, tørkes over natriumsulfat, filtreres og konsentreres deretter under redusert trykk.
Residuet renses ved kromatografi på en kiselkolonne under anvendelse av en diklormetan/heptanbland (l/l) som eluent, hvilket gir det forventede produkt i form av en fargeløs olje som krystalliseres under avkjøling.
Trinn C; 5-Benzyl-7-metoksybenzo[b]furan
12.3 g (0,188 g.atm) pulverisert sink dekkes med 15 ml tetrahydrofuran til hvilket noen få dråper dibrometan tilsettes, og det hele anbringes under en argonatmosfære. Løsnin-gen oppvarmes hurtig, og noen få dråper av en løsning av 29.4 g (0,171 mol) benzylbromid i 135 ml tetrahydrofuran tilsettes. Når reaksjonen er blitt initiert, avkjøles reaksjonsblandingen til +4°C, og tilsetningen av den gjenværende benzylbromidløsning utføres ved den temperatur (tilset-ningstiden er ca 1 t). Blandingen omrøres deretter ved +4°C i 2-3 t. Løsningen tilsettes deretter dråpevis til en blanding av 19,5 g (0,086 mol) av forbindelsen erholdt i det foregående trinn og 5,18 g (4,47xl0~<3> mol) tetra-kis(trifenylfosfin)palladium (0) i 150 ml tetrahydrofuran under en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 15 t. Etter igjen å ha antatt værelsestemperatur, fortynnes reaksjonsblandingen med 3 00 ml etylacetat og vaskes deretter etter hverandre med 200 ml vann og 200 ml mettet natriumkloridløsning. Normal behandling av den organiske fase gir en olje som renses med kromatografi på en kiselkolonne under anvendelse av en diklormetan/heptanblanding (l/l) som eluent og gir det forventede produkt i form av en olje.
Trinn D: 5-Benzyl-7-hydroksybenzo[b]furan
En løsning av 18 g (0,0755 mol) av forbindelsen erholdt i det foregående trinn og 150 ml diklormetan tilsettes, under argonatmosfære, til en løsning av 155 ml IM bortribromid i diklormetan ved -78°C. Reaksjonsblandingens temperatur økes gradvis til en temperatur av -5°C (ca 15 t). Ved den temperatur helles 150 ml vann i, og den organiske fase separeres vekk. Den vandige fase mettes med natriumklorid og ekstraheres på nytt under anvendelse av 100 ml diklormetan. De organiske faser slås deretter sammen, tørkes over natrium-sulf at, filtreres og konsentreres under redusert trykk. Residuet renses ved kromatografi på en kiselkolonne under anvendelse av diklormetan som eluent, og dette gir det forventede produkt i form av en olje.
Trinn E: 5-Benzyl-7-trifluormetansulfonyloksybenzo[b]furan
Under en inert atmosfære og ved 0°C helles 18,3 g (0,0649 mol) trifluormetansulfonsyreanhydrid dråpevis til en løs-ning av 9,1 g (0,04057 mol) av forbindelsen erholdt i det foregående trinn i 60 ml pyridin. Etter 2 t konsentreres løsningen under redusert trykk. Residuet tas opp under anvendelse av 100 ml diklormetan og vaskes etter hverandre med 150 ml av en 2N saltsyreløsning, 150 ml av en mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og til slutt 150 ml av en mettet natriumkloridløsning. Vanlig behandling av den organiske fase gir det forventede produkt i halvfast form.
Trinn F; 5-Benzyl-7-(3-nitrofenyl)benzo[b]furan
Under inert atmosfære oppvarmes en blanding av 11,1 g (0,08 mol) kaliumkarbonat, 13 g (0,0364 mol) av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn, 8,6 g (0,05 mol) 3-nitrofenylborsyre og 1,49 g (l,82xl0~<3> mol) bis(difenylfosfin)ferrocen-palladium(II)klorid i 250 ml dimetylformamid ved 80°C i 18 t. Etter konsentrasjon av løs-ningsmidlet under redusert trykk, tas residuet opp i 200 ml etylacetat og vaskes med 200 ml vann og deretter 200 ml av en mettet natriumkloridløsning. Vanlig behandling av den organiske fase etterfulgt av rensing med kromatografi på en kiselkolonne (eluant: toluen/heptan 6/4 deretter 8/11) gjør det mulig å erholde 10,11 g (0,03 07 mol).
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 2; 5-(4-Fluorbenzyl)-7-(3-nitrofenyl)benzo[b]furan Trinn A og B er identiske med trinnene A og B eksempel 1.
Trinn C; 5-(4-Fluorbenzyl)-7-metoksybenzo[b]furan
Det forventede produkt er holdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å erstatte benzylbromidet i trinn C med 4-fluorbenzylbromid.
Smeltepunkt: 76- 78°C
Trinnene D, E og F er identiske med trinnene D, E og F i eksempel 1.
Trinn D: 5-(4-Fluorbenzyl)-7-hydroksybenzo[b]furan
Trinn E; 5-(4-Fluorbenzyl)-7-trifluormetansulfonyloksy-benzo[b]furan
Trinn F; 5-(4-Fluorbenzyl)-7-(3-nitrofenyl)benzo[b]furan Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 3; 5-(2,6-Diklor-4-pyridylmetyl)-7-(3-nitrofenyl)benzo[b]furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å erstatte benzylbromidet i trinn C med 2,6-diklor-4-pyridylmetylbromid.
EKSEMPEL 4; 5-(2-Furoyl)-7-(3-nitrofenyl)benzo[b]furan Trinn A; 5-Tributylstannyl-7-metoksybenzo[b]furan
En løsning av 10 g (0,044 mol) 5-brom-7-metoksybenzo-[b]furan beskrevet i trinn B i eksempel 1, 51,10 g (0,088 mol) heksabutylditinn og 2,55 g (0,0022 mol) tetra-kis(trifenylfosfin)palladium(0) i 200 ml toluen oppvarmes ved 100°C i 4 t under en argonatmosfære. Etter igjen å ha antatt værelsestemperatur omrøres løsningen over natten med en løsning av 80 ml metanolisk kaliumfluorid. Den heteroge-ne blanding filtreres deretter over Celite. Metanolen dampes deretter vekk, og den gjenværende toluenløsning vaskes med 100 ml vann og deretter 100 ml av en mettet natriumklo-ridløsning. Vanlig behandling av den organiske fase gir en olje, som renses ved kromatografi på en kiselkolonne under anvendelse av en toluen/heptanblanding (4/6) som eluent og gir det forventede produkt i form av en olje.
Trinn B; 5-(2-Furoyl)-7-metoksybenzo[b]furan
En løsning av 5 g (0,0114 mol) av tinnforbindelsen beskrevet i det foregående trinn, 1,49 g (0,0114 mol) 2-furoylklorid og 0,12 g (0,000134 mol) tris(dibenzyliden-aceton)dipalladium(0) i 50 ml toluen oppvarmes 75-80°C i 1 t og 3 0 min. Etter igjen å ha antatt værelsestemperatur filtreres løsningen over Celite og vaskes deretter med 50 ml vann etterfulgt av 50 ml av en mettet natrium-kloridløsning. Vanlig behandling av den organiske fase gir en olje som renses med kromatografi på en kiselkolonne under anvendelse av diklormetan som eluent.
Smeltepunkt: 121- 123 °C
Trinn C; 5-(2-Furoyl)-7-hydroksybenzo[b]furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn D i eksempel 1 utgående fra forbindelsen erholdt i foregående trinn.
Smeltepunkt: 140- 142°C
Trinn D; 5-(2-Furoyl)-7-trifluormetansulfonyloksybenzo-[b]furan
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn E i eksempel 1 utgående fra forbindelsen erholdt i foregående trinn.
Trinn E: 5-(2-Furoyl)-7-(3-nitrofenyl)benzo[b]furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F i eksempel 1 utgående fra forbindelsen erholdt i foregående trinn.
Smeltepunkt: 148- 150°C
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 5; 7-(3-Nitrofenyl)-5-pentylbenzo[b]furan
Trinn A; 7-Metoksy-5-pentylbenzo[b]furan
Under inert atmosfære og ved 0°C, tilsettes en løsning av 58,2 ml 0,5 molar 9-BBN dråpevis til en løsning av 2,04 g (0,029 mol) penten i 12 ml tetrahydrofuran. Når tilsetningen er fullstendig, fjernes isbadet, og løsningen omrø-res i 3 t. Løsningen helles deretter dråpevis i en løsning av 6 g (0,0264 mol) 5-brom-7-metoksybenzo[b]furan, 0,65 g
(0,000796 mol) av palladiumkomplekset beskrevet i trinn F i eksempel 1, og 24 ml 3N natriumhydroksyd i 84 ml tetrahydrofuran. Reaks jonsblandingen oppvarmes ved 65°C i 15 t. Etter igjen å ha antatt værelsestemperatur, fortynnes løsnin-gen med 150 ml etylacetat og vaskes med vann, deretter med 150 ml over 0,1N saltsyreløsning, og til slutt med 100 ml av en mettet natriumkloridløsning. Vanlig behandling av den organiske fase gir en olje som renses ved kromatografi på en kiselkolonne under anvendelse av en toluen/cykloheksan-blanding (4/6) som eluent.
Trinn B: 7-Hydroksy-5-pentylbenzo [b] furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn D i eksempel 1 utgående fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
Trinn C: 5-Pentyl-7-tri fluormetansulfonyloksybenzo[b]furan
Produktet erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn E i eksempel 1 utgående fra forbindelsene erholdt i det foregående trinn.
Trinn D; 7- (3-Nitrofenyl)-5-pentylbenzo[b]furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F i eksempel 1 utgående i forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
Elementær miJcroanalyse:
EKSEMPLENE 6 og 7:
EKSEMPEL 6; 5-Allyl-7-(3-nitrofenyl)benzo[b]furan
EKSEMPEL 7; (E)-7-(3-Nitrofenyl)-5-(prop-1-enyl)benzo[b]-furan
Trinn A: 5-Allyl-7-metoksybenzo[b]furan
En løsning av 10 g (0,044 mol) 5-brom-7-metoksybenzo[b]-furan, 17,5 g (0,053 mol) allyltributyltinn og 1,02 g (0,00088 mol) tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) i 80 ml dimetylformamid oppvarmes ved 90°C i 15 t under inert atmosfære. Etter igjen å ha antatt værelsestemperatur, inndampes dimetylformamidet i vakuum. Det faste stoff tas opp i 2 00 ml dietyleter og vaskes etter hverandre med 100 ml vann og 100 ml av en mettet natriumkloridløsning. Vanlig behandling av den organiske fase gir en olje som renses ved kromatografi på en kiselkolonne under anvendelse av en diklormetan/heptanblanding (6/4) som eluent.
Trinn B; Blanding av 5-allyl-7-trifluormetansulfonyl-oksy-benzo[b]furan ( BJ og (R,S)-5-(2-bromprop-l-yl)-7-trifluormetansulfonyloksybenzo[b]furan (B2)
Blandingen av disse to forbindelser erholdes ved å utføre etter hverandre fremgangsmåtene beskrevet i trinnene D og E i eksempel 1 utgående fra forbindelsen beskrevet i ovennevnte trinn. Forbindelsene Bx og B2 separeres ved kromatografi på en kiselkolonne under anvendelse av en toluen/heptanblanding (2/8) som eluent.
5-Allyl-7-(3-nitrofenyl)benzo[b]furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F i eksempel 1 utgående fra forbindelsen Bx erholdt i det foregående trinn.
Elementær mikroanalyse:
(E)-7-(3-Nitrofenyl)-5-(prop-1-enyl)benzo[b]furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F i eksempel 1 utgående fra forbindelsen B2 erholdt i det foregående trinn.
Smeltepunkt: 103- 105°C
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 8; 5-Benzyl-2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)benz-aldehyd
Ozon bobles gjennom en løsning av 3,4 g (0,01 mol) av forbindelsen beskrevet i eksempel 1 i 150 ml diklormetan far-get med «Sudan-rødt» ved -78°C. Avfarging (3 t) angir at reaksjonen er fullstendig. 4,65 g (0,075 mol) tilsettes deretter, og løsningen omrøres over natten ved værelsestemperatur. Løsningen vaskes med 50 ml vann og deretter med 50 ml av en mettet natriumkloridløsning. Vanlig behandling av den organiske fase etterfulgt av rensing ved kromatografi på en kiselkolonne under anvendelse av en diklormetan/heptan blanding (8/2) som eluent gir det forventede produkt i form av en fargeløs olje.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 9 - 12 er slettet.
EKSEMPEL 13; 5-Benzyl-7-(3-nitrofenyl)indol
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å erstatte 5-brom-2-hydroksy-3-metoksybenzaldehydet i trinn A med 2-amino-5-brom-3-metoksybenzaldehyd.
Smeltepunkt: 155- 157°C
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 14 er slettet.
EKSEMPEL 15: (E)-5-Benzyl-2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)-benz aldehydoksim
En løsning av 0,9 g (0,0027 mol) av forbindelsen beskrevet i eksempel 8 og 0,2 g (0,0028 mol) hydroksylaminhydroklorid i 8 ml pyridin oppvarmes under tilbakeløp i 1 t og 30 min. Løsningsmidlet inndampes, og det faste stoff tas opp i 3 0 ml diklormetan. Løsningen vaskes deretter med 10 ml av en 0,5N saltsyreløsning og deretter med 10 ml av en mettet na-triumkloridløsning. Vanlig behandling av den organiske fase gir det forventede produkt i fast form.
Smeltepunkt: 143- 145°C ( petroleumeter) .
EKSEMPEL 16; (E)-5-(4-Fluorbenzyl)-2-hydroksy-3-(3-nitro-fenyl)benzaldehydoksim
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 9.
Smeltepunkt: 157- 159°C ( toluen)
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 17; (E)-2-Hydroksy-3-(3-nitrofenyl)-5-pentyl-benzaldehydoksim
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 12.
Smeltepunkt: 106- 108°C ( etanolvann)
EKSEMPEL 18; 3-Benzyl-6-metoksy-5-(3-nitrofenyl)benz-aldehyd
En løsning av 0,2 g (0,0006 mol) av forbindelsen beskrevet i eksempel 8, 0,26 g (0,0008 mol) caesiumkarbonat og 0,113 g (0,0009 mol) dimetylsulfat i 5 ml aceton oppvarmes under tilbakeløp ilt. Etter at blandingen har antatt værelsestemperatur, filtreres løsningen og inndampes i vakuum. Det faste stoff tas opp i 10 ml etyleter og løsningen vaskes med vann. Vanlig behandling av den organiske fase etterfulgt av rensing ved kromatografi på en kiselkolonne under anvendelse av en diklormetan/heptanblanding (7/3) som eluent gir det forventede produkt i form av en olje.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 19: 5-Benzyl-2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)benz-aldehydmetyloksim
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 ved å erstatte hydroksylaminhydroklorid med O-metylhydroksylaminhydroklorid.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 20: 5-Benzyl-2-metoksy-3-(3-nitrofenyl)benz-aldehydmetyloksim
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19 utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 18.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 21: 5-Benzyl-2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)benzo-nitril
En løsning av 0,133 ml (0,00145 mol) fosforoksyklorid tilsettes dråpevis til en løsning av 0,5 g (0,00143 mol) av forbindelsen beskrevet i eksempel 15 i 0,3 ml dimetyl-acetamid og 0,9 ml acetonitril. Den indre temperatur i reaks jonsblandingen må ikke under noen omstendighet overskri-de 3 0°C i løpet av tilsetningen. Etter en halv times omrø-ring nøytraliseres løsningen med en mettet natriumhydrogen-karbonatløsning og ekstraheres med dietyleter. Vanlig behandling av den organiske fase etterfulgt av kromatografi på en kiselkolonne under anvendelse av en diklormetan/etylblanding (98/2) som eluent gir det forventede produkt i form av et hvitt fast stoff.
Smeltepunkt: 148- 149°C ( petroleumeter)
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 22: 5-Benzyl-2-metoksy-3-(3-nitrofenyl)benzo-nitril
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 18 utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 21.
EKSEMPEL 23: N-oksydav [5-(4-fluorbenzyl)-2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)-benzyliden]-metylaminhydroklorid
0,024 g (0,000284 mol) N-metylhydroksylaminhydroklorid tilsettes alt på én gang til en varm løsning av 3 ml etanol inneholdende 0,1 g (0,000284 mol) av forbindelsen beskrevet i eksempel 9 og noen få molekylsiktperler. Løsningen oppvarmes deretter under tilbakeløp i 5 t. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk overføres den ubehand-lede reaksjonsblanding til en kiselkolonne under anvendelse av en diklormetan/etylacetatblanding (9/1) som eluent og gir det forventede produkt i form av en base som omdannes til det tilsvarende hydroklorid.
Smeltepunkt: 92- 95°C ( etyleter)
EKSEMPEL 24: Metyl 5-(4-fluorbenzyl)-3-(3-nitrofenyl)-2-hydroksybenzoat
Trinn A: 5-(4-Fluorbenzyl)-3-(3-nitrofenyl)-2-hydroksy-benzosyre
0,267 g (0,00222 mol) natriumhydrogenfosfat og 0,082 g (0,00083 7 mol) sulfamsyre oppløst i 2,2 ml vann tilsettes til en løsning av 0,2 g (0,00057 mol) av forbindelsen beskrevet i eksempel 9 i 6,5 ml dioksan. Reaksjonsblandingen avkjøles til 10°C, deretter tilsettes dråpevis en løsning av 0,067 g (0,00074 mol) natriumklorid oppløst i 0,3 ml vann i løpet av en tidsperiode på 20 min. Løsningen holdes ved 10°C i 1 t og oppvarmes deretter på nytt til værelsestemperatur. Etter 2 t tilsettes 0,0848 g (0,00067 mol) na-triumsulf itt alt på én gang, og omrøringen fortsetter i 15 min. IN saltsyre tilsettes inntil pH-verdien 2 er oppnådd. Dioksanet dampes deretter vekk under redusert trykk, og den vandige løsning får stå i et kjøleskap i 15 t. Det faste stoff, filtrert og tørket i vakuum, gir det forventede produkt .
Smel tepunkt: 210- 212 °C ( toluen)
Trinn B: Metyl 5-(4-fluorbenzyl)-3-(3-nitrofenyl)-2-hydroksybenzoat
0,00081 mol trimetylsilyldiazometan tilsettes dråpevis til en løsning av 0,0005 mol av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i en blanding av 1 ml metanol og 4 ml ben-zen. Etter 3 0 min omrøring dampes løsningsmidlene vekk, hvilket gir den forventede forbindelse.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 25t 2-Furanyl-2-yl-[7-(3-nitrofenyl)benzo[b]furan-5-yl]metanonoksim
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 4.
Smeltepunkt: 223- 225°C
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 26: 7-(3-Acetylaminofenyl)-5-(4-fluorbenzyl)-benzo[b]furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2 ved å erstatte 3-nitrofenyl-borsyre i trinn F med 3-acetylaminfenylborsyre.
EKSEMPEL 27 - 29 er slettet.
EKSEMPEL 30: 5-Benzyl-1-metyl-7-(3-nitrofenyl)indol
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 18 utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 13.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 31 er slettet.
EKSEMPEL 32; 3-(3,5-Di(trifluoormetyl)fenyl)-5-(4-fluor-benzyl) -2-hydroksybenzaldehydoksim
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 31.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 33: 7-(3-Nitrofenyl)-5-(4-pyridylmetyl)benzo-[b]-furanhydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å erstatte benzylbromid i trinn C med 4-pyridylmetylbromid.
Det tilsvarende hydroklorid erholdes ved innvirkning av en titrert løsning av saltsyre i etanol.
Smeltepunkt: 74- 78°C
Elementær mikroanalyse:
Eksempel 34 er slettet.
EKSEMPEL 35: 2-Hydroksy-3-(3-nitrofenyl)-5-(4-pyridyl-metyl )benzaldehydoksimhydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 34. Det tilsvarende hydroklorid er erholdt ved en titrert løsning av hydrokloridsyre i etanol.
Smel tepunkt: 218- 220°C
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 36; 2-Hydroksy-3-(3-nitrofenyl)-5-(4-pyridyl-metyl)benzonitril
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 21 utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 35.
Smeltepunkt: 225°C
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 37; 5-(4-Fluorbenzyl)-2-metoksy-3-(3-nitro-fenyl)benzaldehydoksim
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 18 utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 16.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 38; 2,N-Dihydroksy-3'-nitro-5-(4-pyridylmetyl)-bifenyl-3-karboksamidin
En løsning av 0,0024 mol hydroksylaminhydroklorid i 1,5 ml vann tilsettes til en løsning av 0,0012 mol av forbindelsen beskrevet i eksempel 36 og 8 ml etanol. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 75°C i 72 t.
Etter avkjøling og konsentrasjon renses residuet ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av en diklormetan/ tetrahydrof uranblanding, 8/2, som eluent, hvilket gir den forventede forbindelse.
Smeltepunkt: 185- 186°C
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 39: N-Metyl-5-(4-fluorbenzyl)-2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)benzamid 15 mmol thionylklorid tilsettes ved 0°C til en løsning av 10 mmol av forbindelsen beskrevet i eksempel 24, trinn A, i 30 ml diklormetan.
Etter 1 t omrøring tilsettes 25 mmol metylamin, og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 3 t, avkjøles og konsentreres. Residuet tas opp i en vann/diklor-metanblanding og ekstraheres, og den organiske fase tørkes og konsentreres, hvilket gir den forventede forbindelse.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 40; 5-(4-Fluorbenzyl)-2-hydroksy-3-(3-nitro-fenyl)benzohydroksaminsyre
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 39 ved å erstatte metylamin med hydroksylamin.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 41; N-(2-Kloretyl)-5-(4-fluorbenzyl)-3-(3-nitrofenyl)-2-hydroksybenzamid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 9 ved å erstatte metylamin med etanolamin, i nærvære av thionylklorid.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 42; 5-[(2-Klor-4-pyridyl)karbonyl]-7-(3-nitro-fenyl)benzo[b]furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 ved å erstatte 2-furoylklorid i trinn B med 2-klorisonikotinoyl.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 43: 5-[2-klor-4-pyridyl)hydroksymetyl]-7-(3-nitrofenyl)benzo[b]furan
0,0061 mol natriumborhydrid tilsettes til en løsning av 0,00061 mol av forbindelsen beskrevet i eksempel 42 i 6 ml tetrahydrofuran. Etter 15 min, tilsettes 3 ml av en IN saltsyreløsning dråpevis. Blandingen fortynnes deretter med etyleter og ekstraheres, og den organiske fase tørkes og konsentreres. Det erholdte residuum renses ved kromatografi på kiselgel, under anvendelse av en diklormetan/etylacetatblanding, 95/5, som eluent, hvilket gir den forventede forbindelse.
Smeltepunkt: 178- 180°C
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 44: 7-(3-Nitrofenyl)-5-[(2-tienyl)hydroksy-metyl] benzo[b]furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 43 utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 29.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 45: 7-(3-Nitrofenyl)-5-(2-tienylmetyl)benzo [b]-furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å erstatte benzylbromid i trinn C med 2-klormetylthiofen.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 46: 7-(3-Nitrofenyl)-5-(4-pyridylvinyl)benzo-[b]-furanklorhydrat
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 7, ved i trinn A, å erstatte te-trakis(trifenylfosfin)palladium med palladium(II)-acetat og allyltributyltinn med 4-vinylpyridin. Det tilsvarende hydroklorid erholdes ved innvirkning av en titrert oppløsning av saltsyre i etanol.
Smeltepunkt: >250°C
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 47: 2-Iodo-6-(3-nitrofenyl)-4-(4-pyridylmetyl)-f enol
Trinn A: 2-Brom-4-(4-pyridylmetyl)anilin
En løsning av 18,34 g (0,103 mol) N-bromsuccinimid i 60 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis, avskjermet fra lys, til en løsning av 20 g (0,1084 mol) 4-(4-pyridyl-metyl)anilin i 180 ml dimetylformamid. Etter 1 t inndampes løsningsmidlet under redusert trykk, og det faste stoff tas opp i 200 ml diklormetan. Løsningen vaskes med 100 ml vann og deretter med 100 ml av en mettet natriumkloridløsning. Etter vanlig behandling av den organiske fase erholdes en olje som tas opp i 500 ml dietyleter, og det hele får stå i et kjøleskap i 2 dager. Etter filtrering erholdes det forventede produkt .
Smeltepunkt: 102- 104°C
Trinn B: 2- (3-Nitrofenyl)-4-(4-pyridylmetyl)anilin
En løsning av 25 g (0,095 mol) av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn, 23,8 g (0,1426 mol) 3-nitrofenyl-borsyre, 26,3 g (0,19 mol) natriumkarbonat og 3,9 g (0,00475 mol) palladiumkompleks i 320 ml dimetylformamid oppvarmes i 16 t ved 80°C under en inert atmosfære. Etter å ha antatt værelsestemperatur, filtreres løsningen med 200 ml dimetylformamid og filtreres deretter over Celite. Filtratet inndampes under redusert trykk, og tas deretter opp i 3 00 ml etylacetat. Vanlig behandling av den organiske fa-se etterfulgt av rensing ved kromatografi på en kiselkolonne (eluent: diklormetan/metanol 97/3) gjør det mulig å erholde tittelproduktet.
Smeltepunkt: 133- 135°C
Trinn C: 2- (3-Nitrofenyl)-4-(4-pyridylmetyl)fenol
En løsning av 13,7 g (0,045 mol) av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn og 47 ml 35% svovelsyre avkjøles til 0°C. Pyridiniumsulfatet fortynnes med 50 ml vann og holdes ved 0°C. En løsning av 4,06 g (0,058 mol) natriumnitit og 50 ml vann tilsettes deretter dråpevis og under overflaten mens temperaturen holdes på mindre enn +5°C i reaksjonen. Etter 15 min omrøring ved 0°C, tilsettes diazoniumsaltløs-ningen dråpevis til en kokende løsning av 25 ml 35% svovelsyre (temperaturen i reaksjonsblandingen må hele tiden være høyere enn 70°C) . Med én gang tilsetningen er ferdig, helles den kokende løsning i 80 ml av en iskald konsentrert (28 %) ammoniumhydroksydløsning. Den vandige basiske fase ekstraheres med diklormetan inneholdende 5 % metanol. Vanlig behandling av den organiske fase etterfulgt rensing ved kromatografi på en kiselkolonne (eluent: diklormetan/metanol: 95/5) gjør det mulig å erholde det forventede produkt.
Smeltepunkt: 122- 124 °C
Trinn D; 2-Iodo-6-(3-nitrofenyl)-4-(4-pyridylmetyl)fenol
Til en løsning av 0,026 mol av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn i 675 ml av en 2/l-blanding av diklormetan/metanol tilsettes, alt på én gang, 0,0654 mol natrium-hydrogenkarbonat og deretter 0,03 mol benzyltrimetylammoni-umdikloriodat. Etter 2 t filtreres blandingen og inndampes deretter. Det faste stoff tas opp i 100 ml diklormetan og vaskes to ganger med 50 ml av en 5% natriumhydrogenkarbo-natløsning hver gang. Vanlig behandling av den organiske fase etterfulgt av rensing ved kromatografi på kiselgel gjør det mulig å erholde tittelproduktet.
■ Smeltepunkt: 168- 170°C
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 48: 2-Hydroksy-3-(3-nitrofenyl)-5-(4-pyridylmetyl)acetofenonhydroklorid
En løsning av 0,0046 mol av forbindelsen beskrevet i eksempel 47, 0,009 mol etoksyvinyltributyltinn, 0,028 mol liti-umklorid og 0,0005 mol tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) i 40 ml tetrahydrofuran oppvarmes ved 65°C i 76 t. Etter avkjøling fortynnes blandingen med etylacetat og ekstraheres. Den organiske fase tørkes, konsentreres og renses i det man anvender en diklormetan/etylacetatblanding, 7/3, som eluent, hvilket gir den forventede forbindelse. Det tilsvarende hydroklorid erholdes ved innvirkning av en titrert løsning av saltsyre i etanol.
Smeltepunkt: 219- 221°C
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 49: 2-Hydroksy-3-(3-nitrofenyl)-5-(4-pyridylmetyl)acetofenonoksim
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 48.
Smeltepunkt: 209- 21l°C
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 50: 7-(3-Klorfenyl)-5-(4-pyridyImetyl)benzo[b]-furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 33 ved å erstatte 3-nitrofenylborsyren med 3-klorfenylborsyre.
EKSEMPEL 51: 3-(3-Klorfenyl)-2-hydroksy-5-(4-pyridyImetyl)benzaldehyd
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 50.
EKSEMPEL 52: 3-(3-Klorfenyl)-2-hydroksy-5-(4-pyridylmetyl)benzaldehydoksim
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15 utgående fra forbindelsen beskrevet i eksempel 51.
Smeltepunkt: 124- 125°C
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 53: 5-Benzyl-2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)-benzaldehydhydrazon
En løsning av 0,006 mol av forbindelsen beskrevet i eksempel 8 og 0,012 mol hydrazin i 20 ml toluen oppvarmes under tilbakeløp i 30 min. Etter avkjøling utfelles det forventede og filtreres og tørkes deretter.
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 54: 7-(3-Nitrofenyl)-5-(4-pyridyltio)benzo[b]furan Trinn A: 7-Metoksy-5-(4-pyridyltio)benzo[b]furan
En løsning av 0,044 mol av forbindelsen beskrevet i eksempel 1, trinn B, 0,046 mol 4-mercaptopyridin, 0,088 mol na-trium tert-butanolat og 0,0017 mol tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium(0) i 180 ml n-butanol oppvarmes ved 105°C i 6 t. Etter avkjøling konsentreres reaksjonsblandingen, og residuet renses ved kromatografi på kiselgel under anven-deise av en diklormetan/etylacetatblanding, 8/2, som eluent, hvilket gir den forventede forbindelse.
Smeltepunkt: 81- 83°C
Trinn B; 7-Hydroksy-5-(4-pyridyltio)benzo[b]furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn D, utgående fra forbindelsen beskrevet i det ovennevnte trinn.
Smeltepunkt: 154- 156°C
Trinn C: 5-(4-Pyridyltio)-7-trifluormetansulfonyloksy-benzo[b]furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn E, utgående fra forbindelsen beskrevet i ovennevnte trinn.
Trinn D; 7-(3-Nitrofenyl)-5-(4-pyridyltio)benzo[b]furan
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, trinn F, utgående fra forbindelsen beskrevet i ovennevnte trinn.
Smeltepunkt: 135- 137°C
Elementær mikroanalyse:
EKSEMPEL 55: 4-Benzyl-2-(but-l-enyl)-6-(3-nitrofenyl)fenol
En løsning av 9 ml 1,6M n-butyllitium i heksan tilsettes dråpevis ved 4°C til en løsning av 0,014 mol av n-propyltrifenylfosfoniumbromid i 25 ml tetrahydrofuran. Etter 3 0 min ved 4°C, deretter 30 min ved 20°C, tilsettes dråpevis en løsning av 0,0048 mol av forbindelsen beskrevet i eksempel 8 i 5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen gjøres deretter sur med 15 ml av en IN saltsyreløsning, fortynnes med eter og ekstraheres. Den organiske fase konsentreres og renses ved kromatografi på kiselgel under anvendelse av en diklormetan/heptanblanding, 6/4 som eluent, hvilket gir den forventede forbindelse.
Elementær mikroanalyse:
Under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 55 og ved å erstatte n-propyltrifenylfosfoniumbromidet med det tilsvarende trifenylfosfoniumhalogenid, erholdes forbindelsene i eksempel 56 og 57.
EKSEMPEL 56; 4-Benzyl-2-(2-metoksyvinyl)-6-(3-nitrofenyl)fenol
El emen tær mikroanalyse:
EKSEMPEL 57; 4-Benzyl-2-(2-metyltiovinyl)-6-(3-nitrofenyl)fenol
Elementær mikroanalyse:
Under anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet ovenfor, erholdes de følgende forbindelser:
EKSEMPEL 58 - 100 er slettet.
Farmakologisk studie av forbindelsene ifølge oppfinnelsen EKSEMPEL 101; Måling av PDE-aktiviteten
U937-celler dyrkes i et kulturmedium (RPMI) inneholdende 10% fetalt kalveserum. I korthet lyseres cellene og sentri-fugeres deretter (100.000 g, 60 min, 4°C), og supernatanten utvinnes for å separere de forskjellige former av PDE ved HPLC (C. LUGNIER og V.B. SCHINI, Bioghem. Pharmacol., vol. 39, s. 75-84, 1990) .
PDE-aktiviteten måles ved at det fremkommer [<3>H]5' AMP som et resultat av hydrolysen av cyklisk [<3>H]AMP. PDE og det cykliske [<3>H]AMP (luCi/ml) inkuberes ved 30°C i 30 min. Ra-dioaktiviteten måles under anvendelse av en flytende scin-tillasjonsteller (Beckman LS 1701).
PDE IV karakteriseres ved:
- hydrolyse av cyklisk AMP
- ingen inhibering med cyklisk GMP av hydrolysen av cyklisk
AMP
- inhibering med rolipram, referanseforbindelsen.
Forbindelsene studeres ved to konsentrasjoner 10"<7>M og 10" <5>M), i duplikat. Resultatene uttrykkes som % inhibering av fosfodiesteraseaktiviteten. De bedre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser en inhibering på 10"<7>M som er lik eller større enn 80%.
EKSEMPEL 102: Farmasøytisk sammensetning
Formulering for å fremstille 1.000 tabletter som hver inne-holder 100 mg aktiv ingrediens

Claims (16)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) hvor: Rx representerer en eventuelt med halogen substituert eller substituert fenylgruppe, en eventuelt med halogen substituert eller usubstituert pyridyl-, furyl- eller tienylgruppe, en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkylgruppe eller en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkenylgruppe; A representerer en binding (med det forbehold at i dette tilfelle er Rx ikke en Cx - eller C2-alkylgruppe) , en C6-alkylengruppe, en C2-Cg-alkenylengruppe, et svovelatom, en gruppe en gruppe en gruppe (hvor Rc representerer et hydrogenatom), R2 representerer et halogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylkarbonylgruppe, en lineær eller forgrenet, eventuelt med C^-Cg-alkoksy eller C^-Cg-alkyltio substituert eller usubstituert (C2-C6)-alkenylgruppe, en formylgruppe, en karboksygruppe, en lineær eller forgrenet (C^-Cg) - alkoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe (eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra lineær eller forgrenet (C-L-Cg) -alkyl som eventuelt er substituert med halogen, en hydrazonogruppe (eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra lineær eller forgrenet (Cx-Cg)-alkyl), eller en gruppe valgt fra: hvor: R21 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkylgruppe, R22 representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Cx-C6)-alkylgruppe, R23 representerer en lineær eller forgrenet (C^Cg) - alkylgruppe, R3 representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6) -alkylgruppe eller sammen danner ringer X representerer et oksygenatom eller en NR"-gruppe (hvor R" representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6) -alkylgruppe) , ringen B er en fenylring, Ra og Rb, som kan være identiske eller forskjellige, representerer hver et hydrogenatom, et halogenatom, en lineær eller forgrenet (C^-Cg)-polyhalogenoalkylgruppe, en nitrogruppe eller en karbamoylgruppe, med det forbehold at - når A representerer en binding eller et oksygenatom og Rx representerer en substituert eller usubstituert fenylgruppe, da er R2 ikke en karboksygruppe, deres isomerer og addisjonssaltene derav med en farmasøy-tisk akseptabel syre eller base.
2. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at X representerer et oksygenatom.
3. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at A representerer en (Ci-Cg) -alkylengruppe og Rx representerer en eventuelt med halogen substituert eller usubstituert fenylgruppe.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at A representerer en (C-C<g>) -alkylengruppe og Rx representerer en eventuelt med halogen substituert eller usubstituert pyridyl; furyl eller tienylgruppe.
5. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 4, karakterisert ved at A representerer en (Ci-Cg)-alkylengruppe og Rx representerer en eventuelt med halogen alkylgruppe substituert eller usubstituert pyridyl-gruppe.
6. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at Rx representerer en eventuelt med halogen, substituert eller usubstituert pyridyl-, furyl- eller tienylgruppe.
7. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 representerer et halogenatom, en lineær eller forgrenet (C-C,;) -alkylkarbonylgruppe, en lineær eller forgrenet eventuelt med { C^ C6)-alkoksy eller (C^-Cg) -alkyltio, substituert eller usubstituert (C2-C6)-alkenylgruppe, en f ormylgruppe, en karboksygruppe, en lineær eller forgrenet (C^-Cg)-alkoksykarbo-nylgruppe, en karbamoylgruppe (eventuelt substituert med én eller to grupper valgt fra lineært eller forgrenet ( Cz- C6) - alkyl som eventuelt er substituert med halogen), en hydrazonogruppe (eventuelt substituert med en lineært eller forgrenet (C^-Cg) -alkyl) eller en gruppe valgt fra: hvor: R21 representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (C1-C6) -alkylgruppe, R22 representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (Ci-C6) -alkylgruppe, R23 representerer en lineær eller forgrenet (C^Cg) - alkylgruppe.
8. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at sammen danner ringen
9. Forbindelser med formel (I) ifølge krav 8, karakterisert ved at X representerer et oksygenatom.
10. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)-5-pyridylbenzaldehydoksim, dens isomerer og også addisjonssaltene derav med en farma-søytisk akseptabel syre eller base.
11. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-benzyl-2-hydroksy-3-(3-nitrofenyl)benzaldehydoksim, dens isomerer og også addisjonssaltene derav med farmasøy-tisk akseptabel base.
12. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 7-(3-nitrofenyl)-5-(4-pyridylmetyl)benzo[b]furan, dens isomerer er også addisjonssaltene derav med en farma-søytisk akseptabel base.
13. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (II): hvor Rlf A og X er som definert for formel (I), hvilken forbindelse underkastes innvirkning av bortribromid i diklormetan medium for å gi en forbindelse med formel (III): hvor R1# A og X er som definert for formel (I) , hvilken forbindelse underkastes innvirkning av trifluormetansulfonsyreanhydrid i pyridin for å gi en forbindelse med formel (IV): hvor R17 A og X er som definert for formel (I) , hvilken forbindelse underkastes innvirkning av en borsyre med formel (V) : hvor B, Ra og Rb er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (I/a): hvor Rlf A, Ra, B og X er som definert for formel (I), en spesiell variant av forbindelser med formel (I), hvilken forbindelse med formel (l/a), underkastet, hvis ønsket, oksydativ spaltning for å gi en forbindelse med formel Ib) : hvor Rlf A, Ra, Rb, B og X er som definert for formel (I), en spesiell variant av forbindelsene med formel (I), hvilken forbindelse med formel (l/b) kan underkastes: a innvirkning av en forbindelse med formel (VI): hvor R22 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkylgruppe, i basisk medium, for å gi en forbindelse med formel (I/c): hvor Rx, A, Ra, Rb, B, X og R22 er som definert ovenfor, en spesiell variant av forbindelsene med formel (I), hvilken forbindelse med formel (l/c) eventuelt omdannes i surt medium til en forbindelse med formel (I/d): hvor R1# A, Ra, Rb, B, X og Rc er som definert ovenfor, og R'22 har samme definisjon som R22, en spesiell variant av forbindelsene med formel (I) , b eller innvirkning, i alkoholisk medium, av et hydroksylamin med formel R23NH-OH hvor R23 representerer en lineær eller forgrenet (C^-C,;) -alkylgruppe for å gi en forbindelse med formel (l/e): hvor Rlt A, B, Ra, Rb, X og R23 er som definert ovenfor, en spesiell variant a forbindelser av formel (I), c eller innvirkning av et fosforylid med formel R'cCH2P+(C6H5) 3Br- (hvor R'c representerer et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkylgruppe, en (C3-C7) - cykloalkylgruppe, en lineær eller forgrenet (Cx-C6)—alkok-sygruppe, en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkyltiogruppe, en substituert eller usubstituert fenylgruppe, en substituert eller usubstituert naftylgruppe eller en mettet eller umettet, substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe, i nærvær av n-butyllitium, for å gi en forbindelse med formel (I/f): hvor R1# A, Ra, Rb, B, X og R'c er som definert ovenfor, en spesiell variant av forbindelser med formel (I), om, hvis ønsket, underkastes reduksjon for å gi en forbindelse med formel (l/g): hvor Rlf A, Ra, Rb, B, X og R'c er som definert ovenfor, en variant av forbindelser i formel (I), d eller reaksjon i oksyderende medium for å gi en forbindelse med formel (l/h): hvor Rlf A, Ra, Rb, B og X er som definert i formel (I), syrefunksjonen av denne forbindelse med formel (l/h) omdannes til det tilsvarende syreklorid, som deretter kan omdannes til den tilsvarende ester, amid eller amin i henhold til konvensjonelle reaksjoner innen organisk kjemi, e eller for innvirkning av hydroksylaminhydroklorid i et egnet medium for å gi en forbindelse med formel (I/i): hvor Rx, A, Ra, Rb, B og X er som definert ovenfor, en spesiell variant for forbindelser i formel (I), - hvilken forbindelse omsettes i alkoholisk medium med saltsyre, og deretter med et amin-Rd-NH-Re (hvor Rd og Re, som kan være identiske eller forskjellige, hver represente-re et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet (C^-CJ - alkylgruppe, for å gi en forbindelse med formel (I/j): hvor Rlt A, Ra, Rb, X, B, Rd og Re er som definert ovenfor, en spesiell variant for forbindelser i formel (I), - eller omsettes i basisk medium med en forbindelse med formel (VI): hvor Rc er som definert ovenfor, for å gi en forbindelse med formel (l/k): hvor A, B, Rlf Ra, Rb, Rc og X er som definert ovenfor, en spesiell variant for forbindelser i formel (I), f eller, til slutt, med et hydrazin (Rd og Re er som definert ovenfor) for å gi en forbindelse med formel (I/l) : hvor A, B, R1# Ra, Rb, Rd, Re og X er som definert ovenfor, en spesiell variant av forbindelsene med formel (I), hvilken forbindelse med formel (l/a), (l/b), (l/c), (I/d), (I/e), (I/f), (I/g), (I/h), (I/i), (I/j), (I/k), (I/l) eller et derivat derav: - utsettes, hvis ønsket, for innvirkning av et dialkyl-sulfat eiler en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkylhalo-genid, for å gi en forbindelse med formel (l/m): hvor Rx, A, B, Ra, Rb, Rj og X er som definert ovenfor, og R'3 representerer en lineær eller forgrenet (C^-Cg) - alkylgruppe, en spesiell variant for forbindelsene i formel (I) , hvilken forbindelse med formel (l/a) til (l/m) eller et derivat derav: - renses, hvis nødvendig i henhold til en konvensjonell renseteknikk, - separeres når det er hensiktsmessig i sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, - omdannes, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
14. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes som utgangsmateriale en forbindelse med formel (XI): hvor X, A og ^ er som definert i formel (I) , som utsettes for en bromeringsreaksjon for å gi en forbindelse med formel (XII) hvor X, A og ^ er som definert ovenfor, som utsettes for innvirkning av en borsyre med formel (V) : hvor Ra, Rb og B er som definert i formel (I), for å gi en forbindelse med formel (XIII): hvor A, R1# Ra, Rb, B og X er som definert ovenfor, hvilken forbindelse (XIII) utsettes for en halogenerings-reaksjon for å gi en forbindelse med formel (l/n): hvor A, R1# Ra, Rb, B og X er som definert ovenfor, og Hal representerer et halogenatom, en spesiell variant av forbindelsene i formel (I), hvilken forbindelse (l/n) kan utsettes: - enten for innvirkning av sinkcyanid i nærvær av en kata-lysator for å gi en forbindelse med formel (I/i) som definert ovenfor, - eller for innvirkning av 1-etoksyvinyltributyltin i nærvær av en palladiumkatalysator for å gi en forbindelse med formel (l/p): hvor A, Rlf Ra, Rb, B og X er som definert i formel (I), og R21, som er forskjellig fra et hydrogenatom, har samme definisjon som i formel (I), en spesiell variant av forbindelsene med formel (I), hvilken forbindelse (I/p) omsettes: - enten med en forbindelse med formel (VI): hvor R22 representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -alkylgruppe, i basisk medium, for å gi en forbindelse av formel (l/q): hvor A, B, R17 Ra, Rb, R21, R22 og X er som definert ovenfor, en spesiell variant av forbindelsene i formel (I), - eller med et hydrazin (hvor Rd og Re, som kan være identiske eller forskjellige, hver som et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-Cj -alkylgruppe, for å gi en forbindelse med formel (l/s): hvor A, B, R1# Ra, Rb, R21, og X er som definert ovenfor, en spesiell variant av forbindelsene i formel (I), hvilken forbindelse (l/n), (l/p), (l/q), (l/s) eller et derivat derav eventuelt utsettes for innvirkning av et dial-kylsulfat eller et lineært eller forgrenet (Cx-C6)-alkylha-logenid, en lineær eller forgrenet (C^-Cg) -acylhalogenid eller et (C3-C7)—cykloalkylhalogenid for å gi en forbindelse med formel (l/m) som definert ovenfor, hvilket forbinder (l/n) til (l/s) eller et derivat derav: - kan, om nødvendig, renses i henhold til en konvensjonell renseteknikk, - separeres, hvor det er hensiktsmessig, i sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, - omdannes, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
15. Farmasøytiske sammensetninger, karakterisert ved at de omfatter som aktiv ingrediens i det minste én forbindelse i henhold til et av kravene 1-12, alene eller i kombinasjon med ett eller flere farmasøytisk akseptable, inerte, ikke-toksiske eksipienser eller bærestoffer.
16. Farmasøytiske sammensetninger effekter som inhibitor av gruppe IV-fosfodiesteraser, karakterisert ved at den omfatter i det minste en aktiv ingrediens ifølge et av kravene 1-12, alene eller i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske, farmasøytiske akseptable eksipienter eller bære-stof f er .
NO974586A 1996-10-04 1997-10-03 Nye substituerte bifenyl- eller fenylpyridinforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem NO309377B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9612111A FR2754260B1 (fr) 1996-10-04 1996-10-04 Nouveaux derives substitues de biphenyle ou de phenylpyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974586D0 NO974586D0 (no) 1997-10-03
NO974586L NO974586L (no) 1998-04-06
NO309377B1 true NO309377B1 (no) 2001-01-22

Family

ID=9496362

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO974586A NO309377B1 (no) 1996-10-04 1997-10-03 Nye substituerte bifenyl- eller fenylpyridinforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5877190A (no)
EP (1) EP0834508B1 (no)
JP (1) JPH10114724A (no)
AT (1) ATE204269T1 (no)
AU (1) AU728329B2 (no)
BR (1) BR9704970A (no)
CA (1) CA2217455C (no)
DE (1) DE69706112T2 (no)
DK (1) DK0834508T3 (no)
ES (1) ES2162668T3 (no)
FR (1) FR2754260B1 (no)
GR (1) GR3037042T3 (no)
HU (1) HUP9701605A3 (no)
NO (1) NO309377B1 (no)
NZ (1) NZ328900A (no)
PL (1) PL322419A1 (no)
PT (1) PT834508E (no)
ZA (1) ZA978878B (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6821963B2 (en) * 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
DE19831246A1 (de) 1998-07-11 2000-01-13 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Arylpyridinen
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
CA2460911C (en) * 2001-10-01 2011-08-30 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity and compositions thereof
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE485275T1 (de) 2002-02-12 2010-11-15 Glaxosmithkline Llc Nicotinamide und deren verwendung als p38 inhibitoren
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
EP1658271A1 (en) * 2003-07-31 2006-05-24 ALTANA Pharma AG Novel 6-phenylphenanthridines
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US8729117B2 (en) 2004-06-02 2014-05-20 Pharmacyclics, Inc. Factor VIIa inhibitor
US7605143B2 (en) * 2004-08-02 2009-10-20 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5′-ribose groups having A2A agonist activity
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2008326381B2 (en) * 2007-11-21 2014-10-23 Decode Genetics Ehf Biaryl PDE4 inhibitors for treating inflammation
EP2222639A1 (en) * 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating pulmonary and cardiovascular disorders
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
AR070454A1 (es) * 2008-02-27 2010-04-07 Nycomed Gmbh Pirrolopirimidincarboxamidas y composiciones farmaceuticas que las comprenden
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
AR077898A1 (es) 2009-08-26 2011-09-28 Nycomed Gmbh Metilpirrolopirimidincarboxamidas
CN103086920A (zh) * 2011-11-04 2013-05-08 山东科技大学 一种邻乙氧基苯甲脒盐酸盐的新合成方法
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
ES2871821T3 (es) 2012-10-25 2021-11-02 Tetra Discovery Partners Llc Inhibidores de heteroarilo de PDE4
US20150086480A1 (en) * 2013-09-26 2015-03-26 Tetra Discovery Partners, LLC Heteroaryl inhibitors of pde4

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1009841A (en) * 1971-06-16 1977-05-10 Shinichi Oda Sensitized record sheet material and process for making the same
DE3608727A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-17 Hoechst Ag 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimykotika oder als zwischenprodukte
ES2301161T3 (es) * 1994-07-27 2008-06-16 Vanderbilt University Compuestos de dihidrobenzofurano y compuestos relacionados utiles como agentes anti-inflamatorios.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2162668T3 (es) 2002-01-01
AU3992797A (en) 1998-04-09
NO974586D0 (no) 1997-10-03
DK0834508T3 (da) 2001-10-08
HU9701605D0 (en) 1997-11-28
ATE204269T1 (de) 2001-09-15
NZ328900A (en) 1998-01-26
PT834508E (pt) 2001-11-30
HUP9701605A3 (en) 1998-07-28
FR2754260B1 (fr) 1998-10-30
ZA978878B (en) 1998-04-17
DE69706112T2 (de) 2002-05-02
NO974586L (no) 1998-04-06
DE69706112D1 (de) 2001-09-20
PL322419A1 (en) 1998-04-14
BR9704970A (pt) 1998-10-27
JPH10114724A (ja) 1998-05-06
GR3037042T3 (en) 2002-01-31
CA2217455C (fr) 2002-07-09
CA2217455A1 (fr) 1998-04-04
EP0834508B1 (fr) 2001-08-16
AU728329B2 (en) 2001-01-04
US5877190A (en) 1999-03-02
HUP9701605A2 (hu) 1998-05-28
FR2754260A1 (fr) 1998-04-10
EP0834508A1 (fr) 1998-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309377B1 (no) Nye substituerte bifenyl- eller fenylpyridinforbindelser, fremgangsmåte for deres fremstilling og farmasöytiske sammensetninger som inneholder dem
JP6799624B2 (ja) ＩＲＥ−１αインヒビター
US5716967A (en) Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
JP3893878B2 (ja) フェノキシプロピルアミン化合物
FR2761358A1 (fr) Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2001521529A (ja) 置換へテロ芳香環５−ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト
US5426226A (en) Intermediates for making ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes
JP2004523475A (ja) タンパク質Ｊｕｎキナーゼのインヒビターとしての医薬的活性ベンズスルホンアミド誘導体
US5665722A (en) Benzofuran derivatives as D4 receptor antagonists
CA2317053A1 (fr) Nouveaux derives de la pyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR20070056138A (ko) Ｃｎｓ 장애를 치료하기 위한 신규 환상 및 비환상프로페논
AU2004312284B2 (en) Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors
EA001912B1 (ru) Замещенные 1,2,3,4-тетрагидро-2-дибензофуранамины
EP0861837A1 (fr) Nouveaux composés de 2-amino indane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5627203A (en) Tricyclic oxime ethers
EP1414805A1 (fr) Derives des indazoles ou des indoles, leur utilisation en medecine humaine et plus particulierement en cancerologie
WO2020113816A1 (zh) 4位芳杂环取代的吲唑类化合物及其作为ido/tdo双重抑制剂的用途
JPWO2002024641A1 (ja) セロトニン受容体親和性を有する三環性インドール化合物
NO301327B1 (no) Tienocyklopentanonoksimetere, og farmasöytiske blandinger som inneholder dem
Filla et al. Substituted heteroaromatic 5-HT 1F agonists
WO2014040164A1 (en) Processes for the preparation of 3-alkyl indoles
FR2632305A1 (fr) Amino-4 aroyl-3 quinoleines et naphtyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
MXPA99001756A (en) SUBSTITUTED 1,2,3,4-TETRAHYDRO-2-DIBENZOFURANAMINES AND 2-AMINOCYCLOHEPTA[b]BENZOFURANS

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees