EP1414805A1 - Derives des indazoles ou des indoles, leur utilisation en medecine humaine et plus particulierement en cancerologie - Google Patents

Derives des indazoles ou des indoles, leur utilisation en medecine humaine et plus particulierement en cancerologie

Info

Publication number
EP1414805A1
EP1414805A1 EP02791508A EP02791508A EP1414805A1 EP 1414805 A1 EP1414805 A1 EP 1414805A1 EP 02791508 A EP02791508 A EP 02791508A EP 02791508 A EP02791508 A EP 02791508A EP 1414805 A1 EP1414805 A1 EP 1414805A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
dihydro
indazole
indazol
methanone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02791508A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Conception Nemecek
Patrick Mailliet
Fabienne Thompson
Michel Tabart
Eric Bacqu
Sylvie Wentzler
Cécile Combeau
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of EP1414805A1 publication Critical patent/EP1414805A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/36—Oxygen atoms in position 3, e.g. adrenochrome
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to new chemical compounds - derivatives of indazoles or indoles, their use in human medicine and more particularly in oncology.
  • the compounds of the present invention act more particularly as agents which bind to tubulin and optionally inhibit the vaseularization of tumors.
  • the microtubules of eukaryotic cells constitute a dynamic assembly and disassembly system in which the dimers of tubulin polymerize to form microtubules.
  • the agents which inhibit the polymerization of microtubules in the same way inhibit mitosis and consequently proliferation "from cells and thus allow cell death.
  • the subject of the present invention is new compounds corresponding to one of the following formulas (1) or (2):
  • DP in which the heterocycle containing XY forms an aromatic 5-membered ring and • Ar is chosen from phenyl groups optionally substituted by one or more halogen atoms or by alkyl, alkoxy, thioalkyl, alkylamino or dialkylamino radicals, the alkyl parts of which may optionally form together a 3 to 6-membered ring which may contain a second heteroatom chosen from 0,
  • X and Y are chosen from N or CH with at least one of them representing a nitrogen atom N;
  • Z represents H or a sulfonyl or acyl or 4-aminophenyl group
  • Ri H, alkyl, cycloalkyl (from 3 to 6 carbon atoms), or Ar (having the same definition as above); it is understood that, when Ri represents an Ar group, the two Ar groups may be identical or different;
  • R ' represents H or alkyl
  • R 2 represents a substituent such as: a cyano group, a C (0) -ORa ⁇ radical in which Ra-i represents a methyl, ethyl or isopropyl radical a C (0) -NHRa 2 radical in which Ra 2 represents the cyclopropyl radical or C (0) -N (Ra 2 ') in which N (Ra 2 ') represents an aziridinyl or azetidinyl radical, optionally substituted by an alkyl group or Ar (having the same definition as above) ), a radical C (0) -N (Ra 3 ) -ORa 3 in which the groups Ra, which are identical or different, represent a methyl, ethyl or cycloalkyl radical, a radical C (0) Ra in which Ra 4 represents a group Ar (as defined above) or a cycloalkyl radical, optionally substituted by an alkyl group or Ar (having the same definition as above), a
  • R 2 represents a carboxyl group or an amino, alkylamino, dialkylamino or cycloalkylamino group.
  • R 3 represents an alkyl radical bu - -. . ⁇ - C3-C6 cycloalkyl or an aryl ring as defined above or- a C2-C6 alkenyl or C2-C6 alkynyl chain.
  • alkyl parts mentioned are in a straight or branched chain and contain from 1 to 4 carbon atoms, unless otherwise stated.
  • cycloalkyl radicals mentioned contain from 3 to 5 carbon atoms, unless otherwise stated.
  • Diagram 2bis Synthesis of Indazoles of general formula 1a (continued)
  • aryl-acetaldehydes of general formula (A) with methylvinyl ketone, or more generally with an alkyl vinyl ketone, hot in an alkaline medium, generally in the presence of soda or potash at the reflux of a alcohol such as ethanol, as for example under the conditions described by JC Amedio (Synth. Comm. 1998, 28, 3895-3906), leads to the 4-aryl-cyclohex-2-enones of general formula (B).
  • the heating of the reaction medium is generally carried out either at reflux of toluene, in the presence of an acid such as paratoluenesulfonic acid or acetic acid, or in the presence of a chlorinating agent such as phosphorus oxychloride or chloride of thionyl in the presence of an organic base such as 1, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene or pyridine.
  • the reaction can either be carried out in a single “one pot” stage, or in two or three stages by isolating one or the other or the two intermediates formed according to diagram 4 below: Diagram 4:
  • the treatment of ethyl 6-aryl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylates of general formula (C), in alkaline medium leads to 6-aryl-6,7- acids 1-dihydro-H-indazole-3-carboxylic acid of general formula (D).
  • the operation is carried out by the action of lithium hydroxide, or sodium hydroxide, in a solvent such as ethanol, at a temperature between 20 ° C. and the reflux temperature of the reaction medium.
  • 6-aryl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carbonitriles of general formula (E) can be prepared according to the conditions described by H. Ebel et al. (Tetrahedron Lett 1998, 39 (50), 9165-9166), by prior coupling of the corresponding acids of general formula (D) with NH 3 (28% aqueous solution), under the action of a coupling agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodimiide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), at room temperature.
  • a coupling agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodimiide hydrochloride (EDCI) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), at room temperature.
  • the 6-aryl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamides obtained then undergo dehydration, for example according to the conditions described by C. Janiak et al. (Synth Commun 1999, 29 (19), 3341-3352), by 0 action of trifluoroacetic anhydride in dioxane, in the presence of pyridine, at a temperature between 0 ° C and 20 ° C.
  • esters of 6-aryl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxylic acids of general formula (F) can be obtained by treatment of the corresponding acids of general formula (D) with an alcohol, generally used as reaction solvent, in the presence of a catalytic amount of sulfuric or para-toluenesulfonic acid.
  • the 6-aryl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxamides of general formula (G1) or (G2) or (G3) are obtained by coupling the corresponding acids of general formula (D) with the 0 corresponding amines.
  • the coupling takes place in a organic solvent, such as dichloromethane, in the presence of a coupling agent, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3- ethylcarbodimiide hydrochloride (EDCI), in the presence of 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBT), to a temperature close to room temperature.
  • a coupling agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3- ethylcarbodimiide hydrochloride (EDCI)
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • the ketones of general formula (H) can be obtained by condensation of an organometallic such as an organolithian or an organomagnesium on the amide of general formula (G3) where Ra3 represents a methyl group, according to the conditions described by M. Kratzel et al. (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1997,1009-1012). 'Generally, tetrahydrofuran is used as solvent and the reaction is conducted at a temperature between 0 ° C and 25 ° C.
  • the aldehydes of general formula (H) where GP represents a 4-methylphenylsulfonyl group can be obtained by reduction of the compounds of general formula (G3) in an organic solvent such as tetrahydrofuran by a hydride such as diisobutylaluminum hydride to a temperature close to 0 ° C.
  • a base such as sodium acetate, triethylamine or - pyridine.
  • the 4-methylphenylsulfonyl protective group can be cleaved by the action of a base such as sodium hydroxide (in aqueous solution) in an organic solvent such as dioxane at a temperature between 20 ° C. and the temperature reflux of the reaction medium.
  • a base such as sodium hydroxide (in aqueous solution) in an organic solvent such as dioxane at a temperature between 20 ° C. and the temperature reflux of the reaction medium.
  • 6-aryl-6,7-dihydro- (4-methylphenyl) sulfonyl-indazole-3-carboxylic acids of general formula (J) can be obtained by protecting the NH group present in the acids of general formula (D ), by the action of 4-methylphenylsulfonyl chloride, in an organic solvent, such as ethyl ether, in the presence of a base such as aqueous sodium hydroxide, at a temperature close to room temperature.
  • 6-aryl-6,7-dihydro- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -indazole-3-carboxylic acids of general formula (J) can be obtained by protecting the NH group present in the acids of general formula ( D), by the action of (2-chloromethoxy-ethyl) -trimethyl-silane, in an organic solvent, such as dimethylformamide, in the presence of a base such as sodium hydride, at a temperature close to room temperature.
  • the 3-amino-6-aryl-6,7-dihydro- (4-methylphenyl) ulfonyl-indazoles or 3-amino-6-aryl-6,7-dihydro- (2-trimethylsilanyl- ethoxymethyl) ⁇ indazoles of general formula (K) can be obtained from 6-aryl-6,7-dihydro- (4-methylphenyl) sulfonyl-indazole-3-carboxylic acids or from 6-aryl-6,7-dihydro- acids ( 2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -indazole-3-carboxyls of general formula (J), by a Curtius type rearrangement, in the presence of an alcohol, according to the conditions described by M.Sibi et al. (J. Org. Chem. 1997, 62, 5864-5872), followed by cleavage of the carbamate obtained.
  • M.Sibi et al. J. Org.
  • Curtius a mixture of toluene and tert-butanol as solvent and triethylamine is added to the reaction medium. This is then brought to reflux before addition of the diphenylphosphoryl azide. After rearrangement at this temperature, the resulting carbamate is isolated and then treated with trifluoroacetic acid, in dichloromethane, at a temperature between
  • 3-halo-6-aryl-6,7-dihydro- (4-methylphenyl) sulfonyl-indazoles or 3-halo-6-aryl-6,7-dihydro- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) - indazoles of general formula (L) can be obtained by diazotization of 3-amino-6-aryl-6,7-dihydro- (4-methylphenyl) sulfonyl-indazoles or 3-amino-6-aryl-6,7-dihydro - (2-trimethylsilanyl- ethoxymethyl) -indazoles corresponding to general formula (K), followed a Sandmeyer-type reaction.
  • the iodized derivative it is possible to operate according to the conditions described by LB Townsend et al. (J. Med. Chem 1995, 38 (20), 4098-4105), by the action of isoamyl nitrite in diiodomethane, at a temperature between 80 and 120 ° C.
  • the operation is carried out by the action of an alkyl nitrite, for example isoamyl, in acetonitrile, at a temperature between 0 ° C. and 60 ° C., in the presence of a copper halide II (chloride or bromide) or dibroma.
  • sodium nitrite can be made to act in an aqueous acid medium to obtain the intermediate diazonium salt.
  • This is treated with a copper halide 11 (chloride or bromide) or with a mixture of copper sulfate II and a halide salt (for example NaBr).
  • the 3,6-diaryl-6,7-dihydro-1-H-indazoles of general formula (M), as well as the 3-heteroaryl-6-aryl-6,7-dihydro-1-H-indazoles of general formula (N), can be obtained by Suzuki-type coupling of 3-halo-6-aryl-6,7-dihydro- (4-methylphenyl) suIfo ⁇ yl- indazoles or 3-halo-6-aryl-6, 7-dihydro- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -indazoles of general formula (L) (preferentially the iodized derivative), with the corresponding aryl / weatheraryl-boronic acids or esters followed by cleavage of the tosyl group.
  • the products of general formula (M) and (N) can be obtained by coupling of halogeno-aromatic or heteroaromatic derivatives (preferably iodinated or brominated derivatives), with 6-aryl-6,7-dihydro- acids or esters ( 4-methylphenyl) sulfonyl-indazoles-3-boronic or 6-aryl-6,7-dihydro- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -indazoles- 3-boronic, themselves obtained by coupling bis-pinacolato borane and - 3-halo-6-aryl-6,7-dihydro- (4-methylphenyl) sulfonyl-indazoles or 3-halo-6-aryl-6,7-
  • heterocycles of general formula (N) where Het represents a 3- (3-methyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) radical it is possible to operate according to the conditions described by KE Andersen et al. . (Eur. Med. Chem. 1994, 29, 393-399), by reaction of the chlorides of 6-aryl-6,7-dihydro- (4-methylphenyisulfonyl) -1 H-indazole-3-carboxyIiques acids of general formula ( J) with N-hydroxy-acetamidine, at the reflux of pyridine, followed by cleavage of the tosyle group as described above.
  • the chlorides of 6-aryl- 6,7-dihydro- (4-methylphenylsulfonyl) -1 H-indazole-3-carboxylic acids can be obtained by the action of oxalyl chloride in dichloromethane between 20 ° C and 40 ° C or alternatively by the action of thionyl chloride, at the reflux of toluene, on the 6-aryl-6,7-dihydro- (4-methylphenylsulfonyl) -1H-indazole-3-carboxyIic acids of corresponding formula (J).
  • N-hydroxy-acetamidine is prepared as described by CD. Clifford (J. Med. Chem. 1986,29, 11, 2174-2183), from acetonitrile, by the action of hydroxylamine in the presence of soda, at reflux in aqueous ethanol.
  • the carboxamides of general formula (O) are obtained by prior condensation of the corresponding carboxylic acids or acyl chlorides with the amines 6-aryl-6,7-dihydro- (4-methylphenyl) sulfonyl-indazole-3- yl of general formula (K).
  • the coupling takes place in an organic solvent, such as dichloromethane, in the presence of a coupling agent, such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodimiide hydrochloride (EDCI).
  • EDCI 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • HOBT 1-hydroxybenzotriazole hydrate
  • the amides of general formula (O) are obtained More particularly, the amines of general formula (P) are obtained by cleavage of the tosyle group from the amines of general formula (K), as described above.
  • the amines of general formula (Q) are obtained by reaction of the amines of general formula (P) with the corresponding sulfonyl or acyl chlorides, in the presence of a base such as triethylamine or pyridine, in a chlorinated solvent (as dichloromethane) or ethereal (such as tetrahydrofuran), at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of formula (V) can be obtained by aromatic nucleophilic substitution of the fluorine of 1-fluoro-4-nitro-benzene by the esters of general formula (C) in the presence of a base such as, for example, hydride of sodium in an organic solvent such as dimethylformamide at a temperature between 20 ° C and 80 ° C followed by the chemical reduction of the nitro group by a metal such as zinc in an acid medium such as acetic acid at a temperature close to " 20 ° C.
  • a base such as, for example, hydride of sodium in an organic solvent such as dimethylformamide at a temperature between 20 ° C and 80 ° C
  • a metal such as zinc in an acid medium such as acetic acid
  • the compounds of general formula (W) can be obtained from the compounds (V) according to the methods described for the synthesis of the compounds (H), (F), (G1) (G2) and (I) from the compounds (D) (see diagram 1a).
  • the amines of general formula (S) are obtained by reaction of the halogenated derivatives (preferably the chlorinated derivative) of general formula (L) with the corresponding amines, at atmospheric pressure or optionally under pressure (in an autoclave), in a solvent such as an alcohol. , pyridine, dimethylformamide or dimethylsulfoxide, at a temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent, optionally in the presence of a base such as triethylamine.
  • the amines of general formula (T) are obtained either from the amines of general formula (S) by cleavage of the tosyl group according to the conditions described above, or directly by concomitant detosylation from the halogen derivatives (L) under the conditions described above to access the amines (S).
  • the amines of general formula (U) are obtained by reaction of the amines of general formula (T) with the corresponding sulfonyl or acyl chlorides, in the presence of a base such as triethylamine or pyridine, in a chlorinated solvent (as the dichloromethane) or ethereal (such as tetrahydrofuran), at a temperature between 0 ° C and the reflux temperature of the solvent.
  • a base such as triethylamine or pyridine
  • a chlorinated solvent as the dichloromethane
  • ethereal such as tetrahydrofuran
  • the ethyl 5-aryl-4,5-dihydro-2H-isoindole-1-carboxylates of general formula (X) can be obtained by analogy with JT Gupton et al. (Tétrahedron 1998, 54, 5075-5088): the 4-aryl-cyclohexen-2-ones of general formula (B) are treated with N, N-dimethylformamide dimethylacetal, at reflux of the N, N-dimethylformamide, to give the 4-aryl-6-dimethylaminomethylene-cyclohexen-2-ones of general formula (V) which, by the action of phosphorus oxychloride in an organic solvent such as dichloromethane, at a temperature of about 40 ° C and after hydrolysis in aqueous THF, at reflux, lead to 2-chloro-5-aryl-cyclohexa-1, 3-dienecarbaldehydes of general formula (W).
  • an organic solvent such as dichloromethane
  • the present invention also relates to therapeutic compositions containing a compound according to the invention, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier according to the mode of administration chosen.
  • the pharmaceutical composition can be in solid, liquid or liposome form.
  • solid compositions mention may be made of powders, capsules, tablets.
  • oral forms it is also possible to include the solid forms protected from the acid environment of the stomach.
  • the supports used for the solid forms consist in particular of mineral supports such as phosphates, carbonates or organic supports such as lactose, celluloses, starch or polymers.
  • Liquid forms are made up of solutions of suspensions or dispersions. They contain as dispersive support either water or an organic solvent (ethanol, NMP or others) or mixtures of surfactants and solvents or complexing agents and solvents.
  • the administered dose of the compounds of the invention will be adapted by the practitioner according to the route of administration of the patient and the state of the latter.
  • the compounds of the present invention can be administered alone or in admixture with other anticancer agents.
  • anticancer agents include anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents, anticancer agents
  • alkylating agents and in particular cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, chlorambucil, busulfan, thiotepa, prednimustine, carmustine, lomustine, semustine, steptozotocine, decarbazine, temozolomide, procarbazine and l 'hexamethylmelamine
  • platinum derivatives such as cisplatin, carboplatin or oxaliplatin
  • antibiotic agents such as bleomycin, mitomycin, dactinomycin
  • antimicrotubule agents such as vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine, taxoides (paclitaxel and docetaxel) • anthracyclines such as doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, epirubicin, mitoxantrone, losoxantrone
  • fluoropyrimidines such as 5-fluorouracil, UFT, floxuridine,
  • cytidine analogues such as 5-azacytidine, cytarabine, gemcitabine, 6-mercaptomurine, 6-thioguanine
  • adenosine analogs such as pentostatin, cytarabine or fludarabine phosphate
  • anti-vascular agents such as combretastatin or colchicine derivatives and their prodrug. It is also possible to combine the compounds of the present invention with radiation treatment. These treatments can be administered simultaneously, separately, sequentially. The treatment will be adapted to the patient to be treated by the practitioner.
  • the products of the present invention will be used in their first therapeutic application to inhibit the growth of cancer cells and at the same time the growth of new vessels.
  • the inhibition of the growth of new vessels is determined by a cell detachment test as described below.
  • Tubulin is purified from pig brains according to published methods (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768. Weinberger et al ., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862). Briefly, the brains are ground and centrifuged in an extraction buffer. Tubulin, contained in the supernatant of the extract undergoes two successive cycles of polymerization at 37 ° C and depolymerization at 4 ° C, before being separated from MAPs (Microtubule Associated Proteins) by chromatography on a P11 phosphocellulose column (Whatman) .
  • MAPs Microtubule Associated Proteins
  • Tubulin thus isolated is more than 95% pure. It is stored in a buffer called RB / 2 30% glycerol, the composition of which is MES-NaOH [2- (N-morpholino) -ethanesulfonic acid] 50 mM, pH 6.8; 0.25 mM MgCl 2 ; 0.5 mM EGTA; glycerol 30% (v / v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
  • MES-NaOH 2- (N-morpholino) -ethanesulfonic acid
  • tubulin in microtubules is followed by turbidimetry as follows: the tubulin is adjusted to a concentration of 10 ⁇ M (1 mg / ml) in the RB / 2 30% glycerol buffer to which 1 mM GTP and 6 mM MgCl 2 are added. .
  • the polymerization is triggered by an increase in temperature from 6 ° C to 37 ° C in a cell with a 1 cm optical path, placed in a UVIKON 931 spectrophotometer (Kontron) equipped with a thermostat-controlled cell holder.
  • the increase in the turbidity of the solution is followed at 350 nm.
  • the products are dissolved in 10 mM in DMSO and added at variable concentrations (0.5 to 10 ⁇ M) to the tubulin solution before polymerization.
  • the IC 50 is defined as the concentration of product which inhibits the rate of polymerization by 50%.
  • a product whose Cl 50 is less than or equal to 3 ⁇ M is considered to be very active.
  • An endothelial cell detachment determination test has been developed to select products for their "in vitro" activity.
  • This test for determining the detachment of endothelial cells is characterized in that the endothelial cells, seeded in plates whose bottom is covered with a binding agent preferably chosen from gelatin, fibronectin or vitronectin, after culture, are added with a medium containing the compound to be tested, then the cells are labeled with a fluorescent substance, the cells which have detached are washed away and the fluorescence of the remaining cells is counted with a fluorimeter.
  • This test consists in measuring the detachment of endothelial cells cultivated on substrates based on a binding agent preferably chosen from fibronectin, vitronectin or gelatin.
  • a binding agent preferably chosen from fibronectin, vitronectin or gelatin.
  • the culture medium is replaced by a medium containing the compound to be tested in the absence of serum.
  • the same preparation is prepared six times at three different concentrations (0.1, 0.3 and 0.6 ⁇ M) and six times the control without the addition of an anti-vascular product.
  • the cells are labeled with calcein-AM (1.6 ⁇ g / ml) in culture medium supplemented with 0.1% BSA.
  • the cells which have become detached are eliminated by washing with the culture medium containing 0.1% of bovine serum albumin; 100 ⁇ l of medium are added to each well. The fluorescence of the remaining cells is counted using a fluorometer. The data obtained are expressed relative to the control (untreated cells). - •, • • •
  • HDMEC cells Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102
  • ECGM-MV medium which contains 5% fetal calf serum, growth factors (EGF 10 ng / ml, hydrocortisone 1 ⁇ g / ml , 0.4% growth supplement with heparin) and antibiotics (amphotericin 50 ng / ml, gentamicin 50 ⁇ g / ml).
  • the HDMECs are inoculated with 5,000 cells in 96-well brightfield plates (Costar) pre-coated with fibronectin (10 ⁇ g / ml) or vitronectin (1 ⁇ g / ml) or gelatin. Twenty four hours later, the culture medium is replaced by ECGM-MV 0.1% BSA medium containing the indicated products. The concentrations tested are 0.1-0.3 and 1 ⁇ M for each product. After two hours of treatment, the cells are labeled for one hour with calcein (1.6 ⁇ g / ml, Molecular Probes) in ECGM-MV 0.1% BSA medium.
  • the detached cells are then removed by washing with ECGM-MV 0.1% BSA medium; 100 ⁇ l of medium is added to each well.
  • the fluorescence of the cells which remain attached to the substrate of the well is counted using a fluorimeter, Spectrafluor Plus (Tecan, excitation 485 nm, and emission 535 nm). Data is the average of six different samples and are expressed as a percentage of the control (untreated cells).
  • a cell detachment effect greater than or equal to 15% is considered significant.
  • the present invention will be more fully described with the aid of the following examples which should not be considered as limiting the invention.
  • the ethyl ester of 6,6-diphenyl-6,7-dihydro-2H-indazole-3-carboxylic acid can be prepared as follows:
  • the isopropyl ester of 6,6-diphenyl-6,7-dihydro-2H-indazole-3-carboxylic acid can be prepared in the following manner:
  • the 6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylic acid can be obtained in the following way:
  • the methyl ester of 6,6-diphenyl-6,7-dihydro-2H-indazole-3-carboxylic acid can be prepared in the following manner:
  • the (N-cyclopropyl) -6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazoIe-3-carboxamide can be prepared as follows: From a mixture of 1.23 g of acid 6 , 6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxyIc, 0.26 cm 3 of cyclopropylamine, 0.86 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylamino-propyl) hydrochloride -carbodiimide, and 60 mg of hydroxybenzotriazole in solution in 30 cm 3 of dichloromethane, after 18 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C., one obtains washing with twice 30 cm 3 of distilled water and purification of the crude product obtained by flash chromatography on silica gel (30-70 ⁇ m), eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (60/40), 0.58 g of (N
  • Azetidin-1-yl- (6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl) -methanone can be prepared as follows:
  • Aziridin-1-yl- (6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl) -methanone can be prepared as follows:
  • Aziridin-1-yl- (6,6-diphenyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl) -methanone can be prepared as follows:
  • the solution obtained is poured onto a mixture of 30 cm 3 of water and 0.3 cm 3 of a 1N aqueous hydrochloric acid solution while maintaining a temperature in the region of 5 ° C and extracted three times with 30 cm 3 ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with three times 30 cm 3 of water, 30 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over " magnesium sulfate 1 " , filtered and " concentrated to dryness under reduced pressure ( 13 kPa).
  • 6,6-diphenyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylic acid (2-chloro-ethyl) -amide can be prepared as follows:
  • the 6,6-diphenyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -6,7-dihydro- 1 H-indazole-3 carboxylic acid can be prepared in the following way: A solution of 5 g of acid 6, 6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3 carboxylic acid in 100 cm 3 of dimethylformamide is added dropwise to a suspension of 1.45 g of sodium hydride (60% in oil) in 25 cm 3 of dimethylformamide cooled to a temperature close to 0 ° C.
  • reaction mixture After 2 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C, the reaction mixture is cooled to a temperature in the region of 0 ° C and 4.18 cm 3 of (2-chloromethoxy-ethyl) -trimethyl-silane are added dropwise. drop. The mixture is stirred for approximately 20 hours at a temperature in the region of 20 ° C. After cooling this mixture to a temperature in the region of 0 ° C., 100 cm 3 of water and 16 cm 3 of a 1N aqueous hydrochloric acid solution are added. The mixture is extracted three times with 100 cm 3 of ethyl acetate.
  • the 6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile can be prepared in the following manner: 1.1 g of a solution cooled to a temperature in the region of 5 ° C.
  • the residue is taken up in 50 cm 3 of water and 150 cm 3 of ethyl acetate; the pH of the mixture is brought to around 8 by adding sodium bicarbonate. After decantation, the aqueous phase is extracted with three times 50 cm 3 of ethyl acetate, the combined organic phases are washed with three times 50 cm 3 of water and then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under pressure reduced (13 kPa). The residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / ethyl acetate (90/10 by volume)].
  • 6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxamide can be prepared in the following manner:
  • Cyclopropyl- (6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazoI-3-yl) -methanone can be prepared in the following way: At 1.66 g of magnesium in suspension form in 5 cm 3 2 cm 3 of a solution of 5.46 cm 3 of bromocyclopropane diluted in 10 cm 3 of tetrahydrofuran are added to tetrahydrofuran. The mixture The reaction is brought to a temperature of approximately 40 ° C. and then the temperature rises spontaneously until the solvent refluxes. The rest of the bromocyclopropane solution is poured dropwise at the reflux of tetrahydrofuran.
  • Cyclobutyl- (6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl) -methanone can be prepared as described in Example 5-1: But from 1.08 g of magnesium, 6.09 g of bromocyclobutane and 4 g of (N-methoxy-N-methyl) -6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide in 80 cm 3 of tetrahydrofuran.
  • EXAMPLE 5-4 (6,6-Diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl) - (1 H-pyrrol-3-yl) - methanone can be prepared as follows:
  • the mixture is stirred for approximately 20 hours, allowing the temperature to slowly return to around 20 ° C.
  • the reaction mixture is poured onto 100 cm 3 of a 2N aqueous hydrochloric acid solution, the aqueous phase is saturated with sodium chloride and extracted with three times 150 cm 3 of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the Z and E isomers of cyclopropyl- (6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl) -methanone oxime can be prepared as follows: A mixture of 0.34 g of cyclopropyl- (6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl) -methanone, 0.278 g of hydroxylamine hydrochloride, 0.328 g of sodium acetate and 2 cm 3 of water in 32 cm 3 of ethanol is brought to reflux for approximately 18 hours. The reaction mixture is poured into 100 cm 3 of water and cooled for about one hour to a temperature in the region of 0 ° C.
  • the solid is drained and washed with three times 5 cm 3 of ice water.
  • the two isomers Z and E are separated on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], fractionating with 50 cm 3 .
  • Fractions 48 to 68 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa). The residue is taken up in 5 cm 3 of pentane, drained, washed twice with 2 cm 3 of pentane and then dried under reduced pressure (13 kPa) at a temperature of about 25 ° C. 0.09 g of the isomer B of cyclopropyl- (6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl) -methanone oxime is obtained in the form of a white powder, the characteristics are as follows: - melting point: melting at 100 ° C. (Banc-Kôfler)
  • O-methyl-oxime in the form of a solid the characteristics of which are as follows: - melting point: melting at 134 ° C (Banc-Kôfler)
  • O-methyl-oxime in the form of a solid, the characteristics of which are as follows:
  • 6,6-diphenyl-1- (toluene-4-sulfonyl) -6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbaldehyde can be prepared as follows:
  • the aqueous phase is extracted with three times 100 cm 3 of diethyl oxide.
  • the organic phases are combined, washed with 200 cm 3 of water and then 200 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the Z-isomer of cyclopropyl- (6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl) -methanone 0- (2-methoxy-ethyl) -oxime can be prepared as follows :
  • a suspension of 0.74 g of cyclopropyl- (6,6-diphenyl-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yI) -methanone, 0.70 g of 0- (2-methoxy-ethyl hydrochloride ) - hydroxylamine in 50 cm 3 of pyridine is brought to reflux for approximately 7 hours.
  • the solution obtained is concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is taken up in 150 cm 3 of dichloromethane.
  • the solution is washed with three times 80 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the mixture of Z and E isomers is separated by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (98/2 by volume)], fractionating with 60 cm 3 .
  • O- (2-methoxy-ethyl) -hydroxylamine hydrochloride can be prepared as described by Dae-Kee Kim et al., J. Med. Chem., 40, 15, 1997, 2363-2373.
  • the E-isomer of cyclopropyl- (6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl) -methanone 0- (2-methoxy-ethyl) -oxime can be prepared as follows :
  • the solution is concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is taken up in 50 cm 3 of ethyl acetate; the solution is washed with three times 30 cm 3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the isomer E of cyclopropyl- (6,6-diphenyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl) -methanone O- (2-methoxy-ethyl) ⁇ oxime can be prepared as follows:
  • the E-isomer of cyclopropyl- (6,6-diphenyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI) -methanone oxime can be prepared as follows :
  • Cyclopropyl- (6,6-diphenyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl) -methanone can be prepared as follows:
  • Fractions 60 to 73 are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is taken up in 50 cm 3 of diethyl oxide, washed three times with 40 cm 3 of a 1N aqueous solution of hydrochloric acid.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 2 cm 3 of diethyl oxide, the insoluble material is filtered and washed with twice 1 cm 3 of pentane.
  • the filtrate is diluted with 50 cm 3 of diethyl ether, washed with three times 30 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (13 kPa).
  • O- (2-dimethylamino-ethyl) -hydroxylamine hydrochloride can be prepared as described by F. Wintemitz and R. Lachazette, Bull. Soc. Chim. Fr. 1958, 664-667.
  • 6,6-diphenyl-1 - (toluene-4-sulfonyl) -6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine can be prepared as follows:
  • the pH is brought to about 10 by adding a normal aqueous solution of sodium hydroxide. After decantation, the " aqueous phase is extracted with twice 10 cm 3 of dichloromethane. The combined organic phases are washed successively with once 20 cm 3 of a decinormal aqueous solution of sodium hydroxide, twice 30 cm 3 of water, once 30 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa) The residue is taken up in 3 cm 3 of diethyl oxide, washed with twice 1 cm 3 of diethyl oxide and then dried under reduced pressure (13 kPa) at a temperature close to 50 ° C.
  • Tert-butyl [6,6-diphenyl-1- (toluene-4-sulfonyl) -6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl] - carbamate can be prepared as follows: To a suspension of 0.25 g of 6,6-diphenyl-1- (toluene-4-sulfonyl) -6,7-dihydro-1H-indazole-3 carboxylic acid in 1.5 cm 3 of toluene and 1, 5 cm 3 of tert-butanol is added 0.09 cm 3 of triethylamine. The solution obtained is brought to reflux and 0.12 cm 3 of diphenylphosphonic azide is added dropwise.
  • the 6,6-diphenyl-1- (toluene-4-sulfonyl) -6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylic acid can be prepared as follows:
  • the solid is washed with three times 20 cm 3 of water and then suspended in 20 cm 3 of water. 10 cm 3 of a normal aqueous hydrochloric acid solution are added. The mixture is extracted with three times 50 cm 3 of ethyl acetate. The combined organic phases are washed successively with three times 70 cm 3 of water, once 70 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over sodium sulfate. magnesium, filtered and concentrated under reduced pressure (13 kPa). The residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane / methanol (95/5 by volume)].
  • a suspension of 0.260 g of 6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine and 0.15 cm 3 in 10 cm 3 of dichloromethane is cooled to a temperature in the region of 0 ° C. At this same temperature, 0.09 cm 3 of acryloyl chloride is added. After 2 hours of stirring at a temperature close to 0 ° C and then 18 hours at a temperature close to 20 ° C, 10 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of water are added.
  • the 6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-ylamine can be prepared in the following manner:
  • a suspension of 0.22 g of 6,6-diphenyl-1- (toluene-4-sulfonyl) -6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine and 1.5 cm 3 of an aqueous solution of 1N sodium hydroxide in 5 cm 3 of tetrahydrofuran is brought to a temperature in the region of 50 ° C. for approximately 24 hours.
  • 5 cm 3 of dioxane are added to the above mixture and the latter is brought to a temperature in the region of 100 ° C. for 2 hours.
  • the aqueous phase is extracted with twice 30 cm 3 of ethyl acetate and the combined organic phases are washed with 30 cm 3 of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, 30 cm 3 of water, 30 cm 3 d '' a saturated aqueous solution of sodium chloride then dried over magnesium sulfate filtered and concentrated under reduced pressure (13 kPa).
  • N- (6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl) -cyclopropylamide can be prepared in the following manner:
  • N- [6,6-diphenyl-1 - (toluene-4-sulfonyl) -6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl] -cyclopropylamide can be obtained in the following manner: From a suspension of 0 , 44 g of 6,6-diphenyl-1- (toluene-4-sulfonyl) -
  • N- (6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl) -benzamide can be prepared as described in Example 7-3: But from 0.14 g of N- (6,6-diphenyl-1- (toluene-4-sulfonyl) -6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl) -benzamide, from 0.78 cm 3 of a 1N aqueous sodium hydroxide solution in 10 cm 3 of tetrahydrofuran. We thus obtain
  • N- (6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl) -benzamide can be prepared as in Example 7-3:
  • the residue is taken up in 20 cm 3 of water.
  • the pH is brought to approximately 3 by addition of an aqueous solution of 2N hydrochloric acid and the aqueous phase is extracted with three times 50 cm 3 of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the residue is purified by flash chromatography on a silica column [eluent: cyclohexane / ethyl acetate (50/50 by volume)].
  • N-hydroxyacetamidine can be prepared under the conditions described by CD Clifford (J. Med. Chem. 1986, 29, 11, 2174-2183) from acetonitrile, from hydroxylamine in the presence of sodium hydroxide in aqueous ethanol to reflux.
  • 3,6,6-triphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazole can be prepared as follows:
  • a mixture of 3-iodo-6,6-diphenyl-1- (2-trimethylsilanyl-ethoxymethyl) -6,7-dihydro-1 H-indazole and 3-iodo-6,6-diphenyl-2- (2- trimethylsilanyl-ethoxymethy [) - 6,7-dihydro-1 H-indazole can be prepared as follows:
  • a solution of 0.85 g of 3-iodo-6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H- indàzble in 7 cm 3 of dimethylformamide is added dropwise to a suspension of 0.112 g of sodium hydride (60% in oil) in 3 cm 3 of dimethylformamide cooled to a temperature close to 0 ° C. After stirring the mixture for approximately 1 hour 30 minutes and then cooling to a temperature in the region of 0 ° C., 0.565 cm 3 of (2-chloromethoxy-ethyl) -trimethyl-silane is added dropwise.
  • 3-iodo-6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazole can be prepared as follows:
  • 3-iodo-6,6-diphenyl-1 - (toluene-4-sulfonyl) -6,7-dihydro-1 H-indazole can be prepared as follows:
  • 6,6-diphenyl-3-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-1 H-indazole can be prepared in the following manner:
  • the 6,6-diphenyl-3-pyridin-3-yl-1- (toluene-4-sulfonyl) -6,7-dihydro-1 H-indazole can be prepared as follows:
  • a solution of 0.5 g of 3-iodo-6,6-diphenyl-1- (toluene-4-sulfonyl) - 6,7-dihydro-1 H-indazole in 8 cm 3 of terahydrofuran is degassed under bubbling argon for about 1 hour.
  • To this solution are added 0.133 g of pyridyl-3-boronic acid, 0.052 g of tetrakis palladium (triphenylphosphine), 0.206 g of copper thiophene-2-carboxylate.
  • the mixture obtained is stirred for approximately 30 hours near 40 ° C.
  • the ethyl ester of 6- (R, S) -6-methyl-6-phenyl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylic acid can be prepared in the following manner:
  • 6- (R, S) -6-methyl-6-phenyl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylic can be carried out as follows:
  • the eutomer of the ethyl ester of 6- (R, S) -6-phenyl-6,7-dihydro-2H-indazole-3-carboxylic acid can be obtained in the following way:
  • the ethyl ester of 6- (R, S) -phenyl-6,7-dihydro-2H-indazole-3-carboxylic acid can be obtained in the following way:
  • 4-phenyl-cyclohex-2-enone can be prepared as follows:
  • the ethyl ester of 6- (R, S) ⁇ 6- (3,4-dimethoxy-phenyl) -6-phenyl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxyic acid can be obtained from as follows: To a solution, cooled to -70 ° C, of 1 g of 4- (R, S) -4- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-phenyl-cyclohex-2-enone in 10 cm 3 of tetrahydrofuran, 0.44 cm 3 of ethyl diazoacetate is added dropwise then slowly 2.3 cm 3 of commercial lithium diisopropylamide in 2M solution in tetrahydrofuran.
  • the (R, S) - (3,4-dimethoxy-phenyl) -phenyl-acetaldehyde can be obtained as follows: A mixture of 47.85 g of 1 ⁇ (R, S) -1- (3,4 -dimethoxy-phenyl) -2-methoxy-1-phenyl-ethanol and 50 cm 3 of formic acid are heated at reflux for 13 hours. The reaction mixture is then poured onto 750 cm 3 of a saturated aqueous sodium carbonate solution and the resulting mixture is extracted with three times 400 cm 3 of ethyl acetate.
  • reaction mixture After 24 hours of stirring at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is poured onto a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The mixture thus obtained is extracted with twice 50 cm 3 of ethyl acetate. The organic phases are washed with twice 100 cm 3 of distilled water and then dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the ethyl ester of 6- (4-fluoro-phenyl) -6-phenyl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylic acid (R, S) can be prepared in the following manner: To a solution, cooled to -70 ° C, of 1 g of 4- (4-fluoro-phenyl) -4- phenyl-cyclohex-2-enone in 10 cm 3 of tetrahydrofuran, is added dropwise 0.5 cm 3 of ethyl diazoacetate, then slowly 14.64 cm 3 of lithium diisopropylamide solution prepared from 3.8 cm 3 of n-butyllithium 1.6M and 0.84 cm 3 of diisopropylamine dissolved in 10 cm3 of tetrahydrofuran.
  • the reaction mixture is poured onto 200 cm 3 of a saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with twice 150 cm 3 of ethyl ether and the organic phases are washed with twice 150 cm 3 of distilled water, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by flash chromatography on silica gel (35-70 ⁇ m), eluting with a cyclohexane-ethyl acetate mixture (95/05), 13.2 g of 1- (4- fluorophenyl) -2-methoxy-1-phenyl-ethanol in the form of a white oil, the characteristics of which are as follows:
  • N-methoxy-N-methyl) -6- (4-fluoro-phenyl) -6-phenyl-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxamide (R, S), can be prepared from as follows: The procedure is as described in Example 3-2, but starting with 1.35 g of 6- (4-fluoro-phenyl) -6-phenyl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylic, 0.64 g of 1-hydroxybenzotriazole hydrate, 0.92 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride, 1.56 g of N, 0-dimethylhydroxylamine hydrochloride and 2.25 cm 3 of triethylamine in 40 cm 3 of dichloromethane.
  • the Z and E isomers of cyclopropyl- [6- (4-fluoro-phenyl) -6-phenyl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl] -methanone oxime (R, S) can be prepared from as follows: The procedure is as in Example 6-1, but starting with 0.87 g of cyclopropyl- [6- (4-fluoro-phenyl) -6-phenyl-6,7-dihydro-1H-indazol -3-yl] - methanone (R, S), obtained in Example 10-4A, 0.63 g of hydroxylamine hydrochloride and 0.79 g of sodium acetate.
  • the Z 'and E isomers of the levorotatory enantiomer of cyclopropyI- [6- (4-fluoro-phenyl) -6-phenyl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl] -methanone oxime can be prepared by operating as in Example 6-1 but from 6 g of the levorotatory enantiomer of cyclopropyl- [6- (4-fluoro-phenyl) -6-phenyl- 6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl] -methanone, obtained in Example 10-4B, 38 g of hydroxylamine hydrochloride and 5.4 cm 3 of pyridine.
  • the Z-isomer of the dextrorotatory enantiomer of cyclopropyl- [6- (4-fluoro-phenyl) -6-phenyl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl] -methanone oxime can be prepared by operating as in Example 6-1, but starting from 6 g of the dextrorotatory enantiomer of cyclopropyl- [6- (4-fluoro-phenyl) -6-phenyl-6,7-dihydro-1H-indazol -3-yl] -methanone, 4.38 g of hydroxylamine hydrochloride and 4.4 cm 3 of pyridine.
  • the Z isomer is separated by flash chromatography on a silica column [eluent: dichloromethane-ethanol (97-03 by volume)], fractionating with 50 cm 3 .
  • the first eluted fractions are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the white powder obtained is recrystallized from ethanol and thus 1.92 g of the Z isomer of cyclopropyl- [6- (4-fluoro-phenyl) -6-phenyl-6,7-dihydro-1 H are thus obtained.
  • -indazol-3-yl] - methanone oxime (Z), dextrorotatory enantiomer, corresponding to example 10-5E, in the form of a white powder, the characteristics of which are as follows: - melting point 193 ° C (Kôfler bench).
  • the ethyl ester of 6,6-bis- (4-fluorophenyl) -6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylic acid can be prepared in the following manner: In a solution, cooled to -70 ° C, 3 g of 4,4-bis- (4-fluoro-phenyl) ⁇ cyclohex-2-enone in 75 cm 3 of tetrahydrofuran, is added dropwise 1.4 cm 3 of ethyl diazoacetate then slowly 37.9 cm 3 of lithium diisopropylamide solution prepared from 10.5 cm 3 of n-butyllithium 1.6M and 2.4 cm 3 of diisopropylamine dissolved in 25 cm3 of tetrahydrofuran.
  • 4,4-bis- (4-fluoro-phenyl) -cyclohex-2-enone can be prepared as follows: In a solution, cooled to 0 ° C, of 4 g of bis- (4-fluoro-phenyl ) - acetaldehyde in 35 cm 3 of ethyl ether, 1.7 cm 3 of methylvinyl ketone and 0.39 g of potassium hydroxide in tablet dissolved in 3 cm 3 of ethanol are successively added. The temperature is left in the vicinity of 20 ° C for 24 hours. Concentrated to dryness under reduced pressure, added 75 cm 3 of dichloromethane and washed twice with 75 cm 3 of distilled water.
  • the bis- (4-fluoro-phenyl) -acetaldehyde can be prepared in the following manner:
  • the reaction mixture is poured over 200 cm 3 of a saturated aqueous ammonium chloride solution, extracted with three times 75 cm 3 of ethyl acetate and the phases organics are washed with twice 100 cm 3 of distilled water, dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by flash chromatography on silica gel (35-70 ⁇ m), eluting with; pure dichloromethane, 9.8 g of 1, 1-bis- (4-fluoro-phenyl) -2-methoxy-ethanol are thus obtained in the form of a yellow oil, the characteristics of which are as follows:
  • Example 5-1 The procedure is as described in Example 5-1, but starting with 0.3 g of magnesium, 1 cm 3 of bromocyclopropane and 1 g of (N-methoxy-N-methyl) - 6,6-bis- (4 -fluoro-phenyl) -6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide in 20 cm 3 of tetrahydrofuran.
  • the 6,6-bis- (4-fluoro-phenyl) -6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylic acid can be prepared in the following manner:
  • the Z and E isomers of cyclopropyl ⁇ [6,6-bis- (4-fluoro-phenyl) - 6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl] -methanone oxime can be prepared as follows: The procedure is as in Example 6-1, but starting with 0.7 g of cyclopropyl- [6,6-bis- (4-fluoro-phenyl) -6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl ] -methanone, obtained in Example 10-7, 0.52 g of hydroxylamine hydrochloride and 0.61 g of sodium acetate.
  • Ethyl 5,5-diphenyl-4,5-dihydro-2H-isoindole-1-carboxylate can be prepared as follows:
  • 2-chloro-5,5-diphenyl-cyclohexa-1, 3-dienecarbaldehyde can be prepared as follows:
  • 6-Dimethylaminomethylene-4,4-diphenyI-cyclohex-2-enone can be prepared as follows:
  • Ethyl 6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1H-indole-3-carboxylate can be prepared as follows:
  • ethyl 3- (2-oxo-5,5-diphenyl-cyclohex-3-enylamino) -acrylate is obtained in the form of an orange oil used as it is in subsequent syntheses and the characteristics of which are the following :
  • ethyl 3- (2-oxo-5,5-diphenyl-cyclohex-3-enylamino) -acrylate is dissolved in 6 cm 3 of ethanol.
  • the solution obtained is cooled to a temperature close to 0 ° C. 2 cm 3 of a sodium ethylate solution (obtained from 0.23 g of sodium in 20 cm 3 of ethanol) are added to
  • 2-oxo-5,5-diphenyl-cyclohex-3-enyl-ammonium chloride can be prepared in the following manner:
  • the aqueous phase is extracted with twice 50 cm 3 of diethyl oxide.
  • the combined organic phases are washed with four times 25 cm 3 of water and then with four times 25 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride before drying over magnesium sulfate and filtration.
  • the filtrate is acidified with 2 cm 3 of a solution of 1N hydrochloric acid in diethyl oxide.
  • the mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa) and the residue is dissolved in 3 cm 3 of acetone.
  • the ethyl ester of 7-methyl-6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylic acid can be prepared in the following manner:
  • EXAMPLE 14 The ethyl ester of 1- (4-amino-phenyl) -6,6-diphenyl-1 H-indazole-3-carboxylic acid can be prepared in the following manner: A solution of 0.6 g of the ethyl ester of 1- (4-nitro-phenyl) - 6,6-diphenyl-1 H-indazoIe-3-carboxylic acid in 24 cm 3 of acetic acid is cooled near 0 ° C. Then, 4.8 g of zinc are added in small portions. After the temperature has returned to around 20 ° C., the suspension obtained is stirred for approximately 4 hours. The insoluble material is filtered through celite and washed with three times 10 cm 3 of dichloromethane.
  • the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa), and taken up in 50 cm 3 of dichloromethane.
  • the solution is washed with three times 20 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (13 kPa).
  • the 1- (4-nitro-phenyl) -6,6-diphenyl-1 H-indazole-3-carboxylic acid ethyl ester can be prepared in the following manner:
  • a suspension of 0.151 g of sodium hydride (60% in oil) in 4 cm 3 of dimethylformamide is poured dropwise a solution of 1 g of the ethyl ester of the acid 6,6- diphenyl-6,7-dihydro-2H- indazole-3 carboxylic acid in 5 cm 3 of dimethylformamide.
  • 0.46 cm 3 of 1-fluoro-4-nitro-benzene is added and the reaction mixture is stirred in the vicinity of 80 ° C for approximately 2 hours.
  • 0.26 cm 3 of 1-fluoro-4-nitro-benzene is added to the cooled mixture near 20 ° C.
  • Cyclopropanecarboxylic acid [6- (4-methoxy-phenyl) -6-phenyl-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yl] -amide
  • Cyclobutanecarboxylic acid [6- (4-methoxy-phenyl) -6-phenyl -6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yl] -amide
  • Cyclopropanecarboxylic acid [6- (3-dimethylamino-phenyl) -6-phenyl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl] -amide
  • Cyclobutanecarboxylic acid [6- (3-dimethylamino-phenyl) -6-phenyl-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yi] -amide

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques de formules générales (1) et (2) dérivés des indazoles ou des indoles, leur utilisation en médecine humaine et plus particulièrement en cancérologie.

Description

DERIVES DES INDAZOLES OU DES INDOLES, LEUR UTILISATION
EN MEDECINE HUMAINE ET PLUS PARTICULIEREMENT
EN CANCEROLOGIE
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques - dérivés des indazoles ou des indoles, leur utilisation en médecine humaine et plus particulièrement en cancérologie.
Les composés de la présente invention agissent plus particulièrement en tant qu'agents se liant à la tubuline et éventuellement inhibant la vaseularisàtion des tumeurs. Les microtubules des cellules eucaryotes constituent un système dynamique d'assemblage et de désassemblage dans lequel les dimères de la tubuline polymérisent pour former des microtubules. Dans les cellules cancéreuses les agents qui inhibent la polymérisation des microtubules inhibent par la même la mitose et par conséquent la prolifération " dès cellules et permettent ainsi la mort dé la cellule.
De nombreux agents inhibant la polymérisation des microtubules sont actuellement sur le marché. On peut citer les alcaloïdes de la Vinca, la colchicine et ses dérivés, les combretastatines
On est toujours à la recherche de nouveaux agents antitubulaires permettant d'agir sur les cellules résistantes aux traitements actuellement disponibles sur le marché ou des traitements présentant une moindre toxicité ou une plus grande sélectivité pour tel ou tel type de cancer. On est aussi à la recherche de produit permettant d'inhiber la vaseularisàtion de la tumeur.
La présente invention a pour objet de nouveaux composés répondant à l'une des formules (1 ) ou (2) suivantes :
(D P) dans lesquelles l'hétérocycle contenant X-Y forme un cycle à 5 chaînons aromatique et • Ar est choisi parmi les groupes phényle éventuellement substitué par un plusieurs atomes d'halogènes ou par des radicaux alkyles, alkoxy, thioalkyle, alkylamino ou dialkylamino dont les parties alkyles peuvent éventuellement former ensemble un cycle de 3 à 6 chaînons pouvant contenir un second hétéroatome choisi parmi 0,(
S ou N; ou parmi les hétérocycles aromatiques (éventuellement substitué comme le groupe phényle ci-dessus), contenant de 5 à 6 chaînons et un ou deux hétéroatomes choisis parmi O, N ou S;
• X et Y sont choisis parmi N ou CH avec au moins l'un d'entre eux représentant un atome d'azote N;
• Z représente H ou un groupe sulfonyle ou acyle ou 4-aminophényle;
• Ri = H, alkyle, cycloalkyle (de 3 à 6 atomes de carbone), ou Ar (ayant la même définition que ci-dessus); il est entendu que, lorsque Ri représente un groupe Ar les deux groupes Ar peuvent être identiques ou différents;
• R' représente H ou alkyle
• lorsque Z = H, R2 représente un substituant tel que : un groupe cyano, un radical C(0)-ORaι dans lequel Ra-i représente un radical méthyle, éthyle ou isopropyle un radical C(0)-NHRa2 dans lequel Ra2 représente le radical cyclopropyle ou C(0)-N(Ra2') dans lequel N(Ra2') représente un radical aziridinyle ou azétidinyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle ou Ar (ayant la même définition que ci- dessus), un radical C(0)-N(Ra3)-ORa3 dans lequel les groupes Ra , identiques ou différents, représentent un radical méthyle, éthyle ou cycloalkyle, un radical C(0)Ra dans lequel Ra4 représente un groupe Ar (comme défini précédemment) ou un radical cycloalkyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle ou Ar (ayant la même définition que ci-dessus), un radical C(Ra4)=N-Rb, dans lequel Ra4 est soit H soit défini tel que précédemment et Rb représente un radical hydroxy, alkoxy ou alkylidèneoxy, contenant éventuellement un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi carboxy, alkoxy, amino (NH2, NHalkyl, Nalk2 où les groupes alkyles peuvent former ensemble un cycle contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S ou N) ou (CH2)nAr (n = 0 ou 1 ; Ar tel que défini précédemment), alkyle contenant de 1 à 2 atomes de carbone ou cycloalkyle, un radical NHRa dans lequel Ra4 est défini tel que précédemment, un radical Ar tel que défini précédemment. Dans le cas ou Ar est un hétérocycle aromatique, celui-ci peut contenir 5 à 6 chaînons et un à trois hétéroatomes choisis parmi O, N ou S
• lorsque Z représente un groupe sulfonyle S02R3 ou acyle COR3, R2 représente un groupe carboxyle ou un groupe amino, alkylamino, dialkylamino ou cycloalkylamino. R3 représente un radical alkyle bu - - . .< - cycloalkyle en C3-C6 ou un cycle aryle tel que défini précédemment ou- une chaîne alkényle en C2-C6 ou alkynyle en C2-C6.
Il est entendu que les parties alkyles évoquées sont en chaîne droite ou ramifiée et contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, sauf mention contraire. De même, les radicaux cycloalkyles mentionnés contiennent de 3 à 5 atomes de carbone, sauf mention contraire.
Les indazoles de formule générale (1a),
(1a) dans lesquels Ar, Z, R1 ( R2, sont définis tels que précédemment peuvent être préparés selon les schémas 1 à 3 ci-dessous : Schéma 1 : Synthèse des Indazoles de formule générale 1a
(B) (C) (D)
Schéma 2 : Synthèse des Indazoles de formule générale 1a (suite)
Schéma 2bis : Synthèse des Indazoles de formule générale 1a (suite)
Schéma 3 : Synthèse des Indazoles de formule générale 1a (suite)
Plus particulièrement, le traitement d'aryl-acétaldéhydes de formule générale (A) par la methylvinylcetone, ou d'une manière plus générale par une alkylevinylcétone, à chaud en milieu alcalin, généralement en présence de soude ou de potasse au reflux d'un alcool tel l'éthanol, comme par exemple dans les conditions décrites par J. C. Amedio (Synth. Comm. 1998, 28, 3895-3906), conduit aux 4-aryl-cyclohex-2-ènones de formule générale (B).
Plus particulièrement, le traitement des 4-aryl-cyclohexèn-2-ones de formule générale (B) par le diazoacétate d'éthyle en présence d'une base forte, comme le diisopropylamidure de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre -78CC et 0°C, suivi de chauffage du milieu réactionnel, dans les conditions décrites par A. Padwa (J. Org. Chem. 1990, 55, 4144-4153), conduit aux 6-aryl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylates d'éthyle de formule générale (C). Le chauffage du milieu réactionnel est généralement effectué soit au reflux du toluène, en présence d'un acide tel l'acide paratoluènesulfonique ou l'acide acétique, soit en présence d'un agent de chloration tel l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure de thionyle en présence d'une base organique telle que le 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène ou la pyridine. La réaction peut être soit effectuée en une seule étape « one pot », soit en deux ou trois étapes en isolant l'un ou l'autre ou les deux intermédiaires formés selon le schéma 4 ci-dessous : Schéma 4 :
Plus particulièrement, le traitement des 6-aryl-6,7-dihydro-1 H-indazole- 5 3-carboxylates d'éthyle de formule générale (C), en milieu alcalin, conduit aux acides 6-aryl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxyliques de formule générale (D). Généralement, on opère par action de l'hydroxyde de lithium, ou de sodium, dans un solvant comme l'éthanol, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du milieu réactionnel.
1.0 . ..... .. Plus particylièrementjes. 6-aryl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carbonitriles de formule générale (E) peuvent être préparés selon les conditions décrites par H. Ebel et coll. (Tetrahedron Lett 1998, 39 (50), 9165-9166), par couplage préalable des acides correspondants de formule générale (D) avec NH3 (solution aqueuse à 28 %), sous l'action d'un agent de couplage tel que le 5 chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodimiide (EDCI) en présence d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), à température ambiante. Les 6-aryl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamides obtenus subissent ensuite une déshydratation, suivant par exemple les conditions décrites par C.Janiak et coll. (Synth Commun 1999, 29 (19), 3341-3352), par 0 action de l'anhydride trifluoroacétique dans du dioxanne, en présence de pyridine, à une température comprise entre 0°C et 20°C.
Plus particulièrement, les esters des acides 6-aryl-6,7-dihydro-1H- indazole-3-carboxyliques de formule générale (F) peuvent être obtenus par traitement des acides correspondants de formule générale (D) avec un alcool, 5 généralement utilisé comme solvant de la réaction, en présence d'une quantité catalytique d'acide sulfurique ou para-toluènesulfonique.
Plus particulièrement, les 6-aryl-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamides de formule générale (G1) ou (G2) ou (G3) sont obtenus par couplage des acides correspondants de formule générale (D) avec les 0 aminés correspondantes. Généralement, le couplage s'effectue dans un solvant organique, comme le dichlorométhane, en présence d'un agent de couplage, tel que le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodimiide (EDCI), en présence d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), à une température voisine de la température ambiante. Il est également possible d'effectuer le couplage sur phase solide, en fixant préalablement les acides 6-aryl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxyliques de formule générale (D) sur une résine idoine, par le biais, par exemple, d'un bras de liaison de type 4-(2-aminoacétyl)-2,3,5,6-tétrafluorophényloxy, puis en faisant réagir les aminés correspondantes. Plus particulièrement, les cétones de formule générale (H) peuvent être obtenues par condensation d'un organométallique comme un organolithien ou un organomagnésien sur l'amide de formule générale (G3) où Ra3 représente un groupe méthyle, selon les conditions décrites par M. Kratzel et coll. (J. Chem. Soc, Perkin Trans.1 , 1997,1009-1012). ' Généralement, le tetrahydrofurane est utilisé comme solvant et la réaction est menée à une température comprise entre 0°C et 25°C.
Plus particulièrement, les aldéhydes de formule générale (H) où GP représente un groupe 4-méthylphénylsulfonyle peuvent être obtenus par réduction des composés de formule générale (G3) dans un solvant organique tel le tetrahydrofurane par un hydrure comme l'hydrure de diisobutylaluminium à une température voisine de 0°C.
Plus particulièrement, les composés de formule générale (I) peuvent être obtenus par traitement des cétones ou aldéhydes (Ra4=H et GP=4-méthylphénylsulfonyle) correspondantes de formule générale (H), par action de RbNH2, éventuellement sous forme de chlorhydrate, en milieu alcoolique (par exemple l'éthanol) ou dans un solvant chloré (comme le dichlorométhane), entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Lorsque l'on utilise un chlorhydrate, la réaction est conduite en présence d'une base comme l'acétate de sodium, la triéthylamine ou la - pyridine. Dans le cas des aldéhydes, le groupement protecteur 4- méthylphénylsulfonyle peut être clivé par action d'une base comme l'hydroxyde de sodium (en solution aqueuse) dans un solvant organique comme le dioxane à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du milieu réactionnel. Plus particulièrement, les acides 6-aryl-6,7-dihydro-(4- méthylphényl)sulfonyl-indazole-3-carboxyliques de formule générale (J) peuvent être obtenus par protection du groupe NH présent dans les acides de formule générale (D), par action du chlorure de 4-méthylphénylsulfonyle, dans un solvant organique, tel l'éther éthylique, en présence d'une base telle la soude aqueuse, à une température voisine de la température ambiante.
Plus particulièrement, les acides 6-aryl-6,7-dihydro-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-indazole-3-carboxyliques de formule générale (J) peuvent être obtenus par protection du groupe NH présent dans les acides de formule générale (D), par action du (2-chlorométhoxy-éthyl)-triméthyl-silane, dans un solvant organique, tel le diméthylformamide, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, à une température voisine de la température ambiante.
Plus particulièrement, les 3-amino-6-aryl-6,7-dihydro-(4-méthylphényl) ulfonyl-indazoles ou 3-amino-6-aryl-6,7-dihydro-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)~indazoles de formule générale (K) peuvent être obtenus, à partir des acides 6-aryl-6,7-dihydro-(4-méthylphényl)sulfonyl-indazole-3- carboxyliques ou des acides 6-aryl-6,7-dihydro-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-indazole-3-carboxyliques de formule générale (J), par un réarrangement de type Curtius, en présence d'un alcool, selon les conditions décrites par M.Sibi et coll. (J. Org. Chem. 1997, 62, 5864-5872), suivi du clivage du carbamate obtenu. Généralement, on utilise pour la réaction de
Curtius un mélange de toluène et de tert-butanol comme solvant et de la triéthylamine est ajoutée au milieu réactionnel. Celui-ci est ensuite porté au reflux avant addition du diphénylphosphoryl azide. Après réarrangement à cette température, le carbamate résultant est isolé puis traité par de l'acide trifluoroacétique, dans le dichlorométhane, à une température comprise entre
0 et 20°C, pour conduire aux aminés de formule générale (K).
Plus particulièrement, les 3-halogéno-6-aryl-6,7-dihydro-(4- méthylphényl) sulfonyl-indazoles ou les 3-halogéno-6-aryl-6,7-dihydro-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-indazoles de formule générale (L) peuvent être obtenus par diazotation des 3-amino-6-aryl-6,7-dihydro- (4-méthylphényl) sulfonyl-indazoles ou des 3-amino-6-aryl-6,7-dihydro-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-indazoles correspondants de formule générale (K), suivie d'une réaction de type Sandmeyer. Dans le cas du dérivé iodé, on peut opérer selon les conditions décrites par L.B. Townsend et coll. (J. Med. Chem 1995, 38 (20), 4098-4105), par action du nitrite d'isoamyle dans le diiodométhane, à une température comprise entre 80 et 120°C. Dans le cas des dérivés chloro et bromo, on opère par action d'un nitrite d'alkyle, par exemple d'isoamyle, dans l'acétonitrile, à une température comprise entre 0°C et 60°C, en présence d'un halogénure de cuivre II (chlorure ou bromure) ou de dibrome. Alternativement, on peut faire agir le nitrite de sodium, en milieu acide aqueux pour obtenir le sel de diazonium intermédiaire. Celui-ci est traité par un halogénure de cuivre 11 (chlorure ou bromure) ou par un mélange de sulfate de cuivre II et d'un sel d'halogénure (par exemple NaBr).
Plus particulièrement, les 3,6-diaryl-6,7-dihydro-1-H-indazoles de formule générale (M), ainsi que les 3-hétéroaryl-6-aryl-6,7-dihydro-1-H- indazoles de formule générale (N), peuvent être obtenus par couplage du type Suzuki des 3-halogéno-6-aryl-6,7-dihydro-(4-méthylphényl)suIfoήyl- indazoles ou des 3-halogéno-6-aryl-6,7-dihydro-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-indazoles de formule générale (L) (préférentiellèment le dérivé iodé), avec les acides ou esters aryl/hétéoaryl-boroniques correspondants suivi du clivage du groupe tosyle. Pour le couplage de Suzuki, on opère selon les conditions décrites par N. Miyaura, A. Suzuki et coll. (Synth. Comm. 1981 , 11 , 513- 519), en présence de catalyseurs, tel que du palladium tétrakis (triphenylphosphine), d'une base telle que la soude, le carbonate de sodium, l'éthylate de sodium, l'acétate de sodium ou le phosphate de potassium. L'étape de déprotection peut être réalisée sous l'action soit d'une base comme la soude aqueuse 1 N, dans un solvant éthéré comme le THF ou le dioxanne, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant, soit en milieu acide, comme par exemple en présence d'acide chlorhydrique aqueux, dans un solvant éthéré comme le THF ou le dioxanne, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du solvant. Alternativement, les produits de formule générale (M) et (N) peuvent être obtenus par couplage de dérivés haiogéno-aromatiques ou hétéroaromatiques (préférentiellèment dérivés iodés ou bromes), avec des acides ou esters 6-aryl-6,7-dihydro-(4-méthylphényl)suifonyl-indazoles-3- boroniques ou 6-aryl-6,7-dihydro-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-indazoles- 3-boroniques, eux-mêmes obtenus par couplage du bis-pinacolato borane et - des 3-halogéno-6-aryl-6,7-dihydro-(4-méthylphényl)sulfonyl-indazoles ou des 3-halogéno-6-aryl-6,7-dihydro-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-indazoles (préférentiellèment dérivés iodo ou bromo), selon la méthode décrite par N. Miyaura et coll. (J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510), dans un solvant de type diméthylsulfoxyde, diméthylformamide ou dioxanne, en présence d'un catalyseur tel le dichloropalladium [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] [PdCI2(dppf)] et d'une base telle que l'acétate de potassium, le carbonate de sodium, l'éthylate de sodium ou le phosphate de potassium. Cette réaction de couplage est suivie du clivage du groupe tosyle ou 2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl comme décrit précédemment.
Dans le cas particulier des hétérocycles de formule générale (N) ou Het représente un radical 3-(3-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl), on peut opérer selon les conditions décrites par K.E. Andersen et coll. ( Eur. Med. Chem. 1994, 29, 393-399), par réaction des chlorures des acides 6-aryl-6,7-dihydro- (4-méthylphényisulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxyIiques de formule générale (J) avec la N-hydroxy-acetamidine, au reflux de la pyridine, suivie du clivage du groupe tosyle comme décrit précédemment. Les chlorures des acides 6-aryl- 6,7-dihydro-(4-méthylphénylsulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxyliques peuvent être obtenus par action du chlorure d'oxalyle dans le dichlorométhane entre 20°C et 40°C ou alternativement par action du chlorure de thionyle, au reflux du toluène, sur les acides 6-aryl-6,7-dihydro-(4-méthyIphénylsulfonyl)-1 H- indazole-3-carboxyIiques correspondants de formule générale (J). La N-hydroxy-acetamidine est préparée comme décrit par CD. Clifford (J. Med. Chem. 1986,29, 11 , 2174-2183), à partir d'acétonitrile, par action de l'hydroxylamine en présence de soude, au reflux dans l'éthanol aqueux.
Plus particulièrement, les carboxamides de formule générale (O) sont obtenus par condensation préalable des acides carboxyliques ou des chlorures d'acyles correspondants avec les aminés 6-aryl-6,7-dihydro-(4- méthylphényl)sulfonyl-indazole-3-yl de formule générale (K). Généralement, dans le cas des acides, le couplage s'effectue dans un solvant organique, comme le dichlorométhane, en présence d'un agent de couplage, tel que le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodimiide (EDCI), en présence d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), à une température voisine de la température ambiante. Après clivage du groupe tosyle comme décrit ci-dessus, on obtient les amides de formule générale (O) Plus particulièrement, les aminés de formule générale (P) sont obtenues par clivage du groupe tosyle à partir des aminés de formule générale (K), comme décrit précédemment. Les aminés de formule générale (Q) sont obtenues par réaction des aminés de formule générale (P) avec les chlorures de sulfonyle ou d'acyle correspondants, en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvant chloré (comme le dichlorométhane) ou éthéré (comme le tetrahydrofurane), à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Plus particulièrement les composés de formule (V) peuvent être obtenus par substitution nucléophile aromatique du fluor du 1-fluoro-4-nitro- benzène par les esters de formule générale (C) en présence d'une base comme par exemple I'hydrure de sodium dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 20°C et 80°C suivie de la réduction chimique du groupement nitro par un métal tel que le zinc en milieu acide comme l'acide acétique à une température voisine "de 20°C.
Plus particulièrement les composés de formule générale (W) peuvent être obtenus à partir des composés (V) selon les méthodes décrites pour la synthèse des composés (H), (F), (G1) (G2) et (I) à partir des composés (D) (voir schéma 1a). Les aminés de formule générale (S) sont obtenues par réaction des dérivés halogènes (préférentiellèment le dérivé chloré) de formule générale (L) avec les aminés correspondantes, à pression atmosphérique ou éventuellement sous pression (en autoclave), dans un solvant comme un alcool, la pyridine, la diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, éventuellement en présence d'une base comme la triéthylamine. Les aminés de formule générale (T) sont obtenues, soit à partir des aminés de formule générale (S) par clivage du groupe tosyle selon les conditions décrites précédemment, soit directement par détosylation concomitante à partir des dérivés halogènes (L) dans les conditions décrites ci-dessus pour accéder aux aminés (S). Les aminés de formule générale (U) sont obtenues par réaction des aminés de formule générale (T) avec les chlorures de sulfonyle ou d'acyle correspondants, en présence d'une base comme la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvant chloré (comme le dichlorométhane) ou éthéré (comme le tetrahydrofurane), à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du solvant.
Les isoindoles de formule générale (1 b),
(1b)
dans lesquels Ar, Z, R-i, R2, sont définis tels que précédemment, peuvent être préparés selon le schéma 5 ci-dessous :
Schéma 5: synthèses des isoindoles de formule générale (1b)
Plus particulièrement, les 5-aryl-4,5-dihydro-2H-isoindole-1- carboxylates d'éthyle de formule générale (X) peuvent être obtenus par analogie avec J. T. Gupton et coll. (Tétrahedron 1998, 54, 5075-5088) : les 4-aryl-cyclohexèn-2-ones de formule générale (B) sont traitées par le N,N-diméthylformamide diméthylacétal, au reflux de la N,N-diméthylformamide, pour donner les 4-aryl-6-diméthylaminométhylène- cyclohexèn-2-ones de formule générale (V) qui, par action d'oxychlorure de phosphore dans un solvant organique comme le dichlorométhane, à une température d'environ 40°C et après hydrolyse dans le THF aqueux, au reflux, conduisent aux 2-chloro-5-aryl-cyclohexa-1 ,3-diènecarbaldéhydes de formule générale (W). Ces derniers conduisent aux 5-aryl-4,5-dihydro-2H- isoindole-1-carboxylates d'éthyle (X) par action du chlorhydrate du glycinate d'éthyle, au reflux de la N,N-diméthylformamide.
A partir des 5-aryl-4, 5-dihydro-2H-isoindole~1-carboxylat.es d'éthyle de formule générale (X), on peut obtenir, de la même manière que dans les schémas 1 à 3 et par analogie avec les méthodes décrites précédemment, les composés de formule générale (1b), où Ar, Z, Ri et R2 présentent les mêmes variations.
Les indoles de formule générale (1c),
dans lesquels AR, Z, Ri, R2, sont définis tels que précédemment, peuvent être préparés selon le schéma 6 ci-dessous :
Schéma 6: synthèse des indoles de formule générale (1c)
Plus particulièrement, le traitement des 4-aryl-cyciohexèn-2-ones' de formule générale (B) par du nitrite de tert-butyle et du tert-butylate de potassium dans le tert-butanol, à une température voisine de 20°C, comme décrit par M. P. Cava (J.Org.Chem. 1962, 27, 1908-1909), conduit aux 5-aryl- cyclohex-3-ène-1 ,2-dione-1-oximes de formule générale (Y). Celles-ci traitées par du zinc dans l'acide trifluoroacétique, à une température voisine de 20°C, par analogie avec les conditions décrites par S. Negi (Synthesis, 1996, 991-996), se réduisent pour donner les 6-amino-4-aryl-cyclohex-2- ènones de formule générale (Z). Ces dernières, par transamination avec le 3-diméthylacrylate d'éthyle dans un solvant organique comme le méthanol, à une température voisine de 20°C, conduisent aux 3-(2-oxo-5~aryl-cyclohex-3- ènylamino)-acrylates d'éthyle de formule générale (AA) qui, à leur tour, par action de l'éthylate de sodium dans l'éthanol, à une température voisine de 20°C, comme décrit par A. Alberola, (J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 , 1990, 10, 2681-2685), conduisent aux 6-aryl-6,7-dihydro-1 H-indole-3-carboxylates d'éthyle de formule générale (AB). A partir des 6-aryl-6,7-dihydro-1H-indole-3-carboxylates d'éthyle de formule générale (AB), on peut obtenir, de la même manière que dans les schémas 1 à 3 et par analogie avec les méthodes décrites précédemment, les composés de formule générale (1c), où Ar, Ri et R2 présentent les mêmes variations. La présente invention concerne aussi les compositions thérapeutiques contenant un composé selon l'invention, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes.
Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants.
La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer :
• les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine
• les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine
• les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine,
• les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) • les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone
• les topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex,
• les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine,
• les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine
• les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine
• le méthotrexate et l'acide folinique
• les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques
• les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leur prodrug. II est également possible d'associer aux composés de la présente invention un traitement par les radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté au malade à traiter par le praticien.
Plus particulièrement, les produits de la présente invention seront utilisés dans leur première application thérapeutique pour inhiber la croissance des cellules cancéreuses et en même temps la croissance de nouveaux vaisseaux. L'inhibition de la croissance de nouveaux vaisseaux est déterminée par un test de détachement cellulaire tel que décrit ci-après.
Evaluation de l'inhibition de polymérisation de tubuline La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768. Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862). Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37°C et dépolymérisation à 4°C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycerol dont la composition est MES-NaOH [2- (N-morpholino)-éthanesulfonic acid] 50 mM, pH6.8 ; MgCI2 0.25 mM ; EGTA 0.5 mM ; glycerol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM. La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 μM (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycerol auquel on ajoute 1 mM GTP et 6 mM MgCI2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6°C à 37°C dans une cuve de 1cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte- cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0.5 à 10 μM) à la solution de tubuline avant polymérisation. La CI50 est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la Cl50 est inférieure ou égale à 3μM.
Test permettant de déterminer l'inhibition de la vaseularisàtion
Un test de détermination du détachement des cellules endothéliales a été mis au point pour sélectionner les produits quant à leur activité « in vitro ». Ce test de détermination du détachement des cellules endothéliales est caractérisé en ce que les cellules endothéliales, ensemencées dans des plaques dont le fond est recouvert d'un agent liant choisi de préférence parmi la gélatine, la fibronectine ou la vitronectine, après culture, sont additionnées par un milieu contenant le composé à tester, puis les cellules sont marquées avec une substance fluorescente, les cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage et la fluorescence des cellules restantes est comptée au fluorimètre. Ce test consiste à mesurer le détachement des cellules endothéliales cultivées sur des substratums à base d'un agent liant choisi de préférence parmi la fibronectine, la vitronectine ou la gélatine. De préférence un jour après l'ensemencement des cellules en plaques contenant par exemple 96 puits, le milieu de culture est remplacé par un milieu contenant le composé à tester en absence de sérum. On prépare six fois la même préparation à trois concentrations différentes (0.1, 0.3 et 0.6 μM) et six fois le contrôle sans adjonction de produit antivasculaire. Après deux heures de traitement avec la substance à tester, les cellules sont marquées avec la calcéine-AM (1.6 μg/ml) dans du milieu de culture supplémenté avec 0.1 % de BSA. Les cellules qui se sont détachées sont éliminées par lavage avec le milieu de culture contenant 0.1 % de sérum albumine bovine ; on ajoute 100 μl de milieu à chaque puits. La fluorescence des cellules restantes est comptée au fluorimètre. Les données obtenues sont exprimées par rapport au témoin (cellules non traitées). - • , •• •
L'évaluation du détachement des cellules endothéliales in vitro est déterminée de la façon suivante. Les cellules HDMEC (Human Dermal Microvascular Endothelial Cells, Promocell, c-122102) sont cultivées dans un milieu ECGM-MV qui contient 5 % de sérum de veau fœtal, des facteurs de croissance (EGF 10 ng/ml, hydrocortisone 1 μg/ml, 0.4 % supplément de croissance avec héparine) et des antibiotiques (amphotericine 50 ng/ml, gentamicine 50 μg/ml). Pour le test de détachement, les HDMEC sont ensemencées à 5,000 cellules dans des plaques 96 puits à fond clair (Costar) pré-coatées avec de la fibronectine (10 μg/ml) ou de la vitronectine (1 μg/ml) ou de la gélatine. Vingt quatre heures plus tard, le milieu de culture est remplacé par du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA contenant les produits indiqués. Les concentrations testées sont 0,1-0,3 et 1 μM pour chaque produit. Après deux heures de traitement, les cellules sont marquées pendant une heure à la calcéine (1.6 μg/ml, Molecular Probes) dans du milieu ECGM- MV 0.1 % BSA. Les cellules détachées sont ensuite enlevées par lavage avec du milieu ECGM-MV 0.1 % BSA; 100 μl de milieu est ajouté à chaque puits. La fluorescence des cellules qui restent attachées au substratum du puits est comptée à l'aide d'un fluorimètre, Spectrafluor Plus (Tecan, excitation 485 nm, et émission 535 nm). Les données sont la moyenne de six échantillons différents et sont exprimées en pourcentage du contrôle (cellules non traitées).
Un effet de détachement cellulaire supérieur ou égal à 15 % est considéré comme significatif. La présente invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention.
EXEMPLE 1
L'ester éthylique de l'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-2H-indazole-3- carboxylique peut être préparé de la manière suiavnte :
A une solution maintenue à -78°C de 35 g de 4,4-diphényl-cyclohex-2- enone dans 315 cm3 de tetrahydrofurane, sont ajoutés, goutte à goutte, 20 cm3 d'éthyl diazoacétate puis lentement 210 cm3 d'une solution de diisopropylamidure de lithium préalablement préparée à partir de 140,7 cm3 de n-Butyllithium 1,6M et de 35,55 cm3 de diisopropylamine en solution dans 35 cm3 de tetrahydrofurane. Après addition, le mélange réactionnel est agité à une température voisine de -78°C pendant 2 heures. 28,2 cm3 d'acide acétique glacial sont alors ajoutés et on laisse la température remonter au voisinage de 20°C. On ajoute ensuite 350 cm3 de toluène et la solution résultante est lavée successivement avec 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 200 cm3 d'eau. La phase organique obtenue est concentrée sous pression réduite pour éliminer le tetrahydrofurane. La phase toluénique résultante est chauffée au reflux pendant 4 heures dans un ballon surmonté d'une trappe de Dean-Stark puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie sur gel de silice (35-70 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20), on obtient 43,1 g de l'ester éthylique de l'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-2H-indazole-3-carboxylique sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 150°C (Banc Kôfler)
- spectre de RMN : 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,31 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 3,41 (mf : 2H) ; 4,29 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 6,53 (mf : 1 H) ; 6,86 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,21 (mt : 6H) ; 7,30 (t large, J = 7,5 Hz : 4H) ; 13,42 (mf : 1 H).
EXEMPLE 2-1
L'ester isopropylique de l'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-2H-indazole- 3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,1 g d'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3-carboxylique dans 10 cm3 d'isopropanol, on ajoute 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique à 36 %. Le mélange résultant est chauffé à une température voisine de 82°C, pendant 5 heures. La solution est alors neutralisée par addition d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est extraite par trois fois 3 cm3 d'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est agité dans 5 cm3 de dichlorométhane pour donner après filtration et séchage 50 mg" d'ester isopropylique de l'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylique, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (DCI) : M/Z = 359 (MH+)
- spectre de RMN : 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,29 (d, J = 6,5 Hz : 6H) ; 3,37 (s large : 2H) ; 5,10 (mt : 1 H) ; 6,34 et 6,54 (2 d larges,
J = 10 Hz : 1 H en totalité) ; 6,83 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H).
L'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylique peut être obtenu de la façon suivante :
On chauffe pendant 3 heures, à une température voisine de 70°C, une solution de 2 g d'ester éthylique de l'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3 carboxylique dans 20 cm3 d'éthanol et 8,7 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N. L'éthanol est ensuite éliminé sous pression réduite pour donner une solution qui est est acidifiée jusqu'à un pH voisin de 3 par addition d'acide chlorydrique 1 N. Le mélange résultant est filtrée pour donner 1 ,48 g d'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylique, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : > 260°C
- spectre de RMN : 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,40 (s large : 2H) ; 6,44 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,87 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; 13,20 (mf : 2H).
EXEMPLE 2 -2
L'ester methylique de l'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-2H-indazole-3- carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
56 mg d'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylique et
10 cm 3 de méthanol sont traités comme dans l'exemple 2-1 pour donner 39 mg d'ester methylique de l'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70/30)] = 0,22
- spectre de RMN : 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,41 (s large : 2H) ; 3,82 (s : 3H) ; 6,48 (d très large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,86 (d, J = 10
Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; 13,47 (mf : 1H).
EXEMPLE 3-1
Le (N-cyclopropyl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazoIe-3- carboxamide peut être préparé de la manière suiavnte : A partir d'un mélange de 1 ,23 g d'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxyIique, de 0,26 cm3 de cyclopropylamine, de 0,86 g de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylamino-propyl)-carbodiimide, et de 60 mg d'hydroxybenzotriazole en solution dans 30 cm3 de dichlorométhane, on obtient, après 18 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, lavage par deux fois 30 cm3 d'eau distillée et purification du produit brut obtenu par flash-chromatographie sur gel de silice (30-70 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60/40), 0,58 g de (N-cyclopropy|)- 6,6-diphenyl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 240°C (Banc-Kôfler) - spectre de RMN : 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6. δ en ppm) : 0,57 (mt : 2H) ; 0,66 (mt : 2H) ; 2,77 (mt : 1 H) ; de 3,30 à 3,60 (mf : 2H) ; 6,29 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,93 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; 8,01 (d large, J = 4,5 Hz : 1 H).
EXEMPLE 3-2
L'azétidin-1-yl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone peut être préparée de la manière suivante :
A 0,5 g d'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxylique en suspension dans 100 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés 0,256 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 0,364 g de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, une solution de 0,114 g d'azétidine et de 0,303 g de triéthylamine dans 10cm3 de dichlorométhane est ajoutée au mélange réactionnel. Après agitation à une température voisine de 20°C, pendant environ 20 heures, le mélange réactionnel est dilué par 300 cm3 de dichlorométhane puis lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau. La phase organique résultante est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] pour donner 0,37 g d'azétidin-1-yl-(6,6-diphényl-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 285°C (Banc-Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,25 (mt : 2H) ; 3,43 (s : 2H) ; 3,99 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 4,42 (mt : 2H) ;
6,23 (d large, J = 10 Hz : 1H) ; 6,93 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 6H) ; 7,29 (t large, J = 7,5 Hz : 4H) ; 13,05 (mf : 1 H).
EXEMPLE 3-3
Le (N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 3-2 :
Mais à partir de 0,4 g d'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique, 0,19 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 0,26 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,13 g de chlorhydrate de N,O-diméthylhydroxylamine et 0,2 cm3 de triéthylamine dans 10 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 0,2 g de (N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxamide sous forme d'un solide, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 173°C (Banc-Kofler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,30 (s large : 3H) ; 3,41 (s large : 2H) ; 3,62 (s : 3H) ; 6,34 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,86 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H).
EXEMPLE 3-4
L'aziridin-1-yl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-méthanone peut être préparée de la manière suivante :
A une solution de 0,235 g d'aziridin-1-yl-(6,6-diphényl-1-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone dans
2,5 cm3 de tetrahydrofurane refroidie à une température voisine de 0°C, sont ajoutés 6cm3 d'une solution commerciale de fluorure de tétrabutylammonium
1 M dans le tetrahydrofurane. Après agitation pendant environ 48 heures à une température voisine de 20°C, le mélange est versé sur 30 cm3 d'un mélange glace plus eau et extrait par trois fois 50 cm3 de d'oxyde de diethyle.
Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 25 cm3 d'eau et
25 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite
(13 kPa). On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (90/10 en volumes)], 0,80 g d'aziridin-1- yl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 214°C (Banc Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,40 (s : 2H) ; 3,93 (t, J = 10 Hz : 2H) ; 4,35 (t large, J = 10 Hz : 2H) ; 6,38 (d très large, J = 10 Hz : 1H) ; 6,87 (d, J = 10 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; de 13,10 à 13,30 (mf : 1H). L'aziridin-1-yl-(6,6-diphényl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone peut être préparée de la manière suivante :
Une solution de 0,2 g de 6,6-diphényl-1-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxylique acide (2-chloro-éthyl)- amide dans 7 cm3 de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 0,023 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) dans 3 cm3 de diméthylformamide refroidie à une température voisine de 5°C. Le mélange réactionnel est agité deux heures à une température voisine de 20°C. La solution obtenue est versée sur un mélange de 30 cm3 d'eau et de 0,3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N en maintenant une température voisine de 5°C et extraite par trois fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 30 cm3 d'eau, 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur ' "sulfate1 dé' magnésium, filtrées et "concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (70/30 en volumes)], 0,078 g d'aziridin-1-yl-(6,6-diphényl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro- 1H-indazol-3-yl)-méthanone sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] = 0,57
- spectre de masse
El m/z = 471 M+- pic de base m/z = 398 [M -Si(CH3)3f m/z = 340 [M - CH2OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 73 [Si(CH3)3]+
Le 6,6-diphényl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique acide (2-chloro-éthyl)-amide peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 1 ,8 g d'acide 6,6-diphényl-1-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3 carboxylique dans 300 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés successivement 0,677 g d'hydrate de 1-hydroybenzotriazole, 0,958 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylamino- propyl)-3-éthylcarbodiimide, 1 ,16 g de chlorhydrate de 2-chloroéthylamine et 1 ,4 cm3 de triéthylamine. Après agitation du mélange réactionnel pendant environ 4 heures à une température voisine de 20°C, celui-ci est lavé par trois fois 60 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (85/15 en volumes)], 1 ,2 g de 6,6-diphényl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7- dihydro-1H-indazole-3-carboxylique acide (2-chloro-éthyl)-amide sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (90/10 en volumes)] = 0,73
- spectre de masse El m/z = 507 M+ m/z = 434 [M -Si(CH3)3]+ m/z = 376 [M - CH2OCH2CH2Si(CH3)3]+ pic de base m/z = 73 [Si(CH3)3]+
L'acide 6,6-diphényl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3 carboxylique peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 5 g d'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3 carboxylique dans 100 cm3 de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 1 ,45 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) dans 25 cm3 de diméthylformamide refroidie à une température voisine de 0°C. Après 2 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 0°C et 4,18 cm3 de (2-chlorométhoxy-éthyl)-triméthyl-silane sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est agité environ 20 heures à une température voisine de 20°C. Après refroidissement de ce mélange à une température voisine de 0°C, 100 cm3 d'eau et 16 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N sont ajoutés. Le mélange est extrait trois fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 100 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (98/2 en volumes)], 1,8 g d'acide 6,6-diphényl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3 carboxylique sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (90/10 en volumes)] = 0,35
- spectre de masse El m/z = 446 M+" m/z = 401 [M -C02H]+ m/z = 373 [M -Si(CH3)3]+ m/z = 330 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 73 [Si(CH3)3]+ pic de base
EXEMPLE 4
Le 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile peut être préparé de la manière suivante : A une solution refroidie à une température voisine de 5°C de 1 ,1 g de
6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxamide dans 100 cm3 de dioxane sont ajoutés successivement goutte à goutte 0,845 cm3 de pyridine et 0,74 cm3 d'anhydride trifluoroacétique. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est agité environ 20 heures à cette température. A la solution, sont ajoutés 2 cm3 de pyridine et 2 cm3 d'anhydride trifluoroacétique et le mélange réactionnel est porté au reflux pendant environ 4 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle; le pH du mélange est amené aux environs de 8 par ajout de bicarbonate de sodium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 50 cm3 d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes)]. On obtient ainsi 0,8 g de 6,6-diphényl-6,7- dihydro-1H-indazole-3-carbonitrile sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : fondant à 156°C (Banc-Kôfler).
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,50 (s : 2H) ; 6,44 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,68 (d, J = 10 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 6H) ; 7,30 (t large, J = 7,5 Hz : 4H) ; de 13,50 à 14,20 (mf étalé : 1H).
Le 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxamide peut être préparé de la manière suivante :
A 1 ,4 g d'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxylique en suspension dans 200 cm3 de chloroforme sont ajoutés 0,718 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole et 1 ,27 g de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Après 30 minutes d'agitation à une température voisine de 20°C, 1 ,5 cm3 d'une solution aqueuse à 28 % d'ammoniaque sont ajoutés goutte à goutte au mélange réactionnel. Après agitation à une température voisine de 20°C pendant environ 20 heures, le mélange réactionnel est dilué par 300 cm3 de chloroforme, lavé par trois fois 100 cm3 d'eau. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le solide est repris par 10 cm3 de dichlorométhane, refroidi à une température voisine de 5°C, essoré et lavé par trois fois 5 cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sur hydroxyde de potassium sous pression réduite (13 kPa), à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 1 ,2 g de 6,6-diphényl-6,7- dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide sous forme d'une poudre crème, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 244°C (Banc-Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,40 (s large : 2H) ; de 6,15 à 6,45 (mf étalé : 1H) ; 6,96 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,05 à 7,40 (mt : 12H).
EXEMPLE 5-1
La cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazoI-3-yl)-méthanone peut être préparée de la manière suivante : A 1 ,66 g de magnésium en tournure en suspension dans 5 cm3 de tetrahydrofurane sont ajoutés 2 cm3 d'une solution de 5,46 cm3 de bromocyclopropane dilués dans 10 cm3 de tetrahydrofurane. Le mélange réactionnel est porté à une température d'environ 40°C puis la température s'élève spontanément jusqu'au reflux du solvant. Le reste de la solution de bromocyclopropane est coulé goutte à goutte au reflux du tetrahydrofurane. Après maintien du mélange réactionnel pendant une heure à reflux puis retour à une température d'environ 20°C, une solution de 4,9 g de (N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide dissous dans 60 cm3 de tetrahydrofurane est coulée goutte à goutte sur le mélange précédent. Après agitation de ce mélange pendant environ 16 heures à une température voisine de 20°C, 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N sont ajoutés goutte à goutte à une température voisine de 20°C. Après agitation pendant une dizaine de minutes à cette même température, 350 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium sont ajoutés, et le mélange est extrait par quatre fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 40 cm3 d'une solution- aqueuse saturée en chlorure de sodium. puis séchées sur sulfate de magnésium, traitées au noir végétal, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)] en fractionnant par 60 cm3. Après concentration à sec sous pression réduite (13 kPa), le résidu est repris dans 35 cm3 de pentane, essoré, lavé par trois fois 10 cm3 de pentane puis séché sous pression réduite (13 kPa), à une température voisine de 30°C. On obtient ainsi 4 g de cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)- méthanone sous forme d'un solide, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 178°C (Banc-Kôfler).
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,10 (d, J = 7 Hz : 4H) ; 2,85 (mf : 1 H) ; 3,46 (s : 2H) ; 6,39 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,95 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 6H) ; 7,29 (t large, J = 7,5 Hz : 4H).
EXEMPLE 5-2
La cyclobutyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-méthanone peut être préparée comme décrit dans l'exemple 5-1 : Mais à partir de 1 ,08 g de magnésium, 6,09 g de bromocyclobutane et 4 g de (N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide dans 80 cm3 de tetrahydrofurane. On obtient ainsi, après purification par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], 2,6 g de cyclobutyl-(6,6- diphényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-méthanone sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 196°C (Banc-Kôfler)
- Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,80 (mt : 1H) ; 2,01 (mt : 1H) ; 2,19 (mt : 4H) ; 3,43 (s large : 2H) ; 3,99 (mt : 1 H) ;
6,42 (d très large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,95 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 6H) ; 7,29 (t large, J = 7,5 Hz : 4H).
EXEMPLE 5-3
La (6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-phényl-méthanone peut être préparée comme dans l'exemple 5-1 :
. Mais à partir de 0,28 g de (N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-diphényl-6,7- dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide dans 3 cm3 de tetrahydrofurane et de 1 ,5 cm3 d'une solution commerciale 1 ,8M de phényllithium dans un mélange de cyclohexane et d'oxyde de diethyle (70/30 en volumes). L'addition du phényllithium se fait à une température voisine de 0°C et après deux heures à une température voisine de 20°C le mélange réactionnel est traité de la même manière que dans l'exemple 5-1. On obtient ainsi, après purification par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 0,12 g de (6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-phényl-méthanone sous forme d'un solide jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 90°C (Banc-Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,51 (s large : 2H) ; 6,40 (d large, J i = 10 Hz : 1 H) ; de 6,70 à 7,15 (mf très étalé : 1 H) ; de 7,15 à 7,40 (mt : 10H) ; 7,55 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,67 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; de 7,90 à 8,25 (mf : 2H) ; de 13,30 à 13,70 (mf étalé : 1 H).
EXEMPLE 5-4 La (6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-(1 H-pyrrol-3-yl)- méthânone peut être préparée de la manière suivante :
A une solution de 0,29 g de (6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3- yl)-(1-triisopropylsilanyl-1H-pyrroI-3-yl)-méthanone dans 50 cm3 de tetrahydrofurane est ajouté 0,83 cm3 d'une solution commerciale de fluorure de tétrabutylammonium 1M dans le tetrahydrofurane. La solution est agitée environ 4 heures au voisinage de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 50 cm3 d'acétate d'éthyle; la solution est lavée par trois fois 30 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (98/2 en volumes)], 0,1 g de (6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-(1 H- pyrrol-3-yl)-méthanone sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : fondant à 185°C (Banc Kôfler)
. - spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, D en ppm) : 3,46 (s : 2H). ; 6,31 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,65 (mt : 1 H) ; 6,85 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 6,95 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 10H) ; 7,78 (s large : 1 H) .
La (6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-(1-triisopropylsilanyl-
1 H-pyrrol-3-yI)-méthanone peut être préparée de la manière suivante :
A une solution de 1 ,21 g de 3-bromo-1-triisopropylsilanyl-1 H-pyrrole dans 10 cm3 de tetrahydrofurane refroidie au voisinage de -70°C, sont ajoutés goutte à goutte 2,5 cm3 d'une solution commerciale 1 ,6M de n-butyllithium dans l'hexane en maintenant la température à environ -70°C. Le mélange est agité 5 heures à cette même température. Une solution de 0,359 g de (N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamide dans 30 cm3 de tetrahydrofurane est coulée goutte à goutte au voisinage de -70°C. Le mélange est agité environ 20 heures, en laissant la température revenir lentement au voisinage de 20°C. Le mélange réactionnel est versé sur 100 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, la phase aqueuse est saturée en chlorure de sodium et extraite par trois fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (99/1 en volumes)], 0,29 g de (6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-(1-triisopropylsilanyl-1 H- pyrrol-3-yl)-méthanone sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/ acétate d'éthyle (80/20 en volumes)] = 0,35
- spectre de masse - DCIm/z = 522 MH+
EXEMPLE 6-1
Les isomères Z et E de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl)-méthanone oxime peuvent être préparés de la manière suivante : Un mélange de 0,34 g de cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl)-méthanone, 0,278 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 0,328 g d'acétate de sodium et 2 cm3 d'eau dans 32 cm3 d'éthanol est porté au reflux pendant environ 18 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau et refroidi pendant environ une heure à une température voisine de 0°C. Le solide est essoré et lavé par trois fois 5 cm3 d'eau glacée. Les deux isomères Z et E sont séparés sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] en fractionnant par 50 cm3.
Les fractions 34 à 46 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 5 cm3 d'oxyde de diisopropyle, lavé par deux fois 1 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis séché sous pression réduite à une température d'environ 25°C. On obtient 0,113 g de l'isomère A de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)- méthanone oxime sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : fondant à 183°C (Banc-Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 0,70 à 0,90 (mt : 4H) ; 1 ,79 (mt : 1H) ; 3,39 (s : 2H) ; 6,30 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,95 (d large, J = 10 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; de 11 ,25 à 1,55 (mf étalé : 1 H) ; de 12,50 à 12,80 (mf étalé : 1H).
Les fractions 48 à 68 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 5 cm3 de pentane, essoré, lavé par deux fois 2 cm3 de pentane puis séché sous pression réduite (13 kPa) à une température d'environ 25°C. On obtient 0,09 g de l'isomère B de la cyclopropyI-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone oxime sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : fondant à 100°C (Banc-Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 0,80 (mt : 2H) ; 0,91 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : 1 H) ; 3,37 (s : 2H) ; 6,16 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,72 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 10H).
EXEMPLE 6-2
Les isomères Z et E de la cyclobutyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H- indazol-3-yl)-méthanone oxime peuvent être préparés comme dans l'exemple 6-1 :
Mais à partir de 0,345 g de cyclobutyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl)-méthanone, 0,278 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,328 g d'acétate de sodium. Le mélange des isomères Z et E est séparé par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol
(98/2 en volumes)] en fractionnant par 60cm3.
Les fractions 35 à 60 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle, lavé par deux fois 5 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis séché sous pression réduite à une température d'environ 50°C. On obtient ainsi 0,21 g de l'isomère A de la cyclobutyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl)-méthanone oxime sous forme d'un solide, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 185°C (Banc-Kôfler) - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1 ,65 à 2,20 (mt : 6H) ; 3,38 (s : 2H) ; 3,54 (mt : 1H) ; 6,28 (d très large, J = 10Hz : 1 H) ; 6,80 (d, J = 10 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; 11 ,50 (mf : 1 H) ; 12,53 (mf : 1 H).
Les fractions 62 à 110 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 5 cm3 d'oxyde de diisopropyle, lavé par trois fois 1 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis séché sous pression réduite (13 kPa), à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,08 g de l'isomère B de la cyclobutyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl)-méthanone oxime sous forme d'un solide, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 170°C (Banc-Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1 ,60 à 2,30 (mt : 6H) ; de 3,35 à 3,50 (mf : 2H) ; 3,79 (mf : 1 H) ; 6,15 (d large," J = 10Hz : 1H) ; 6,68 (mf : 1H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; 11 ,10 (mf : 1H) ; de 12,30 à 12,85 (mf très étalé : 1H).
EXEMPLE 6-3
Les isomères Z et E de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-2H- indazol-3-yl)-méthanone O-méthyl-oxime peuvent être préparés comme dans l'exemple 6-1 :
Mais à partir de 0,34 g de cyclopropyl-(6,6-diphényI-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl)-méthanone, 0,334 g de chlorhydrate de méthoxylamine et
0,328 g d'acétate de sodium. Le mélange des isomères Z et E est séparé par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane] en fractionnant par 50 cm3.
Les fractions 66 à 90 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 4 cm3 de pentane, essoré, lavé par deux fois 1 cm3 de pentane puis séché sous pression réduite (13 kPa), à une température voisine de 35°C. On obtient ainsi l'isomère A de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-2H-indazol-3-yl)-méthanone
O-méthyl-oxime sous forme d'un solide, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : fondant à 134°C (Banc-Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 0,77 et 0,84 (2 mts : 4H en totalité) ; 1 ,79 (mt : 1 H) ; 3,39 (s large : 2H) ; 3,80 (s large : 3H) ; 6,34 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,92 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; 12,66 (mf : 1 H).
Les fractions 120 à 156 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 3 cm3 de pentane, essoré, lavé par deux fois 1 cm3 de pentane puis séché sous pression réduite (13 kPa), à une température voisine de 35°C. On obtient ainsi l'isomère B de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-2H-indazol-3-yl)-méthanone
O-méthyl-oxime sous forme d'un solide, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 162°C (Banc-Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 0,82 (mt : 2H) ; 1 ,02 (mt :
2H) ; 2,03 (mt : 1 H) ; 3,35 (s : 2H) ; 3,85 (s : 3H) ; 6,19 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,74 (d, J = 10 Hz : 1H) ; de 7,10 à 7,25 (mt : 6H) ; 7,27 (t large, J = 7,5 Hz : 4H).
EXEMPLE 6-4 Les isomères Z et E de la 6,6-diphényI-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carbaldéhyde O-méthyl-oxime peuvent être préparés de la manière suivante :
A une solution de 0,385 g d'un mélange Z et E de la 6,6-diphényl-1- (toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbaldéhyde O-méthyl-oxime dans 24 cm3 de dioxane sont ajoutés 2,4 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. La solution est chauffée au reflux pendant environ 30 minutes. Après concentration sous pression réduite (13 kPa), le résidu est repris dans 50 cm3 de dichlorométhane. La solution est lavée par trois fois 50 cm3 d'eau puis 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,218 g d'un mélange Z et E de la 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbaldéhyde O-méthyl-oxime sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 80°C (Banc-Kôfler)
- spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 3,37 (s : 2H) ; 3,87 (s : 3H) ;
6,30 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,81 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 10H) ; 8,13 (s : 1H).
- Mélange d'isomère Z et E 75/25. Description de l'isomère majoritaire.
Le mélange Z et E de la 6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazole-3-carbaldéhyde O-méthyl-oxime peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,4 g de 6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyI)-6,7- dihydro-1 H-indazole-3-carbaldéhyde et de 0,292 g d'acétate de sodium dans 11 cm3 d'éthanol et de 3,3 cm3 d'eau, est ajouté 0,185 g de chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine et le mélange est agité à une température voisine de 20°C pendant environ 20 heures. Le précipité est essoré, lavé par 3 cm3 d'eau et 7 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 0,397 g d'un mélange Z et E de la 6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbaldéhyde O-méthyl-oxime sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 en volumes)] = 0,39 et 0,49
- spectre de masse El m/z = 483 M+- m/z = 451 [M - OCHsf m/z = 328 [M - CH3C6h4S02]+ pic de base m/z = 297 [328 - OCH2f m/z = 91 [CH2C6H5]+
Le 6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carbaldéhyde peut être préparé de la manière suivante :
A une solution refroidie à une température voisine de 0°C de 2,12 g de (N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxamide dans 90 cm3 de tetrahydrofurane anhydre, est ajoutée goutte à goutte une solution commerciale de 6,4 cm3 d'hydrure de diisobutylaluminium à 20 % dans le toluène en maintenant la température voisine de 0°C. Après agitation du mélange réactionnel pendant environ 6 heures à cette même température, 100 cm3 d'eau glacée et 50 cm3 d'oxyde de diethyle sont ajoutés. La phase aqueuse est extraite par trois fois 100 cm3 d'oxyde de diethyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 200 cm3 d'eau puis 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Après purification par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (70/30 en volumes)], on obtient 1 ,2 g de 6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyI)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carbaldéhyde sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : fondant à 228°C (Banc Kôfler)
- spectre de masse
El m/z = 454 M+" m/z = 299 [M - CH3 C6h4S02]+ pic de base m/z = 271 [299 - CO]+- m/z = 91 [CH2C6H5]+
Le (N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-diphényl-1-(toluène-4-suIfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 3-2 :
Mais à partir de 3,1 g d'acide 6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazole-3-carboxy!ique, 1 ,02 g d'hydrate de 1-hydroxy- benzotriazole, 1,45 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthyIaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide, 0,7 g de chlorhydrate de N.O-diméthylhydroxylamine et 0,99 cm3 de triéthylamine dans 62 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (70/30 en volumes)], 2,12 g de (N-méthoxy-N-méthyl)-6,6- diphényl-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 184°C (Banc Kôfler) - spectre de masse
El m/z = 453 M+' m/z = 451 [M - C2H6NO]+- m/z = 358 [M - CH3 C6h4S02]+ pic de base m/z = 327 [328 - OCH2f m/z = 298 [358 - C2H6NO]+ m/z = 91 [CH2C6H5]+
EXEMPLE 6-5
La cyclobutyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone O-allyl-oxime isomère A peut être comme dans l'exemple 6-1 :
Mais à partir de 0,354 g de cyclobutyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl)-méthanone, 0,438 g de chlorhydrate de O-allyl-hydroxylamine et
0,328 g d'acétate de sodium. Le mélange des isomères Z et E est séparé par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (98/2 en volumes)] en fractionnant par 65 cm3.
Les fractions 20 à 36 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 7 cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré, lavé par deux fois 2 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis séché sous pression réduite sur hydroxyde de potassium à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 0,15 g de cyclobutyl-(6,6-diphényl-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone O-allyl-oxime isomère A sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 228°C (Banc Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 1 ,65 à 2,20 (mt : 6H) ; 3,39 (s : 2H) ; 3,56 (mt : 1H) ; 4,60 (d large, J = 5,5 Hz :
2H) ; 5,17 (d large, J = 10 Hz : 1H) ; 5,24 (d large, J = 18 Hz : 1 H) ; 6,00 (mt : 1H) ; 6,22 (mf : 1 H) ; 6,63 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 10H) ; de 12,40 à 12,70 (mf : 1 H).
EXEMPLE 6-6 Les isomères Z et E de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl)-méthanone O-allyl-oxime peuvent être préparés comme dans l'exemple 6-1 :
Mais à partir de 0,68 g de cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yI)-méthanone, 0,88 g de chlorhydrate de O-allyl-hydroxylamine et
0,66 g d'acétate de sodium. Le mélange des isomères Z et E est séparé par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (98/2 en volumes)] en fractionnant par 70 cm3.
Les fractions 40 à 54 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 2,5 cm3 d'oxyde de diisopropyle et 30 cm3 de pentane, essoré et lavé par trois fois 2 cm3 de pentane, séché sous pression réduite sur pentaoxyde de di-phosphore à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 0,23 g de l'isomère Z du cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone O-allyl- oxime, correspondant à l'exemple 6-6A, sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 128°C (Banc Kôfler)
- spectre de R.M.N. H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec une température de 393K, δ en ppm) : 0,80 (mt : 4H) ; 1 ,85 (mt : 1 H) ; 3,46 (s : 2H) ; 4,55 (d large, J = 4 Hz : 2H) ; 5,17 (d large, J = 10 Hz : 1H) ; 5,23 (dd, J = 18 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 5,98 (mt : 1 H) ; 6,24 (mf : 1 H) ; 6,82 (mf : 1 H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 10H) ; de 12,10 à 12,45 (mf étalé : 1 H).
Les fractions 61 à 72 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,39 g de l'isomère E du cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone O-allyl- oxime, correspondant à l'exemple 6-6B, sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (98/2 en volumes)] = 0,37 - spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de
383K, δ en ppm) : de 0,60 à 1,35 (mt : 4H) ; de 2,10 à 2,45 (mf étalé : 1H) ; 3,41 (s : 2H) ; 4,61 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 5,23 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 5,33 (d large, J = 17 Hz : 1H) ; 6,04 (mt : 1 H) ; 6,1,6 (mf : 1H) ; 6,66 (d large, J = 9,5 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 10H) ; de 12,20 à 12,55 (mf étalé : 1H).
EXEMPLE 6-7
L'isomère Z de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl)-méthanone 0-(2-méthoxy-éthyl)-oxime peut être préparé de la manière suivante :
Une suspension de 0,74 g de cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yI)-méthanone, 0,70 g de chlorhydrate de 0-(2-méthoxy-éthyl)- hydroxylamine dans 50 cm3 de pyridine est portée au reflux pendant environ 7 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 150 cm3 de dichlorométhane. La solution est lavée par trois fois 80 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le mélange des isomères Z et E est séparé par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (98/2 en volumes)] en fractionnant par 60 cm3.
Les fractions 111 à 135 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,37 g de l'isomère Z du cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone 0-(2- méthoxy-éthyl)-oxime, correspondant à l'exemple 6-7A, sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : de 0,70 à 0,90 (mt : 4H) ; 1 ,81 (mt : 1 H) ; 3,22 (s : 3H) ; 3,40 (s : 2H) ; 3,56 (t, J = 5,5 Hz : 2H) ; 4,13 (t, J = 5,5 Hz : 2H) ; 6,25 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,89 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,30 (mt : 10H).
- spectre IR (solvant CCI4)
3459; 3316; 2932; 2882; 1597; 1492; 1446; 1386; 1291 ; 1145; 1126; 1069; 1027; 1007; 952; 894; 700; 683 et 541 cm"1
Le chlorhydrate de 0-(2-méthoxy-éthyl)-hydroxylamine peut être préparé comme décrit par Dae-Kee Kim et coll., J. Med. Chem., 40, 15, 1997, 2363-2373. L'isomère E de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl)-méthanone 0-(2-méthoxy-éthyl)-oxime peut être préparée de la manière suivante :
A une solution de 0,32 g de l'isomère E de la cyclopropyl-(6,6- diphényl-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyI)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)- méthanone 0-(2-méthoxy-éthyl)-oxime dans 50 cm3 de tetrahydrofurane, sont ajoutés 1 ,47 cm3 d'une solution commerciale de fluorure de tétrabutylammonium 1 M dans le tetrahydrofurane et le mélange est agité au voisinage de 20°C pendant 4 jours. La solution est concentrée à sec sous pression réduite et le résidu est repris par 50 cm3 d'acétate d'éthyle ; la solution est lavée par trois fois 30 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle (90/10 en volumes)], 0,073 g de l'isomère E de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazoI-3-yl)-méthanone 0-(2- méthoxy-éthyl)-oxime, correspondant à l'exemple 6-7B, sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,57 - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 0,85
(mt : 2H) ; de 1 ,10 à 1 ,40 (mt : 2H) ; de 1 ,85 à 2,50 (mf très étalé : 1 H) ; 3,30 (s : 3H) ; 3,37 (s : 2H) ; 3,60 (t, J = 5 Hz : 2H) ; 4,19 (t, J = 5 Hz : 2H) ; 6,20 (d très large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,77 (d très large, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,16 à 7,35 (mt : 10H) ; de 12,60 à 13,00 (mf étalé : 1 H).
L'isomère E de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-1-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-méthanone O-(2-méthoxy-éthyl)~ oxime peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 0,35 g de l'isomère E de la cyclopropyl-(6,6-diphényl- 1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-méthanone oxime dans 10 cm3 de terahydrofurane est coulée goutte à goutte sur une suspension de 0,036 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) dans 7 cm3 de tetrahydrofurane. Après agitation du mélange réactionnel pendant environ 2 heures au voisinage de 20°C, une solution de 0,16 g de 1-bromo-2- méthoxy-éthane dans 5 cm3 de tetrahydrofurane est coulée sur la solution obtenue. Après agitation au voisinage de 20°C pendant environ 2 heures et demie, 5 cm3 d'eau sont ajoutés et la solution est concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 20 cm3 d'eau et extrait par trois fois 40 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle (99/1 en volumes)], 0,32 g de l'isomère E de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-1 -(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone 0-(2~méthoxy-éthyl)-oxime sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : - 0,02 (s : 9H) ; 0,84 (mt : 2H) ; 0,88 (t large, J = 8 Hz : 2H) ; 1 ,28 (mt : 2H) ; 2,39 (mt : 1 H) ; 3,30 ( s : 3H) ; 3,46 (s : 2H) ; 3,48 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 3,60 (t large, J = 5 Hz : 2H) ; 4,19 (t large, J = 5 Hz : 2H) ; 5,49 (s : 2H) ; 6,26 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,76 (d, J = 10 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H).
- spectre de masse El m/z = 543 M+- m/z = 468 [M - OCH2CH20 CH3]+ m/z = 426 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 350 [468 - OCH2CH2Si(CH3)3]+ pic de base m/z = 336 [350 - CH2]+ m/z = 73 [Si(CH3)3]+
L'isomère E de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-1-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI)-méthanone oxime peut être préparé de la manière suivante :
Un mélange de 2,35 g de cyclopropyl-(6,6-diphényl-1-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone, de 1 ,39 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, de 1 ,64 g d'acétate de sodium dans un mélange de 15 cm3 d'eau et 230 cm3 d'éthanol est porté à reflux pendant 48 heures. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau et extrait par trois fois 80 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le mélange des isomères Z et E est séparé par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle (95/5 en volumes)] en fractionnant par 70 cm3.
Les fractions 128 à 162 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 1 ,74 g de cyclopropyl-(6,6- diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone oxime isomère E sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 128°C (Banc Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : - 0,03 (s : 9H) ; 0,77 (mt : 2H) ; 0,85 (t large, J = 8 Hz : 2H) ; 1 ,23 (mt : 2H) ; 2,43
(mt : 1 H) ; 3,46 (s : 2H) ; 3,47 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 5,47 (s : 2H) ; 6,21 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,74 (d, J = 10 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; 11 ,05 (s : 1 H).
- spectre IR (solvant CCI )
3598; 3290; 2954; 1492; 1445; 1349; 1251 ; 1184; 1080; 1034; 970; 940; 861 ; 837 et 700 cm"1
La cyclopropyl-(6,6-diphényl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone peut être préparée de la manière suivante :
A une suspension refroidie au voisinage de 5°C de 0,39 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) dans 20 cm3 de diméthylformamide, est ajoutée goutte à goutte à cette même température une solution de 2,55 g de cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazoI-3-yl)-méthanone dans
40 cm3 de diméthylformamide. Après agitation du mélange à cette même température pendant environ 1 heure et demie, une solution de 1 ,87 g de (2-chlorométhoxy-éthyl)-triméthyl-silane dans 20 cm3 de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutte sans dépasser une température de 10°C. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est agité 2 heures à cette même température. 20 cm3 d'eau sont alors ajoutés et le mélange est concentré sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 80 cm3 d'eau et extrait par trois fois 60 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (99/1 en volumes)], 2,5 g de cyclopropyl-(6,6-diphényl-1-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-méthanone sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
. - point de fusion : fondant à 121 °C (Banc Kôfler) - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : - 0,02 (s
9H) ; 0,88 (t large, J = 8 Hz : 2H) ; 0,99 (d, J = 6,5 Hz : 4H) ; 2,96 (mt : 1 H) 3,56 (s : 2H) ; 3,57 (t, J = 8 Hz : 2H) ; 5,65 (s : 2H) ; 6,42 (d, J = 10 Hz : 1 H) 6,91 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) .
EXEMPLE 6-8
Les isomères Z et E de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl)-méthanone O-benzyl-oxime peuvent être préparés comme dans l'exemple 6-1 :
Mais à partir de 0,34 g de cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl)-méthanone, 0,64 g de chlorhydrate de O-benzyl-hydroxylamine et 0,33 g d'acétate de sodium. Le mélange des isomères Z et E est séparé par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (99/1 en volumes)] en fractionnant par 60 cm3.
Les fractions 16 à 36 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 5 cm3 de pentane, essoré et lavé par deux fois 2 cm3 de pentane, séché sous pression réduite sur pentaoxyde de di-phosphore à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 0,15 g de l'isomère Z du cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl)-méthanone O-benzyl-oxime correspondant à l'exemple 6-8A, sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : fondant à 123°C (Banc Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 0,65 à 0,85 (mt : 4H) ; 1 ,83 (mt : 1 H) ; 3,38 (s : 2H) ; 5,05 (s : 2H) ; 6,17 (mf : 1 H) ; 6,78 (mf : 1 H) ; de 7,10 à 7,40 (mt : 15H) ; 12,69 (mf : 1H).
Les fractions 60 à 73 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 50 cm3 d'oxyde de diethyle, lavé trois fois par 40 cm3 d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris par 2 cm3 d'oxyde de diethyle, l'insoluble est filtré et lavé par deux fois 1 cm3 de pentane. Le filtrat est dilué par 50 cm3 d'oxyde de diethyle, lavé par trois fois 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,135 g de l'isomère E du cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl)-méthanone O-benzyl-oxime, correspondant à l'exemple 6-8B, sous forme d'une meringue dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 0,85 (mt : 2H) ; 1 ,09 (mt : 2H) ; 2,30 (mt : 1 H) ; 3,36 (s : 2H) ; 5,14 (s : 2H) ; 6,14 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 6,65 (d, J = 10 Hz : 1H) ; de 7,10 à 7,45 (mt : 15H).
- spectre de masse El m/z = 445 M+- m/z = 338 [M - OCH2C6H5]+ pic de base m/z = 91 [CH2C6H5]+
EXEMPLE 6-9
Les isomères Z et E de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H- indazol-3-yl)-méthanone 0-(4-nitro-benzyl)-oxime peuvent être préparés comme dans l'exemple 6-1 :
Mais à partir de 0,56 g de cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H- indazol-3-yl-méthanone, 1 ,31 g de chlorhydrate de 0-(4-nitrobenzyl)- hydroxylamine et 0,52 g d'acétate de sodium. Le mélange des isomères Z et E est séparé par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane] en fractionnant par 60 cm3.
Les fractions 83 à 94 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,12 g de l'isomère Z du cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone 0-(4-nitro- benzyl)-oxime, correspondant à l'exemple 6-9A, sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes : - Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] = 0,75
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 0,72 (mt : 2H) ; 0,82 (mt : 2H) ; 1,83 (mt : 1H) ; 3,42 (s : 2H) ; 5,21 (s : 2H) ; 6,30 (mf : 1 H) ; 6,87 (mf : 1 H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 10H) ; 7,56 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; 8,18 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 12,83 (mf : 1 H).
Les fractions 107 à 127 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,085 g de l'isomère E du cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone O-(4-nitro- benzyl)-oxime, correspondnat à l'exemple 6-9B ? sous forme d'une meringue dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)] = 0,45
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 0,89 (mt : 2H) ; de 1 ,05 à 1 ,35 (mf étalé : 2H) ; de 2,25 à 2,50 (mf étalé : 1 H) ; 3,36
(s : 2H) ; 5,31 (s : 2H) ; 6,13 (mf : 1 H) ; 6,59 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 10H) ; 7,67 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 8,27 (d, J = 8,5 Hz : 2H) ; 12,80 (mf : 1 H).
EXEMPLE 6-10 Les isomères Z et E de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl)-méthanone 0-(2-diméthylamino-éthyl)-oxime peuvent être préparés comme dans l'exemple 6-7 :
Mais à partir de 0,51 g de cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl-méthanone, de 0,31 g de chlorhydrate de 0~(2-diméthyamino- éthyl)-hydroxylamine dans 40 cm3 de pyridine et 2 cm3 d'éthanol. Le mélange des isomères Z et E est séparé par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (90/10 en volumes)] en fractionnant par 70 cm3 :
Les fractions 105 à 132 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,12 g de l'isomère Z du cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-méthanone 0-(2- diméthylamino-éthyl)-oxime, correspondant à l'exemple 6-10A, sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de 353K, δ en ppm) : de 0,75 à 0,95 (mt : 4H) ; 1,83 (mt : 1H) ; 2,23 (s : 6H) ; 2,58 (mt : 2H) ; 3,44 (s : 2H) ; 4, 13 (mt : 2H) ; 6,28 (mf : 1 H) ; 6,90 (mf : 1 H) ; de 7, 10 à 7,35 (mt : 10H) ; 12,56 (mf : 1 H).
- spectre de masse El m/z = 426 M+- m/z = 338 [M - OCH2CH2 N(CH3)2]+ m/z = 58 [CH2 N(CH3)2]+ pic de base
Les fractions 154 à 182 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,33 g de l'isomère E du cyclopropyI-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone 0-(2- diméthylamino-éthyl)-oxime, correspondant à l'exemple 6-10B, sous forme . d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 0,86 (mt : 2H) ; 1 ,08 (mt 2H) ; 2,30 (mt : 1H) ; 2,69 (s : 6H) ; 3,23 (t, J = 5,5 Hz : 2H) ; 3,37 (s : 2H) 4,35 (t, J .= 5,5 Hz : 2H) ; 6,20 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,77 (d, J = 10 Hz : 1 H) de 7,10 à 7,35 (mt : 10H).
- Spectre de masse
DCI m/z = 427 [M+H]+ pic de base m/z = 340 [M - OCH2CH2 N(CH3)2]+
Le chlorhydrate de O-(2-diméthyamino-éthyl)-hydroxylamine peut être préparé comme décrit par F. Wintemitz et R. Lachazette, Bull. Soc. Chim. Fr. 1958, 664-667.
EXEMPLE 6-11
Les isomères Z et E de la cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H- indazol-3-yl)-méthanone 0-(2-fluoro-éthyl)-oxime peuvent être préparés comme dans l'exemple 6-7 :
Mais à partir de 0,68 g de cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H- indazol-3-yl-méthanone, de 0,58 g de chlorhydrate de 0-(2-fluoro-éthyl)- hydroxylamine dans 50 cm3 de pyridine. Le mélange des isomères Z et E est séparé par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (99,5/0,5 en volumes)] en fractionnant par 65 cm3. Les fractions 8 à 125 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 5 cm3 d'oxyde de diethyle, essoré et lavé par trois fois 1 cm3 d'oxyde de diethyle, séché sous pression réduite sur pentaoxyde de di-phosphore à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 0,2 g de l'isomère Z du cyclopropyI-(6,6-diphényl-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yl)-méthanone 0-(2-fluoro-éthyl)-oxime, correspondant à l'exemple 6-11A, sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 147°C (Banc Kôfler)
- spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ eh ppm) : 0,80 (mt : 4H) ; 1 ,83 (mt
1 H) ; 3,41 (s : 2H) ; 4,26 (dt, J = 30 et 4 Hz : 2H) ; 4,64 (dt, J = 48 et 4 Hz 2H) ; 6,26 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,87 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,35 (mt 10H).
Les fractions 131 à 155 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,36 g de l'isomère E du cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone 0-(2- fluoro-éthyl)-oxime, correspondant à l'exemple 6-11B, sous forme d'une meringue dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 0,86 (mt : 2H) ; 1 ,10 (mt :
2H) ; 2,29 (mt : 1 H) ; 3,36 (s : 2H) ; 4,30 (dt, J = 30 et 4 Hz : 2H) ; 4,66 (dt, J =
48 et 4 Hz : 2H) ; 6,19 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,75 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,10 à
7,35 (mt : 10H).
- spectre de masse El m/z = 401 M+- m/z = 338 [M - OCH2CH2 F]+ pic de base m/z = 77 [C6H5]+ Le chlorhydrate de 0-(2-fluoro-éthyl)-hydroxylamine peut être préparé comme décrit par Akio Miyaké et coll., J. Antibiot. , 53, 10, 2000, 1071-1085
EXEMPLE 7-1
La 6,6-diphényl-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine peut être préparée de la manière suivante :
A une solution de 0,2 g de [6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-carbamate de tert-butyle dans 2 cm3 de dichlorométhane refroidie à une température voisine de 0°C, est ajouté 0,5 cm3 d'acide trifluoroacétique. Après une heure à une température voisine de 0°C, le mélange réactionnel est agité une heure à une température voisine de 20°C puis concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 25 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau. Le pH est ramené à environ 10 par ajout d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. Après décantation, la phase "aqueuse est extraite par deux fois 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par une fois 20 cm3 dune solution aqueuse décinormale d'hydroxyde de sodium, deux fois 30 cm3 d'eau, une fois 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 3 cm3 d'oxyde de diethyle, lavé par deux fois 1cm3 d'oxyde de diethyle puis séché sous pression réduite (13 kPa) à une température voisine de 50°C. On obtient ainsi 0,08 g de 6,6-diphényl-1- (toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-ylamine sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : fondant à 257°C (Banc-Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,39 (s : 3H) ; 3,67 (s large : 2H) ; 5,77 (s : 2H) ; 6,23 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,53 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; 7,35 (d, J = 8 Hz : 2H) ; 7,55 (d, J = 8 Hz : 2H).
Le [6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- carbamate de tert-butyle peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 0,25 g d'acide 6,6-diphényl-1-(toluène-4- sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3 carboxylique dans 1,5 cm3 de toluène et 1 ,5 cm3 de tert-butanol est ajouté 0,09 cm3 de triéthylamine. La solution obtenue est portée au reflux et 0,12 cm3 de diphénylphosphonique azide est ajouté goutte à goutte. Le reflux du mélange réactionnel est poursuivi pendant huit heures. Après quarante huit heures à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) et le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane]. On obtient ainsi 0,06 g de [6,6-diphényl-1- (toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-carbamate de tert-butyle sous forme d'une meringue blanche que l'on utilise directement et dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] = 0,55 - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,40 (s :
9H) ; 2,42 (s large : 3H) ; 3,79 (s large : 2H) ; 6,31 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 6,60 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,18 (d large, J = 7,5 Hz : 4H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 6H) ; 7,44 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; 7,73 (d large, J = 8 Hz : 2H) ; 9,73 (s large : 1 H).
L'acide 6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 1 g d'acide 6,6-diphényI-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique dans 10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium, est ajoutée, à une température voisine de 20°C, une solution de 1 g de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 10 cm3 d'oxyde de diethyle. Le mélange réactionnel, pris en masse après environ dix minutes de forte agitation, est dilué par 10 cm3 d'eau. Après agitation pendant environ dix-huit heures à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est filtré. Le solide est lavé par trois fois 20 cm3 d'eau puis mis en suspension dans 20 cm3 d'eau. 10 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique sont ajoutés. Le mélange est extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par trois fois 70 cm3 d'eau, une fois 70 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)]. On obtient ainsi 0,94 g d'acide 6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxylique sous forme d'un solide, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 246°C (Banc-Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,44 (s 3H) ; 3,84 (s : 2H) ; 6,43 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,87 (d, J = 10 Hz : 1 H) 7,17 (d mt, J = 8 Hz : 4H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 6H) ; 7,49 (d, J = 8 Hz : 2H) 7,83 (d, J = 8 Hz : 2H) ; de 13,00 à 14,00 (mf très étalé : 1H).
EXEMPLE 7-2
La 1-(3-amino-6,6-diphényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone peut être préparée de la manière suivante :
Une suspension de 0,260 g de 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol- 3-ylamine et de 0,15 cm3 dans 10 cm3 de dichlorométhane est refroidie à une température voisine de 0°C. A cette même température, est ajouté 0,09 cm3 de chlorure d'acryloyle. Après 2 heures d'agitation à une température voisine de 0°C puis 18 heures à une température voisine de 20°C, 10 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est lavée par 10 cm3 d'eau puis par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite (13 kPa). Après purification par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle
(85/15 en volumes)], on obtient 0,02 g de 1-(3-amino-6,6-diphényl-6,7- dihydro-indazol-1-yl)-propènone sous forme d'une meringue, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] = 0,57
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,23 (s : 2H) ; 6,06 (dd, J = 10,5 et 2 Hz : 1H) ; 6,12 (d, J = 9,5 Hz : 1 H) ; 6,50 (dd, J =
17 et 2 Hz : 1 H) ; 6,68 (d, J = 9,5 Hz : 1 H) ; 6,95 (s large : 2H) ; de 7,15 à 7,30 (mt : 6H) ; 7,30 (t large, J = 7,5 Hz : 4H) ; 7,41 (dd, J = 17 et 10,5 Hz : 1 H). La 6,6~diphényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-ylamine peut être préparée de la manière suivante :
Une suspension de 0,22 g de 6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine et 1 ,5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N dans 5 cm3 de tetrahydrofurane est portée à une température voisine de 50°C pendant environ 24 heures. 5 cm3 de dioxane sont ajoutés au mélange précédent et celui-ci est porté à une température voisine de 100°C pendant 2 heures. Après concentration à sec sous pression réduite (13 kPa) du mélange réactionnel, le résidu est repris par 30 cm3 d'acétate d'éthyle et 30 cm3 d'eau. La phase aqueuse est extraite par deux fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont lavées par 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, 30 cm3 d'eau, 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium filtrées et concentrées sous pression réduite (13 kPa). Après purification par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)], le résidu est repris par 5 cm3 d'oxyde de diisopropyle, essoré, lavé par 2 cm3 d'oxyde de diisopropyle, séché sous pression réduite (13 kPa) à une température voisine de 30°C. On obtient ainsi 0,06 g de 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3- ylamine sous forme d'un solide, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 178°C (Banc-Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,13 (mf : 2H) ; de 5,00 à 5,30 (mf étalé : 2H) ; 5,86 (d, J = 9,5 Hz : 1 H) ; 6,54 (d, J = 9,5 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 10H) ; de 10,90 à 11,10 (mf étalé : 1 H).
EXEMPLE 7-3
Le N-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-cyclopropylamide peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de N-[6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-cyc!opropylamide dans 10 cm3 de tetrahydrofurane, sont ajoutés 2,2 cm3 d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium. Le mélange est agité vingt-deux heures à une température voisine de 40°C. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (13 kPa), le résidu est repris par 10 cm3 d'eau. Le précipité est essoré, lavé par quatre fois 5 cm3 d'eau puis séché sous pression réduite (13 kPa), à une température voisine de 50°C. Après recristallisation dans 17 cm3 d'éthanol, le solide est essoré, lavé par deux fois 5 cm3 d'oxyde de diethyle puis séché sous pression réduite (13 kPa), à une température voisine de 70°C. On obtient ainsi 0,128 g de N-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI)- cyclopropylamide sous forme d'un solide, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 264°C (Banc-Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 0,80 (d large, J = 4,5 Hz : 4H) ; 1 ,81 (mt : 1 H) ; 3,29 (mf : 2H) ; 6,08 (mf : 1 H) ; 6,73
(d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; de 10,35 à 11,15 (mf étalé : 1 H) ; 12,22 (mf : 1 H).
Le N-[6,6-diphényl-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-cyclopropylamide peut être obtenu de la manière suivante : A une suspension de 0,44 g de 6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-
6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl-amine, 0,15 cm3 de triéthylamine dans 7 cm3 de dichlorométhane est ajouté goutte à goutte, au voisinage de 20°C, 0,1 cm3 de chlorure de cyclopropanecarbonyle. La solution obtenue est agitée environ 18 heures à cette même température, puis lavée par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, 10 cm3 d'eau , 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (80/20 en volumes)], 0,42 g de N-[6,6-diphényl-1-(toluène-4- sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-cyclopropylamide sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (70/30 en volumes) ] = 0,32
- analyse élémentaire : C,71 ,09 %; H,5,67 %; N, 7,83 %; S,5,53 %. Calculé pour C3oH27N303S : C, 70,70 %; H, 5,34 %; N, 8,25 %; S, 6,29 %
EXEMPLE 7-4
Le N-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-benzamide peut être préparé comme décrit dans l'exemple 7-3 : Mais à partir de 0,14 g de N-(6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl)-benzamide, de 0,78 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N dans 10 cm3 de tetrahydrofurane. On obtient ainsi
0,27 g de N-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-benzamide sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 134°C (Banc Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de 373K, δ en ppm) : 3,42 (s large : 2H) ; 6,12 (d large, J = 9 Hz : 1 H) ; 6,81 (d large, J = 9 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,60 (t, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 8,00 (d, J = 7,5 Hz : 2H).
Le N-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-benzamide peut être préparé comme dans l'exemple 7-3 :
Mais à partir de 0,3 g d'acide 6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazole-3 carboxylique, de 0,095 cm3 de triéthylamine et de 0,088 cm3 de chlorure de benzoyle dans 5 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane)], 0,14 g de N-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)- benzamide sous forme d'une meringue dont les caractéristiques sont les suivantes : - Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane] = 0, 54
- spectre de masse
El m/z = 390 [M - CH3C6H4S02]+ m/z = 105 [C6H5CO]+ pic de base
DCI m/z = 546 MH+ pic de base m/z = 392 [MH - CH2C6H4S02]+
EXEMPLE 8-1
Le 3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazole peut être préparé de la manière suivante :
A 0,5 g d'acide 6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H- indazole-3 carboxylique en suspension dans 30 cm3 de dichlorométhane est ajouté 0,315 cm3 de chlorure d'oxalyle. La solution est portée au reflux pendant une heure. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris dans 15 cm3 de pyridine, 0,148 g de N-hydroxy- acétamidine est ajouté et le mélange est porté au reflux 2 heures et demie. Après retour à une température voisine de 20°C, et maintien à cette même température pendant environ 20 heures, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 20 cm3 d'eau. Le pH est amené à environ 3 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et la phase aqueuse est extraite par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (50/50 en volumes)]. On obtient 0,184 g de 3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole impur. Après une deuxième purification par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol (98/2 en volumes)], on obtient 0,09 g de 3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole sous forme d'une poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : fondant à 154°C (Banc-Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,41 (s : 3H) ; 3,51 (s : 2H) ; 6,47 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,98 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H).
La N-hydroxyacétamidine peut être préparée dans les conditions décrites par C. D. Clifford (J. Med. Chem. 1986, 29, 11 , 2174-2183) à partir d'acétonitrile, d'hydroxylamine en présence de soude dans l'éthanol aqueux à reflux.
EXEMPLE 8-2
Le 3,6,6-triphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole peut être préparé de la manière suivante :
Un mélange de 0,16 g de 3,6,6-triphényl-1-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole et de 3,6,6-triphényl-2-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazoIe est dissous dans 3,4 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau puis 3,4 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique environ 2N sont ajoutés. La solution est agitée pendant environ 4 heures à une température voisine de 65°C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau, et le pH ramené aux alentours de 10 par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N. Après extraction par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques réunies sont lavées par 50 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,1 N, 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 0,06 g de 3,6,6-triphényl-6,7-dihydro-1H-indazole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 104-110°C (Banc Kôfler) - Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane] = 0,12
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,40 (s large : 2H) ; 6,34 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,92 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 10H) ; 7,36 (t large, J = 7 Hz : 1 H) ; 7,48 (t large, J = 7 Hz : 2H) ; 7,64 (d large, J = 7 Hz : 2H) ; 12,80 (s large : 1 H) .
Le mélange de 3,6,6-triphényl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyI)-6,7- dihydro-1H-indazole et de 3,6,6-triphényl-2-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)- 6,7-dihydro-1 H-indazole peut être obtenu de la manière suivante :
Une solution de 0,4 g d'un mélange de 3-iodo-6,6-diphényl-1-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole et de 3-iodo-6,6- diphényl-2-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole dans 9,6 cm3 de toluène et 0,4 cm3 d'éthanol est dégazé par barbotage d'argon pendant environ 1 heure. Sont ajoutés au mélange précédent 0,055 g de palladium tétrakis(triphénylphosphine), 0,19 g d'acide phénylboronique, 0,19 g d'hydrogénocarbonate de sodium dissous dans 3,2 cm3 d'eau. Le mélange est chauffé à reflux pendant environ 4 heures. Après retour de la température au voisinage de 20°C, 15 cm3 d'eau et 25 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés au mélange. La phase aqueuse est ré-extraite par deux fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par deux fois 50 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 0,162 g d'un mélange de 3,6,6-triphényl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)- 6, 7-dihydro-1 H-indazole et de 3,6,6-triphényl-2-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane] = 0,39 et 0,50
Un mélange de 3-iodo-6,6-diphényl-1-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole et de 3-iodo-6,6-diphényl-2-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthy[)-6,7-dihydro-1 H-indazole peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 0,85 g de 3-iodo-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indàzble dans 7 cm3 de diméthylformamide est ajoutée goutte à goutté à une suspension de 0,112 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) dans 3 cm3 de diméthylformamide refroidie à une température voisine de 0°C. Après agitation du mélange pendant environ 1 heure 30 minutes puis refroidissement à une température voisine de 0°C, 0,565 cm3 de (2-chlorométhoxy-éthyl)-triméthyl-silane est ajouté goutte à goutte. Le mélange obtenu est agité pendant environ 20 heures au voisinage de 20°C, versé sur 20 cm3 d'un mélange glace plus eau et extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées trois fois par 50 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 1 ,12 g d'un mélange de 3-iodo-6,6-diphényl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1H- indazole et de 3-iodo-6,6-diphényl-2-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7- dihydro-1 H-indazole sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane] = 0,65 et 0,74 - spectre masse
El m/z = 528 M+' pic de base m/z = 411 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ m/z = 285 [412-l]+ m/z = 73 [Si(CH3)3]+
Le 3-iodo-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,55 g de 3-iodo-6,6-diphényl-1-(toluène-4- sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole dans 10 cm3 de tetrahydrofurane sont ajoutés 3 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. Après agitation pendant environ 36 heures à une température voisine de 20°C, 30 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est lavée par trois fois 15 cm3 d'eau, 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient 0,436 g de 3- iodo-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
, - Rf CCM silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] = 0,27
- spectre masse
El m/z = 398 M+- pic de base m/z = 271 [M - l]+ m/z = 194 [271 - C6H5f m/z = 77 [C6H5]+
Le 3-iodo-6,6-diphényl-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 1 g de 6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl-amine dans 10 cm3 de diiodométhane, sont ajoutés 1 ,21 cm3 de nitrite d'isoamyle et la solution obtenue est chauffée au voisinage de 80°C pendant une heure. Le mélange est directement purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (95/5 en volumes)] et on obtient 0,6 g de 3-iodo-6,6-diphényl-1-(toluène-4- sulfonyI)-6,7-dihydro-1 H-indazole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 190°C (Banc Kôfler)
- spectre de masse El m/z = 552 M"1"- pic de base m/z = 398 [M - CH2 C6H4S02]+- m/z = 320 [398 - C6H6]+' m/z = 269 [398 - l]+ m/z = 91 [CH2C6H5]+
EXEMPLE 8-3
Le 6, 6-diphényl-3-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-1 H-indazole peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,08 g de 6,6-diphényl-3-pyridin-3-yl-1-(toluène-4- sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole dans 2 cm3 de tetrahydrofurane, est ajoutée une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. Après agitation au voisinage de 40°C pendant environ 20 heures, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 20 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution Obtenue est lavée par 2 fois 10 cm3 d'eau, par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 2 cm3 d'oxyde de diisopropyle et essoré. On obtient ainsi 0,035 g de 6,6-diphényl-3-pyridin-3-yl-6,7-dihydro-1 H-indazole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : fondant à 222°C (Banc Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,44 (s : 2H) ; 6,34 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,95 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 11 H) ; 7,49 (mt : 1 H) ; 8,03 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 8,55 (d large, J = 4,5 Hz : 1 H) ; 12,96 (mf : 1 H).
Le 6,6-diphényl-3-pyridin-3-yl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 0,5 g de 3-iodo-6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)- 6, 7-dihydro-1 H-indazole dans 8 cm3 de terahydrofurane est dégazée sous barbotage d'argon pendant environ 1 heure. A cette solution, sont ajoutés 0,133 g d'acide pyridyl-3-boronique, 0,052 g de palladium tétrakis(triphénylphosphine), 0,206 g de thiophène-2-carboxylate de cuivre. Le mélange obtenu est agité environ 30 heures au voisinage de 40°C. Après retour de la température au voisinage de 20°C, la suspension est filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 0,082 g de 6,6-diphényl-3-pyridin-3-y)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole sous forme d'une meringue dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (95/5 en volumes)] = 0,62
- spectre de masse El m/z = 503 M+- m/z = 348 [M - CH3C6H4S02]+ pic de base m/z = 271 [348 - C6H5]+
EXEMPLE 8-4
Le 6, 6-diphényl-3-thiophèn-3-yl-6,7-dihydro-1 H-indazole peut être préparé comme dans l'exemple 8-2 :
Mais à partir de 0,107 g d'un mélange de 6,6-diphényl-3-thiophèn-3- yl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole et de 6,6- diphényl-3-thiophèn-3-yl-2-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole, de 2,2 cm3 d'éthanol et 2,2 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique 2N. On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], 0,024 g de 6,6-diphényl-3-thiophèn-3-yl- 6, 7-dihydro-1 H-indazole sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane/ méthanol (90/10 en volumes)] = 0,62
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,37 (s : 2H) ; 6,30 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,95 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 10H) ; 7,49 (dd, J = 4,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,67 (dd, J = 5 et 3 Hz : 1 H) ; 7,82 (d large, J = 3 Hz : 1H) ; 12,68 (mf : 1 H).
Un mélange de 6,6-diphényl-3-thiophèn-3-yl-1-(2-triméthylsilanyI- éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole et de 6,6-diphényl-3-thiophèn-3-yl-2- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1H-indazole peut être préparé comme dans l'exemple 8-2 :
Mais à partir de 0,2 g d'un mélange de 3-iodo-6,6-diphényl-1-(2- triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole, 0,027 g de palladium tétrakis(triphénylphosphine), de 0,066 g d'acide thiophène-3-boronique, 0,095 g d'hydrogénocarbonate de sodium dissous dans 1 ,6 cm3 d'eau dans 4,8 cm3 de toluène et 1 ,6 cm3 d'eau. On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (90/10 en volumes)], 0107 g d'un mélange de 6,6-diphényl-3-thiophèn-3-yl-1- (2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole et de 6,6-diphényl- 3-thiophèn-3-yl-2-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole sous forme d'une résine dont les caractéristiques sont les suivantes :
- -Rf CCM silice [éluant : dichlorométhane] = 0,42
- spectre masse El m/z = 484 M+" m/z = 367 [M - OCH2CH2Si(CH3)3]+ pic de base m/z = 73 [Si(CH3)3]+
EXEMPLE 9-1
L'ester éthylique de l'acide 6-(R,S)-6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
A une solution, refroidie à -10°C, de 350 mg d'ester éthylique de l'acide 4-(R,S)-diazo-(1-hydroxy-4-méthyl-4-phényl-cyclohex-2-ényl)-acétique dans 3,5 cm3 de pyridine, on ajoute goutte à goutte 0,43 cm3 d'oxychlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est alors agité à -10°C, pendant 2 heures puis est versé sur environ 50 g de glace pilée. Le mélange résultant est extrait par fois 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique ainsi obtenue est lavée par deux fois 20 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (35-70 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20) pour donner 60 mg d'ester éthylique de l'acide 6-(R,S)-6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxylique sous forme d'une laque incolore dont les caractéristiques sont les suivantes : - Rf CCM silice éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20) = 0,27
- spectre de RMN : 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,32 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 1 ,46 (s : 3H) ; 2,90 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 3,04 (d, J = 16 Hz : 1H) ; 4,31 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 5,98 (mf : 1H) ; 6,78 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 7,21 (tt, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,30 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,42 (d mt, J = 7,5 Hz : 2H) ; 13,35 (mf : 1H).
L'acide 4-(R,S)-diazo-(1-hydroxy-4-méthyl-4-phényl-cyclohex-2-ényl)- acétique peut être préparé de la façon suivante :
A une solution, refroidie à -78°C, de 1 g de 4-(R,S)-4-méthyl-4- phényl-cyclohex-2-énone dans 45 cm3 de tetrahydrofurane, on ajoute 0,56 cm3 d'ethyl diazoacétate puis lentement 3,5 cm3 de diisopropylamidure de lithium commercial en solution 2M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est alors agité à une température voisine de -78°C pendant 2 heures avant
"addition de 1 cm3 d'acide acétique glacial, retour au voisinage de 20°C et addition de 100 cm3 d'eau distillée. Le mélange obtenu est extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et lavées par deux fois 60 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec, sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur alumine basique, en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95/05), on obtient ainsi 622 mg d' ester éthylique de l'acide 4~(R,S)-diazo-(1-hydroxy-4-methyI-4-phenyl-cycIohex-2- enyl)-acetique, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (95/05) = 0,45 - spectre de masse (El, DCI, IS) : M/Z = 301 (MH+)
La 4(R,S)-4-méthyl-4-phényl-cyclohex-2-énone peut être obtenue de la façon suivante :
A une solution, refroidie à 0°C, de 10 g de 2-phényl-propionaldehyde dans 100 cm3 d'éther éthylique, on ajoute successivement 7 cm3 de methylvinylcetone et 1,66 g d'hydroxyde de potassium en pastille dissous dans 10 cm3 d'éthanol. Après addition, la température du mélange réactionnel est maintenue aux alentours de 0°C pendant 3 heures puis est amenée au voisinage de 20°C et maintenue à cette valeur pendant 24 heures. On ajoute alors 50 cm3 d'eau distillée et le mélange obtenue est extrait par deux fois 25 cm3 d'éther éthylique et par une fois 25 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et lavées par trois fois 20 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (20 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95/05) pour donner 4 g de 4(R,S)-4-méthyl-4-phényl-cyclohex-2-énone sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes : - Rf CCM silice éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (95/05) = 0.1
- spectre de RMN : 1H (300 MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1,58 (s : 3H) ; de 2,05 à 2,50 (mt : 4H) ; 6,14 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; 7,38 (d large, J = 10,5 Hz : 1 H) ; de 7,20 à 7,45 (mt : 5H).
EXEMPLE 9-2 L'isolement de l'énantiomere dextrogyre de l'ester éthylique de l'acide
6-(R,S)-6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylique peut être réalisé de la façon suivante :
480 mg du mélange racémique de l'ester éthylique de l'acide 6-(R,S)- 6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxyIique, obtenu à l'exemple 9-1 , sont dédoublés sur une colonne chirale CHIRACEL OJ ™, en 1 injection et en éluant par un mélange de n-heptane-éthanol-isopropanol- triéthylamine (90/5/5/0,1 en volumes). En recueillant la deuxième fraction éluée (temps de rétention 45 mn), on obtient, après concentration du solvant sous pression réduite, 107 mg de l'énantiomere dextrogyre de l'ester éthylique de l'acide 6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique, sous forme d'une huile beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- CLHP analytique : temps de rétention = 21 mn (phase stationnaire : Chiracel OJ, longueur 25 cm ; phase mobile : mélange de n-heptane-éthanol- isopropano-triéthylaminel 90/5/5/0,1 en volumes, débit 1 ml/mn).
- spectre de RMN : 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,32 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 1 ,45 (s : 3H) ; 2,88 (d large, J = 16,5 Hz : 1 H) ; 3,13 (d, J = 16,5 Hz : 1 H) ; 4,30 (q large, J = 7 Hz : 2H) ; 5,97 (mf : 1H) ; 6,77 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,20 (t large, J = 7,5 Hz : 1H) ; 7,31 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,41 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 13,37 (mf : 1 H).
EXEMPLE 9-3
L'eutomère de l'ester éthylique de l'acide 6-(R,S)-6-phényl-6,7- dihydro-2H-indazole-3- carboxylique peut être obtenu de la façon suivante :
300 mg du mélange racémique de l'ester éthylique de l'acide 6-(R,S)- 6-phényl-6,7-dihydro-2H-indazole-3-carboxylique obtenu à l'exemple 9-3, sont dédoublés sur une colonne chirale CHIRALPAK AD, en 1 injection et en éluant par un mélange de n-heptane-éthanol (60/40 en volumes). En recueillant la deuxième fraction éluée (temps de rétention 60 mn), on obtient, après concentration du solvant sous pression réduite, 49,6 mg de l'eutomère de l'ester éthylique de l'acide 6-ph2nyl-6,7-dihydro-2H-indazole-3- carboxylique, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - CLHP analytique : temps de rétention = 161 mn (phase stationnaire : Chiralpak, longueur 25 cm ; phase mobile : mélange de n-heptane-éthanol 60/40 en volumes, débit 1ml/mn).
- spectre de RMN : 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,34 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 2,82 (dd, J = 16 et 9,5 Hz : 1H) ; 3,13 (dd, J = 16 et 8 Hz : 1 H) ; 3,90 (mt : 1 H) ; 4,32 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 5,94 (mf : 1 H) ; 6,83 (dd, J = 10 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 5H) ; 13,40 (mf :1 H).
L'ester éthylique de l'acide 6-(R,S)-phényl-6,7-dihydro-2H-indazole-3- carboxylique peut être obtenu de la façon suivante :
A une solution de 2 g de 4-phényl-cyclohex-2-énone dans 2 cm3 de tetrahydrofurane, est ajoutée, goutte à goutte, à -78°C, 1 ,15 cm3 d'éthyl diazoacétate puis lentement 30 cm3 de solution de diisopropylamidure de lithium préalablement préparée à partir de 8 cm3 de n-butyllithium 1 ,6M dans l'hexane et de 2 cm3 de diisopropylamine en solution dans 20 cm3 de tetrahydrofurane. Après agitation du mélange réactionnel à une température voisine de -78°C pendant 4 heures, on ajoute 1 ,6 cm3 d'acide acétique glacial et on laisse la température du mélange réactionnel remonter au voisinage de 20°C. On ajoute alors 20 cm3 de toluène et le mélange résultant est lavé successivement avec 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 20 cm3 d'eau. La phase organique obtenue est concentrée sous pression réduite pour éliminer le tetrahydrofurane. La solution toluénique résultante est chauffée au reflux pendant 4 heures dans un ballon équipé d'une trappe de Dean-Stark puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (35-70 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20) pour donner 320 mg de l'ester éthylique de l'acide 6-(R,S)-6- phényl-6,7-dihydro-2H-indazole-3- carboxylique sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice éluant : [cyclohexane/ acétate d'éthyle (70/30)] = 0,64
- spectre de RMN : 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 1 ,33 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 2,82 (dd, J = 16 et 9,5 Hz : 1H) ; 3,13 (dd, J = 16 et 8 Hz : 1 H) ; 3,90 (mt : 1 H) ; 4,12 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 5,90 (dd, J = 10 et 4 Hz : 1H) ; 6,84 (dd, J = 10 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; de 7,20 à 7,40 (mt : 5H).
La 4-phényl-cyclohex-2-ènone peut être préparée de la façon suivante :
On chauffe, pendant 1 heure, à une température voisine du reflux, un mélange de 19,5 cm3 de phényl-acetaldéhyde, 16,7 cm3 de méthyl vinyl cétone, 0,17 cm3 d'acide sulfurique à 36 % et 85 cm3 de toluène. Après retour à une température voisine de 20°C, on ajoute au mélange réactionnel 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Le mélange résultant est lavé par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (90/10)] pour donner 4,7 g de 4-phényl- cyclohex-2-énone, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Rf CCM silice éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20) = 0,38
- spectre de RMN : 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,97 (mt : H) ; de 2,20 à 2,65 (mt : 3H) ; 3,86 (mt : 1H) ; 6,08 (dd, J = 10 et 3 Hz : 1 H) ; 7,07 (ddd, J = 10 - 3 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 3H) ; 7,38 (t large, J = 7,5 Hz : 2H).
EXEMPLE 10-1
L'ester éthylique de l'acide 6,6-bis-(4-methoxy-phenyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxylique peut être obtenu de la manière :
A une solution, refroidie à -78°C, de 2 g de 4,4-bis-(4-méthoxy- phényl)-cyclohex-2-énone dans 50 cm3 de tetrahydrofurane, est ajoutée, goutte à goutte, 0,9 cm3 d'ethyl diazoacétate puis lentement 13 cm3 d'une solution de diisopropylamidure de lithium préalablement préparée à partir de 6,5 cm3 de n-butyllithium 1 ,6M dans l'hexane et de 1 ,46 cm3 de diisopropylamine en solution dans 15 cm3 de tetrahydrofurane. Après agitation du mélange réactionnel à une température voisine de -70°C pendant 3 heures, on ajoute 1 ,2 cm3 d'acide acétique glacial et on laisse la température remonter au voisinage de 20°C. On ajoute alors 250 cm3 d'éther éthylique et le mélange résultant est ensuite lavé par deux fois 200 cm3 d'eau distillée puis séché sur sulfate de sodium et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est mis en solution dans 65 cm3 de toluène puis chauffé à une température voisine de 110°C pendant 1 ,5 heure avant concentration à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie sur gel de silice (35-70 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (70/30) pour donner 0,48 g de l'ester éthylique de l'acide 6,6-bis-(4-methoxy-phenyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylique sous forme d'une meringue jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - Rf CCM silice éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70/30) = 0,15
- spectre de RMN : 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6. δ en ppm) : 1 ,31 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 3,32 (s large : 2H) ; 3,72 (s : 6H) ; 4,29 (q large, J = 7 Hz 2H) ; 6,26 et 6,46 (respectivement mf et d large, J = 10 Hz : 1 H en totalité) 6,80 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,84 (d, J = 8,5 Hz : 4H) ; 7,11 (d large, J = 8,5 Hz 4H) ; 13,37 et 13,41 (2 mfs : 1 H en totalité).
La 4,4-bis-(4-méthoxy-phényl)-cyclohex-2-énone peut être obtenue selon Chem. Abstr., 64, 2004h, 1966. EXEMPLE 10-2
L'ester éthylique de l'acide 6-(R,S)~6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6- phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxyiique peut être obtenu de la manière suivante : A une solution, refroidie à -70°C, de 1 g de 4-(R,S)-4-(3,4-diméthoxy- phényl)-4-phényl-cyclohex-2-énone dans 10 cm3 de tetrahydrofurane, est ajoutée goutte à goutte 0,44 cm3 d'ethyl diazoacétate puis lentement 2,3 cm3 de diisopropylamidure de lithium commercial en solution 2M dans le tetrahydrofurane. Après agitation du mélange réactionnel à une température voisine de -70°C pendant 5 heures, on ajoute 0,38 cm3 d'acide acétique glacial et on laisse la température remonter au voisinage de 20°C. On ajoute alors 40 cm3 d'acétate d'éthyle et le mélange résultant est lavé par deux fois 30 cm3 d'eau distillée puis séché sur sulfate de sodium et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (35-70 μm), en éluant avec un mélange gradient de dichlorométhane-acétate d'éthyle (98/02 à 90/10) pour donner 80 mg de l'ester éthylique de l'acide 6-(R,S)-6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7- dihydro-1H-indazole-3-carboxylique sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Rf CCM silice éluant : dichlorométhane-acétate d'éthyle (90 /10) =
0,12
- spectre de RMN : 1H (400 MHz, (CD3)2SO dβ, δ en ppm) : 1 ,30 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 3,39 (s large : 2H) ; 3,64 (s : 3H) ; 3,72 (s : 3H) ; 4,29 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 6,47 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,70 (dd, J = 8,5 et 2 Hz : 1 H) ; 6,76 (d, J = 2 Hz : 1H) ; 6,83 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 6,84 (d, J = 8,5 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,25 (mt : 3H) ; 7,29 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 13,40 à 13,60 (mf étalé : 1 H).
La 4-(R,S)-4-(3,4-diméthoxy-phényl)-4-phényl-cyclohex-2-énone peut être obtenue de la manière suivante : A une solution, refroidie à 0°C, de 15,2 g de (R,S)-(3,4-diméthoxy- phényl)-phényl-acétaldéhyde dans 120 cm3 d'éther éthylique, on ajoute successivement 5,85 cm3 de methylvinylcetone et 1,3 g d'hydroxyde de potassium en pastille dissous dans 7 cm3 d'éthanol. La température du mélange résultant est laissée au voisinage de 20°C pendant 4 heures. On concentre alors à sec le mélange réactionnel sous pression réduite. Le résidu est dissout dans 500 cm3 de dichlorométhane et la solution résultant est lavée par deux fois 400 cm3 d'eau distillée et par une fois 400 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique ainsi obtenue est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (30- 70 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85/15) pour donner 8,3 g de 4-(R,S)-4-(3,4-diméthoxy-phényl)-4-phényl-cyclohex-2- énone sous forme d'une huile visqueuse jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70/30) = 0,23
-spectre de masse (El) : M/Z = 309 (MH+)
-spectre de RMN : 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,29 (mt : 2H) ; 2,66 (mt : 2H) ; 3,69 (s : 3H) ; 3,75 (s : 3H) ; 6,13 (d, J = 10,5 Hz : 1 H) ; 6,80 (mt : 2H) ; 6,94 (mt : 1 H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 3H) ; 7,36 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,57 (d large, J = 10,5 Hz : 1 H).
Le (R,S)-(3,4-diméthoxy-phényl)-phenyl-acétaldéhyde peut être obtenu de la manière suivante : Un mélange de 47,85 g de 1~(R,S)-1-(3,4-diméthoxy-phényl)-2- méthoxy-1-phényl-éthanol et 50 cm3 d'acide formique sont chauffés au reflux, pendant 13 heures. Le mélange réactionnel est alors versé sur 750 cm3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium et le mélange résultant est extrait par trois fois 400 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées par deux fois 500 cm3 d'eau distillée et par une fois 300 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (35-70 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85/15) pour donner 15,2 g de (R,S)-(3,4-diméthoxy-phényl)-phényl-acétaldéhyde, sous forme d'une huile visqueuse incolore dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (70/30) = 0,22
-spectre de masse (El) : M/Z = 257 (MH+) Le 1-(R,S)-1-(3,4-diméthoxy-phényl)-2-méthoxy-1-phényl-éthanol peut être obtenu de la manière suivante :
A un mélange de 1,56 g de magnésium, 2 cm3 de 4-bromo-1 ,2- diméthoxy-benzène et 5 cm3 de tetrahydrofurane chauffé à une température voisine de 60°C, on ajoute 7,4 cm3 de 4-bromo-1 ,2-diméthoxy-benzène en solution dans 10 cm3 de tetrahydrofurane. Le mélange résultant est chauffé à une température voisine de 60°C, pendant 2 heures. A la solution ainsi obtenue, refroidie à une température voisine de 20°C, on additionne 3 cm3 de 2-méthoxy acétophénone en solution dans 15 cm3 de tetrahydrofurane. Après 24 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélangé réactionnel est versé sur une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. Le mélange ainsi obtenu est extrait par deux fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par deux fois 100 cm3 d eau distillée puis séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (35-70 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20) pour donner 4,3 g de 1-(R,S)-1-(3,4-diméthoxy-phényl)-2- méthoxy-1-phényl-éthanol, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 66-68°C (Banc-Kôfler)
- spectre de masse (El) : M/Z=289 (MH+)
EXEMPLES 10-3
L'ester éthylique de l'acide 6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxylique (R, S) peut-être préparé de la manière suivante : A une solution, refroidie à -70°C, de 1 g de 4-(4-fluoro-phényl)-4- phényl-cyclohex-2-ènone dans 10 cm3 de tetrahydrofuranne, est ajoutée goutte à goutte 0,5 cm3 de diazoacétate d'éthyle, puis lentement 14,64 cm3 de solution de diisopropylamidure de lithium préparée à partir de 3,8 cm3 de n-butyllithium 1 ,6M et de 0,84 cm3 de diisopropylamine en solution dans 10 cm3 de tetrahydrofuranne. Après agitation du mélange réactionnel à une température voisine de -70°C pendant 4 heures ; 0,44 cm3 d'acide acétique glacial sont ajoutés et on laisse la température remonter au voisinage de 20°C. On ajoute 100 cm3 d'éther éthylique puis les phases organiques sont lavées par quatre fois 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est mis en solution dans 60 cm3 de toluène et chauffé à une température voisine de 110°C pendant 3 heures puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (35-70 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20), on obtient ainsi 0,3 g de l'ester éthylique de l'acide 6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique (R, S), correspondant à l'exemple 10-3A, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion = 105°C (Banc Kôfler)
- Rf CCM silice éluant : dichlorométhane-acétate d'éthyle (70 /30) = 0,3
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,31 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 3,41 (s : 2H) ; 4,29 (q, J = 7,5 Hz : 2H) ; 6,48 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 6,86 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 7,12 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 7H)
Isolement des énantiomères de l'ester éthylique de l'acide 6,(4-fluoro- phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxylique (R, S) :
200 mg de l'ester éthylique de l'acide 6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazole-3-carboxylique (R,S), sont dédoublés sur une colonne chirale CHIRACEL OJ ™, en injection et en éluant par un mélange de heptane / éthanol / triéthylamine (85/15/0,05 en volumes).
En recueillant la première fraction éluée (temps de rétention 17,7 mn), on obtient, après concentration du solvant sous pression réduite, 98,1 mg de l'énantiomere lévogyre de l'ester éthylique de l'acide 6-(4-fluoro-phényl)-6- phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxylique, correspondant à l'exemple 10-3B, sous forme d'une poudre rose dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,31 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 3,41 (s : 2H) ; 4,29 (q, J = 7,5 Hz : 2H) ; 6,48 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,87 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,12 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 7H) ; 13,46 (mf : 1 H).
- pouvoir rotatoire : αD 20 (c = 0,5 / DMSO) = -25,7° +/- 0,9 En recueillant la deuxième fraction éluée (temps de rétention 21 ,4 mm), on obtient, après concentration du solvant sous pression réduite, 97 mg de l'énantiomere dextrogyre de l'ester éthylique de l'acide 6,6-(4- fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxylique, correspondant à l'exemple 10-3C, sous forme d'une poudre rose dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. "Η (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,31 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 3,41 (s : 2H) ; 4,29 (q, J = 7,5 Hz : 2H) ; 6,48 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,87 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,12 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 7H) ; 13,46 (mf : 1 H). spectre de RMN 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm)
- pouvoir rotatoire : αD 20 (c = 0,5 / DMSO) = +20,5° +/- 0,8
La 4-(4-fluoro-phényl)-4-phényl-cyclohex-2-ènone peut-être préparée de la manière suivante :
A une solution, refroidie à 0°C, de 7,85 g de (4-fluoro-phényl)-phényl- acetaldehyde dans 120 cm3 d'éther éthylique, on ajoute successivement
3,5 cm3 de methylvinylcetone et 0,67 g d'hydroxyde de potassium en pastille dissous dans 8,5 cm3 d'éthanol. La température est laissée au voisinage de
20°C pendant 3 heures. On concentre à sec sous pression réduite, ajoute
300 cm3 d'éther éthylique et lave par deux fois 200 cm3 d'eau distillée et par une fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium.
Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite, le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (30-70 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle
(95/05), on obtient ainsi 5,2 g de 4-(4-fluoro-phényl)-4-phényl-cyclohex-2- ènone sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 83°C (Banc Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,28 (t large, J = 6,5 Hz : 2H) ; 2,67 (t large, J = 6,5 Hz : 2H) ; 6,16 (d, J = 10,5 Hz : 1 H) ; 7, 19 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,20 à 7,45 (mt : 7H) ; 7,57 (d, J = 10,5 Hz : 1H). Le (4-fluoro-phényl)-phényl-acetaldéhyde peut-être préparé de la manière suivante :
1 g de1-(4-fluoro-phényl)-2-méthoxy-1-phényl-éthanol et 1,5 cm3 d'acide formique sont chauffés au reflux pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est versé sur 40 cm3 de solution aqueuse saturée en carbonate de sodium, extrait par deux fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par deux fois 30 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite, le résidu est purifié par flash- chromatographie sur gel de silice (35-70 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95/05), on obtient ainsi 0,46 g de (4-fluoro- phényl)-phényl-acetaldéhyde sous forme d'une huile visqueuse jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (85/15) = 0.43
- spectre de masse = (El, DC!) : M/Z = 215 (MH+)
Le 1-(4-fluoro-phényl)-2-méthoxy-1-phényl-éthanol peut-être préparé de la manière suivante :
4,4 g de magnésium, 2 cm3 de 4-bromo-fluoro-benzène et 10 cm3 de tetrahydrofuranne sont chauffés à une température voisine de 60°C. 18 cm3 de 4-bromo-fluoro-benzene en solution dans 50 cm3 de tetrahydrofuranne sont ajoutés et chauffés à une température voisine de 60°C pendant 2 heures. A la solution préparée précédemment, refroidie à une température voisine de 5°C, 8,4 cm3 de 2-méthoxy acétophénone en solution dans 60 cm3 de tetrahydrofuranne sont ajoutés. Après 24 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est versé sur 200 cm3 une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, extraite par deux fois 150 cm3 d'éther éthylique et les phases organiques sont lavées par deux fois 150 cm3 d eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash- chromatographie sur gel de silice (35-70 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (95/05), on obtient ainsi 13,2 g de 1-(4-fluoro- phényl)-2-méthoxy-1-phényl-éthanol sous forme d'une huile blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de masse (El) : M/Z=247 (MH+) - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,31 (s : 3H) ; 3,88 (AB, J = 10 Hz : 2H) ; 5,81 (s : 1 H) ; 7,11 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; 7,22 (tt, J = 7 et 1 ,5 Hz : 1 H) ; 7,31 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 7,35 à 7 ,50 (mt : 4H).
EXEMPLES 10-4
La cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yI]-méthanone (R,S) peut-être préparée de la manière suivante :
On opère comme décrit dans l'exemple 5-1 , mais à partir de 0,36 g de magnésium, 1 ,2 cm3 de bromocyclopropane et 1,15 g de (N-méthoxy-N- méthyl)-6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide (R,S) dans 25 cm3 de tetrahydrofuranne. On obtient ainsi, après purification par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20 en volumes)], 0,9 g de cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6- phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone (R,S), correspondant à l'exemple 10-4A, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice éluant cyclohexane-acétate d'éthyle (50 /50) = 0.5
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 0,99 (d, J = 6 Hz : 4H) ; de 2,75 à 2,95 (mf : 1H) ; 3,45 (s : 2H) ; 6,37 (d très large, J =
10 Hz : 1H) ; 6,96 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 7,11 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 7H) ; 13,42 (mf : 1H).
Isolement des énantiomères lévogyre et dextrogyre du cyclopropyI-[6- (4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone (R,S) 23 g de cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-méthanone (R,S), obtenus à l'exemple 10-7, sont dédoublés sur une colonne chirale CHIRALPAK AD, en éluant par un mélange de n- heptane / éthanol / méthanol (85/10/5 en volumes).
En recueillant la première fraction éluée (temps de rétention 13,27 mn), on obtient, après concentration du solvant sous pression réduite,
8,67 g de l'énantiomere lévogyre de la cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényI)-6- phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone, correspondant à l'exemple 10-4B, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 0,99 (d, J = 6 Hz : 4H) ; de 2,75 à 2,95 (mt : 1H) ; 3,45 (s : 2H) ; 6,37 (d très large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,96 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,11 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 7H) ; de 13,20 à 13,70 (mf : 1 H).
- pouvoir rotatoire : αD 20 (c = 0,5 / MeOH) = -18,6°+/- 0,7
En recueillant la deuxième fraction éluée (temps de rétention 17,06 mn), on obtient, après concentration du solvant sous pression réduite, 9,76 g de l'énantiomere dextrogyre de la cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6- phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone, correspondant à l'exemple 10-4C, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N.. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 0,99 (d, J = 6 Hz : 4H) ; de 2,75 à 2,95 (mt : 1 H) ; 3,45 (s : 2H) ; 6,37 (d très large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,96 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,11 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 7H) ; de 13,20 à 13,70 (mf : 1 H).
- pouvoir rotatoire : αD 20 (c = 0,5 / MeOH) = +18,9° +/- 0,7
Le (N-méthoxy-N-méthyl)-6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxamide (R,S), peut-être préparé de la manière suivante : On opère comme décrit dans l'exemple 3-2, mais à partir de 1 ,35 g d'acide 6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylique, 0,64 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 0,92 g de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 1 ,56 g de chlorhydrate de N,0- diméthylhydroxylamine et 2,25 cm3 de triéthylamine dans 40 cm3 de dichlorométhane. On obtient ainsi, après purification par flash chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (60/40), 1 ,16 g de (N-méthoxy-N-méthyl)-6-(4- fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide (R,S), sous forme d'une meringue blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 3,28 (s large : 3H) ; 3,40 (s : 2H) ; 3,61 (s : 3H) ; 6,31 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,86 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,08 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 7H). L'acide 6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique (R, S) peut-être préparé de la manière suivante :
On chauffe à une température voisine de 70°C une solution de 1 ,6 g d"ester éthylique de l'acide 6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique (R,S), obtenu à l'exemple 10-3A, dans 15 cm3 d'éthanol et 6,6 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N pendant 3 heures. Après élimination de l'éthanol sous pression réduite, la solution est acidifiée par l'acide chlorydrique 4N jusqu'à un pH voisin de 2, et par filtration, on obtient 1 ,38 g d'acide 6-(4-fluoro-phenyl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique (R,S), sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 250°C (Banc Kôfler)
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,38 (s : 2H) ; 6,41- (d large, J = 10 Hz.: 1H) ; 6,86 (d,.J = 10 Hz : 1H) ; 7,10 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 7H) ; 13,28 (mf : 2H).
EXEMPLES 10-5
Les isomères Z et E du cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényi)-6-phényI-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime (R,S) peuvent être préparés de la manière suivante : On opère comme dans l'exemple 6-1 , mais à partir de 0,87 g de cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone (R,S), obtenue à l'exemple 10-4A, 0,63 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,79 g d'acétate de sodium.
Le mélange des isomères Z et E est séparé par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane-éthanol (95- 05 en volumes)] en fractionnant par 10 cm3.
Les fractions 14 à 16 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13kPa). On obtient ainsi 0,24 g de l'isomère Z de la cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime (R,S), correspondant à l'exemple 10-5A, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice (éluant dichlorométhane / éthanol 97/03) = 0,23 - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 0,78 (mt : 4H) ; 1 ,79 (mt : 1H) ; 3,38 (s : 2H) ; 6,28 (d large, J = 10 Hz : 1H) ; 6,95 (d large, J = 10 Hz : 1H) ; 7,10 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 7H) ; de 11 ,20 à 11 ,60 (mf étalé : 1 H) ; de 12,50 à 12,80 (mf : 1 H).
Les fractions 24 à 26 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0 ,11 g de l'isomère E de la cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime (R,S), corespondant à l'exemple 10-5B, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Rf CCM silice (éluant dichlorométhane / éthanol 97/03) = 0,12
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 0,82 (mt : 2H) ; 0,92 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : 1 H) ; 3,36 (s : 2H) ; 6,14 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,72 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,08 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 7H)
Les isomères Z' et E de l'énantiomere lévogyre de la cyclopropyI-[6-(4- fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime peuvent être préparés en opérant comme dans l'exemple 6-1 mais à partir de 6 g de l'énantiomere lévogyre de la cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl- 6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone, obtenue à l'exemple 10-4B, 38 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 5,4 cm3 de pyridine.
Le mélange des isomères Z et E est séparé par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane-éthanol (97- 03 en volumes)] en fractionnant par 50 cm3.
Les premières fractions éluées sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Après recristallisation dans de l'ethanol, on obtient 1,27 g de l'isomère Z de la cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6- phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime énantiomère lévogyre, correspondant à l'exemple 10-5C, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristique ssont les suivantes : - point de fusion = 193°C (Banc Kôfler)
- pouvoir rotatoire : αD 20 (c = 0,5 / DMF) = -22,3° +/- 0,7 - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 0,65 à 0,90 (mt : 4H) ; 1,79 (mt : 1H) ; 3,38 (s : 2H) ; 6,28 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,96 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,09 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 7H) ; de 11 , 10 à 11 ,70 (mf étalé : 1 H) ; de 12,40 à 12,90 (mf étalé : 1 H).
Les dernières fractions éluées sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Après recristallisation dans de l'isopropanol, on obtient 2,22 g de l'isomère E de la cyclopropyl-[6-(4-fluoro- phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime énantiomère lévogyre, correspondant à l'exemple 10-D, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire : DD 20(c = 0,5 / DMF) = -15,4° +/- 0,5
- spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 0,80 (mt : 2H) ; 0,91 (mt : 2H) ; 2,24 (mt : 1 H) ; 3,35 (s : 2H) ; 6,14 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,72 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 7,07 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 7H).
L'isomère Z de l'énantiomere dextrogyre de la cyclopropyl-[6-(4- fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime peut- être préparé en opérant comme dans l'exemple 6-1 , mais à partir de 6 g de l'énantiomere dextrogyre de la cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7- dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone, 4,38 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 4,4 cm3 de pyridine.
L'isomère Z est séparé par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane-éthanol (97-03 en volumes)] en fractionnant par 50 cm3.
Les premières fractions éluées sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). La poudre blanche obtenue est recristallisée dans de l'ethanol et on obtient ainsi 1 ,92 g de l'isomère Z du cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime (Z), énantiomère dextrogyre, correspondant à l'exemple 10-5E, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion = 193°C (Banc Kôfler).
- pouvoir rotatoire : αD 20 (c = 0,5 / DMF) = +24,4° +/- 0,7
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : de 0,65 à 0,90 (mt : 4H) ; 1 ,79 (mt : 1 H) ; 3,38 (s : 2H) ; 6,28 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,96 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,09 (t large, J = 9 Hz : 2H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 7H) ; de 11 ,10 à 11 ,70 (mf étalé : 1 H) ; de 12,40 à 12,90 (mf étalé : 1 H).
EXEMPLE 10-6
L'ester éthylique de l'acide 6,6-bis-(4-fiuoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : A une solution, refroidie à -70°C, de 3 g de 4,4-bis-(4-fluoro-phényl)~ cyclohex-2-ènone dans 75 cm3 de tetrahydrofuranne, est ajoutée goutte à goutte 1,4 cm3 de diazoacétate d'éthyle puis lentement 37,9 cm3 de solution de diisopropylamidure de lithium préparée à partir de 10,5 cm3 de n-butyllithium 1 ,6M et de 2,4 cm3 de diisopropylamine en solution dans 25 cm3 de tetrahydrofuranne. Après agitation du mélange réactionnel à une température voisine de -70°C pendant 3 heures ; 1 ,9 cm3 d'acide acétique glacial sont ajoutés et on laisse la température remonter au voisinage de 20°C. On ajoute 250 cm3 d'acétate d'éthyle puis les phases organiques sont lavées par deux fois 150 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est mis en solution dans 100 cm3 de toluène et chauffé à une température voisine de 110°C pendant 3 heures puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (35-70 μm), en éluant avec un mélange dichlorométhane-éther de diisopropyle (50/50), on obtient ainsi 1 ,2 g de l'ester éthylique de l'acide 6,6-bis-(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique sous forme d'une meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice éluant : dichlorométhane-éther de diisopropyle (50 /50) = 0,48 - spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 1 ,30 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 3,39 (s : 2H) ; 4,28 (q, J = 7,5 Hz : 2H) ; 6,43 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,85 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,10 (t large J = 9 Hz : 4H) ; 7,22 (dd large, J = 7 et 4 Hz : 4H).
La 4,4-bis-(4-fluoro-phényl)-cyclohex-2-ènone peut être préparée de la manière suivante : A une solution, refroidie à 0°C, de 4 g de bis-(4-fluoro-phényl)- acétaldéhyde dans 35 cm3 d'éther éthylique, on ajoute successivement 1 ,7 cm3 de methylvinylcetone et 0,39 g d'hydroxyde de potassium en pastille dissous dans 3 cm3 d'éthanol. La température est laissée au voisinage de 20°C pendant 24 heures. On concentre à sec sous pression réduite, ajoute 75 cm3 de dichlorométhane et lave par deux fois 75 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite, le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (30-70 μm), en éluant avec du dichlorométhane pur, on obtient ainsi 3 g de 4,4-bis- (4-fluoro-phényl)-cyclohex-2-ènone sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice (éluant dichlorométhane) = 0.39
- spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,27 (t large, J = 6,5 Hz : 2H) ; 2,66 (t large, J = 6,5 Hz : 2H) ; 6,15 (d, J = 10,5 Hz : 1 H) ; 7,20 (t large, J = 9 Hz : 4H) ; 7,32 (dd large, J = 9 et 5 Hz : 4H) ; 7,55 (d, J = 10,5 Hz : 1 H).
Le bis-(4-fluoro-phényl)-acetaldéhyde peut-être préparé de la manière suivante :
5 g de 1 ,1-bis-(4-fluoro-phényl)-2-méthoxy-éthanol et 5 cm3 d'acide formique sont chauffés au reflux pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est versé sur 100 cm3 de solution aqueuse saturée en carbonate de sodium, extrait par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par deux fois 75 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration à sec sous pression réduite, on obtient ainsi 4 g de bis-(4-fluoro-phényl)- acetaldéhyde sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes et qui est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
- Rf CCM silice (éluant dichlorométhane) = 0.69 Le 1,1-bis-(4-fluoro-phényl)-2-méthoxy-éthanoI peut-être préparé de la manière suivante :
4,9 g de magnésium, 5 cm3 de 4-bromo-fluoro-benzène et 25 cm3 de tetrahydrofuranne sont chauffés à une température voisine de 60°C. 17 cm3 de 4-bromo-fluoro-benzène en solution dans 25 cm3 de tetrahydrofuranne sont ajoutés et chauffés à une température voisine de 60°C pendant 2 heures. A la solution préparée précédemment, refroidie à une température voisine de 0°C, 5 cm3 de l'ester methylique de l'acide méthoxy-acétique en solution dans 25 cm3 de tetrahydrofuranne sont ajoutés. Après 24 heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est versé sur 200 cm3 une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, extraite par trois fois 75 cm3 d'acétate d'éthyle et les phases organiques sont lavées par deux fois 100 cm3 d eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (35-70 μm), en éluant avec; du dichlorométhane pur, on obtient ainsi 9,8 g de 1 ,1-bis-(4-fluoro-phényl)-2- méthoxy-éthanol sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,30 (s : 3H) ; 3,86 (s : 2H) ; 5,91 (s : 1 H) ; 7,12 (t large, J = 9 Hz : 4H) ; 7,43 (dd large,
J = 9 et 6 Hz : 4H).
- spectre de masse (El) : M/Z = 265 (MH+)
EXEMPLE 10-7
La cyclopropyl-[6,6-bis-(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yI]- méthanone peut-être préparée de la manière suivante :
On opère comme décrit dans l'exemple 5-1 , mais à partir de 0,3 g de magnésium, 1 cm3 de bromocyclopropane et 1 g de (N-méthoxy-N-méthyl)- 6,6-bis-(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide dans 20 cm3 de tetrahydrofuranne. On obtient ainsi, après purification par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane-éther diisopropylique (80/20 en volumes)], 0,75 g de cyclopropyl-[6,6-bis-(4-fluoro- phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - Rf CCM silice (éluant dichlorométhane / éther diisopropylique 50 /50 en volumes) = 0,28
- spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,00 (d, J = 6 Hz : 4H) ; 2,84 (mf : 1 H) ; 3,45 (s : 2H) ; 6,36 (mf : 1H) ; 6,96 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,14 (t large, J = 9 Hz : 4H) ; 7,24 (dd large, J = 9 et 6 Hz : 4H) ; de 13,30 à 13,65 (mf étalé : 1 H).
Le (N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-bis-(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxamide peut-être préparé de la manière suivante :
On opère comme décrit dans l'exemple 3-2, mais à partir de 1 ,4 g d'acide 6,6-bis-(4-fluoro-phenyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylique,
0,64 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 0,92 g de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 1 ,6 g de chlorhydrate de N,O- diméthylhydroxylamine et 2,25 cm3 de triéthylamine dans 40 cm3 de dichloroffiéthâné. On " obtient ainsi, après purification par flash chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange isopropanol-oxyde d'isopropyle (50/25), 1 g de (N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-bis- (4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide sous forme de poudre blanche, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 198°C (Banc Kôfler) - spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, δ en ppm) : 3,29 (s large : 3H) ; 3,41 (s large : 2H) ; 3,61 (s large : 3H) ; 6,30 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,87 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7, 11 (t large, J = 9 Hz : 4H) ; 7,25 (dd large, J = 9 et 6 Hz : 4H).
L'acide 6,6-bis-(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique peut-être préparé de la manière suivante :
On chauffe à une température voisine de 70°C une solution de 2,1 g d'ester éthylique de l'acide 6,6-bis-(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3-carboxylique dans 20 cm3 d'éthanol et 8,2 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N pendant 2 heures. Après élimination de l'ethanol sous pression réduite, la solution est acidifiée par l'acide chlorydrique 4N jusqu'à un pH voisin de 2, et par filtration, on obtient 1 ,4 g d'acide 6,6-bis-(4-fluoro-phényl)- 6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxylique sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,39 (s : 2H) ; 6,41 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,87 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,12 (t large, J = 9 Hz : 4H) ; 7,26 (dd large, J = 9 et 6 Hz : 4H) ; de 12,90 à 13,60 (mf étalé : 2H).
EXEMPLE 10-8
Les isomères Z et E de la cyclopropyl~[6,6-bis-(4-fluoro-phényl)- 6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime peuvent être préparés de la manière suivante : On opère comme dans l'exemple 6-1 , mais à partir de 0,7 g de cyclopropyl-[6,6-bis-(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3- yl]-méthanone, obtenue à l'exemple 10-7, 0,52 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 0,61 g d'acétate de sodium.
Le mélange brut des isomères Z et E est séparé par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane-éthanol (95- 05 en volumes)] eh fractionnant par 35 cm3. Les fractions 3 à 7 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 6 cm3 d'oxyde d'isopropyle, essoré, lavé par trois fois 1 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis séché sous pression réduite (13 kPa), à une température voisine de 40°C. On obtient ainsi 0,19 g de l'isomère Z de la cyclopropyl-[6,6-bis-(4-fluoro-phényl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime, correspondant à l'exemple 10-8A, sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 206°C (Banc Kôfler)
- spectre de R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 0,78 (mt : 4H) ; 1 ,79 (mt : 1 H) ; 3,38 (s : 2H) ; 6,25 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,95 (d large, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,10 (t large, J = 9 Hz : 4H) ; 7,26 (dd large, J = 9 et 6 Hz : 4H) ; de 11 ,00 à 11 ,65 (mf étalé : 1 H) ; de 12,40 à 12,90 (mf étalé : 1 H).
Les fractions 10 à 14 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,3 g de l'isomère E de la cyclopropyl-[6,6-bis-(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime, correspondant à l'exemple 10-8B, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de
383K, δ en ppm) : 0,83 (mt : 2H) ; 0,93 (mt : 2H) ; 2,23 (mt : 1H) ; 3,41 (s :
2H) ; 6,10 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,76 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,05 (t large, J = 9
Hz : 4H) ; 7,28 (dd large, J = 9 et 5,5 Hz : 4H) ; de 10,25 à 10,60 (mf : 1 H) ; de 11 ,6 à 12,20 (mf étalé : 1 H).
EXEMPLE 11
Le 5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindole-1-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 0,589 g de 2-chloro-5,5-diphényl-cyclohexa-1 ,3- dienecarbaldehyde dans 20 cm3 de N,N-diméthylformamide est ajouté 0,307 g de chlorhydrate de glycinate d'éthyle. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant environ 20 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par trois fois 50 cm3 d'eau puis séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane], on obtient 0,11 g de 5,5-diphényI-4,5-dihydro-2H-isoindole-1-carboxylate d'éthyle sous forme d'une solide brun dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 160°C (Banc-Kôfler)
- Rf CCM silice (éluant : dichlorométhane) = 0,23
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,27 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 3,24 (s : 2H) ; 4,20 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 6,47 (d large, J = 10 Hz : 1H) ; 6,53 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,67 (s large : 1 H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 10H) ; 11 ,65 (mf : 1 H).
Le 2-chloro-5,5-diphényl-cyclohexa-1 ,3-diènecarbaldéhyde peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,607 g de 6-diméthylaminométhylène-4,4-diphényl- cyclohex-2-ènone dans 15 cm3 de dichlorométhane est ajouté 0,193 cm3 d'oxychlorure de phosphore. Le mélange est porté au reflux et ce dernier est maintenu pendant environ 3 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est dissous dans 20 cm3 de tetrahydrofurane et 20 cm3 d'eau sont ajoutés en une seule fois. Le mélange est chauffé au reflux pendant environ 24 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 10cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par trois fois 30 cm3 d'eau puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi 0,6 g de 2-chloro-5,5-diphényI-cyclohexa- 1 ,3-diènecarbaldéhyde sous forme d'une résine orangée utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures et dont les caractéristiques sont les suivantes : - spectre de masse (IE) : M+ = 294
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,09 (s : 2H) ; 6,38 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,14 (d large, J = 7,5 Hz : 4H) ; 7,23 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,26 (tt, J = 7,5 et 2,5 Hz : 2H) ; 7,33 (t large, J = 7,5 Hz : 4H) ; 10,09 (s : 1 H).
La 6-diméthylaminométhylène-4,4-diphényI-cyclohex-2-ènone peut être préparée de la manière suivante :
A une solution de 2,48 g de 4,4-diphényl-cyclohex-2-ènone dans 20 cm3 de N,N-diméthylformamide, sont ajoutés 4,77 g de N,N-diméthylformamide diméthylacétal. Le mélange est porté au reflux pendant environ 4 heures. Après retour à une température voisine de 20°C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est repris par 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle et laissé précipiter pendant environ 20 heures à une température voisine de 20°C. Le solide est essoré, lavé par trois fois 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle puis séché sous pression réduite (13 kPa) sur hydroxyde de potassium à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 1 ,7 g de 6-diméthylaminométhylène-4,4-diphényl-cyclohex-2- ènone sous forme d'une poudre crème, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 130°C (Banc-Kôfler) - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,08 (s :
6H) ; 3,44 (s large : 2H) ; 6,03 (d, J = 10 Hz : 1H) ; de 7,15 à 7,40 (mt : 12H). EXEMPLE 12
Le 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indole-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante :
0,27 g de chlorhydrate de 2-oxo-5,5-diphényl-cyclohex-3-ènyl-amine - 5 sont dissous dans 3 cm3 de méthanol et la solution est refroidie à une température voisine de 0°C. 0,14 cm3 de 3-diméthylamino-acrylate d'éthyle sont ajoutés à la solution précédente et le mélange est agité pendant environ 60 heures, à une température voisine de 20°C. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) et le résidu est repris 10 par 12 cm3 de tetrahydrofurane. On obtient 0,3 g de 3-(2-oxo-5,5-diphényl- cyclohex-3-ènylamino)-acrylate d'éthyle sous forme d'une huile orange utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures et dont les caractéristiques sont les suivantes :
. LCMS (colonne Thermo Hypersil 4,6*50 mm ; 5 μm C18 ; débit .: 15 1 cm3/mn ; solvant : A=eau, 0,05 % d'acide trifluoroacétique ; B=acétonitrile, 0,05 % d'acide trifluoroacétique ; gradient : 95 % à 10 % de A en 4 mn et retour aux conditions initiales en 2,5 mn; quantité injectéelO μl d'une solution à environ 5*10"3M; détection : UV Diode Array Detector 190 à 600 nm; mode d'ionisation : electrospray) : 20 [(MH)+]=362; tr =4,64 mn
0,3 g de 3-(2-oxo-5,5-diphényl-cyclohex-3-ènylamino)-acrylate d'éthyle est dissous dans 6 cm3 d'éthanol. La solution obtenue est refroidie à une température voisine de 0°C. 2 cm3 d'une solution d'éthylate de sodium (obtenue à partir de 0,23 g de sodium dans 20 cm3 d'éthanol) sont ajoutés à
25 la solution précédente, à une température comprise entre 0 et 5°C. Après retour à une température voisine de 20°C, le mélange résultant est agité pendant environ 18 heures. Une dizaine de grammes de glace pilée est alors ajoutée au mélange réactionnel puis ce dernier est concentré sous pression réduite (13 kPa) à la moitié de son volume. Le mélange ainsi obtenu est
30 extrait cinq fois à l'oxyde de diethyle (trois fois 100 cm3, deux fois 50 cm3). Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 100 cm3 puis 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). Le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (85/15 en volumes)]. On obtient ainsi 0,013 g de 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indole-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (70/30 en volumes)] = 0,37
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,24 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 3,30 (s large : 2H) ; 4,14 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 6,16 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,88 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 11 H) ; 11 ,45 (mf : 1 H).
Le chlorure de 2-oxo-5,5-diphényl-cyclohex-3-ènyl-ammonium peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 0,5 g de 5,5~diphényI-cyclohex-3-ène-1 ,2-dione 1 -oxime et 6 cm3 d'acide trifluoroacétique, refroidie à une température .comprise entre 0 et.5°C, sont ajoutés,. par petites portions, 0,7 g de poudre de . zinc, en maintenant la température inférieure à 25°C. Après deux heures d'agitation à une température voisine de 20°C, le mélange réactionnel est versé sur 100 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N refroidie à une température voisine de 5°C. Après ajout de 50 cm3 d'oxyde de diethyle, le mélange est filtré et l'insoluble est lavé par 50 cm3 d'éther. Après décantation du filtrat, la phase aqueuse est extraite par deux fois 50 cm3 d'oxyde de diethyle. Les phases organiques réunies sont lavées par quatre fois 25 cm3 d'eau puis par quatre fois 25 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium avant séchage sur sulfate de magnésium et filtration. Le filtrat est acidifié par 2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans l'oxyde de diethyle. Le mélange est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa) et le résidu est dissous dans 3 cm3 d'acétone. Après ajout de 10 cm3 d'oxyde de diethyle, le précipité est essoré, lavé par deux fois 3 cm3 d'oxyde de diethyle puis séché sous pression réduite (13 kPa), à une température voisine de 20°C. On obtient ainsi 0,2 g de chlorure de 2-oxo-5,5-diphényl- cyclohex-3-ènyl-ammonium sous forme d'un solide rose, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice du produit dissous dans un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque aqueux à 32 % (12/3/0,5 en volumes) [éluant :dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,30 - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 2,61 (t, J = 13,5 Hz : 1 H) ; 3,14 (d mt, J = 13,5 Hz : 1 H) ; 3,92 (d mt, J = 13,5 Hz : 1H) ; 6,35 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,05 à 7,45 (mt : 10H) ; 7,81 (dd, J = 10 et 2 Hz : 1H) ; 8,46 (mf : 3H).
La 5,5-diphényl-cyclohex-3-ène-1 ,2-dione 1-oxime peut être préparée de la manière suivante :
A une solution de 6,5 g de tert-butylate de potassium dans 50 cm3 de tert-butanol à une température voisine de 30°C, est ajoutée une solution de 10,1 g de 4,4-diphényl-cyclohex-2-ènone dans 60 cm3 de tert-butanol. Après environ 15 minutes d'agitation, à une température voisine de 30°C, cette solution est coulée goutte à goutte sur 14 cm3 de nitrite de tert-butyle. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 2 heures. 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3M et 100 cm3. de d'oxyde .de diethyle -sont- alors ajoutés au mélange précédent à, une température voisine de 20°C. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 100 cm3 d'oxyde de diethyle. Les phases organiques réunies sont lavées par trois fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium puis par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées. Après concentration à sec sous pression réduite (13 kPa), le résidu est purifié par flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle (80/20 en volumes)]. On obtient ainsi 2,23 g de 5,5-diphényl- cyclohex-3-ène-1 ,2-dione 1 -oxime sous forme d'une meringue jaune utilisée telle quelle pour les synthèses ultérieures, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf CCM silice [éluant :dichlorométhane/méthanol (95/5 en volumes)] = 0,36
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 3,52 (s : 2H) ; 6,32 (d, J = 10,5 Hz : 1H) ; 7,20 (d large, J = 7,5 Hz : 4H) ; 7,27 (tt, J = 7,5 et 1 ,5 Hz : 2H) ; 7,36 (t large, J = 7,5 Hz : 4H) ; 7,86 (dd, J = 10,5Hz : 1H) ; 12,65 (s : 1 H). EXEMPLE 13
L'ester éthylique de l'acide 7-méthyl-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
A une solution, refroidie à -78°C, de 0,8 g de 5-méthyl-4,4-diphényl- cyclohex-2-ènone, qui peut être obtenue selon J. Amer. Chem. Soc. 1995,107, 5245-61, dans 30 cm3 de tetrahydrofuranne, est ajoutée goutte à goutte 0,41 cm3 de diazoacétate d'éthyle, puis lentement 11 ,67 cm3 de solution de diisopropylamidure de lithium préparée à partir de 3 cm3 de n-butyllithium 1 ,6M et de 0.67 cm3 de diisopropylamine en solution dans 8 cm3 de tetrahydrofuranne. Après agitation du mélange réactionnel à une température voisine de -70°C pendant 2 heures, 0,34 cm3 d'acide acétique glacial est ajouté et on laisse la température remonter au voisinage de 20°C. On ajoute 100 cm3 d'éther éthylique puis les phases organiques sont lavées par cinq fois 70 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu est mis en solution dans 25 cm3 de toluène et chauffé à une température voisine de 110°C pendant 4 heures puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (35-70 μm), en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80/20), on obtient 0,133 g de l'ester éthylique de 7-méthyl-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique sous forme d'un solide blanc cassé, dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion = 125°C (Banc Kôfler)
- Rf CCM silice (éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle 70/30) = 0,17 - spectre de R.M.N. 1 H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 0,70 (d,
J = 7 Hz : 3H) ; 1 ,30 (t, J = 7,5 Hz : 3H) ; 3,80 (q, J = 7 Hz : 1 H) ; 4,26 (mt : 2H) ; 6,58 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,78 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; de 7,05 à 7,40 (mt : 10H).
EXEMPLE 14 L'ester éthylique de l'acide 1-(4-amino-phényl)-6,6-diphényl-1 H- indazole-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 0,6 g de l'ester éthylique de l'acide 1-(4-nitro-phényl)- 6,6-diphényl-1 H-indazoIe-3-carboxylique dans 24 cm3 d'acide acétique est refroidi au voisinage de 0°C. Puis, 4,8 g de zinc sont additionnés par petites portions. Après retour de la température au voisinage de 20°C, la suspension obtenue est agitée pendant environ 4 heures. L'insoluble est filtré sur célite et lavé par trois fois 10 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (13 kPa), et repris par 50 cm3 de dichlorométhane. La solution est lavée par trois fois 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle (98/2 en volumes)], 0,41 g de l'ester éthylique de l'acide 1-(4-amino- phényl)-6,6-diphényl-1H-indazole-3-carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes : - Rf CCM silice (éluant : "dichlorométhane/méthanol 98/2) = 0,21
- spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1 ,30 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 3,46 (s : 2H) ; 4,28 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 5,54 (s : 2H) ; 6,44 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 6,70 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 6,93 (d, J = 10 Hz : 1 H) ; 7,11 (d large, J = 7,5 Hz : 4H) ; de 7,15 à 7,35 (mt : 8H).
L'ester éthylique de l'acide 1-(4-nitro-phényl)-6,6-diphényl-1 H- indazole-3-carboxylique peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 0,151 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) dans 4 cm3 de diméthylformamide, est coulée goutte à goutte une solution de 1 g de l'ester éthylique de l'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-2H- indazole-3 carboxylique dans 5 cm3 de diméthylformamide. Après agitation du mélange pendant 1 heure et demie au voisinage de 20°C, 0,46 cm3 de 1-fluoro-4-nitro-benzène est ajouté et le mélange réactionnel est agité au voisinage de 80°C pendant environ 2 heures. De nouveau, 0,26 cm3 de 1-fluoro-4-nitro-benzène est ajouté au mélange refroidi au voisinage de 20°C. Après deux heures d'agitation au voisinage de 80°C, le mélange est refroidi lentement au voisinage de 20°C, et 10 cm3 d'eau sont ajoutés. Le mélange est extrait trois fois par 75 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques rassemblées sont lavées par deux fois 75 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (13 kPa). On obtient ainsi après flash chromatographie sur colonne de silice [éluant : dichlorométhane / acétate d'éthyle (90/10 en volumes)], 0,34 g d'ester éthylique de l'acide 1-(4-nitro-phényl)-6,6-diphényl-1H-indazole-3- carboxylique sous forme d'un solide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : fondant à 200°C (Banc Kôfler)
- spectre de R.M.N.1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm) : 1,32 (t, J = 7 Hz : 3H) ; 3,75 (s : 2H) ; 4,33 (q, J = 7 Hz : 2H) ; 6,54 (d, J = 10 Hz : 1H);6,97(d, J = 10 Hz: 1H) ; de 7,10 à 7,35 (mt : 10H) ; 7,98 (d, J = 9 Hz : 2H) ; 8,45 (d, J = 9 Hz : 2H).
- spectre de masse El m/z = 465 M+" m/z = 419 [M - HO C2H5]+ pic de base
....m/z = 391-... [419-,GO]+ ... . . . m/z = 342 [419-C6H5]+ m/z = 296 [342 - N02]+ DCI m/z = 466 MH+
La liste des produits ci-dessous sont égalment particulièrement représentatifs de l'invention :
Aziridin-1-yl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone
Cyclobutyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yI)-méthanone O- méthyloxime
(N-cyclopropyl)-6,6-diphényI-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine
(N-cyclobutyl)-6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3- ylamine (N-phényl)-6,6-diphényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine
1-(3-Cyclopropylamino-6,6-diphényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone
1-(3-Cyclobutylamino-6,6-diphényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone
1 -(3-Anilino-6,6-diphényl-6,7-dihydro-indazol-1 -yl)-propènone 1-(3-Carboxy-6,6-diphényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone , 6, 6-Triphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole , 6-Diphényl-3-(pyridin-2-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole , 6-Diphényl-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole , 6-Diphényl-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Diphényl-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Diphényl-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Diphényl-3-(oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole , 6-Diphényl-3-(oxazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole , 6-Diphényl-3-(oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Diphényl- (thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-3-1-H-indazole ,6-Diphényl-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Diphényl-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Diphényl-3-(imidazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-DiphényI-3-(imidazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Diphényl-3-(imidazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Diphényl-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Diphényl-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Diphényl-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxylique
(N-cyclopropyl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide
Aziridin-1-yl-(6-phényI-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone
Azétidin-1-yl-(6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone (N-méthoxy-N-méthyl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxamide
6-Phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-(6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone
Cyclobutyl-(6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone
Cyclopropyl-(6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone oxime Cyclopropyl-(6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone O- méthyloxime
Cyclobutyl-(6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone oxime
Cyclobutyl-(6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone O-méthyloxime
6-Phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-ylamine (N-cyclopropyl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine
(N-cyclobutyl)-6-phényl-1-(toIuène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3- ylamine
(N-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine 1-(3-Amino-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone
1-(3-Cyclopropylamino-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone
1-(3-Cyclobutylamino-6-phényI-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone 1 -(3-Anilino-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1 -yl)-propènone
Acide 6-phényl-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3 carboxylique
1-(3-Carboxy-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide (6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)- amide
Cyclobutanecarboxylique acide (6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-amide
3, 6-Diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(Oxazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(Oxazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(Oxazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(lmidazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(3-Méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(3-Méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole
6-Phényi-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole 6-Phényl-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique Ester d'éthyle de l'acide 6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxylique
(N-cyclopropyl)-6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxamide
Aziridin-.1-yl-(6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-méthanone Azétidin-1 -yl-(6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamide
6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-(6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone Cyclobutyl-(6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone
Cyclopropyl-(6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-méthanone oxime
Cyclopropyl-(6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-méthanone O- méthyloxime CyclobutyI-(6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone oxime
Cyclobutyl-(6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yI)-méthanone O- méthyloxime
6-Méthyl-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-ylamine
(N-cyclopropyl)-6-méthyl-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-méthyl-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6-méthyl-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3- ylamine 1-(3-Amino-6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone
1-(3-Cyclopropylamino-6-méthyI-6-phényl-6 7-dihydro-indazol-1-yl)- propènone
1-(3-Cyclobutylamino-6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone
1-(3-Anilino-6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone Acide 6-méthyl-6-phényl-1 -(toluène-4-sulfonyI)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique
1-(3-Carboxy-6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide (6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol- 3-yl)-amide
Cyclobutanecarboxylique acide (6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl)-amide
3,6-Diphényl-6-méthyl-6,7-Dihydro-1 H-indazole
6-Méthyl-6-phényl-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-3-(oxazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-3-(oxazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-3-(xazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Méthyl-6-phényl-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(lmidazol-2-yl)-6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-4-yl)-6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-5-yl)-6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Méthyl-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)- 6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(3-Méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-méthyl-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazole
6-Méthyl-6-phényl-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Méthyl-6-phényl-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole Ester de méthyle de l'acide 6-cyclohexyl-6-phényI-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxylique (N-cyclopropyl)-6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-(6-cycIohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone
Azétidin-1-yl-(6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyI)-6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamide
6-Cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carbonitrile
Cyçlopropyl-(6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-méthanone
Cyclobutyl-(6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone
Cyclopropyl-(6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone oxime
Cyclopropyl-(6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl)-méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-(6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone oxime Cyclobutyl-(6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl)-méthanone O- méthyloxime
6-Cyclohexyl-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3- ylamine
(N-cyclopropyl)-6-cyclohexyl-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-cyclohexyl-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H- indazoI-3-ylamine
(N-phényl)-6-cyclohexyl-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine 1-(3-Amino-6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone 1-(3-Cyclopropylamino-6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)- propènone
1-(3-Cyclobutylamino-6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-indazoI-1-yl)- propènone 1-(3-Anilino-6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone
Acide 6-cyclohexyl-6-phényl-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique
1-(3-Carboxy-6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl)-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide (6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl)-amide
Cyclobutanecarboxylique acide (6-cyclohexyl-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl)-amide
6-Cyclohexyl-3,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Cyclohexyl-6-phényl-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-6-phényl-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-6-phényl-3-(pyridin-4-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Cyclohexyl-6-phényl-3-(thiophèn-2-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Cyclohexyl-6-phényl-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Cyclohexyl-3-(oxazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -Cyclohexyl-3-(oxazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -Cyclohexyl-3-(xazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -Cyclohexyl-6-phényl-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Cyclohexyl-6-phényl-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Cyclohexyl-6-phényl-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Cyclohexyl-3-(imidazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -Cyclohexyl-3-(imidazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -CycIohexyl-3-(lmidazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Cyclohexyl-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényI-6,7-dihydro-1 H- indazole
6-Cyclohexyl-3-(3-méthoxy-[1,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole 6-Cyclohexyl-6-phényl-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-CyclohexyI-6-phényl-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
(N-cyclopropyl)-6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone Azétidin-1-yl-[6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazole-3-carboxamide
6-(4-Méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile Cyclopropyl-[6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclobutyl-[6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclopropyl-[6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclopropyl-[6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime Cyclobutyl-[6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényI-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazol- 3-ylamine (N-cyclopropyl)-6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6-(4-méthoxy-phényI)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yI]- propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol- - yl]-propènone 1-[3-Cyclobutylamino-6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényI-6,7-dihydro-indazol-1- yl]-propènone
1-[3-Anilino-6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
Acide 6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
1-[3-Carboxy-6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone > .
Cyclopropanecarboxylique acide [6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yl]-amide Cyclobutanecarboxylique acide [6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yl]-amide
3, 6-Diphényl-6-(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(4-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(4-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(4-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Méthoxy-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Méthoxy-phényl)-3-(oxazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(4-Méthoxy-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Méthoxy-phényI)-6-phényl-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(thiazoI-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-2-yl)-6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazoIe 3-(imidazol-4-yl)-6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-5-yl)-6-(4-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Méthoxy-phényl)-3-(3-méthyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazole
6-(4-Méthoxy-phényl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazole
6-(4-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique Ester d'éthyle de l'acide 6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
(N-cyclopropyl)-6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI]- méthanone
Azétidin-1-yl-[6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazole-3-carboxamide 6-(3-Méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclobutyl-[6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclopropyl-[6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclopropyl-[6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime Cyclobutyl-[6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclobutyl-[6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
6-(3-Méthoxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol- 3-ylamine
(N-cyclopropyl)-6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine (N-phényl)-6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1- yl]-propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1- yl]-propènone
1-[3-Anilino-6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone Acide 6-(3-méthoxy-phényl)~6-phényl-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
1-[3-Carboxy-6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone Cyclopropanecarboxylique acide [6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl~6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yl]-amide
3, 6-Diphényl-6-(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3-Méthoxy-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Méthoxy-phényl)-3-(oxazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Méthoxy-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-2-yl)-6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(imidazol-4-yl)-6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-5-yl)-6-(3-méthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Méthoxy-phényl)-3-(3-méthyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazole
6-(3-Méthoxy-phényl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazole
6-(3-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3-Méthoxy-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxylique
(N-cyclopropyl)-6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényI-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3-carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Azétidin-1-yl-[6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone (N-méthoxy-N-méthyl)-6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxamide
6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone Cyclobutyl-[6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclopropyl-[6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclopropyl-[6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényI-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclobutyl-[6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime 6-(3,4-Diméthoxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-cyclopropyl)-6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine (N-phényl)-6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazoI-3-ylamine
1-[3-Amino-6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone 1-[3-Cyclopropylamino-6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- indazol-1 -yl]-propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol- 1-yl]-propènone
1-[3-Anilino-6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
Acide 6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxylique
1 -[3-Carboxy-6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1 -yl]- . . propènone Cyclopropanecarboxylique acide [6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6-(3,4-diméthoxy-phényl)-6-phényI-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yI]-amide
6-(3,4-Diméthoxy-phényl)-3,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Diméthoxy-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3,4-Diméthoxy-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3,4-Diméthoxy-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazoIe -(3,4-Diméthoxy-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3,4-Diméthoxy-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3,4-Diméthoxy-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3,4-Diméthoxy-phényl)-3-(oxazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3,4-Diméthoxy-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3,4-Diméthoxy-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3,4-Diméthoxy-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Diméthoxy-phényl)-6-phényl-3-(thiazoI-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3,4-Diméthoxy-phényl)-3-(imidazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3,4-Diméthoxy-phényl)-3-(imidazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3,4-Diméthoxy-phényl)-3-(imidazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Diméthoxy-phényl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazole
6-(3,4-Diméthoxy-phényl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazole
6-(3,4-Diméthoxy-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Diméthoxy-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7- dihydro-1H-indazole-3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxylique (N-cyclopropyl)-6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol- 3-yl]-méthanone
Azétidin-1-yl-[6-(3,4-méthyIènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazol-3-yl]-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxamide
6-(3,4-Méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carbonitrile Cyclopropyl-[6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol- 3-yl]-méthanone
Cyclobutyl-[6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol- 3-yI]-méthanone
Cyclopropyl-[6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol- 3-yl]-méthanone oxime Cyclopropyl-[6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol- 3-yl]-méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol- 3-yl]-méthanone oxime Cyclobutyl-[6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazoI- 3-yl]-méthanone O-méthyloxime
6-(3,4-Méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclopropyl)-6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4- sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-1-(toIuène-4-sulfonyl)- 6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6-(3,4-méthylènedioxy-phényI)-6-phényl-1-(toIuène-4-sulfonyl)- . 6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine 1-[3-Amino-6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- indazol-1 -yl]-propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényI-6,7-dihydro- indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Anilino-6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
Acide 6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazole-3-carboxylique 1-[3-Carboxy-6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1- yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl- 6,7-dihydro-1H~indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-amide 3,6-diphényl-6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3,4-Méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1H- indazole
6-(3,4-Méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H- indazole
6-(3,4-Méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6-(3,4-Méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole 6-(3,4-Méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-3-yI)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6-(3,4-Méthylènedioxy-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazole . - - • - . .
6-(3,4-MéthyIènedioxy-phényl)-3-(oxazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole
6-(3,4-Méthylènedioxy-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazole
6-(3,4-Méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole 6-(3,4-Méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6-(3,4-Méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
3-(lmidazol-2-yl)-6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole
3-(lmidazol-4-yl)-6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole
3-(lmidazol-5-yl)-6-(3,4-méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazole 6-(3,4-Méthylènedioxy-phényl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl- 6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(3-méthoxy-[1 ,2 ,5]thiad iazol-4-yl)-6-(3 ,4-méthylèned ioxy-phényl)-6-phényl- 6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Méthylènedioxy-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-5-yI)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6-(3 ,4-Méthy lèned ioxy-phényl)-6-phényl-3-(tétrazoI- 1 -y I )-6 , 7-d i hyd ro- 1 H- indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
(N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H-. , , indazole-3-carboxamide Aziridin-1-yl-[6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone
Azétidin-1-yl-[6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxamide
6-Phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone oxime
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]~méthanone O-méthyloxime Cyclobutyl-[6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazoI-3-yI]- méthanone O-méthyloxime 6-Phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazoI-3-ylamine
(N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)- 6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]7 ... ,. propènone 1-[3-Cyclopropylamino-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro- indazol-1 -yl]-propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro- indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Anilino-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
Acide 6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxylique
1-[3-Carboxy-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone Cyclopropanecarboxylique acide [6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-amide
3, 6-diphényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3-(pyridin-2-yl)-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3-(pyridin-3-yl)- 6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazole
6-Phényl-3-(pyridin-4-yl)- 6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazoIe
6-PhényI-3-(thiophèn-2-yl)-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole 6-Phényl-3-(thiophèn-3-yl)-6(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
3-(Oxazol-2-yl)-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(Oxazol-4-yl)-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-PhényI-3-(thiazol-4-yl)- 6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(2,.3,4 triméthoxy-phény!)-6,7-dihydro-1 H-indazole .
3-(lmidazol-2-yl)-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H- indazole 3-(lmidazol-4-yl)-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H- indazole
3-(lmidazol-5-yl)-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H- indazole
3-(3-Méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7- dihydro-1 H-indazole
3-(3-Méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazoI-4-yI)-6-phényl-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7- dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(tétrazol-5-yl)-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(tétrazol-1-yl)-6-(2,3,4-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazole Ester de méthyle de l'acide 6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique (N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényI)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone
,5 Azétidin-1 -yl-[6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxamide
6-Phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carbonitrile 0 Cyclopropyl-[6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- . méthanone . , ,, -. . .. ..... . . . .. - . _ .. .: , . . .... . -, ..
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- 5 yl]-méthanone oxime
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime Cyclobutyl-[6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
6-Phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)- 6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine 1-[3-Amino-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro- indazol-1 -yl]-propènone 1-[3-Cyclobutylamino-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro- indazol-1 -yl]-propènone
1-[3-Anilino-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
Acide 6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxylique
1-[3-Carboxy-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone Cyclopropanecarboxylique acide [6-phényl~6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-amide Cyclobutanecarboxylique acide [6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-amide
3, 6-Diphényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(pyridin-2-yl)-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(pyridin-3-yl)- 6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3-(pyridin-4-yl)- 6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(thiophèn-2-yl)-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6-Phényl-3-(thiophèn-3-yI)-6(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H- indazole 3-(Oxazol-2-yI)-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(Oxazol-4-yl)-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3,4,5-triméthoxy-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -Phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole -Phényl-3-(thiazol-4-yl)- 6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3-(thiazol-5-yl)- 6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-2-yl)-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H- indazole
3-(lmidazol-4-yl)-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
3-(lmidazol-5-yl)-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
3-(3-Méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yI)-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7- dihydro-1 H-indazole 3-(3-Méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7- dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(tétrazol-5-yl)-6-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6 hényl-3-(tétrazdl-1-yI)-6-(3,4,54rirhéthόxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazoIe-3-carboxylique
(N-cyclopropyl)-6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxamide Aziridin-1-yl-[6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3- yl]-méthanone
Azétidin-1-yl-[6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazole-3-carboxamide
6-(3-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3- yl]-méthanone
Cyclobutyl-[6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3- yl]-méthanone Cyclopropyl-[6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]~méthanone oxime
Cyclopropyl-[6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3- yl]-méthanone O-méthyloxime Cyclobutyl-[6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3- yl]-méthanone oxime
Cyclobutyl-[6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone O-méthyloxime
6-(3-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-cyclopropyl)-6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)- 6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
. (N -cyclobutyl) 6-(3-diméthylamino-ph.ényl)-6-pJιényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-_ .... 6,7-dihydro-1H-indazol-3-ylamine (N-phényl)-6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényI-6,7-dihydro-indazol-1-yI]- propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- indazol-1 -yl]-propènone
1-[3-Anilino-6-(3-diméthylamino-phényI)-6-phényl-6,7-dihydro-indazoI-1-yl]- propènone Acide 6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazole-3-carboxylique
1-[3-Carboxy-6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-amide Cyclobutanecarboxylique acide [6-(3-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yi]-amide
6-(3-Diméthylamino-phényl)-3,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-3-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H- indazole
6-(3-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6-(3-Diméthylamino-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Diméthyiamino-phényl)-3-(oxazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Diméthylamino-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Diméthylaminolphény)-6-phényl-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Diméthylamino-phényl)-3-(imidazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazole
6-(3-Diméthylamino-phényl)-3-(imidazol-4-yI)-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazole
6-(3-Diméthylamino-phényl)-3-(imidazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazole
6-(3-Diméthylamino-phényl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazole 6-(3-Diméthylamino-phényl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazole
6-(3-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1H- indazole 6-(3-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(tétrazoI-1-yl)-6,7-dihydro-1H- indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazole-3-carboxylique Ester d'éthyle de l'acide 6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxyIique
(N-cyclopropyl)-6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone
Azétidin-1-yl-[6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3- yl]-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl).-6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1,H- indazole-3-carboxamide 6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3- yl]-méthanone
CyclobutyI-[6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone Cyclopropyl-[6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3- yl]-méthanone oxime
Cyclopropyl-[6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone oxime
Cyclobutyl-[6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-méthanone O-méthyloxime
6-(4-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H- indazol-3-ylamine (N-cyclopropyl)-6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)- 6,7-dihydro-1H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)- 6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine (N-phényl)-6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyI)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-(4-diméthylamino-phényI)-6-phényl-6,7-dihydro- indazol-1 -yl]-propènone 1-[3^Anilino-6^(4-diméthylamino-phényI)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- - propènone Acide 6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazole-3-carboxylique
1-[3-Carboxy-6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6-(4-diméthylamino-phényl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-amide
6-(4-Diméthylamino-phényl)-3,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(4-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H- indazole
6-(4-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1H- indazole 6-(4-Diméthylamino-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-DiméthyIamino-phényl)-3-(oxazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Diméthylamino-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(4-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(thiazoI-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-DiméthyIamino-phényl)-3-(imidazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazole
6-(4-Diméthylamino-phényl)-3-(imidazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazole
6-(4-Diméthylamino-phényl)-3-(imidazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazole
6-(4-Diméthylamino-phényl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazole 6-(4-Diméthylamino-phényl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazole
6-(4-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1H- indazole
6-(4-Diméthylamino-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique (N-cyclopropyl)-6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Azétidin-1-yl-[6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone (N-méthoxy-N-méthyl)-6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3-carboxamide
6-(3-Fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclobutyl-[6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclopropyl-[6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone oxime Cyclopropyl-[6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime - ,
Cyclobutyl-[6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
6-(3-Fluoro-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine
(N-cyclopropyl)-6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine (N-cyclobutyI)-6-(3-fluoro-phényI)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone 1-[3-Cyclopropylamino-6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yI]- propènone
1-[3-Anilino-6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone Acide 6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H- indazole-3-carboxyIique
1-[3-Carboxy-6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone Cyclopropanecarboxylique acide [6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6-(3-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
6-(3-Fluoro-phényl)-3,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3-Fluoro-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3-Fluoro-phényl)-3-(oxazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3-Fluoro-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3-Fluoro-phényl)-3-(imidazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3-Fluoro-phényl)-3-(imidazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3-Fluoro-phényl)-3-(imidazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -(3-Fluoro-phényl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro- H-indazole -(3-Fluoro-phényI)-3-(3-méthoxy-[1,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro- H-indazole -(3-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxyIique
Ester d'éthyle de l'acide 6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
(N-cyclopropyl)-6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone Azétidin-1-yl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI]- méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazole- 3-carboxamide . ... .. . .
6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile Cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclobutyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]~ méthanone
Cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclopropyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI]- méthanone oxime Cyclobutyl-[6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazoI-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
6-(4-Fluoro-phényl)-6-phényl-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine
(N-cyclopropyl)-6-(4-fluoro-phényl)-6-phényI-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazoI-3-ylamine (N-cyclobutyl)-6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yIamine
(N-phényl)-6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine 1-[3-Amino-6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone 1-[3-Anilino-6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-1-(toIuène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
1-[3-Carboxy-6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone Cyclopropanecarboxylique acide [6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6-(4-fluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
6-(4-Fluoro-phényl)-3,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(4-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(4-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(4-Fluoro-phényI)-6-phényI-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(4-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(4-Fluoro-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -(4-Fluoro-phényI)-3-(oxazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -(4-Fluoro-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole -(4-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(4-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(4-FluoroIphény)-6-phényl-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Fluoro-phényl)-3-(imidazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Fluoro-phényl)-3-(imidazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(4-Fluoro-phényl)-3-(imidazoI-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(4-Fluoro-phényl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazoI-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazole
6-(4-Fluoro-phényl)-3-(3-méthoxy-[1,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazole
6-(4-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(4-Fluoro-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique (N-cyclopropyl)-6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone
Azétidin-1-yl-[6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H- indazole-3-carboxamide
6-(3,4-Difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclobutyl-[6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclopropyl-[6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone oxime Cyclopropyl-[6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazoI-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime Cyclobutyl-[6-(3,4-diflUoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-1H-indazoI-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
6-(3,4-Difluoro-phényI)-6-phényI-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-cyclopropyl)-6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7rdihydro- 1 H-indazol-3-ylamine 1-[3-Amino-6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yI]- propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1- yI]-propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1- yl]-propènone
1-[3-Anilino-6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
Acide 6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique 1-[3-Carboxy-6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6-(3,4-difluoro-phényl)-6-phényl-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yl]-amide 6-(3,4-Difluoro-phényl)-3,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényl)-6-phényl-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényI)-6-phényl-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényl)-6-phényl-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényl)-3-(oxazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényl)-3-(oxazoI-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényl)-6-phényl-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényl)-3-(imidazol-2-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényl)-3-(imidazol-4-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényl)-3-(imidazol-5-yl)-6-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3,4-Difluoro-phényl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazole
6-(3,4-Difluoro-phényl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6,7- dihydro-1 H-indazole 6-(3,4-Difluoro-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-(3,4-Difluoro-phényl)-6-phényl-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole- 3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique
(N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone Azétidin-1-yl-[6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide 6-Phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone oxime CyclopropyI-[6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI]-méthanone oxime
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone O-méthyloxime
6-Phényl-6-(pyridin-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine
(N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine (N-cyclobutyl)-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone 1-[3-Cyclopropylamino-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Anilino-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone Acide 6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
1-[3-Carboxy-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
3,6-diphényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyridin-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyridin-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyridin-2-yl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyridin-2-yl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(Oxazol-2-yl)-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(Oxazol-4-yI)-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(Oxazol-5-yl)-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyridin-2-yl)-3-(thiazol-2-yI)-6,7-dihydro-1H-indazole 6-Phényl-6-(pyridin-2-yl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyridin-2-yl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(lmidazol-2-yl)-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-4-yl)-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-5-yI)-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(3-Méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole 3-(3-Méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6-Phényl-6-(pyridin-2-yl)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-6-(pyridin-2-yl)-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole Ester de méthyle de l'acide 6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole- 3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique (N-cyclopropyl)-6-phényI-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazoIe-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Azétidin-1-yl-[6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI]- méthanone (N-méthoxy-N-méthyl)-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
6-Phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitriIe
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone Cyclopropyl-[6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazoI-3-yl]-méthanone oxime
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone O-méthyloxime
6-Phényl-6-(pyridin-3-yl)-1-(toIuène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine (N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-1-(toluène-4-suIfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine 1-[3-Amino-6-phényI-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Anilino-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyI)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxyIique
1-[3-Carboxy-6-phényl-6-(pyridin-3-yi)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone Cyclopropanecarboxylique acide [6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide.. [6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
3,6-diphényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyridin-3-yl)-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Phényl-3,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Phényl-6-(pyridin-3-yl)-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Phényl-6-(pyridin-3-yl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Phényl-6-(pyridin-3-yl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(Oxazol-2-yl)-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(Oxazol-4-yl)-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(Oxazol-5-yl)-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Phényl-6-(pyridin-3-yl)-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -PhényI-6-(pyridin-3-yl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Phényl-6-(pyridin-3-yl)-3-(thiazoI-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(lmidazol-2-yl)-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(lmidazol-4-yl)-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(lmidazol-5-yl)-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole 3-(3-Méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H- indazole
3-(3-Méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole 6-Phényl-6-(pyridin-3-yI)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-6-(pyridin-3-yl)-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique
(N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1 -yl-[6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanohe
Azétidin-1-yl-[6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
6-Phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone Cyclobutyl-[6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone
CyclopropyI-[6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
CycIopropyl-[6-phényI-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone O-méthyloxime Cyclobutyl-[6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
CycIobutyl-[6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone O-méthyloxime
6-Phényl-6-(pyridin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine (N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazoI-3-ylamine (N-phényl)-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone 1-[3-Cyclobutylamino-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Anilino-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
- Acide 6-phényl-6-(pyridin-4^yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-m- indazole-3-carboxylique 1-[3-Carboxy-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide 3,6-Diphényl-6-(pyridin-4-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-6-(pyridin-4-yl)-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyridin-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyridin-4-yl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyridin-4-yl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(Oxazol-2-yl)-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(Oxazol-4-yl)-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(Oxazol-5-yl)-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyridin-4-yl)-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyridin-4-yl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-6-(pyridin-4-yl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-2-yl)-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-4-yl)-6-phényl-6-(pyridin-4-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(lmidazol-5-yl)-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(3-Méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
3-(3-Méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole 6-Phényl-6-(pyridin-4-yl)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole
6-Phényl-6-(pyridin-4-yl)-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle . de l'acide . 6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1.H- indazole-3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3-carboxylique
(N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazoI-3-yl]- méthanone Azétidin-1 -yl-[6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazoI-3-yl]- méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
6-PhényI-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carbonitrile Cyclopropyl-[6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone Cyclopropyl-[6-phényl-6-(pyrimidin~4-yI)-6,7-dihydro-1H-indazoI-3-yl]- méthanone oxime
CyclopropyI-[6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime Cyclobutyl-[6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
CycIobutyl-[6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
6-Phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine
(N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-phénylr6'(pyrimidin-4-yl)-1-(to!uène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-,. . 1 H-indazol-3-ylamine (N-phényl)-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H- indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yI)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yI]- propènone 1 -[3-Cyclobutylamino-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1 -yl]- propènone
1-[3-Anilino-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique 1-[3-Carboxy-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide 3,6-Diphényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-6"-(pyrimidin-4-yl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(Oxazol-2-yl)-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(Oxazol-4-yl)-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(Oxazol-5-yl)-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazoIe
6-Phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-2-yl)-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-4-yl)-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-5-yl)-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(3-Méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
3-(3-Méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro- 1 H-indazole
6-Phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(pyrimidin-4-yl)-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3-carboxylique (N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone Azétidin-1-yl-[6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamide 6-Phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone CycIopropyl-[6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI]- méthanone oxime
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
6-Phényl-6-(thiophèn-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine (N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yIamine
(N-phényl)-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone 1-[3-Anilino-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyI)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
1-[3-Carboxy-6-phényl-6-(thiophèn-2-yI)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone Cyclopropanecarboxylique acide [6-phényl-6-(thiophèn-2-yI)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
3,6-Diphényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole 6-Phényl-3-(pyridin-2-yl)- 6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(pyridin-3-yI)- 6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(pyridin-4-yl)- 6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(thiophèn-3-yl)- 6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(Oxazol-2-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(Oxazol-4-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(Oxazol-5-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-2-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(thiazol-2-yl)- 6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(thiazol-4-yl)- 6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3-(thiazol-5-yl)- 6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-2-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-4-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-5-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-2-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(3-Méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
3-(3-Méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro- 1 H-indazole -Phényl-3-(tétrazol-5-yl)- 6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3-(tétrazol-1-yl)- 6-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3-carboxylique
(N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone Azétidin-1-yl-[6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
6-Phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carbonitrile CyClopropyl-[6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime Cyclobutyl-[6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
6-Phényl-6-(thiophèn-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine
(N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine (N-cyclobutyl)-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H- indazol-3-ylamine 1-[3-Amino-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-indazoI-1-yI]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone 1-[3-Anilino-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
1 -[3-Carboxy-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1 -yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
3,6-Diphényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(pyridin-2-yl)- 6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3-(pyridin-3-yl)- 6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-PhényI-3-(pyridin-4-yl)- 6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole -Phényl-3-(thiophèn-2-yl)- 6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(Oxazol-2-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(Oxazol-4-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -(Oxazol-5-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Phényl-3-(thiazol-2-yl)- 6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Phényl-3-(thiazol-4-yl)- 6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3-(thiazol-5-yl)- 6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-2-yl)-6-phényI-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-4-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazoIe
3-(lmidazol-5-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(3-Méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
3-(3-Méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro- 1 H-indazole
6-Phényl-3-(tétrazol-5-yl)- 6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3-(tétrazol-1-yl)- 6-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique (N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Azétidin-1-yl-[6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI]- méthanone (N-méthoxy-N-méthyl)-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
6-Phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone Cyclopropyl-[6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazoI-3-yl]-méthanone O-méthyloxime Cyclobutyl-[6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone O-méthyloxime 6-Phényl-6-(thiazol-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine
(N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yIamine
(N-cyclobutyl)-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine 1r[3-Amino-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone .
1-[3-Cyclopropylamino-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Anilino-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazole- 3-carboxylique
1-[3-Carboxy-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
3,6-Diphényl-6-(thiazol-4-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(pyridin-2-yl)-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(pyridin-3-yl)-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole -Phényl-3-(pyridin-4-yl)-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-6-(thiazol-4-yl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-6-(thiazol-4-yl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(Oxazol-2-yl)-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole
3-(Oxazol-4-yl)-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(Oxazol-5-yl)-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(thiazol-2-yl)-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3,6-di(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(thiazol-5-yl)-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-2-yl)-6-phényI-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(lmidazol-4-yl)-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-5-yl)-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(3-Méthyl-[ ,2,4]oxadiazol-5-yl)"-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- '" indazole
3-(3-Méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényl-6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1H- indazole
6-Phényl-3-(tétrazol-5-yl)- 6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(tétrazoI-1 -yl)- 6-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3-carboxylique Ester d'éthyle de l'acide 6-phényI-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique
(N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone Azétidin-1 -yl-[6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
(N-méthoxy-N-méthyI)-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide 6-Phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
CycIopropyI-[6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclobutyl-[6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclopropyl-[6-phényI-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclopropyl-[6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6-phényI-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone oxime Cyclobutyl-[6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone O-méthyloxime
6-Phényl-6-(thiazol-5-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine
(N-cyclopropyl)-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6-phényl-6-(thiazoI-5-yI)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine 1-[3-Amino-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone 1-[3-Anilino-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3-carboxylique
1-[3-Carboxy-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide Cyclobutanecarboxylique acide [6-phényl-6-(thiazol-5-yI)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yI]-amide
3, 6-Diphényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(pyridin-2-yl)-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3-(pyridin-3-yl)-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(pyridin-4-yl)-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-6-(thiazol-5-yl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole
6-Phényl-6-(thiazol-5-yl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(Oxazol-2-yl)-6-phényl-6-(thiazol-5-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(Oxazol-4-yl)-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(Oxazol-5-yl)-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-Phényl-3-(thiazol-2-yl)-6-(thiazoI-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6-PhényI-3,6-di(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole 6-Phényl-3-(thiazol-4-yl)-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 3-(lmidazol-2-yl)-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-4-yl)-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(lmidazol-5-yl)-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
3-(3-Méthyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-6-phényl-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole 3-(3-Méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6-phényI-6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6-Phényl-3-(tétrazol-5-yl)- 6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6-Phényl-3-(tétrazol-1 -yl)- 6-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6,6-bis(4-méthoxy-phényI)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
(N-cyclopropyl)-6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide Aziridin-1-yl-[6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Azétidin-1-yl-[6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone (N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamide
6,6-Bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carbonitriIe
Cyclopropyl-[6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone Cyclobutyl-[6,6-bis(4-méthoxy-phényI)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclopropyl-[6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]~ méthanone, oxime - • , . . .. ...;.„, .
Cyclopropyl-[6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclobutyl-[6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime 6,6-Bis(4-méthoxy~phényl)-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine
(N-cyclopropyl)-6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1H-indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone 1-[3-Cyclobutylamino-6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Anilino-6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3 carboxylique
1-[3-Carboxy-6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7~dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6,6-bis(4-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
6,6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(4-méthoxy-phényI)-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-méthoxy-phényI)-3-(oxazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-méthoxy-phényl)- (thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-3-1 -H-indazole 6, 6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(imidazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(imidazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(imidazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole 6,6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6,7-dihydro- 1 H-indazole
6, 6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(4-méthoxy-phényl)-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazoIe Ester de méthyle de l'acide 6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H- indazole-3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3-carboxylique
(N-cyclopropyl)-6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Azétîdin-1-yl-[6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- " méthanone (N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamide
6,6-Bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
CyclopropyI-[6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI]- méthanone Cyclobutyl-[6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclopropyl-[6,6-bis(3-méthoxy-phényI)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclopropyl-[6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI]- méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclobutyl-[6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime 6,6-Bis(3-méthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine
(N-cyclopropyl)-6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine (N-cyclobutyl)-6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone 1-[3-Cyclopropylamino-6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone • . -• .
1-[3-Anilino-6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone Acide 6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3 carboxylique
1-[3-Carboxy-6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide Cyclobutanecarboxylique acide [6,6-bis(3-méthoxy-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
6, 6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazoIe ,6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole , 6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(oxazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(3-méthoxy-phényl)- (thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-3-1-H-indazole
6, 6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(imidazol-2~yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(imidazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(imidazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole 6,6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6,7-dihydro- 1 H-indazole
6,6-Bis(3-méthoxy-phény!)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,
6,6-Bis(3-méthoxy-phényl)-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)~6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
(N-cyclopropyl)-6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide Aziridin-1 -yl-[6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Azétidin-1-yI-[6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI]- méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxamide
6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carbonitriIe
Cyclopropyl-[6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone Cyclobutyl-[6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclopropyl-[6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime Cyclopropyl-[6,6-bis(4-diméthylamino-phényI)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclobutyl-[6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yi]- méthanone O-méthyloxime
6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine ,(N-cyc!opropyl)-6,6-bis(4-diméthylamLno-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyI)-6,77 . dihydro-1 H-indazol-3-ylamine (N-cyclobutyl)-6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-indazol- 1-yl]-propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1- yl]-propènone 1-[3-Anilino-6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
Acide 6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3 carboxylique
1-[3-Carboxy-6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone Cyclopropanecarboxylique acide [6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6,6-bis(4-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yl]-amide 6, 6-Bis(4-diméthylamino-phényI)-3-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(4-diméthylamino-phényl)-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(4-diméthylamino-phényI)-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(4-diméthylamino-phényl)-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(4-diméthylamino-phényl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Bis(4-diméthylamino-phényl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Bis(4-diméthylamino-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-diméthylamino-phényl)-3-(oxazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole. * --. 6, 6-Bis(4-diméthylamino-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-diméthylamino-phényl)- (thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-3-1 -H-indazole 6, 6-Bis(4-diméthylamino-phényl)-3-(thiazoI-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(4-diméthylamino-phényl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(4-diméthylamino-phényl)-3-(imidazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(4-diméthyIamino-phényl)-3-(imidazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(4-diméthylamino-phényl)-3-(imidazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-diméthylamino-phényl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,7- dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(4-diméthylamino-phényl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6,7- dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(4-diméthylamino-phényl)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Bis(4-diméthyIamino-phényl)-3-(tétrazol-1-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxyIique Ester d'éthyle de l'acide 6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxylique
(N-cyclopropyl)-6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide Aziridin-1-yl-[6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Azétidin-1-yl-[6,6-bis(3-diméthylamino-phényI)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3-carboxamide
6,6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]- -méthanone .- --• < . •• ; .„. . -. , ..-. ,-" s
Cyclobutyl-[6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone
Cyclopropyl-[6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclopropyl-[6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone O-méthyloxime Cyclobutyl-[6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]- méthanone oxime
Cyclobutyl-[6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI]- méthanone O-méthyloxime
6,6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-cyclopropyl)-6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-1-(toIuène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine (N-phényl)-6,6-bis(3-diméthylamino-phényI)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone 1-[3-Cyclopropylamino-6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-indazol- 1-yl]-propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1- yl]-propènone
1-[3-Anilino-6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
Acide 6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-1-(toiuène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazole-3 carboxylique
1-[3-Carboxy-6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- . propènone Cyclopropanecarboxylique acide [6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7- dihydro-1 H-indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6,6-bis(3-diméthylamino-phényl)-6,7-dihydro- 1 H-indazol-3-yl]-amide
6,6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazoIe
6, 6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole , 6-Bis(3-diméthyIamino-phényl)-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole , 6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole , 6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(oxazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazoIe , 6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Bis(3-diméthylamino-phényl)- (thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-3-1-H-indazole ,6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-diméthylamino-phényI)-3-(imidazoI-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(imidazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(imidazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,7- dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6,7- dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(3-diméthylamino-phényl)-3-(tétrazol-1 -yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxylique (N-cyclopropyl)-6,6-bis(4-fluoro-phényI)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Azétidin-1-yl-[6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-bis(4-fluoro-phényI)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
6,6-Bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclobutyl-[6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclopropyl-[6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclopropyl-[6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone O-méthyloxime
Cyclobutyl-[6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime Cyclobutyl-[6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone O-méthyloxime
6,6-Bis(4-fluoro-phényl)-1-(toIuène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- ylamine (N-cyclopropyl)-6,6-bis(4-fluoro-phényl)-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yIamine
(N-cyclobutyl)-6,6-bis(4-fluoro-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyI)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6,6-bis(4-fiuoro-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-AniIino-6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6,6-bis(4-fluoro-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3 carboxylique
1-[3-Carboxy-6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-indazof-1-yl]-propènone Cyclopropanecarboxylique acide [6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6,6-bis(4-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
6, 6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole , 6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(thiophèn-2-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(oxazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(4-fluoro-phényl)- (thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-3-1-H-indazole 6, 6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(imidazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(imidazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(imidazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6,6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6, 6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(4-fluoro-phényl)-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole- 3-carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique (N-cyclopropyl)-6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamide
Aziridin-1-yl-[6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Azétidin-1-yl-[6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
6,6-Bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonithle
Cyclopropyl-[6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclobutyl-[6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone CyclopropyI-[6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclopropyl-[6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone O-méthyloxime Cyclobutyl-[6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclobutyl-[6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone O-méthyloxime
6,6-Bis(3-fluoro-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazoI-3- ylamine
(N-cyclopropyl)-6,6-bis(3-fluoro-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6,6-bis(3rfluoro-phényl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6j7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine (N-phényl)-6,6-bis(3-fluoro-phényl)-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone 1-[3-Cyclobutylamino-6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Anilino-6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6,6-bis(3-fluoro-phényI)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazole- 3 carboxylique 1-[3-Carboxy-6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6,6-bis(3-fluoro-phényl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide 6,6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole 6,6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(oxazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(3-fluoro-phényl)- (thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-3-1-H-indazole 6,6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(imidazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(imidazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(imidazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6,6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6,6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Bis(3-fluoro-phényl)-3-(tétrazol-1 -yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique (N-cyclopropyl)-6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide
Aziridin-1-yl-[6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone
Azétidin-1-yl-[6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone (N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamide
6,6-Di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone Cyclobutyl-[6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclopropyl-[6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclopropyl-[6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone O- méthyloxime Cyclobutyl-[6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclobutyl-[6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yI]-méthanone O- méthyloxime
6,6-Di(pyridin-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyI)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclopropyl)-6,6-di(pyridin-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H- indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6,6-di(pyridin-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6,6-di(pyridin-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol- 3-ylamine 1-[3-Amino-6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Anilino-6,6-di(pyridin-2-yI)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone Acide 6,6-di(pyridin-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazoIe-3 carboxylique
1-[3-Carboxy-6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol- 3-yl]-amide Cyclobutanecarboxylique acide [6,6-di(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-amide
6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
3,6,6-Tri(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole 6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole
6, 6-Di(pyridin-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-(oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole 6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-(oxazol-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazoIe 6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-(oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyridin-2-yl)- (thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-3-1 -H-indazole 6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-(imidazol-2-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Di(pyridin-2-yl)-3-(imidazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-(imidazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-(3-méthyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-(3-méthoxy-[1,2,5]thiadiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(pyridin-2-yl)-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique Ester d'éthyle de l'acide 6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxylique
(N-cyclopropyl)-6,6-di(pyridin-3-yI)-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxamide
Aziridin-1-yl-[6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone Azétidin-1-yl-[6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazoI-3-yl]-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
6,6-Di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carbonitriIe Cyclopropyl-[6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclobutyl-[6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclopropyl-[6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclopropyl-[6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone O- méthyloxime
Cyclobutyl-[6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclobutyl-[6,6-di(pyridin-3-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone O- méthyloxime
6,6-Di(pyridin-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine (N-cyclopropyl)-6,6-di(pyridin-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6,6-di(pyridin-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6,6-di(pyridin-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazol- 3-ylamine
1-[3-Amino-6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-indazoI-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone 1-[3-Anilino-6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6,6-di(pyridin-3-yl)-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3 carboxylique
1-[3-Carboxy-6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone Cyclopropanecarboxylique acide [6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol- 3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6,6-di(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-amide 6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
3,6,6-Tri(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole
6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Di(pyridin-3-yl)-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-(oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-(oxazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-(oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyridin-3-yl)- (thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-3-1-H-indazole 6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-(imidazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6, 6-Di(pyridin-3-yl)-3-(imidazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-(imidazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole
6,6-Di(pyridin-3-yl)-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole Ester de méthyle de l'acide 6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique (N-cyclopropyl)-6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3-carboxamide
Aziridin-1-yl-[6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone
Azétidin-1-yl-[6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamide
6,6-Di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazoI-3-yl]-méthanone
Cyclobutyl-[6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclopropyl-[6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclopropyl-[6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone O- méthyloxime
Cyclobutyl-[6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclobutyl-[6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone O- méthyloxime
6,6-Di(pyridin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine
(N-cyclopropyl)-6,6-di(pyridin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6,6-di(pyridin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6,6-di(pyridin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazol- 3-ylamine
1-[3-Amino-6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Anilino-6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6,6-di(pyridin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3 carboxylique 1-[3-Carboxy-6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol- 3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6,6-di(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3- yl]-amide
6, 6-Di(pyridin-4-yl)-3-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
3,6, 6-Tri(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazo!e 6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(oxazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyri din-4-yl)- (thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-3-1 -H-indazole 6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(imidazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(imidazoI-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(imidazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(pyri din-4-yl)-3-(tétrazoi-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique Ester d'éthyle de l'acide 6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique
(N-cyclopropyl)-6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide
Aziridin-1-yl-[6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone Azétidin-1 -yl-[6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H~indazol-3-yl]-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyI)-6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxamide
6,6-Di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone Cyclobutyl-[6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclopropyl-[6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclopropyl-[6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone O- méthyloxime Cyclobutyl-[6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclobutyl-[6,6-di(pyrimidin-4-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone O- méthyloxime
6,6-Di(pyrimidin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine (N-cyclopropyl)-6,6-di(pyrimidin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6,6-di(pyrimidin-4-yI)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-phényl)-6,6-di(pyrimidin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone 1-[3-Cyclobutylamino-6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Anilino-6,6-di(pyhmidin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6,6-di(pyrimidin-4-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3 carboxylique
1-[3-Carboxy-6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6,6-di(pyrimidin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol- 3-yl]-amide
6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-(pyridin-2-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-(oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-(oxazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-(oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-D (pyπmidin-4-yl)- (thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-3-1 -H-indazole 6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-(imidazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-(imidazol-4-yI)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-(imidazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-D (pyrimidin-4-yl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole 6,6-Di(pyrimidin-4-yl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6, 6-Di(pyrimidin-4-yl)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6, 6-Di(pyrimidin-4-yl)-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole Ester de méthyle de l'acide 6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxylique
(N-cyclopropyl)-6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide Aziridin-1 -yl-[6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Azétidin-1-yl-[6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
6,6-Di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile Cyclopropyl-[6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclobutyl-[6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclopropyl-[6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclopropyl-[6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone O- méthyloxime
Cyclobutyl-[6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yI]-méthanone oxime
Cyclobutyl-[6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone O- méthyloxime 6,6-Di(thiophèn-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-ylamine
(N-cyclopropyl)-6,6-di(thiophèn-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6,6-di(thiophèn-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H- indazol-3-ylamine (N-phényl)-6,6-di(thiophèn-2-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6,6-di(thiophèp-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Cyclobutylamino-6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Anilino-6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6,6-di(thiophèn-2-yl)-1 -(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3 carboxylique
1-[3-Carboxy-6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yI]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6,6-di(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol- 3-yl]-amide
6,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6,6-tri(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazoIe ,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(oxazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Di(thiophèn-2-yI)- (thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-3-1 -H-indazole ,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole ,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(imidazol-2-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole 6,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(imidazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(imidazol-5-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole
6,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole 6,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(thiophèn-2-yl)-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxylique
Ester d'éthyle de l'acide 6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazole-3- carboxylique
(N-cyclopropyl)-6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carboxamide
Aziridin-1-yl-[6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone Azétidin-1-yl-[6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3- carboxamide
6,6-Di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-[6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone Cyclobutyl-[6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone
Cyclopropyl-[6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclopropyl-[6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-yl]-méthanone O- méthyloxime Cyclobutyl-[6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone oxime
Cyclobutyl-[6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1H-indazol-3-yl]-méthanone O- méthyloxime
6,6-Di(thiophèn-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H-indazol-3-ylamine (N-cyclopropyl)-6,6-di(thiophèn-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine
(N-cyclobutyl)-6,6-di(thiophèn-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-ylamine (N-phényl)-6,6-di(thiophèn-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyl)-6,7-dihydro-1H- indazol-3-ylamine
1-[3-Amino-6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
1-[3-Cyclopropylamino-6,6-di(thiophèn-3-yI)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone 1-[3-Cyclobutylamino-6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]- propènone
1-[3-Anilino-6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Acide 6,6-di(thiophèn-3-yl)-1-(toluène-4-sulfonyI)-6,7-dihydro-1H-indazole-3 carboxylique 1-[3-Carboxy-6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-indazol-1-yl]-propènone
Cyclopropanecarboxylique acide [6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazol-3-yl]-amide
Cyclobutanecarboxylique acide [6,6-di(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazol- 3-yl]-amide 6,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-phényl-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6,6-Tri(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(oxazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(oxazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(oxazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole ,6-Di(thiophèn-3-yl)- (thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-3-1-H-indazole 6,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(imidazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(imidazoI-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole 6,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(imidazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(3-méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole
6,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(3-méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H- indazole 6,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
6,6-Di(thiophèn-3-yl)-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-indazole
Ester de méthyle de l'acide 5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindole^1.- carboxylique
(N-cyclopropyl)-5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindole-1-carboxamide Aziridin-1 -yl-(5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindol-1 -yl)-méthanone
Azétidin-1-yl-(5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindol-1-yl)-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindole-1-carboxamide
Cyclopropyl-(5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindol-1-yl)-méthanone
Cyclobutyl-(5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindol-1-yl)-méthanone Cyclopropyl-(5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindol-1-yl)-méthanone oxime
Cyclopropyl-(5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindol-1-yl)-méthanone O- méthyloxime
Cyclobutyl-(5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindol-1-yl)-méthanone oxime
Cyclobutyl-(5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindol-1-yl)-méthanone O- méthyloxime
Cyclopropanecarboxylique acide (5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindol-1 -yl)- amide Cyclobutanecarboxylique acide (5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindol-1 -yl)- amide
1 ,5,5-TriphényI-4,5-dihydro-2H-isoindole
5,5-Diphényl-1-(pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-2H-isoindole 5,5-Diphényl-1 -(pyridin-3-yl)-4,5-dihydro-2H-isoindole
5,5-Diphényl-1-(pyridin-4-yl)-4,5-dihydro-2H-isoindole
5,5-Diphényl-1-(thiophèn-2-yl)-4,5-dihydro-2H-isoindole
5,5-Diphényl-1-(thiophèn-3-yl)-4,5-dihydro-2H-isoindole
1-(Oxazol-2-yl)-5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindole 1 -(Oxazol-4-yl)-5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindole
1-(Oxazol-5-yl)-5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindole
5,5-Diphényl-1-(thiâZol-2-yl)-4,5-dihydro-2H-isόindole " "
5,5-Diphényl-1-(thiazol-4-yl)-4,5-dihydro-2H-isoindole
5,5-Diphényl-1-(thiazol-5-yl)-4,5-dihydro-2H-isoindole 1 -(lmidazol-2-yl)-5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindole
1-(lmidazol-4-yl)-5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindole
1-(lmidazol-5-yl)-5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindole
1-(3-Méthyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl)-5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindole
1-(3-Méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-5,5-diphényl-4,5-dihydro-2H-isoindole 5,5-Diphényl-1 -(tétrazol-5-yl)-4,5-dihydro-2H-isoindole
5,5-Diphényl-1 -(tétrazol-1 -yl)-4,5-dihydro-2H-isoindole
Ester de méthyle de l'acide 6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindole-3- carboxylique
(N-cyclopropyl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindole-3-carboxamide Aziridin-1 -yl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindol-3-yl)-méthanone
Azétidin-1-yl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindol-3-yl)-méthanone
(N-méthoxy-N-méthyl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindole-3-carboxamide 6,6-Diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindole-3-carbonitrile
Cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindol-3-yl)-méthanone
Cyclobutyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-isoindol-3-yl)-méthanone
Cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindol-3-yl)-méthanone oxime Cyclopropyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindol-3-yl)-méthanone O- méthyloxime
Cyclobutyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1H-isoindol-3-yl)-méthanone oxime
Cyclobutyl-(6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindol-3-yl)-méthanone O- méthyloxime Cyclopropanecarboxylique acide (6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindol-3-yl)- amide
Cyclobutanecarboxylique acide (6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindol-3-yl)- amide
3,6,6-Triphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindole 6,6-Diphényl-3-(pyridin-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-isoindole
6,6-Diphényl-3-(pyridin-3-yl)-6,7-dihydro-1H-isoindole
6, 6-Diphényl-3-(pyridin-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-isoindole , 6-Diphényl-3-(thiophèn-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-isoindole , 6-Diphényl-3-(thiophèn-3-yl)-6,7-dihydro-1 H-isoindole -(Oxazol-2-yl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindole -(Oxazol-4-yl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindole -(Oxazol-5-yl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindole ,6-Diphényl-3-(thiazol-2-yl)-6,7-dihydro-1 H-isoindole , 6-Diphényl-3-(thiazol-4-yl)-6,7-dihydro-1 H-isoindole ,6-Diphényl-3-(thiazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-isoindole -(lmidazol-2-yl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindole -(lmidazol-4-yl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindole -(lmidazol-5-yf)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindole -(3-Méthyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-6,6-diphényl-6,7-dihydro-1 H-isoindole -(3-Méthoxy-[1 ,2,5]thiadiazol-4-yl)-6,6-diphényI-6,7-dihydro-1 H-isoindole , 6-Diphényl-3-(tétrazol-5-yl)-6,7-dihydro-1 H-isoindole , 6-Diphényl-3-(tétrazol-1-yl)-6,7-dihydro-1 H-isoindole

Claims

REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés chimiques de formules générales (I) et (2)
(1) (2) dans lesquelles : l'hétérocycle contenant X-Y forme un cycle à 5 chaînons aromatique et
• Ar est choisi parmi les groupes phényle éventuellement substitué par un plusieurs atomes d'halogènes ou par des radicaux alkyles, alkoxy, thioalkyle, alkylamino ou dialkylamino dont les parties alkyles peuvent éventuellement former ensemble un cycle de 3 à 6 chaînons pouvant contenir un second hétéroatome choisi parmi O,
S ou N; ou parmi les héterocycles aromatiques (éventuellement substitué comme le groupe phényle ci-dessus), contenant de 5 à 6 chaînons et un ou deux hétéroatomes choisis parmi O, N ou S;
• X et Y sont choisis parmi N ou CH avec au moins l'un d'entre eux représentant un atome d'azote N;
• Z représente H ou un groupe sulfonyle ou acyle ou 4-aminophényle;
• Ri = H, alkyle, cycloalkyle (de 3 à 6 atomes de carbones) ou Ar (ayant la même définition que ci-dessus);
• R' = H ou alkyle • lorsque Z = H, ou R2 représente un substituant tel que : un groupe cyano, un radical C(0)-ORa1 dans lequel Rai représente un radical méthyle, éthyle ou isopropyle, un radical C(0)-NHRa2 dans lequel Ra2 représente le radical cyclopropyle ou C(0)-N(Ra2') dans lequel N(Ra2') représente un radical aziridinyle ou azétidinyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle ou Ar (ayant la même définition que ci- dessus), un radical C(0)-N(Ra3)-ORa3 dans lequel les groupes Ra3, identiques ou différents, représentent un radical méthyle, éthyle ou cyclopropyle, un radical C(0)Ra4 dans lequel Ra4 représente un groupe Ar (comme défini précédemment) ou un radical cycloalkyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle ou Ar (ayant la même définition que ci-dessus), un radical C(Ra )=N-Rb, dans lequel Ra soit H soit défini tel que précédemment et Rb représente un radical hydroxy, alkoxy ou alkylidèneoxy, contenant éventuellement un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi carboxy, alkoxy, amino (NH2, NHAlkyl, NAIk2 où les groupes alkyles peuvent ou non former ensemble un cycle contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S ou N) ou (CH2)nAr (n = 0 ou 1 ; Ar te! que défini précédemment), alkyle contenant de 1 à 2 atomes de carbone ou cycloalkyle, un radical NH-C(0)Ra dans lequel Ra est défini tel que précédemment, un radical NHRa dans lequel Ra4 est défini tel que précédemment, un radical phényle ou un hétérocycle aromatique contenant 5 à 6 chaînons et un à trois hétéroatomes choisis parmi O, N ou S • lorsque Z représente un groupe sulfonyle ou acyle, R2 représente un groupe carboxyle, un groupe amino, alkylamino, dialkylamino ou cycloalkyiamino.
2 - Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que les groupes alkyles sont en chaîne droite ou ramifiée et contiennent de 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux cycloalkyles contiennent de 3 à 5 atomes de carbone.
3 - Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que Z représente un groupe sulfonyle ou acyle de formules respectives SO2R3 et COR3 le groupe R3 représentant une chaîne alkyle en C1-C4, une chaîne cycloalkyle en C3-C6, un cycle aryle tel que défini précédemment, une chaîne alkényle en C2-C6 ou alkynyle en C2-C6. 4 - Composés selon la revendication 1 où Ar représente un groupe phényle ou 4-fluorophényle.
5 - Composés selon la revendication 1 où R-i représente un groupe phényle.
6 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes où Ar = phényle ou 4-fluorophényle
X et Y = N
Ri = phényle
Z = H
R2 représente un groupe COORa-i avec Rai = éthyle.
7 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes où Ar = phényle ou 4-fluorophényle X et Y = N
. . . . .. Z = H . , .
Ri = phényle R2 représente un groupe CORa avec Ra = cyclopropyle ou cyclobutyle.
8 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes où
Ar = phényle ou 4-fluorophényle X et Y = N Z = H
Ri = phényle
R2 représente un groupe C(0)-NHRa2 dans lequel Ra2 représente le radical cyclopropyle.
9 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 où Ar = phényle ou 4-fluorophényle
X et Y = N
Z = H
Ri = phényle
R2 représente un radical C(Ra4)=N-Rb, dans lequel Ra4 est un goupe cyclopropyle ou cyclobutyle Rb représente un radical hydroxy, alkoxy ou alkylidèneoxy, contenant éventuellement un atome d'halogène ou un groupe choisi parmi carboxy, alkoxy, amino (NH2, NHAlkyl, NAIk2 où les groupes alkyles peuvent ou non former ensemble un cycle contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S ou N) ou (CH2)nAr (n = 0 ou 1 ; Ar tel que défini précédemment), alkyle contenant de 1 à 2 atomes de carbone ou cycloalkyle
10 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 où Ar = phényle ou 4-fluorophényle X et Y = N Z = H
Ri = phényle R2 représente un groupe NH-C(0)Ra4 où Ra représente un groupe cyclopropyle.
11 - Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que
Ar ≈ phényle ou 4-fluorophényle X et Y = N Z = S02-(4-methylphényl) ou C0CH=CH2
Ri = phényle R2 = C02H ou NH2
12 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes où
Ar ≈ phényle ou 4-fluorophényle X et Y = N
Z = H
Ri = phényle
R2 représente un groupe C(0)-N(Ra'2) dans lequel N(Ra'2) représente un radical azétidinyl ou aziridinyl.
3 - Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes où
Ar = phényle ou 4-fluorophényle
X et Y = N
Z = H
Ri = phényle R2 représente un groupe phényle ou thiényle
EP02791508A 2001-07-27 2002-07-24 Derives des indazoles ou des indoles, leur utilisation en medecine humaine et plus particulierement en cancerologie Withdrawn EP1414805A1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0110118 2001-07-27
FR0110118A FR2827861B1 (fr) 2001-07-27 2001-07-27 Derives des indazoles ou des indoles, leur utilisation en medecine humaine et plus particulierement en cancerologie
PCT/FR2002/002638 WO2003011833A1 (fr) 2001-07-27 2002-07-24 Derives des indazoles ou des indoles, leur utilisation en medecine humaine et plus particulierement en cancerologie

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1414805A1 true EP1414805A1 (fr) 2004-05-06

Family

ID=8866025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP02791508A Withdrawn EP1414805A1 (fr) 2001-07-27 2002-07-24 Derives des indazoles ou des indoles, leur utilisation en medecine humaine et plus particulierement en cancerologie

Country Status (6)

Country Link
US (1) US7119115B2 (fr)
EP (1) EP1414805A1 (fr)
JP (1) JP2005503376A (fr)
AR (1) AR036348A1 (fr)
FR (1) FR2827861B1 (fr)
WO (1) WO2003011833A1 (fr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7196082B2 (en) 2002-11-08 2007-03-27 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
FR2857362B1 (fr) * 2003-07-10 2005-09-23 Aventis Pharma Sa Tetrahydro-1h-pyrazolo[3,4-c] pyridines substituees, compositions les contenant et utilisation
AR045037A1 (es) * 2003-07-10 2005-10-12 Aventis Pharma Sa Tetrahidro-1h-pirazolo [3,4-c] piridinas sustituidas, composiciones que las contienen y su utilizacion.
FR2871158A1 (fr) * 2004-06-04 2005-12-09 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
CA2862276A1 (fr) * 2012-01-25 2013-08-01 Kabushiki Kaisha Yakult Honsha Compose pyrrole
CN102924377A (zh) * 2012-10-22 2013-02-13 华东师范大学 3,4,5-取代吡唑类化合物的合成方法
US11492341B2 (en) 2018-11-16 2022-11-08 Nimbus Artemis, Inc. ACLY inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU54202A (sh) * 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO03011833A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20040162276A1 (en) 2004-08-19
AR036348A1 (es) 2004-09-01
FR2827861B1 (fr) 2004-04-02
US7119115B2 (en) 2006-10-10
FR2827861A1 (fr) 2003-01-31
JP2005503376A (ja) 2005-02-03
WO2003011833A1 (fr) 2003-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1230244B1 (fr) Derives tricycliques d&#39;acide pyrazolecarboxylique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1228071B1 (fr) Derives d&#39;isoindoline actifs d&#39;un point de vue pharmaceutique
EP0834508B1 (fr) Nouveaux dérivés substitués de biphényle ou de phénylpyridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0636609A1 (fr) Dérivés du 1-benzyl-1,3-dihydro-indol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2628108A1 (fr) Derives de piperazine et leurs sels, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les comprenant comme ingredients actifs
FR2876377A1 (fr) Nouveaux derives de 9h-pyrido[2,3-b]indole, leur procede de preparation, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant de tels composes
EP0694536A1 (fr) Dérivés de 1-benzyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2665441A1 (fr) Derives de la n-sulfonyl indoline, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CA2512243A1 (fr) Produits n-aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
FR2947546A1 (fr) Derives de pyrazoles, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1092717B1 (fr) Dérivés polycycliques azaindolinques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2003011833A1 (fr) Derives des indazoles ou des indoles, leur utilisation en medecine humaine et plus particulierement en cancerologie
FR2960876A1 (fr) Derives de 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2,8(1h)-dicarboxamide leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2002088096A1 (fr) Composes inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations
EP0452204B1 (fr) Nouveaux dérivés du 3-aminochromane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2419422B1 (fr) Dérivés d&#39;imidazolidine-2,4-dione et leur utilisation comme médicament
EP0432209B1 (fr) Composes phenylpyrroliques utiles en tant que medicaments, leur preparation et leur application
EP0994102B1 (fr) Dérivés cycliques à chaíne cycloalkylénique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2379859A1 (fr) Nouveau procede de preparation de composes benzoperhydroisoindole
EP0745584A1 (fr) Composés arylalkyl(thio) carboxamides ayant une affinité pour des récepteurs mélatoninergiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP2051985B1 (fr) Derives de pyrazolo[4,3-d]thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0861837A1 (fr) Nouveaux composés de 2-amino indane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0926145A1 (fr) Composés naphtaléniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3067028B1 (fr) Modulateurs de recepteurs nmda, compositions les comprenant et utilisation de ces composes dans le traitement de maladies impliquant le systeme nerveux central
FR2824826A1 (fr) Nouveaux derives de 5-cyano-1h-indole antagonistes des recepteurs de l&#39;interleukine-8

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20040227

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK RO SI

RIN1 Information on inventor provided before grant (corrected)

Inventor name: COMBEAU, CECILE

Inventor name: WENTZLER, SYLVIE

Inventor name: BACQU , ERIC

Inventor name: TABART, MICHEL

Inventor name: THOMPSON, FABIENNE

Inventor name: MAILLIET, PATRICK

Inventor name: NEMECEK, CONCEPTION

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20061212