CN111875582B - 一种喹啉异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN111875582B CN202010580006.6A CN202010580006A CN111875582B CN 111875582 B CN111875582 B CN 111875582B CN 202010580006 A CN202010580006 A CN 202010580006A CN 111875582 B CN111875582 B CN 111875582B
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Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种喹啉异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用。所述喹啉异羟肟酸衍生物为具有式Ⅰ所示结构的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中，R1为取代的或非取代的烷基、烯基、炔基或芳香基；R2为含氮取代基；n＝1、2、3或4。本发明提供的化合物对于DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶具有良好的抑制活性，且可有效抑制肿瘤细胞增殖，可作为先导化合物用于抗肿瘤药物研发。

Description

一种喹啉异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，更具体地，涉及一种具有DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制活性的喹啉异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
癌症是威胁人类健康的重大疾病，研发高效低毒的抗肿瘤药物迫在眉睫。肿瘤的发生和发展既与基因异常密切相关，也与表观遗传改变有着紧密的关系。DNA甲基转移酶(DNA methyltransferases，DNMT)和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases，HDAC)分别催化DNA的甲基化和组蛋白的去乙酰化，是表观遗传的重要调控方式。DNMT和HDAC是抗肿瘤药物研发的重要靶点，目前已有两个DNMT抑制剂(阿扎胞苷，地西他滨)和五个HDAC抑制剂上市，包括：伏立诺他(Vorinostat)，罗米地辛(Romidepsin)，贝利司他(Belinostat)，帕比司他(Panobinostat)，西达本胺(Chidamide)。
DNMT与HDAC分别通过促进DNA高甲基化和组蛋白低乙酰化使抑癌基因不能正常表达，且生理功能上联系紧密，在分子机制上具有互相增强的作用。DNMT和HDAC相互影响的分子机制强化了肿瘤细胞沉默抑癌基因的能力，也影响了DNMT抑制剂和HDAC抑制剂的抗癌效果。一方面，DNMT和HDAC生理上的协同机制使得单用其中一个靶点抑制剂时另一个靶点仍具有沉默抑癌基因的潜能；另一方面，DNMT抑制剂和HDAC抑制剂联合用药时具有良好协同效应。相比于联合用药，多靶点抑制剂可节约研发成本、减少毒副作用和药物相互作用、给药便利，因此针对DNMT和HDAC设计多靶点抗肿瘤药物有望降低耐药性，并得到治疗效果更好的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有DNMT和HDAC抑制活性的喹啉异羟肟酸衍生物及其制备方法与应用。
为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种喹啉异羟肟酸衍生物，所述喹啉异羟肟酸衍生物为具有式Ⅰ所示结构的化合物或其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、内消旋体、外消旋体或其混合物，或其前体药物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物：
Figure BDA0002552837090000021
其中，
R1为取代的或非取代的烷基、烯基、炔基或芳香基；
R2为含氮取代基；
n＝1、2、3或4。
根据本发明，优选地，R1取代基中，所述烷基为C1-C10的烷基，优选为C1-C5的烷基；所述烯基为C2-C10的烯基，优选为C2-C5的烯基；所述炔基为C2-C10的炔基，优选为C2-C5的炔基；所述芳香基选自苯基、五元芳香环基团、六元芳香环基团；所述五元芳香环基团优选为呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基；所述六元芳香环基团优选为吡啶基和/或嘧啶基；所述取代的基团选自C1-C5的烷基、C1-C5的烷氧基、C2-C5的烯基、C2-C5的炔基、卤素(氟、氯、溴)、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、丙烯酰胺基、氰基。
根据本发明，优选地，所述R2为取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基；
优选选自以下基团中的至少一种：
Figure BDA0002552837090000031
Figure BDA0002552837090000032
其中，所述药学上可接受的盐可以为无机酸盐或有机酸盐。
所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐：盐酸、硫酸或磷酸。
所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐：乙酸、三氟乙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸。
根据本发明，具体地，所述喹啉异羟肟酸衍生物选自以下所示化合物中的至少一种：
Figure BDA0002552837090000033
Figure BDA0002552837090000041
本发明的第二方面提供上述喹啉异羟肟酸衍生物的制备方法，反应路线如下：
Figure BDA0002552837090000042
其中，式IV、式V、式VI中的R1，R2和n与式I中对应的R1，R2和n定义相同；式IV、式V、式VI中的R3为C1-C4的烷基，优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基；
所述制备方法包括以下反应步骤：
步骤a)，式II所示化合物与过量的丙二酸在三氯氧磷溶液中反应得到式III所示化合物；
步骤b)，式III所示化合物与相应的末端卤代的脂肪酸酯发生亲核取代反应得到式IV所示化合物；
步骤c)，式IV所示化合物与相应的携带R1基团的硼酸衍生物发生Suzuki碳-碳偶联反应得到式V所示化合物；
步骤d)，式V所示化合物与相应的携带R2基团的氨基衍生物发生Buchwald-Hartwig碳-氮偶联反应得到式VI所示化合物；
步骤e)，式VI所示化合物与羟胺或盐酸羟胺在碱性溶液中反应，得到式I所示化合物。
上述方法步骤a)中，反应温度为20-100℃，反应时间为2-20小时。
上述方法步骤b)中，反应在碱性条件下进行，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的至少一种。
所述步骤b)的反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈等中的一种或多种。
上述方法步骤c)中，携带R1基团的硼酸衍生物优选为硼酸频那醇酯衍生物；
步骤c)中所述Suzuki反应使用行业里普遍使用的Suzuki反应条件，反应在有机溶剂和水的混合溶剂里进行，使用钯催化剂，并用碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯作催化剂配体；
上述方法步骤d)中所述Buchwald-Hartwig反应使用行业里普遍使用的Buchwald-Hartwig反应条件；
上述方法步骤e)中，所述碱选自氨水、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等中的一种或多种。
所述步骤e)的反应在水溶液或有机溶剂中进行，有机溶剂选自二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈等中的一种或多种。
式VI所示化合物与羟胺或盐酸羟胺、碱反应的摩尔比为1:1-10:1-20，具体可为1:5:5。
所述步骤e)反应的反应温度为20-80℃，反应时间为0.5-10小时；
本发明制备的化合物经过高分辨质谱，核磁共振，熔点等测试，证明所制备的化合物正确无误，为通式Ⅰ所示化合物。
本发明的第三方面提供一种药物组合物，其包含了作为活性成分的上述喹啉异羟肟酸衍生物以及可药用辅料。包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
用式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐制备的预防和/或治疗肿瘤药物可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
用式Ⅰ所示化合物或其药学上可接受的盐制备的DNA甲基转移酶和/或组蛋白去乙酰化酶抑制剂、真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂以及预防和/或治疗肿瘤的药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
本发明的第四方面提供上述喹啉异羟肟酸衍生物和/或药物组合物在下述至少一个方面中的应用：
1)制备DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制剂；
2)制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂；
3)制备预防和/或治疗肿瘤药物。
根据本发明，所述DNA甲基转移酶(DNMTs)包括在哺乳动物细胞中已知的亚型，包括但不限于：DNMT1，DNMT3A，DNMT3B。
根据本发明，所述组蛋白去乙酰化酶(HDACs)包括在哺乳动物细胞中已知的亚型，包括但不限于：HDAC1，HDAC2，HDAC3，HDAC8，HDAC4，HDAC5，HDAC7，HDAC9，HDAC6，HDAC10，HDAC11。
根据本发明，优选地，所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；所述癌细胞优选选自白血病癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞；更优选为人慢性髓原白血病细胞和/或人组织细胞淋巴瘤细胞。
根据本发明，优选地，所述白血病癌细胞优选为人慢性粒细胞白血病(CML)细胞系K562，所述淋巴瘤细胞优选为人组织细胞淋巴瘤细胞U937，所述肺癌细胞优选为人肺癌细胞NCI-H520，所述人脑胶质瘤细胞优选为U251，所述黑色素癌细胞优选为A375，所述胶质母细胞瘤细胞优选为人胶质母细胞瘤细胞A172和人脑星形胶质母细胞瘤细胞U-118MG，所述宫颈癌细胞优选为人宫颈癌细胞系Hela，所述鼻咽癌细胞优选为鼻咽癌细胞株CNE-2，所述肝癌细胞优选为人肝癌细胞株HepG2，所述乳腺癌细胞优选为人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231。
根据本发明，优选地，所述肿瘤为癌；所述癌为白血病、淋巴瘤、肺癌、黑色素癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、鼻咽癌、肝癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌或直肠癌。
本发明提供的化合物经过DNA甲基转移酶抑制活性测试、组蛋白去乙酰化酶抑制活性测试和肿瘤细胞增殖抑制活性测试，证明式Ⅰ所示化合物是一种潜在的对DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶有抑制活性的抗肿瘤药物。本发明提供的化合物原料易得，制备方法简单，实验证明其有良好的抗癌效果，在抗肿瘤药物设计研发领域有着良好的应用前景。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为有机合成与生物测试的常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均从商业途径获得。
实施例1化合物Y1的制备
实施例1A中间体2,4-二氯-6-甲氧基-喹啉-7-醇(式III所示化合物)
将5-氨基-2-甲氧基苯酚(式II所示化合物)(4.91g，35.29mmol)与丙二酸(7.34g，70.57mmol)加入到圆底烧瓶中，加入三氯氧磷(70ml)，氮气保护下先室温搅拌反应4小时，之后加热到90℃反应过夜。旋除大部分三氯氧磷后，将所得油状物缓慢低价至冰水中，加入6M的NaOH调节pH至中性偏弱碱。继而以乙酸乙酯萃取得粗品，经柱色谱分离得纯品(2.98g，产率35％)。
化合物表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46(s,1H),7.40(s,1H),7.36(s,1H),4.10(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.46,148.55,147.91,145.51,142.26,120.51,119.66,111.07,101.62,56.41.
实施例1B 6-((2,4-二氯-6-甲氧基喹啉-7-基)氧)己酸乙酯(式IV所示化合物，n＝1，R3＝C2H5)
往圆底烧瓶中加入实施例1A所得化合物(1eq.)与溴代己酸乙酯(1.01eq.)，加入DMF使原料溶解后，再加入碳酸铯(1.5eq.)作碱，室温下搅拌反应约5小时，点板监控至原料反应完全。反应结束后将反应液倒入水中，静置过滤得粗品，柱色谱分离后得纯品。
化合物表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37(s,1H),7.35(s,1H),7.33(s,1H),4.23–4.08(m,4H),4.04(s,3H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),1.96(p,J＝6.9Hz,2H),1.74(p,J＝7.5Hz,2H),1.61–1.49(m,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.59,153.33,151.07,147.43,145.27,142.05,120.52,119.68,108.34,101.82,68.99,60.34,56.28,34.24,28.48,25.60,24.73,14.30.
实施例1C 6-((4-氯-6-甲氧基-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-7-基)氧)己酸乙酯(式V所示化合物，n＝1，R1＝2-甲基呋喃，R3＝C2H5)
此步反应利用Suzuki反应完成，一般过程如下：将实例1B所得化合物(1eq.)溶于二氧六环和水的混合溶液中，加入碳酸钠(2eq.)、钯催化剂四三苯基膦钯(0.1eq.)以及相应的硼酸频那醇酯衍生物(2-甲基呋喃-5-硼酸频哪醇酯)(2eq.)，80℃氮气保护封管反应2小时，点板监控至实例1B化合物反应完全。加入水和乙酸乙酯萃取，有机相以柱色谱分离得产品。
化合物表征：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(s,1H),7.42(s,1H),7.36(s,1H),7.03(d,J＝3.3Hz,1H),6.29–6.07(m,1H),4.26–4.11(m,4H),4.04(s,3H),2.45(s,3H),2.36(t,J＝7.5Hz,2H),1.97(p,J＝6.9Hz,2H),1.74(p,J＝7.5Hz,2H),1.61–1.51(m,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.62,154.33,152.64,151.41,150.43,147.21,145.96,140.67,120.36,115.43,110.83,109.02,108.62,101.95,68.86,60.32,56.20,34.27,28.60,25.63,24.76,14.30,14.07.
实施例1D 6-((6-甲氧基-2-(5-甲基呋喃-2-基)-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)喹啉-7-基)氧)己酸乙酯(式VI所示化合物，n＝1，R1＝2-甲基呋喃，R2＝1-甲基哌啶；R3＝C2H5)
本步反应通过Buchwald-Hartwig反应完成，将实施例1C所得化合物(1eq.)与过量的氨基衍生物(1-甲基-4-氨基哌啶)(10eq.)溶解于二氧六环中，以Pd2(dba)3(0.2eq.)为催化剂，以BINAP(0.4eq.)为配体，加入碳酸铯(5eq.)作碱，使用双排管抽真空后充氮气保护，100℃封管反应约20小时。或者使用(2'-二叔丁基膦-1,1'-联苯基-2-亚基)醋酸钯(II)(0.3eq.)作催化剂，以甲醇钠(2eq.)作碱，以甲苯为溶剂，80℃封管反应约20小时。加水和乙酸乙酯淬灭反应后有机相经柱色谱分离得油状产品，未继续纯化而直接用于后续反应。
实施例1E N-羟基-6-((4-氯-6-甲氧基-2-(5-甲基呋喃-2-基)喹啉-7-基)氧)己酰胺(Y1)(式I所示化合物，n＝1，R1＝2-甲基呋喃，R2＝1-甲基哌啶)
本反应将实施例1D所得化合物的酯键转化为目标化合物的异羟肟酸官能团。首先将实施例1D所得化合物(1eq.)加入圆底烧瓶中，加入适量甲醇或二氯甲烷使之充分溶解，依次加入羟胺的水溶液(15.17M，5eq.)和甲醇钠的甲醇溶液(5M，10eq.)，室温下搅拌反应，点板监控至原料反应完全。旋除反应液，加入适量水使固体溶解，滴加3M的盐酸调pH至中性，此时有白色沉淀产生。过滤并以乙醚、正己烷等洗涤滤饼得目标化合物。化合物表征如下：
Y1:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.72(s,1H),7.47(s,1H),7.11(s,1H),6.96(d,J＝3.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,1H),6.21(d,J＝3.2Hz,1H),4.04(t,J＝6.5Hz,2H),3.88(s,3H),3.58–3.45(m,1H),2.83(d,J＝10.9Hz,2H),2.36(s,3H),2.20(s,3H),2.11–2.02(m,2H),2.02–1.85(m,4H),1.83–1.70(m,2H),1.70–1.61(m,2H),1.61–1.49(m,2H),1.48–1.33(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.53,153.53,152.67,151.38,148.95,148.01,147.70,145.63,112.39,109.55,109.41,108.73,102.03,93.02,68.37,56.67,55.07,49.62,46.55,32.74,31.90,28.83,25.74,25.40,14.13,0.61.HRMS(ESI)m/z C27H36N4O5,[M+H]+计算值497.2764，实测值497.2773。熔点143.8-145.3℃。
实施例2化合物Y2的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.86(s,1H),7.48(s,1H),7.11(s,1H),7.02–6.79(m,2H),6.63(s,1H),6.21(s,1H),4.04(s,2H),3.87(s,3H),3.18(s,2H),2.90–2.66(m,2H),2.36(s,3H),2.12(s,3H),1.97(t,J＝7.4Hz,2H),1.88–1.66(m,6H),1.62–1.48(m,2H),1.47–1.33(m,2H),1.32–1.18(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.49,153.55,152.65,151.34,150.10,148.04,147.67,145.41,112.27,109.50,109.39,108.75,101.80,92.74,68.37,56.57,55.71,48.81,46.72,34.76,32.75,30.66,28.83,25.74,25.41,14.12.HRMS(ESI)m/z C28H38N4O5,[M+H]+计算值511.2920，实测值511.2924。熔点141.6-142.9℃。
实施例3化合物Y3的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.75(s,1H),7.49(s,1H),7.12(s,1H),6.98(d,J＝3.2Hz,1H),6.70(s,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,1H),6.23(d,J＝3.1Hz,1H),4.05(t,J＝6.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.58–3.49(m,1H),2.85(d,J＝11.0Hz,2H),2.79–2.68(m,1H),2.38(s,3H),2.34–2.23(m,2H),2.12–1.90(m,4H),1.86–1.70(m,2H),1.70–1.49(m,4H),1.49–1.34(m,2H),1.00(s,3H),0.99(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.47,153.57,152.66,151.37,148.96,148.02,147.72,145.64,112.39,109.56,109.42,108.72,102.03,93.01,68.37,56.65,54.18,50.36,47.84,32.73,32.40,28.83,25.74,25.41,18.69,14.13.HRMS(ESI)m/z C29H40N4O5,[M+H]+计算值525.3077，实测值525.3073。熔点133.5-134.7℃。
实施例4化合物Y4的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.74(s,1H),8.21–8.06(m,2H),7.53(s,1H),7.51–7.43(m,2H),7.43–7.37(m,1H),7.21(s,1H),6.89(s,1H),6.54(d,J＝7.8Hz,1H),4.07(t,J＝6.5Hz,2H),3.92(s,3H),3.77–3.59(m,1H),2.84(d,J＝12.0Hz,2H),2.21(s,3H),2.16–2.06(m,2H),2.06–1.89(m,4H),1.85–1.74(m,2H),1.74–1.63(m,2H),1.63–1.51(m,2H),1.51–1.35(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.50,155.03,151.35,149.36,148.24,145.72,141.00,128.82,127.31,112.55,109.87,101.84,95.10,68.39,56.67,55.07,49.45,46.59,32.75,31.95,28.87,25.76,25.42.HRMS(ESI)m/z C28H36N4O4,[M+H]+计算值493.2815，实测值493.2814。熔点175.9-177.4℃。
实施例5化合物Y5的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.71(s,1H),7.48(s,1H),7.11(s,1H),6.95(d,J＝3.2Hz,1H),6.68(s,1H),6.50(d,J＝7.7Hz,1H),6.22(s,1H),4.05(t,J＝6.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.59–3.47(m,1H),2.83(d,J＝11.1Hz,2H),2.36(s,3H),2.20(s,3H),2.15–2.02(m,2H),2.01–1.88(m,3H),1.84–1.72(m,2H),1.72–1.58(m,2H),1.58–1.46(m,2H),1.46–1.37(m,2H),1.37–1.25(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.59,153.57,152.66,151.44,148.97,148.09,147.74,145.68,112.44,109.53,108.71,102.16,93.07,68.43,56.73,55.06,49.66,46.54,32.76,31.91,28.96,28.85,25.79,25.58,14.11.HRMS(ESI)m/z C28H38N4O5,[M+H]+计算值511.2920，实测值511.2924。熔点138.8-139.7℃。
实施例5化合物Y6的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.67(s,1H),7.50(s,1H),7.13(s,1H),6.96(d,J＝3.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.65(s,1H),6.23(d,J＝3.1Hz,1H),4.07(t,J＝6.5Hz,2H),3.89(s,3H),3.23–3.16(m,2H),2.78(d,J＝11.1Hz,2H),2.38(s,3H),2.26–2.18(m,1H),2.15(s,3H),2.00–1.92(m,1H),1.90–1.62(m,7H),1.59–1.49(m,2H),1.49–1.40(m,2H),1.40–1.21(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.59,153.58,152.65,151.41,150.12,148.11,147.70,145.45,112.30,109.48,108.72,101.91,92.78,68.42,56.63,55.68,48.80,46.67,34.78,34.30,32.76,30.64,28.79,25.80,14.11.HRMS(ESI)m/z C29H40N4O5,[M+H]+计算值525.3077，实测值525.3073。熔点121.5-122.6℃。
实施例7化合物Y7的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.70(s,1H),7.49(s,1H),7.12(s,1H),6.97(d,J＝3.2Hz,1H),6.70(s,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),6.23(s,1H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),3.89(s,3H),3.61–3.47(m,1H),2.86(d,J＝11.1Hz,2H),2.79–2.68(m,1H),2.38(s,3H),2.35–2.23(m,2H),2.04–1.92(m,3H),1.83–1.71(m,2H),1.71–1.55(m,2H),1.55–1.47(m,2H),1.47–1.38(m,2H),1.38–1.24(m,2H),1.01(s,3H),0.99(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.59,153.57,152.66,151.40,148.96,148.04,147.72,145.65,112.38,109.55,109.43,108.72,102.05,93.00,68.40,56.67,54.19,50.35,47.85,32.75,32.41,28.96,28.84,25.79,25.58,18.70,14.14.HRMS(ESI)m/z C30H42N4O5,[M+H]+计算值539.3233，实测值539.3253。熔点116.4-117.3℃。
实施例8化合物Y8的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.66(s,1H),7.48(s,1H),7.42–7.29(m,4H),7.26(d,J＝4.5Hz,1H),7.12(s,1H),6.97(d,J＝3.2Hz,1H),6.71(s,1H),6.50(d,J＝7.8Hz,1H),6.22(d,J＝3.1Hz,1H),4.06(t,J＝6.6Hz,2H),3.90(s,3H),3.68–3.56(m,1H),3.53(s,2H),2.89(d,J＝11.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.25–2.11(m,2H),2.10–1.88(m,4H),1.86–1.73(m,2H),1.73–1.60(m,2H),1.59–1.48(m,2H),1.48–1.38(m,2H),1.38–1.25(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.60,153.57,152.66,151.44,148.95,148.10,147.75,145.66,139.27,129.18,128.65,127.33,112.42,109.56,109.51,108.70,102.09,93.07,68.44,62.63,56.69,52.73,49.84,32.75,31.98,28.96,28.84,25.79,25.58,14.11.HRMS(ESI)m/z C34H42N4O5,[M+H]+计算值587.3233，实测值587.3209。熔点118.3-119.9℃。
实施例9化合物Y9的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.28–8.05(m,2H),7.54(s,1H),7.51–7.43(m,2H),7.43–7.36(m,1H),7.20(s,1H),6.89(s,1H),6.55(d,J＝7.8Hz,1H),4.07(t,J＝6.5Hz,2H),3.92(s,3H),3.74–3.62(m,1H),2.90–2.76(m,2H),2.21(s,3H),2.16–2.05(m,2H),2.05–1.88(m,4H),1.85–1.73(m,2H),1.73–1.60(m,2H),1.60–1.48(m,2H),1.48–1.39(m,2H),1.39–1.22(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.52,155.03,151.37,149.36,148.26,145.72,141.00,128.82,127.31,112.55,109.86,101.86,95.10,68.41,56.68,55.07,49.45,46.58,32.77,31.94,29.00,28.87,25.82,25.61.HRMS(ESI)m/z C29H38N4O4,[M+H]+计算值507.2971，实测值507.2983。熔点152.1-153.6℃。
实施例10化合物Y10的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.78(s,1H),7.49(s,1H),7.12(s,1H),6.97(d,J＝3.2Hz,1H),6.70(s,1H),6.53(d,J＝7.7Hz,1H),6.23(d,J＝3.2Hz,1H),4.06(t,J＝6.5Hz,2H),3.89(s,3H),3.59–3.47(m,1H),2.85(dd,J＝9.2,5.7Hz,2H),2.38(s,3H),2.21(s,3H),2.16–2.03(m,2H),2.01–1.91(m,3H),1.85–1.72(m,2H),1.72–1.56(m,2H),1.57–1.46(m,2H),1.46–1.38(m,2H),1.38–1.12(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.95,152.94,152.06,150.80,148.35,147.43,147.10,145.05,111.78,108.94,108.80,108.12,101.45,92.41,67.83,56.07,54.46,49.03,45.95,32.14,31.30,28.44,28.41,28.36,25.37,24.99,13.52.HRMS(ESI)m/z C29H40N4O5,[M+H]+计算值525.3077，实测值525.3087。熔点76.2-77.3℃。
实施例11化合物Y11的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.72(s,1H),7.49(s,1H),7.13(s,1H),7.04–6.86(m,2H),6.65(s,1H),6.23(d,J＝3.1Hz,1H),4.05(t,J＝6.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.19(t,J＝6.1Hz,2H),2.84–2.71(m,2H),2.37(s,3H),2.13(s,3H),1.94(t,J＝7.3Hz,2H),1.89–1.60(m,8H),1.58–1.13(m,12H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ169.63,153.53,152.66,151.38,150.12,148.08,147.68,145.42,112.27,109.51,109.39,108.74,101.84,92.75,68.44,56.59,55.69,48.80,46.68,34.75,32.75,30.63,29.03,29.00,28.95,25.97,25.58,14.10.HRMS(ESI)m/z C30H42N4O5,[M+H]+计算值539.3233，实测值539.3251。熔点104.5-105.9℃。
实施例12化合物Y12的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.72(s,1H),7.48(s,1H),7.12(s,1H),6.98(d,J＝3.2Hz,1H),6.70(s,1H),6.53(d,J＝7.8Hz,1H),6.23(d,J＝3.2Hz,1H),4.05(t,J＝6.6Hz,2H),3.89(s,3H),2.91–2.80(m,2H),2.80–2.68(m,1H),2.37(s,3H),2.35–2.25(m,2H),2.08–1.89(m,4H),1.80–1.70(m,2H),1.67–1.56(m,2H),1.54–1.45(m,2H),1.45–1.38(m,2H),1.38–1.30(m,2H),1.30–1.21(m,2H),1.00(s,3H),0.99(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.64,153.52,152.68,151.40,148.98,148.04,147.71,145.63,112.37,109.59,109.37,108.73,102.02,93.01,68.44,56.66,54.20,50.35,47.83,32.75,32.35,29.02,28.95,25.96,25.57,18.67,14.13.HRMS(ESI)m/z C31H44N4O5,[M+H]+计算值553.3390，实测值553.3397。熔点111.1-112.2℃。
实施例13化合物Y13的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.74(s,1H),8.27–7.99(m,2H),7.53(s,1H),7.50–7.43(m,2H),7.43–7.36(m,1H),7.20(d,J＝1.9Hz,1H),6.88(s,1H),6.54(d,J＝7.8Hz,1H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),3.91(s,3H),3.73–3.61(m,1H),2.92–2.77(m,2H),2.21(s,3H),2.16–2.06(m,2H),2.05–1.91(m,3H),1.85–1.72(m,2H),1.72–1.59(m,2H),1.58–1.39(m,4H),1.39–1.21(m,4H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ155.02,151.37,149.36,148.26,145.72,141.00,128.82,127.31,112.53,109.85,101.84,95.09,68.46,56.68,55.07,49.44,46.58,32.76,31.94,29.05,28.97,25.99,25.59.HRMS(ESI)m/z C30H40N4O4,[M+H]+计算值521.3128，实测值521.3134。熔点151.2-152.3℃。
实施例14化合物Y14的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.72(s,1H),8.22–8.02(m,2H),7.54(s,1H),7.51–7.43(m,2H),7.43–7.36(m,1H),7.21(s,1H),6.97(t,J＝5.7Hz,1H),6.83(s,1H),4.08(t,J＝6.6Hz,2H),3.90(s,3H),3.28(t,J＝6.2Hz,2H),2.84–2.69(m,2H),2.13(s,3H),1.95(t,J＝7.3Hz,2H),1.88–1.64(m,7H),1.56–1.40(m,4H),1.38–1.20(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.97,154.33,150.74,149.89,147.70,144.92,140.39,128.24,126.65,111.81,109.26,101.02,94.11,67.86,55.98,55.13,48.06,46.12,34.22,32.15,30.05,28.45,28.37,25.38,24.99.HRMS(ESI)m/z C31H42N4O4,[M+H]+计算值535.3284，实测值535.3302。熔点113.5-114.0℃。
实施例15化合物Y15的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.71(s,1H),8.23–8.02(m,2H),7.53(s,1H),7.51–7.43(m,2H),7.43–7.36(m,1H),7.21(s,1H),6.90(s,1H),6.55(d,J＝7.8Hz,1H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),3.91(s,3H),3.78–3.62(m,1H),2.98–2.70(m,3H),2.46–2.25(m,2H),2.13–1.99(m,2H),1.99–1.86(m,2H),1.85–1.71(m,2H),1.71–1.57(m,2H),1.56–1.40(m,4H),1.39–1.31(m,2H),1.31–1.22(m,2H),1.02(s,3H),1.00(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.00,154.38,150.78,148.77,147.67,145.07,140.34,128.22,126.71,111.90,109.20,101.24,94.49,67.86,56.07,53.70,49.51,47.21,32.16,31.74,28.45,28.37,25.39,24.98,18.02.HRMS(ESI)m/zC32H44N4O4,[M+H]+计算值549.3441，实测值549.3433。熔点111.7-112.9℃。
实施例16化合物Y16的制备
化合物制备方法参考实施例1。化合物表征如下：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.72(s,1H),8.24–8.03(m,2H),7.53(s,1H),7.50–7.43(m,2H),7.43–7.37(m,1H),7.36–7.29(m,4H),7.29–7.23(m,1H),7.20(s,1H),6.90(s,1H),6.54(d,J＝7.9Hz,1H),4.07(t,J＝6.6Hz,2H),3.91(s,3H),3.81–3.66(m,1H),3.52(s,2H),2.97–2.79(m,2H),2.26–2.11(m,2H),2.08–1.98(m,2H),1.98–1.88(m,2H),1.84–1.73(m,2H),1.73–1.60(m,2H),1.57–1.46(m,2H),1.46–1.39(m,2H),1.39–1.30(m,2H),1.30–1.18(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.98,154.42,150.76,148.74,147.66,145.11,140.39,138.62,128.60,128.20,128.05,126.72,111.92,109.24,101.18,94.49,67.85,62.07,56.04,52.12,49.03,32.15,31.40,28.45,28.37,25.38,24.99.HRMS(ESI)m/z C36H44N4O4,[M+H]+计算值597.3441，实测值597.3467。熔点100.2-101.3℃。
实施例17
组蛋白去乙酰化酶抑制活性试验
以组蛋白去乙酰化酶家族的两个亚型HDAC1和HDAC6为研究对象，测试化合物对组蛋白去乙酰化酶的抑制活性，每个化合物设十个浓度梯度，三个复孔，并以已上市的HDAC抑制剂SAHA做对照。首先将化合物溶解到反应缓冲液中，之后加入一定体积的含组蛋白去乙酰化酶的缓冲溶液，室温孵育15分钟后加入胰蛋白酶和乙酰化的肽缓冲溶液作为反应底物以启动脱乙酰化反应，同时使化合物浓度和酶含量达到设定值，轻轻混合60秒后室温孵育，记录1个小时内一定激发光和发射光波长下反应的动力参数。通过和阴性对照组(无抑制剂组)比较得到化合物对酶的抑制活性，并计算得到化合物对组蛋白去乙酰化酶的半数抑制浓度(IC50)，结果如表1所示。
实施例18
DNA甲基转移酶抑制活性试验
使用同位素标记的S-腺苷甲硫氨酸(3H-SAM)测试化合物对DNA甲基转移酶(DNMT1，DNMT3A，DNMT3B)的抑制活性，使用SAM的反应产物SAH做阳性对照。预先将化合物和相应的一定量的DNA甲基转移酶亚型混合，室温下孵育15min后，加入人工合成的生物素标记的寡核苷酸底物和3H-SAM并于室温下反应4h。接着将反应体系转移到链霉亲和素包被的高通量孔板中，室温反应1h。放射性活性通过液体闪烁计数法得到。通过和阴性对照组(无抑制剂组)比较得到化合物对酶的抑制活性，结果如表1所示。
表1化合物Y1-Y16酶抑制活性测试
Figure BDA0002552837090000181
Figure BDA0002552837090000191
注：*IC50，nM.
实施例19
MTT法细胞增殖抑制活性测试
测试了化合物在5μM浓度下处理结直肠癌细胞HCT116 72小时和48小时的肿瘤细胞增殖抑制活性，使用阳性化合物SGI1027(DNMT抑制剂)和SAHA(HDAC抑制剂)做对照。体外细胞增殖抑制实验采用MTT法，测试的具体步骤包括：
(a)样品准备：将化合物配制成5mM的DMSO溶液，并以DMSO梯度稀释得到相应浓度的样品溶液；
(b)铺板：取对数期细胞，通过血球计数板计数，将肿瘤细胞以每孔6-8×103个的密度接种于96孔板中，每孔培养基体积为99μL；
(c)加药：铺板后12-16h加药(待细胞贴壁后加药)。每孔加入1μL待测化合物溶液，使化合物终浓度为设定的浓度值，每个浓度设置4个复孔。同时设置两个阳性药组(分别加入HDAC抑制剂SAHA或DNMT抑制剂SGI-1027)和空白组(加入1μL DMSO)；
(d)MTT处理：化合物与细胞共培养48h或72h后往实验组和对照组中加入MTT的PBS溶液(5mg/mL，10μL/孔)，继续于培养箱中无菌培养4h；
(e)后处理与OD值测试：将96孔板离心并吸除培养基(贴壁细胞无须离心)，加入DMSO(100μL/孔)并将96孔板在微量振荡器上振荡5分钟后使用酶标仪测试490nm处OD值，最后根据OD值计算出相应浓度下化合物对肿瘤细胞增殖的抑制率(Inh％)。
测试结果(表2)
表2化合物肿瘤细胞增殖抑制活性测试
Figure BDA0002552837090000201
Figure BDA0002552837090000211
由以上DNA甲基转移酶抑制活性测试、组蛋白去乙酰化酶抑制活性测试和肿瘤细胞增殖抑制活性测试的结果可以看出，本发明的式Ⅰ所示化合物对于DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶具有良好的抑制活性，且可有效抑制肿瘤细胞增殖，可作为先导化合物用于抗肿瘤药物研发。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。

Claims (18)

1.一种喹啉异羟肟酸衍生物，所述喹啉异羟肟酸衍生物为具有式I所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002974579420000011
其中，
R1选自苯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基；
R2选自以下基团中的至少一种：
Figure FDA0002974579420000012
n＝1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的喹啉异羟肟酸衍生物，其中，所述药学上可接受的盐为无机酸盐或有机酸盐。
3.根据权利要求2所述的喹啉异羟肟酸衍生物，其中，所述无机酸盐选自下述任意一种无机酸形成的盐：盐酸、硫酸和磷酸。
4.根据权利要求2所述的喹啉异羟肟酸衍生物，其中，所述有机酸盐选自下述任意一种有机酸形成的盐：乙酸、三氟乙酸、丙二酸、柠檬酸和对甲苯磺酸。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的喹啉异羟肟酸衍生物，其中，所述喹啉异羟肟酸衍生物选自以下所示化合物中的至少一种：
Figure FDA0002974579420000021
Figure FDA0002974579420000031
6.权利要求1-5中任意一项所述的喹啉异羟肟酸衍生物的制备方法，反应路线如下：
Figure FDA0002974579420000032
其中，式IV、式V、式Ⅵ中的R1，R2和n与式I中对应的R1，R2和n定义相同；式IV、式V、式VI中的R3为C1-C4的烷基；
所述制备方法包括以下反应步骤：
步骤a)，式II所示化合物与过量的丙二酸在三氯氧磷溶液中反应得到式III所示化合物；
步骤b)，式III所示化合物与相应的末端卤代的脂肪酸酯发生亲核取代反应得到式IV所示化合物；
步骤c)，式IV所示化合物与相应的携带R1基团的硼酸衍生物发生Suzuki碳-碳偶联反应得到式V所示化合物；
步骤d)，式V所示化合物与相应的携带R2基团的氨基衍生物发生Buchwald-Hartwig碳-氮偶联反应得到式VI所示化合物；
步骤e)，式VI所示化合物与羟胺或盐酸羟胺在碱性溶液中反应，得到式I所示化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，式IV、式V、式VI中的R3为甲基、乙基、异丙基、叔丁基。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其中，
步骤a)中，反应温度为20-100℃，反应时间为2-20小时；
步骤b)中，反应在碱性条件下进行；反应在有机溶剂中进行；
步骤c)中，携带R1基团的硼酸衍生物为硼酸频那醇酯衍生物；所述Suzuki碳-碳偶联反应在有机溶剂和水的混合溶剂里进行，使用钯催化剂，并用碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯作催化剂配体；
步骤e)中，所述碱选自氨水、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的至少一种；反应在水溶液或有机溶剂中进行；式VI所示化合物与羟胺或盐酸羟胺、碱反应的摩尔比为1∶1-10∶1-20；反应温度为20-80℃，反应时间为0.5-10小时。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤b)中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯中的至少一种。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤b)中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、氯仿、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃和乙腈中的至少一种。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤e)中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃和乙腈中的至少一种。
12.一种药物组合物，其包含作为活性成分的如权利要求1-5中任意一项所述的喹啉异羟肟酸衍生物以及可药用辅料。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述药物组合物的制剂形式选自注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂。
14.权利要求1-5中任意一项所述的喹啉异羟肟酸衍生物和/或权利要求12-13中任意一项所述的药物组合物在下述至少一个方面中的应用：
1)制备DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶抑制剂；
2)制备真核生物肿瘤细胞增殖抑制剂；
3)制备预防和/或治疗肿瘤药物。
15.根据权利要求14所述的应用，所述DNA甲基转移酶包括哺乳动物细胞中的亚型：DNMT1，DNMT3A，DNMT3B；
所述组蛋白去乙酰化酶包括哺乳动物细胞中的亚型：HDAC1，HDAC2，HDAC3，HDAC8，HDAC4，HDAC5，HDAC7，HDAC9，HDAC6，HDAC10，HDAC11；
所述真核生物为哺乳动物；所述肿瘤细胞为癌细胞；
所述肿瘤为癌；所述癌为白血病、淋巴瘤、肺癌、黑色素癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、鼻咽癌、肝癌、乳腺癌、脑癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌、皮肤癌、胃癌、结肠癌、膀胱癌或直肠癌。
16.根据权利要求15所述的应用，其中，所述癌细胞选自白血病癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、肺癌细胞、脑癌细胞、卵巢癌细胞、子宫癌细胞、睾丸癌细胞、皮肤癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞、结肠癌细胞、膀胱癌细胞或直肠癌细胞。
17.根据权利要求16所述的应用，其中，所述癌细胞为人慢性髓原白血病细胞和/或人组织细胞淋巴瘤细胞。
18.根据权利要求16所述的应用，其中，所述白血病癌细胞为人慢性粒细胞白血病细胞系K562，所述淋巴瘤细胞为人组织细胞淋巴瘤细胞U937，所述肺癌细胞为人肺癌细胞NCI-H520，所述人脑胶质瘤细胞为U251，所述黑色素癌细胞为A375，所述胶质母细胞瘤细胞为人胶质母细胞瘤细胞A172和人脑星形胶质母细胞瘤细胞U-118MG，所述宫颈癌细胞为人宫颈癌细胞系Hela，所述鼻咽癌细胞为鼻咽癌细胞株CNE-2，所述肝癌细胞为人肝癌细胞株HepG2，所述乳腺癌细胞为人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MR-231。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN113321651B (zh) * 2021-06-22 2022-06-14 四川省医学科学院·四川省人民医院 吡唑并吡啶异羟肟酸类化合物、其制备方法及其应用
CN115160294B (zh) * 2022-06-27 2023-09-29 中山大学 一种G9a/GLP共价抑制剂及其制备方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014196328A1 (ja) * 2013-06-04 2014-12-11 日本理化学工業株式会社 ヒドロキサム酸誘導体またはその塩
CN106916101A (zh) * 2017-02-15 2017-07-04 聚缘（上海）生物科技有限公司 Nampt/hdac双靶点抑制剂及其制备方法
CN111116469A (zh) * 2019-12-27 2020-05-08 北京鑫开元医药科技有限公司 一种hdac抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014196328A1 (ja) * 2013-06-04 2014-12-11 日本理化学工業株式会社 ヒドロキサム酸誘導体またはその塩
CN106916101A (zh) * 2017-02-15 2017-07-04 聚缘（上海）生物科技有限公司 Nampt/hdac双靶点抑制剂及其制备方法
CN111116469A (zh) * 2019-12-27 2020-05-08 北京鑫开元医药科技有限公司 一种hdac抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途

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