TW202430518A - Parp7抑制劑的製備方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種PARP7抑制劑的製備方法，該方法反應產率高，反應週期短，後處理簡單，適合工業生產。本發明還提供製備PARP7抑制劑的中間體及所述中間體的合成方法。
Description
本發明要求於2023年01月06日提交中國專利局、申請號為202310017629.6發明名稱為“一種PARP7抑制劑的製備方法”的中國專利申請的優先權，其全部內容通過引用結合在本發明中。
本發明關於藥物化學技術領域，具體關於一種PARP7抑制劑的製備方法。
DNA損傷是複製過程中發生的DNA核苷酸序列永久性改變，並導致遺傳特徵改變的現象，如果DNA的損傷或遺傳信息的改變不能更正，就會影響細胞的功能或生存。而多聚ADP核糖聚合酶（poly-ADP-ribosepolymerase，PARP）是DNA修復中的關鍵參與者，參與了包括DNA修復、基因組穩定性維持等在內的一系列細胞過程。該蛋白家族由17個成員組成，它們都包含一個約230個氨基酸的共同催化結構域。家族中有四個成員（PARP1、PARP2、PARP5a和PARP5b）可附著在其靶受質上催化聚ADP-核糖（par）鏈合成，剩下的成員除PARP13似乎缺乏ADP-核糖轉移酶活性外，其餘成員僅能夠轉移一個單ADP-核糖（mar）部分，因此被稱為monoPARP。
MonoPARP蛋白家族在與癌症、炎性疾病和神經退行性疾病發展相關的多種應激反應中起作用，其成員PARP7被證明在腫瘤中過度活躍，且在癌細胞生存中起著關鍵作用。研究發現，許多癌細胞都依賴PARP7來實現內在的細胞存活，使癌細胞能夠“躲藏”在免疫系統之外。抑制PARP7可有效抑制癌細胞的生長並恢復干擾素訊號傳導、抑制先天和適應性免疫機制的“刹車”。在幾種癌症模型中，PARP7抑制劑表現出持久的腫瘤生長抑制作用、有效的抗增殖活性以及干擾素訊號傳導恢復作用。
Ribon Therapeutics開發的RBN-2397是第一個開展臨床試驗的PARP7抑制劑。其臨床實驗數據表明，RBN-2397有強大的抗腫瘤增長作用，並且呈劑量依賴性增長；更重要的是，RBN-2397誘導了腫瘤特異性適應性免疫記憶。這表明PARP7抑制劑可能是極佳的腫瘤治療藥物。鑒於目前PARP7抑制劑尚未廣泛應用於臨床，為造福癌症患者，篩選新的PARP7抑制劑勢在必行。因此，探索開發不同品種的PARP7抑制劑具有重要意義。
本發明的目的在於提供對一種對PARP7具有高抑制性和高抗腫瘤活性的PARP7小分子抑制劑的製備方法。
本發明的目的在於提供一種新的如式（I）所示的化合物及其中間體的製備方法，該方法反應產率高，反應週期短，後處理簡單，具有工業化應用前景。
本發明第一方面提供了一種式（I）所示化合物的製備方法，以式（II）化合物為原料進行合成，
R
1選自C
1-4烷基、-NO
2、H。
在本發明的一種實施方案中，所述式（I）化合物通過式（II）化合物與式（III）化合物反應製備得到，
；
較佳地，上述反應所使用溶劑為極性有機溶劑，較佳為四氫呋喃、
N,N-二甲基甲醯胺、乙腈中的一種或多種；
較佳地，上述反應添加了縛酸劑，所述縛酸劑為有機鹼或無機鹼，較佳為三乙胺、
N,N-二異丙基乙胺中的一種或多種。
在本發明的一種實施方案中，所述式（I）化合物通過式（V）化合物與式（IV）化合物反應製備得到；所述式（IV）化合物通過式（II）化合物與哌嗪或其衍生物反應製備得到，
；
；
R
2選自鹵素、
、
、
；
R
4選自C
1-4烷基、
；
R
5選自C
1-4烷基；
R
6選自C
1-4烷基、H、-NO
2。
在本發明的一種實施方案中，所述式（II）化合物通過式（VI）化合物與式（VII）化合物發生縮合反應製備得到，
；
R
1選自C
1-4烷基、-NO
2、H；
較佳地，上述反應所使用的溶劑選自極性有機溶劑，較佳為四氫呋喃、
N,N-二甲基甲醯胺、乙腈中的一種或多種；
較佳地，上述反應添加了縛酸劑，所述縛酸劑為有機鹼或無機鹼，較佳為三乙胺、
N,N-二異丙基乙胺中的一種或多種。
在本發明的一種實施方案中，所述式（VI）化合物通過水解式（VIII）化合物製備得到，
；
R
3選自C
1-4烷基；
較佳地，上述反應中所用試劑選自氫碘酸、三甲基碘矽烷中的一種或多種；
較佳地，上述反應中所用溶劑選自乙腈、四氫呋喃中的一種或多種。
在本發明的一種實施方案中，所述式（II）化合物通過式（IX）化合物發生水解反應製備得到，
；
R
1選自C
1-4烷基、-NO
2、H；
R
3選自C
1-4烷基；
較佳地，上述反應中所用試劑選自氫碘酸、三甲基碘矽烷中的一種或多種；
較佳地，上述反應中所用溶劑選自乙腈、四氫呋喃中的一種或多種。
在本發明的一種實施方案中，所述式（IX）化合物通過式（VIII）化合物與式（VII）化合物的二碳酸苯酯發生縮合反應製備得到，
；
R
3選自C
1-4烷基；
R
1選自C
1-4烷基、-NO
2、H；
較佳地，上述反應所使用溶劑選自極性有機溶劑，較佳為四氫呋喃、
N,N-二甲基甲醯胺、乙腈中的一種或多種；
較佳地，上述反應添加了縛酸劑，所述縛酸劑為有機鹼或無機鹼，較佳為三乙胺、
N,N-二異丙基乙胺中的一種或多種。
本發明第二方面提供一種式（II）所示的化合物，
（II）；
R
1選自C
1-4烷基、-NO
2、H。
本發明第三方面提供了本發明第二方面所述的式（II）化合物在製備式（I）化合物中的用途。
本發明第四方面提供了一種式（VI）所示的化合物，
（VI）。
本發明第五方面提供了本發明第四方面所述的式（VI）化合物在製備式（I）化合物中的用途。
解釋和定義
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。
“烷基”是指直鏈或支鏈的飽和烴基。較佳C
1-4的烷基。烷基的實例包括，但不限於甲基、乙基，正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。
“鹵素”表示氟、氯、溴或碘原子。
本發明中，反應用到有機溶劑可以是極性有機溶劑，包括但不限於四氫呋喃、
N,N-二甲基甲醯胺、乙腈中的一種或多種
。
本發明中，反應用到縛酸劑為有機鹼或無機鹼，包括但不限於三乙胺、
N,N-二異丙基乙胺等。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，較佳的實施方式包括但不限於本發明的實施例。對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實驗儀器匯總：
本發明的化合物結構是通過核磁共振（NMR）或/和液質聯用色譜（LC-MS），或超高效液質聯用色譜（UPLC-MS）來確定的。NMR化學位移（δ）以百萬分之一（ppm）的單位給出。NMR的測定是用Bruker Neo 400M或者Bruker Ascend 400核磁儀器，測定溶劑為氘代二甲基亞碸（DMSO-d6），氘代甲醇（CD
3OD）和氘代氯仿（CDCl
3），重水（D
2O），內標為四甲基矽烷（TMS）。
液質聯用色譜LC-MS的測定用Thermo UltiMate3000液相-Q Exactive Focus質譜聯用儀（離子源為電噴霧離子化）。
HPLC的測定使用Waters e2695-2998或Waters ARC和Agilent 1260或 Agilent Poroshell HPH高效液相色譜。
薄層層析矽膠板使用煙台江友矽膠開發有限公司GF254矽膠板或乳山市上邦新材料有限公司GF254矽膠板，TLC採用的規格是0.15 mm~0.20 mm，製備型20×20 cm，柱層析一般使用於成化工200~300目矽膠為載體。
本發明實施例中的起始原料是已知的並且可以在市場上買到，或者可以採用或按照本領域已知的方法來合成。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度或℃。如無特別說明，室溫指25±5°C，“過夜”是指約10h~16h，“%”為質量基準。
收率=實際合成產物質量/理論合成產物質量×100%。
實施例 1 ：式（ I ）化合物 2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸酯的製備 （I）
反應路線：
步驟
1
：
室溫下將式（VIIIa）化合物（20g，0.09mol，1.0eq）溶於乙腈（200mL）中，加入55%氫碘酸（60.5g，0.26mol，2.9eq），氮氣氛下，室溫攪拌反應4小時，TLC檢測反應。反應完畢後，飽和碳酸氫鈉溶液（80mL）調pH=7~8，加入飽和硫代硫酸鈉溶液（80mL），用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合併有機相，食鹽水（30mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得式（VI）化合物（收率62.6%）。
1H NMR(400MHz, DMSO-
d6)：12.15(s, 1H), 7.85(d,
J=2.0Hz, 1H), 7.50(d,
J=2.0Hz, 1H), 4.65-4.62(m, 1H), 3.55-3.51(m, 2H), 2.53-2.49 (m, 2H).
步驟
2
：
將式（VI）化合物（5.0g，24mmol，1.0eq）、
N,N-二異丙基乙胺（6.22g，48mmol，2.0eq）加入至
N,N-二甲基甲醯胺（40mL）中。降溫至10~15℃，滴加二(對硝基苯)碳酸酯（8.47g，27.84mmol，1.16eq）的
N,N-二甲基甲醯胺（40mL）溶液，15~25℃攪拌2小時後，TLC檢測反應。反應完畢後，降溫至10~20℃，加入純化水（2400mL），過濾，濾餅純化水（600mL）淋洗，55℃真空乾燥，得式（IIa）化合物（收率88.3%）。
1H NMR(400MHz, DMSO-
d6)：12.27(s, 1H), 8.33-8.29(m, 2H), 7.95(d,
J=1.6Hz, 1H), 7.63(d,
J=2.0Hz, 1H), 7.56-7.51(m, 2H), 4.42-4.39(m, 4H), 3.46-3.43(m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H).
步驟
3
：
室溫下將式（IIa）化合物（0.5g，1.3mmol，1.0eq）溶於
N,N-二甲基甲醯胺（5mL）中，加入2-(哌嗪-1-基)-5-三氟甲基嘧啶鹽酸鹽（0.43g，1.6mmol，1.2eq）和
N,N-二異丙基乙胺（0.43g，3.3mmol，2.0eq）。室溫攪拌4小時後，TLC檢測反應。反應完畢後，反應體系中加入純化水（200mL），攪拌，過濾，濾餅用純化水（80mL）淋洗，50℃真空乾燥，得式（I）化合物（收率90.7%），式（I）化合物的
1H NMR圖譜如圖1所示，式（I）化合物的紅外吸收光譜圖譜如圖2所示，式（I）化合物的質譜圖如圖3所示。
MS (ESI)m/z:466.13[M+H]
+.
1H NMR(400MHz, DMSO-
d6)：12.24(s, 1H), 8.73(d,
J=0.4Hz, 2H), 7.91(d,
J=2.8Hz, 1H), 7.60(d,
J=2.0Hz, 1H), 4.18-4.14(m, 2H), 3.83-3.81(m, 4H), 3.46-3.43(m, 4H), 2.75-2.71 (m, 2H).
IR：2898 cm
-1, 1698 cm
-1, 1667 cm
-1, 1621 cm
-1, 1526 cm
-1, 1329 cm
-1, 1238 cm
-1, 799cm
-1.
實施例 2 ：式（ I ）化合物 2-(6- 氧代 -5-( 三氟甲基 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 乙基 -4-(5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 羧酸酯的製備 （I）
反應路線：
步驟
1
：
將式（VIIIa）化合物（15.0g，67.8mmol，1.0eq）、
N,N-二異丙基乙胺（17.0g，132mmol，2.0eq）加入至
N,N-二甲基甲醯胺（120mL）中；降溫至10~15℃，滴加二(對硝基苯)碳酸酯的
N,N-二甲基甲醯胺（120mL）溶液。滴加完畢，15~25℃攪拌2小時，TLC檢測反應。反應完畢後，10~20℃加入純化水（240ml），攪拌，過濾，濾餅純化水（60mL）淋洗，50℃真空乾燥，得式（IXa）化合物（收率92.5%）。
步驟
2
：
將式（IXa）化合物（0.5g，1.3mmol，1.0eq）加入至乙腈（5mL）中，10~20℃，加入55%氫碘酸（0.5mL，4.2mmol，3.2eq），氮氣保護下，20~40℃攪拌4小時後，TLC監測至式（IXa）化合物消失，飽和碳酸氫鈉溶液（80mL）調pH=7~8，加入飽和硫代硫酸鈉溶液，過濾，濾餅純化水淋洗，真空乾燥，得式（IIa）化合物（收率85.6%）。
1H NMR(400MHz, DMSO-
d6)：12.27(s, 1H), 8.33-8.29(m, 2H), 7.95(d,
J=1.6Hz, 1H), 7.63(d,
J=2.0Hz, 1H), 7.56-7.51(m, 2H), 4.42-4.39(m, 4H), 3.46-3.43(m, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H).
步驟
3
：
室溫下將2-(哌嗪-1-基)-5-三氟甲基嘧啶鹽酸鹽（0.43g，1.6mmol，1.2eq）溶於
N,N-二甲基甲醯胺（10mL）中，依次加入
N,N-二異丙基乙胺（0.43g，3.3mmol，2.0eq）、式（IIa）化合物（0.5g，1.3mmol，1.0eq）。室溫攪拌4小時後，TLC檢測反應。反應完畢後，反應體系中加入純化水（200mL），攪拌，過濾，濾餅用純化水（80mL）淋洗，50℃真空乾燥，得式（I）化合物（收率90.7%）。
生物學測試評價：
一、
PARP7
體外酶學實驗
1. 實驗方案：
本實驗檢測式(I)化合物對PARP7酶活性的抑制效果，對受試化合物進行梯度稀釋，複孔檢測。
2. 實驗材料：PARP7 Chemiluminescent Assay Kit試劑盒（廠商：BPS Bioscience，型號：#79729-1），組蛋白（Histone Mixture (5X), His-tag Recombinant，廠商：BPS Bioscience，型號：#52029），384孔板（Nunc™ 384 孔底透微孔板 貨號：242764）。
3. 供試品：實施例1製備得到的式(I)化合物。
4. 實驗過程：
（1）準備組蛋白包被的384孔板：向每個孔中加入25μL組蛋白溶液，並在4℃下培養過夜；
（2）準備含吐溫-20的磷酸鹽緩衝液（PBST緩衝液，1×PBS溶液+0.05%體積濃度吐溫20）、封閉緩衝液和檢測緩衝液；
（3）使用PBST緩衝液清洗組蛋白包被的384孔板3次，在常溫條件下使用50μL封閉緩衝液封閉1小時，再使用PBST緩衝液清洗板3次；
（4）化合物準備：
在96孔源板中準備 2000×化合物（分別為2000µmol/L，666.7μmol/L，222µmol/L，74µmol/L， 24.7µmol/L，8.2µmol/L，2.7µmol/L，0.9µmol/L，0.3µmol/L），從96孔源板轉移50 nL化合物至96孔中間板，並於每孔補充39.95 μL檢測緩衝液，搖勻並以1000rpm的速度離心1分鐘，得到化合物DMSO溶液；
將5μL化合物DMSO溶液轉移到步驟（3）得到的384孔板的每個孔中；並設置不加化合物DMSO溶液的孔作為陽性對照孔；
（5）酶促反應：
將酶混合物在25℃條件下培養 10 分鐘；
在步驟（4）得到的384孔板的每個孔中加入10μL酶混合物，在室溫下與化合物一起培養10分鐘；並將10μL檢測緩衝液加入檢測板的陰性對照孔中；
每孔再加入10 μL 2.5×Biotin-NAD+（TOCRIS, Cat. No. 6573），25℃條件下培養60分鐘；
使用PBST緩衝液清洗板3次；
（6）檢測：
在步驟（5）酶促反應後的384孔板的每個孔中添加25μL的辣根過氧化物酶標記鏈酶親和素（Streptavidin-HRP，Stre-HRP）；在常溫條件下培養1小時，並使用PBS緩衝液清洗板3次；
每孔再添加25μL的QuantaRed™ 反應增強型溶液混合物（QuantaRed Enhancer mix），培養10分鐘；
每孔再加入2.5μL QuantaRed™反應中止溶液（QuantaRed Stop Solution）停止過氧化物酶反應，搖動平板10-30秒；
（7）使用Paradigm酶標儀立即讀板，檢測Ex550/Em620（激發波長(Ex)=550 nm，發射波長(Em)=620nm）讀值；
（8）數據處理
使用等式（1）在Excel中擬合數據以獲得抑制值；
等式（1）為：抑制率%=(最大訊號值-目標訊號值)/ (最大訊號值-最小訊號值)×100%，其中最大訊號值表示不加本發明化合物的陽性對照孔的訊號強度；最小訊號值表示不加酶的陰性對照孔的訊號強度；目標訊號值表示供試品化合物的訊號強度；
使用等式（2）擬合XL-Fit中的數據以獲得IC
50值；
等式（2）為：Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+(IC
50/X)×HillSlope)，其中Y是抑制百分比，X是化合物濃度；Bottom為最低抑制率；Top為最高抑制率；HillSlope為斜率。
5. 實驗結果
表1：PARP7酶學抑制結果
| 化合物 | PARP7 IC 50(nM) |
| 式(I)化合物 | 1.8 |
6. 結論：從上述實驗結果可以看出，本發明實施例製備的式(I)化合物能有效抑制PARP7酶活。
二、小鼠和大鼠體內藥代動力學測定
1．實驗目的：
以雄性C57BL/6小鼠和SD雄性大鼠為受試動物，研究本發明化合物單次靜脈推注和口服給藥後在體內血漿的藥代動力學行為。
2. 供試品：式(I)化合物和對照化合物RBN-2397，對照化合物RBN-2397結構如下：
。
3. 實驗方案
3.1 實驗動物
健康成年C57BL/6小鼠（3隻/組），雄性，體重0.02~0.03kg，供貨商為上海吉輝實驗動物飼養有限公司；SD大鼠（3隻/組），雄性，體重0.2~0.3kg，供貨商為維通利華實驗動物技術有限公司。
3.2 給藥
靜脈推注和口服實驗組均為3隻小鼠和3隻大鼠，靜脈推注給藥劑量為1 mg/kg，給藥體積為5 mL/kg；口服給藥劑量為5 mg/kg，給藥體積為10 mL/kg。給藥溶媒為5 vol% DMSO/5 vol%Kolliphor HS 15（15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯）/ 90vol% Saline（生理鹽水）；其中，DMSO購自Sigma（貨號D5879-1L），15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯購自Sigma（貨號42966-1KG），生理鹽水購自石家莊四藥集團。
3.3 實驗器材
離心機購自Eppendorf 公司，移液器購自Eppendorf 公司。
3.4 樣品採集
動物給藥後，在0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8和24小時，靜脈採血各0.02 mL，置於EDTA-K2 試管中，於4℃、4600 rmp離心5 min分離血漿，於-80℃保存。
3.5 樣品處理
（1）10 μL血漿樣品加入200 μL乙腈沉澱，渦旋混合60秒後，於4℃、4000rmp離心15分鐘。
（2）取處理後上清液用水稀釋後通過LC/MS/MS分析待測化合物的濃度。
3.6 生物分析
液相條件：Shimadzu LC-30AD；
質譜條件：AB Sciex API 5500；
色譜柱：Phenomenex Kinetex 2.6 µm C18；
流動相：A：5 mmol/L醋酸銨水溶液（含0.05%甲酸）；B：乙腈（含0.1%甲酸）；流速：0.5 mL/min；
洗脫梯度：
| 時間 (min) | 流動相A (%) | 流動相B (%) |
| 0.00 | 85.0 | 10.0 |
| 0.50 | 85.0 | 10.0 |
| 2.00 | 5.00 | 95.0 |
| 2.20 | 5.00 | 95.0 |
| 2.21 | 85.0 | 10.0 |
| 2.50 | 85.0 | 10.0 |
4. 實驗結果與分析
藥代動力學參數用WinNonlin 8.0計算得到，小鼠或大鼠靜脈注射和口服藥物的藥代動力學參數見下表2和表3:
表2. 小鼠或大鼠靜脈注本發明化合物的藥代動力學參數
| 化合物 | 動物 | 劑量 (mg/kg) | CL (L/hr/kg) | V ss(L/kg) | T 1/2(hr) | AUC (hr×ng/mL) |
| RBN-2397 | C57BL/6小鼠 | 1 | 3.4 | 0.6 | 0.2 | 288 |
| SD大鼠 | 1 | 5.1 | 1.2 | 0.2 | 193 | |
| 式(I)化合物 | C57BL/6小鼠 | 1 | 0.09 | 0.6 | 6.1 | 10408 |
| SD大鼠 | 1 | 0.2 | 0.9 | 4.7 | 5745 |
註：表2中，“CL”為總體清除率，“V
ss”為穩態表觀分佈容積，“T
1/2”為清除半衰期，“AUC”為血藥濃度對時間曲線下的面積。
表3. 小鼠或大鼠口服本發明化合物的藥代動力學參數
| 化合物 | 動物 | 劑量 (mg/kg) | C max(ng/mL) | AUC (hr×ng/mL) | F (%) | |||
| RBN-2397 | C57BL/6小鼠 | 5 | 612 | 203 | 14 | |||
| SD大鼠 | 5 | 319 | 264 | 27 | ||||
| 式(I)化合物 | C57BL/6小鼠 | 5 | 9313 | 42155 | 80 | |||
| SD大鼠 | 5 | 2350 | 13798 | 47 | ||||
註：表3中，“C
max”為一次給藥後的最大血藥濃度，“AUC” 為血藥濃度對時間曲線下的面積，“F”為藥物生物利用度。
5. 結論：從上述實驗結果可以看出，本發明的式(I)化合物與對照化合物RBN-2397相比，具有明顯的藥代動力學優勢。
以上所述僅為本發明的較佳實施例，並不用以限制本發明，凡在本發明的精神和原則之內，所做的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明保護的範圍之內。
無
此處所說明的附圖用來提供對本發明的進一步理解，構成本發明的一部分，本發明的示意性實施例及其說明用於解釋本發明，並不構成對本發明的不當限定。
圖1為實施例1中式（I）化合物的
1H NMR圖譜。
圖2為實施例1中式（I）化合物的紅外吸收光譜圖譜。
圖3為實施例1中式（I）化合物的質譜圖。
Claims (11)
- 一種式（I）所示化合物的製備方法，其特徵在於，以式（II）化合物為原料進行合成， ； R 1選自C 1-4烷基、-NO 2、H。
- 如請求項1所述之製備方法，其中，所述式（I）化合物通過式（II）化合物與式（III）化合物反應製備得到， 。
- 如請求項1所述之製備方法，其中，所述式（I）化合物通過式（V）化合物與式（IV）化合物反應製備得到；所述式（IV）化合物通過式（II）化合物與哌嗪或其衍生物反應製備得到， ； ； R 2選自鹵素、 、 、 ； R 4選自C 1-4烷基、 ； R 5選自C 1-4烷基； R 6選自C 1-4烷基、H、-NO 2。
- 如請求項1至3中任一項所述之製備方法，其中，所述式（II）化合物通過式（VI）化合物與式（VII）化合物發生縮合反應製備得到， ； R 1選自C 1-4烷基、-NO 2、H。
- 如請求項4所述之製備方法，其中，所述式（VI）化合物通過水解式（VIII）化合物製備得到， ； R 3選自C 1-4烷基。
- 如請求項1至3中任一項所述之製備方法，其中，所述式（II）化合物通過式（IX）化合物發生水解反應製備得到， ； R 1選自C 1-4烷基、-NO 2、H； R 3選自C 1-4烷基。
- 如請求項6所述之製備方法，其中，所述式（IX）化合物通過式（VIII）化合物與式（VII）化合物的二碳酸苯酯發生縮合反應製備得到， ； R 3選自C 1-4烷基； R 1選自C 1-4烷基、-NO 2、H。
- 一種式（II）所示的化合物， （II）； R 1選自C 1-4烷基、-NO 2、H。
- 一種如請求項8所述之式（II）化合物在製備式（I）化合物中的用途。
- 一種式（VI）所示的化合物， （VI）。
- 一種如請求項10所述之式（VI）化合物在製備式（I）化合物中的用途。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2023100176296 | 2023-01-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| TW202430518A true TW202430518A (zh) | 2024-08-01 |
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