JP2016537326A - Plk4阻害剤の塩および結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、その教示全体が参照により本明細書に組み入れられる、2013年10月18日に出願された米国仮特許出願第61/892,564号の恩典を主張する。
セリン/スレオニンキナーゼのうちのポロ様キナーゼ(PLK)ファミリーは、少なくとも4つの公知のメンバーを含む:PLK1、PLK2(Snkとしても知られている)、PLK3(FnkまたはPrkとしても知られている)およびPLK4(Sakとしても知られている)。PLK4を阻害する薬剤は、がんを治療する可能性がある。米国特許第8,263,596号(特許文献1)、第8,481,525号(特許文献2)、および第8,481,533号(特許文献3)には多数の強力なPLK4阻害剤が開示されている(これらの教示全体が参照により本明細書に組み込まれる)。これらの特許に開示された一阻害剤の構造を下に化合物(I)として示す。
本発明は、1:1化合物(I)フマル酸塩、1:1化合物(I)マレイン酸塩、これらの特有の結晶性形態、およびこれらの対応する薬学的組成物を提供する。本発明は、がんを有する対象を治療する方法も提供する。さらに、本発明は、1:1化合物(I)フマル酸塩および1:1化合物(I)マレイン酸塩の具体的な結晶性形態を調製するための方法を提供する。
特定の態様では、1:1化合物(I)フマル酸塩または1:1化合物(I)マレイン酸塩の少なくとも特定の重量パーセンテージは結晶性である。特定の重量パーセンテージには、70%、72%、75%、77%、80%、82%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%が、または70%〜75%、75%〜80%、80%〜85%、85%〜90%、90%〜95%、95%〜100%、70〜80%、80〜90%、90〜100%の重量パーセンテージが含まれる。例えば、1つの態様では、1:1化合物(I)フマル酸塩または1:1化合物(I)マレイン酸塩の少なくとも80重量%(例えば、少なくとも90重量%または99重量%)が結晶性である。これらの値および範囲の間にあるすべての値および範囲が本発明に包含されることを意味していると理解されたい。
1:1化合物(I)フマル酸塩または1:1化合物(I)マレイン酸塩の特定の固形物形態は、例えば、緩やかな蒸発、緩やかな冷却、および貧溶媒からの析出によって調製することができる。
40kV/30mAで操作するX線管を用いて試料に銅K-アルファX線を照射する。1つの態様では、1:1化合物(I)フマル酸塩は単結晶性形態である形態Aである。具体的な態様では、1:1化合物(I)フマル酸塩の形態Aは、図7に示すX線粉末回折パターンを特徴とする。さらに特定の態様では、1:1化合物(I)フマル酸塩形態Aは、下記のところにピーク(2θ角度)を含むX線粉末回折パターンを特徴とする:
a)2θで9.7°、16.7°、および20.1°±0.2(主ピーク);または
b)2θで8.2°、9.7°、16.7°、および20.1°±0.2;または
c)2θで8.2°、9.7°、10.7°、11.5°、14.9°、16.7°、20.1°、および23.5°±0.2;または
d)2θで8.2°、9.7°、10.7°、11.5°、13.6°、14.9°、16.7°、18.1°、18.8°、20.1°、23.5°、および24.5°±0.2。
a)2θで11.9°および14.9°±0.2(主ピーク);または
b)2θで11.9°、14.9°、18.7°、および21.5°±0.2;または
c)2θで5.5°、5.9°、11.9°、14.9°、16.7°、17.4°、18.7°、21.5°、および23.4°±0.2。
a)2θで16.8°、16.9°、および19.9°±0.2(主ピーク);または
b)2θで9.8°、16.8°、16.9°、19.9°、および23.5°±0.2;または
c)2θで9.7°、9.8°、11.7°、15.1°、16.8°、16.9°、19.9°、23.5°、および23.7°±0.2。
a)2θで9.6°、12.8°、16.0°、および22.0°±0.2(主ピーク);または
b)2θで9.6°、12.8°、16.0°、16.9°、21.2°、および22.0°±0.2;または
c)2θで9.6°、12.8°、16.0°、16.9°、20.8°、21.2°、21.5°、および22.0°±0.2。
d)2θで9.6°、11.7°、12.0°、12.8°、16.0°、16.6°、16.9°、18.1°、19.2°、19.8°、20.7°、20.8°、21.2°、21.5°、22.0°、22.5°、24.0°、26.0°、および29.8°±0.2。
a)2θで11.5°、12.6°、14.9°、および15.1°±0.2;または
b)2θで10.8°、11.5°、12.4°、12.6°、14.9°、15.1°、および17.1°±0.2;または
c)2θで5.8°、10.8°、11.5°、12.4°、12.6°、14.9°、15.1°、17.1°、18.6°、23.5°、および26.1°±0.2;または
d)2θで5.5°、5.8°、10.8°、11.5°、12.4°、12.6°、14.1°、14.9°、15.1°、16.7°、17.1°、17.8°、18.6°、19.5°、19.9°、21.9°、22.2°、23.0°、23.3°、23.5°、23.9°、および26.1°±0.2。
1:1化合物(I)フマル酸塩および1:1化合物(I)マレイン酸塩は、PLK4を含む様々なキナーゼを阻害することができる。よって、本発明の1:1化合物(I)フマル酸塩および1:1化合物(I)マレイン酸塩は、そのようなキナーゼに関連する疾患または症状の治療に有用である。例えば、PLK4は、細胞の有糸分裂の進行に関与すると考えられている。よって、この酵素の低分子阻害剤は、有望な抗腫瘍剤となりうる。
本明細書において開示する1:1化合物(I)フマル酸塩、または1:1化合物(I)マレイン酸塩、または結晶性形態のいずれか1つもしくは複数は、対象への投与のための薬学的組成物に適宜製剤化することができる。
略語:
BSA ベンゼンスルホン酸
d 日
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時間
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロパノール
IBAc 酢酸イソブチル
MeOH メタノール
MIBK メチルイソブチルケトン
min 分
MTBE メチルtert-ブチルエーテル
NMR 核磁気共鳴
pTSA パラトルエンスルホン酸
RBF 丸底フラスコ
RH 相対湿度
Rel. Int. 相対強度
rt 室温
temp 温度
TGA 熱重量分析
THF テトラヒドロフラン
wt% 重量パーセント
XRPD X線粉末回折
示差走査熱量分析(DSC)
DSC分析は、Mettler 822e示差走査熱量計またはTA instruments Q2000上で実施した。試料をアルミニウム皿に秤量し、穴を開けた蓋で覆い、次いで加締めた。分析条件は、10℃/minの傾斜で30〜120、30〜200、30〜300℃および40〜300℃であった。
TGA分析は、Mettler 851e SDTA熱重量分析計上で実施した。試料をアルミナ坩堝に秤量し、10℃/minの傾斜速度で30〜230、30〜300および30〜350℃にて分析した。
試料をPanalytical CubiX-ProX線粉末回折計またはBruker AXS/Siemens D5000回折計上で分析した。
Panalytical条件:試料をシリコンゼロリターンウルトラマイクロサンプルホルダー(silicon zero-return ultra-micro sample holder)に載置した。X線管を40kV/30mAで操作して試料に銅K-アルファX線を照射した。3〜45°の範囲で試料を連続モードで走査した。
Bruker AXS/Siemens D5000条件:50kV/35mAで操作した高出力Cuターゲットを使用した。二次ビームは半導体Kevex検出器によって単色化した。ほとんどの有機結晶性化合物の代表的なピークが生じる2〜35°(2σ)の範囲で試料を走査した。
吸湿重量法実験は、まず平衡重量に到達するまでまたは最大で4時間試料を40%RHおよび25℃で保持することによってHiden動的蒸気吸着分析器上で実施した。試料を次いで10%ずつ段階的に40〜90%RHまでの等温(25℃)吸着走査に供した。各ポイントで最大4時間漸近重量まで試料を平衡化させた。吸着に続いて、-10%ずつ段階的に85〜5%RH(25℃で)までの脱着走査をし、再び最大で4時間かけて漸近重量まで平衡化させた。次いで、+10%RHずつ段階的に0%RH〜40%RHまでの吸着走査を行った。
ラマン分析用の試料は、PhAT Probeを備えたKaiser RXN1 Macroscope上で分析した。96ウェルプレート結晶化から得られた固形物を下記の条件を用いて分析した:
ラマン光源:785nmレーザー
顕微鏡対物レンズ1.2mm
単回曝露時間:12秒
共添加(co-addition):12回
有効にした露光設定:宇宙線除去、ノイズ除去(Dark Subtraction)、強度較正
試料は、デジタルカメラ(1600×1200解像度)と組み合わせたLeica DMRB偏光顕微鏡を用いて観察した。カバーガラスを備えたスライドガラス上の鉱油に少量の試料を分散させ、1OO倍以上の倍率で観察した。
複屈折分析用の試料は、Coleman Technologies複屈折撮像装置上で分析した。96ウェルプレート結晶化から得られた固形物を下記の条件を用いて分析した:
明るさ:37
露光:57.9
偏光:0.0
ウェルマスク直径:6.2
標的強度:80
標的百分位数:90.0
最大平均強度:100
プロトンNMR用の試料は、Bruker 400MHz分光計を用いて分析した。
塩のスクリーニングは、6種類の溶媒(IPA、THF、アセトン、アセトニトリル、EtOHおよびEtOAc)ならびに28種類の薬学的に許容される酸(HCL、HBr、H3PO4、H2SO4、CH3SO3H、pTSA、BSA、ナフタレンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、アジピン酸、エタンジスルホン酸、マレイン酸、安息香酸、L-リンゴ酸、クエン酸、L-乳酸、馬尿酸、L-ピログルタミン酸、コハク酸、L-酒石酸、ギ酸、フマル酸、グルタル酸、L-アスコルビン酸、ソルビン酸、安息香酸、およびマロン酸)を用いて行った。96ウェルプレートは、各ウェルに化合物(I)の20mg/mL MeOH溶液を200μL入れた。溶媒を次いで窒素気流下で蒸発させると、各ウェルに出発物質がおよそ4mg残った。対象の一次溶媒を次いで各ウェルに加えた(500μL)。確実にAを完全溶解させるために、プレートを50℃まで加熱し、10分間磁気的に撹拌した。次いで、各ウェルにそれぞれの酸の1.05当量に相当する容量の指定の対イオン溶液を入れ、その温度で10分間平衡化させた。プレートを次いで20℃/hで25℃まで冷却し、この時点でマスタープレートは200μLを各ウェルから蒸発プレートへ移すことよって分割(daughtered)した。プレートを次いで大気温度まで冷却し、5℃で一晩保存し、固形物の存在をチェックした。マスタープレートからの溶媒を次いで吸収紙に吸わせて除去した。マスタープレートおよび蒸発プレートを次いで窒素下で一晩乾燥させた。固形物を含むウェルを次いで、複屈折、特有のラマンスペクトルおよび限界溶解性(threshold solubility)についてスコアリングおよびランク付けした。次いで、規模を大きくして、溶媒と対イオンとの好適な組み合わせを、Aとの塩形成について再評価した。
磁気撹拌棒が入った8mLバイアルに化合物(I)をおよそ40mg秤量した。バイアルに一次溶媒を加え、高温で確実に溶解させた。溶解に続いて、酸を1.05当量滴下して、0.125、0.25または0.5M溶液とした。混合物をすべて高温で15分間撹拌し、その後10℃/hの速度で室温まで冷却し、一晩撹拌した。冷却後に析出が見られなかった試料をへらで擦って核形成を促し、-10から-20℃にて冷凍庫で保管した。1時間後、結晶成長がないかバイアルを調べた。固形物が生じた条件に由来する試料を遠心分離、ろ過、または窒素下で蒸発させた。他の試料はすべて-20℃で72時間平衡化させた。析出が見られなかったバイアルを次いで窒素下で乾燥させた。得られた固形物を次いで5日間IPAでスラリー化した。これらの実験から、フマル酸塩を除いて、すべての対イオンについて非晶質固形物のみ確認された。化合物(I)フマル酸塩の特有の多形を下に記載する。
実施例3 1:1化合物(I)フマル酸塩の形態Aの調製
化合物(I)(42mg、0.078 mmol)をアセトニトリル(0.5mL)に溶解し、50℃まで加熱した。フマル酸(0.25M IPA溶液を0.33mL)を加え、混合物を15分間撹拌した。析出物をろ過し、観察可能な複屈折が無いため非晶質であると判定した。非晶質固形物を次いで5日間IPA(0.5 mL)でスラリー化した。スラリーから得られた固形物は複屈折を示し、さらにXRPD、DSC、1H NMRおよびTGAによってIPA溶媒和物であると特性決定され、フマル酸塩形態Aと表記した。
60℃で2日間の真空乾燥によってフマル酸塩形態Aを脱溶媒和すると、形態Bと表記するDSCサーモグラムおよびXRPDを有する結晶性物質が生じた。形態Bは、非晶質モノフマル酸塩をEtOAcに溶解し、形態Bの結晶をシーディングすることによって直接調製することもできる。吸湿重量法は、当該塩形態が吸湿性であり、90%RHで四水和物を形成することを示す。
3つ目のフマル酸塩多形は、非晶質フマル酸塩をTHFに溶解し、フマル酸塩形態Bの結晶をシーディングすることによって得ることができる。溶媒を緩やかに蒸発させて白色固形物にし、これは形態Bとは異なるXRPDパターンおよびラマンスペクトルを示し、フマル酸塩形態Cと表記した。
フマル酸塩形態Cを10日間室温でアセトニトリルでスラリー化すると、形態Dと表記する新たな結晶性形態へ転移し、これは特徴的なラマンスペクトルおよびXRPDパターンを示した。DSCによる相転移は他の形態よりはるかに高く、確認した4種類の多形で最も高い安定性を示す。形態Dは次のようにして直接調製することができる:撹拌棒を備えた250mLの三つ口RBFに、化合物(I)(6.01g、11mmol)およびフマル酸(1.41g、12mmol)を入れた。アセトン(50mL)を加え、溶液が透明になるまでスラリーを50℃まで加熱した。10分後に析出が観察され、撹拌をさらに30分間継続した。MTBE(25mL)を加え、溶液を室温まで冷却し一晩撹拌した。固形物をろ過し、60℃にて2日間真空下で乾燥させて、表題化合物(I)を白色固形物として得た(6.65g、91%)。
最初のコンビナトリアル手法からは、フマル酸塩のみが結晶性であると確認された。ハイスループットスクリーニングからの結果を再評価して、各対イオンのための溶媒に依存しない新たなスコアを生成した。この再スコアリングは、すべての溶媒に対して過去のスコア(固形物形成の目視検査、複屈折、特有のラマンスペクトルおよび限界溶解性)を組み合わせ、マスタープレートおよび蒸発プレート両方について合計することによって様々な塩について行った。マレイン酸およびメタンスルホン酸の2種類は再スコアが最も高く、さらなる溶媒および貧溶媒条件下でさらに評価した。メタンスルホン酸から得られた塩は吸湿性を示した。一方、マレイン酸との結晶塩が確認された。化合物Aのマレイン酸塩の調製および特性決定を下に記載する。
撹拌棒を備えた250mL三つ口丸底フラスコに化合物(I)(4.96g、9.3mmol)を入れた。アセトン(55mL)を加え、50℃まで加熱した。マレイン酸(0.5Mアセトン溶液を20mL)を加えると透明な溶液が生じ、1分後に不透明になった。溶液を室温まで冷却し、24時間撹拌して粘性のスラリーとした。固形物をろ過し、MTBEで洗浄し、30時間60℃にて真空下で乾燥させて白色固形物を得た(5.52g、91%)。塩は、XRPDによって結晶性であると特徴付けられ、形態Aと表記した。
実施例8 化合物(I)のHCl塩の調製
化合物(I)(6.7g、12.5mmol)をTHF(25mL)に溶解し、エーテル中の1M HCl(13.8mL、13.8mmol)を加え、溶液をエーテル(200mL)で希釈した。混合物を室温で1時間保存し、得られた固形物をろ過した。固形物を放置するとゲルが形成され、水(100mL)に溶解させ、凍結乾燥して黄色の粉末にした(5.8g、81%)。
化合物(I)(148mg、0.27mmol)をEtOAc(0.5mL)に溶解し、EtOAc中の0.5Mリン酸(0.58mL、0.28mmol)を50℃で加え、溶液を15分間撹拌し、室温まで冷却した。固形物をろ過し4日間60℃で乾燥させて、表題化合物(I)を白色固形物(149mg、85%)として得た。
方法:
(I)のHCl塩、フマル酸塩形態Dおよびマレイン酸塩形態Aの液剤およびカプセル中の散剤の単回経口用量を雌のSprague-Dawleyラットに5mg/kgで投与した。リチウムヘパリンの存在下で血液試料を採取し、遠心分離して血漿を得た。次いで血漿に対してLC/MSを行い化合物(I)の血漿レベルを分析した。
投薬スケジュールに関わる動物をすべて秤量し、番号を付けた。投薬する各動物に対応するカプセル(9号の豚由来硬ゼラチンカプセル、Torpac)すべてに先の細いSharpieペンで慎重に番号を書いた。カプセルの蓋を1つ載せた小さなプラスチック秤量皿を秤に載せ、カプセルの他方の部分を有するカプセル充填器の基部を貯留部にロードした。天秤を風袋引きした。漏斗をカプセル充填装置の上に載せ、全質量を慎重に書き留めた。4"×4"の蝋紙を半分に折りたたみ、中央部に谷折りを作った。少量の細かく挽いた化合物(必要であれば乳鉢および乳棒を用いて化合物を挽く)を蝋紙の折り目に溜め、再び折りたたんだ。折りたたんだ蝋紙をカプセル充填器漏斗装置の上方で少し傾けた。細いへらを用いて軽く叩いて一定量の化合物粉末を折り目から漏斗まで落とし、充填室そして最終的にカプセルまで伝わせた。全質量との質量差を書き留めた。カプセル充填漏斗を取り外し、天秤のドアを閉じてカプセル内の化合物の絶対重量を確認した。漏斗をカプセル充填装置に戻し、所望量の薬剤がカプセルに入るまで充填を続けた。注:僅かな量をカプセルに加える場合には、漏斗に付着している微粉状の薬剤を単に払い落として充填カラムに入れた。漏斗を取り外し、重量を記録した。秤量した物質に生物学的当量比を掛けることにより実際の薬剤の量を計算した。実際の薬剤の量を記録した。秤量皿上のカプセル蓋を用いて、所定の位置に達して音がするまでカプセルをかたく閉じた。
HPLC/四重極型質量分析(HPLC-MS)を用いた生物学的分析定量を行った。血漿濃度およびT1/2を算出し報告した。
DMSO中の5mg/mL標準溶液を50%DMSOで100倍に希釈し、続いて段階希釈した。標準曲線として用いるために段階希釈液のアリコート(2μL)を対照血漿18μLと混合した(全量20μL)。血漿試料(20μL)および標準試料を次いで、内部標準としてベラパミルを100ng/mL含有する氷冷アセトニトリル(80%(v/v)アセトニトリル)で5倍に希釈した。アセトニトリル析出試料および標準物を96ウェル構成で0.22μm膜を通してろ過した。ろ液を次いで水で希釈して30%アセトニトリルにした。
確実に試料を均質にするために投薬溶液(100μL)をDMSO(900μL)で希釈した。次いで、30%アセトニトリル(内部標準を含有)への得られた溶液の希釈を3連で行い、設定濃度をLC-MS分析に適した500ng/mL未満にした。5mg/mL DMSO原液から30%アセトニトリル(内部標準を含有)への段階希釈により、好適な標準曲線が得られた。下に記載のように試料および標準物(10μL)をLC-MSシステムに注入した。投薬溶液の濃度はmg/mLで報告した。
LC:Acquity UPLCによって0.6 mL/minでWaters Acquity CSH 1.7μm 2.1x100mmカラムに試料および標準物をそれぞれ10μL注入した。C18カラムは10%アセトニトリルで平衡化した。99%アセトニトリルまで勾配をつけて化合物を溶離した。移動相はすべてギ酸を0.1%(v/v)含有した。
クロマトグラフィーによる溶離:
実験試料を標準曲線試料と比較して化合物濃度を決定した。各時点の平均化合物濃度(μg/mL +/-標準偏差での)を報告した。検出限界(LLOQ)は、設定濃度の20%未満の偏差を示す最低標準曲線試料として報告した。PK分析はExcelプラグインPKfitによって行い;Cmaxは所与の時点で観察された最大平均濃度として決定し;t0からtlast時間についての曲線下面積(AUC)を報告した。最低3つの最終時点がr2>0.8の一次消失(first order elimination)を示した時を血漿中の半減期として報告した。
Claims (30)
- その少なくとも80重量%が結晶性である、請求項1に記載のフマル酸塩。
- その少なくとも80重量%が単結晶性形態である、請求項1または2に記載のフマル酸塩。
- その少なくとも99重量%が結晶性である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のフマル酸塩。
- その少なくとも99重量%が単結晶性形態である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のフマル酸塩。
- その少なくとも90重量%が、図7にX線粉末回折パターンが示されている単結晶性形態Aである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のフマル酸塩。
- その少なくとも90重量%が、
a)2θで9.7°、16.7°、および20.1°±0.2;または
b)2θで8.2°、9.7°、16.7°、および20.1°±0.2;または
c)2θで8.2°、9.7°、10.7°、11.5°、14.9°、16.7°、20.1°、および23.5°±0.2;または
d)2θで8.2°、9.7°、10.7°、11.5°、13.6°、14.9°、16.7°、18.1°、18.8°、20.1°、23.5°、および24.5°±0.2
にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態Aである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のフマル酸塩。 - その少なくとも90重量%が、図8にX線粉末回折パターンが示されている単結晶性形態Bである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のフマル酸塩。
- その少なくとも90重量%が、
a)2θで11.9°および14.9°±0.2;または
b)2θで11.9°、14.9°、18.7°、および21.5°±0.2;または
c)2θで5.5°、5.9°、11.9°、14.9°、16.7°、17.4°、18.7°、21.5°、および23.4°±0.2
にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態Bである、請求項1〜5および8のいずれか一項に記載のフマル酸塩。 - その少なくとも75〜80重量%が、図9にX線粉末回折パターンが示されている単結晶性形態Cである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のフマル酸塩。
- その少なくとも75〜80重量%が、
a)2θで16.8°、16.9°、および19.9°±0.2;または
b)2θで9.8°、16.8°、16.9°、19.9°、および23.5°±0.2;または
c)2θで9.7°、9.8°、11.7°、15.1°、16.8°、16.9°、19.9°、23.5°、および23.7°±0.2
にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態Cである、請求項1〜5および10のいずれか一項に記載のフマル酸塩。 - その少なくとも90重量%が、図10にX線粉末回折パターンが示されている単結晶性形態Dである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のフマル酸塩。
- その少なくとも90重量%が、
a)2θで9.6°、12.8°、16.0°および22.0°±0.2;または
b)2θで9.6°、12.8°、16.0°、16.9°、21.2°、および22.0°±0.2;または
c)2θで9.6°、12.8°、16.0°、16.9°、20.8°、21.2°、21.5°、および22.0°±0.2
d)2θで9.6°、11.7°、12.0°、12.8°、16.0°、16.6°、16.9°、18.1°、19.2°、19.8°、20.7°、20.8°、21.2°、21.5°、22.0°、22.5°、24.0°、26.0°、および29.8°±0.2
にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態Dである、請求項1〜5および12のいずれか一項に記載のフマル酸塩。 - その少なくとも90重量%が、112℃および158℃の示差走査熱量計(DSC)ピーク相転移温度を特徴とする単結晶性形態Aである、請求項1〜7のいずれか一項に記載のフマル酸塩。
- その少なくとも90重量%が、58℃および162℃の示差走査熱量計(DSC)ピーク相転移温度を特徴とする単結晶性形態Bである、請求項1〜5、8、および9のいずれか一項に記載のフマル酸塩。
- その少なくとも90重量%が、62℃および156℃の示差走査熱量計(DSC)ピーク相転移温度を特徴とする単結晶性形態Cである、請求項1〜5、10、および11のいずれか一項に記載のフマル酸塩。
- その少なくとも90重量%が、219℃の示差走査熱量計(DSC)ピーク相転移温度を特徴とする単結晶性形態Dである、請求項1〜5、12、および13のいずれか一項に記載のフマル酸塩。
- その少なくとも90重量%が結晶性である、請求項18に記載のマレイン酸塩。
- その少なくとも90重量%が単結晶性形態である、請求項18または19に記載のマレイン酸塩。
- その少なくとも99重量%が結晶性である、請求項18〜20のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
- その少なくとも99重量%が単結晶性形態である、請求項18〜21のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
- その少なくとも90重量%が、図11にX線粉末回折パターンが示されている単結晶性形態Aである、請求項18〜22のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
- その少なくとも90重量%が、
a)2θで11.5°、12.6°、14.9°、および15.1°±0.2;または
b)2θで10.8°、11.5°、12.4°、12.6°、14.9°、15.1°、および17.1°±0.2;または
c)2θで5.8°、10.8°、11.5°、12.4°、12.6°、14.9°、15.1°、17.1°、18.6°、23.5°、および26.1°±0.2;または
d)2θで5.5°、5.8°、10.8°、11.5°、12.4°、12.6°、14.1°、14.9°、15.1°、16.7°、17.1°、17.8°、18.6°、19.5°、19.9°、21.9°、22.2°、23.0°、23.3°、23.5°、23.9°、および26.1°±0.2
にピークを含むX線粉末回折パターンを特徴とする単結晶性形態Aである、請求項18〜23のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。 - その少なくとも90重量%が、219℃の示差走査熱量計(DSC)ピーク相転移温度を特徴とする単結晶性形態Aである、請求項18〜24のいずれか一項に記載のマレイン酸塩。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載のフマル酸塩または請求項18〜25のいずれか一項に記載のマレイン酸塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む薬学的組成物であって、該塩の少なくとも80重量%が結晶性である、薬学的組成物。
- がんを有する対象を治療する方法であって、有効量の請求項1〜25のいずれか一項に記載の塩またはその薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む方法。
- がんが、肺がん、乳がん、結腸がん、神経芽腫、前立腺がん、メラノーマ、多形神経膠芽腫、卵巣がん、リンパ腫、白血病、骨肉腫、胚細胞腫、神経膠腫、線維肉腫、消化管肉腫、線維性組織球腫、円形細胞肉腫、滑膜肉腫、子宮頸がん、肛門性器がん、頭頸部がん、および口腔咽頭がんからなる群より選択される、請求項27に記載の方法。
- がんが、肺がん、乳がん、および結腸がんからなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
- がんが乳がんである、請求項29に記載の方法。
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