CN105732596A - N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺多晶型物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及N[3氯4(3氟苄氧基)苯基]6[5[[2(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]2呋喃基]4喹唑啉胺的多晶型物及其制备方法，具体涉及作为酪氨酸激酶抑制剂N[3氯4(3氟苄氧基)苯基]6[5[[2(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]2呋喃基]4喹唑啉胺晶型A或B。本发明还涉及该多晶型物的制备方法，它的药物组合物以及它们的制药用途。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种新的具有抗肿瘤活性的N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(化合物I)的水合物，该水合物的晶型、其制备方法，以及该水合物在作为用于治疗或辅助治疗哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物方面的应用。
背景技术
公开号为CN102030742A的中国专利申请研究了4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物作为用于治疗或辅助治疗哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物方面的应用。其中公开了具有抗肿瘤活性的化合物N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺，具有如式I所示的结构式：
CN102030742A中同时公开了得到化合物I的过程，但该申请中经柱层析后得到的黄色固体不是晶体形式，而是黄色粘稠状固体，不利于药物的制备及保存。
现有技术中公开的4-(取代苯胺基)喹唑啉衍生物在药理学上的有利特性是该化合物作为药物组合物应用的先决条件；但是，作为活性物质，也必须满足其他要求才能用作药物组合物。这些参数很大程度上与该活性物质的物理化学性质有关。
这些参数的非限制性实例包括活性物质在不同环境条件下的稳定性，制备药物组合物过程中的稳定性，及药物组合物最终贮存形式的稳定性等。因此，用于制备药物组合物的活性物质应具有高稳定性，即使在不同环境条件下亦应确保此稳定性。
由于水分的吸收会引起重量增加，所以吸湿作用会降低医药活性物质的含量。因此，对于易吸湿药物在贮存过程中应注意防潮，例如可以通过添加适当的干燥剂或存储于防潮环境中。此外，在生产过程中，若活性物质暴露于未以任何方式防潮的环境中，则吸湿会降低其含量。因此，医药活性物质优选应仅具有轻微吸湿性。
活性物质的多晶型对制剂中活性物质的含量而言很重要，因此，需要尽量研究清楚以晶体形式存在的活性物质可能有的多晶型。若活性物质有不同的多晶型，必须确保该活性物质的晶型在药物制剂的制备过程中不改变，否则可能会影响活性物质的药效。
另一参数为活性物质的可溶解性，其在特定情况下对制剂的选择或制备方法的选择都很重要。例如制备药物溶液(例如用于静脉输注)，活性物质应充分溶于生理上可接受的溶剂中是必要的。活性物质的可溶解性对于口服药物而言也非常重要。
因此，需要研究化合物I的晶型，满足上述物理化学性质要求(例如良好的稳定性、可溶解性等)，以便提供良好的药用组合物。
发明内容
本发明的目的在于提供N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(化合物I)的新颖的水合物及其晶型，其具有用于EGFR家族的酪氨酸激酶抑制剂的有利用途。本发明人经过研究，令人惊讶的发现，化合物I的多晶型物满足上述物理化学性质要求，是具有有利性质的晶体物质。
为此，本发明第一方面提供了式III所示的N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺的多晶型，
其中，n为2或0。
当n＝2时，所述的多晶型为N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二水合物。
当n＝0时，所述的多晶型为N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺无水物。
本发明的第二方面提供N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二水合物的晶型A(式III的晶型A)，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.7±0.2°，7.4±0.2°，14.6±0.2°，16.3±0.2°，17.7±0.2°，20.5±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.7±0.2°，7.4±0.2°，14.6±0.2°，16.3±0.2°，17.7±0.2°，20.5±0.2°，22.7±0.2°，23.4±0.2°，25.7±0.2°，26.9±0.2°，32.2±0.2°处有特征峰。
又进一步的，所述的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.7±0.2°，7.1±0.2°，7.4±0.2°，14.6±0.2°，16.3±0.2°，17.7±0.2°，18.0±0.2°，18.7±0.2°，20.2±0.2°，20.5±0.2°，21.1±0.2°，21.8±0.2°，22.7±0.2°，23.4±0.2°，23.8±0.2°，24.6±0.2°，25.3±0.2°，25.7±0.2°，26.9±0.2°,27.4±0.2°,28.2±0.2°,28.6±0.2°,32.2±0.2°,33.3±0.2°，37.8±0.2°处有特征峰。
再进一步的，所述晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射的特征峰的相对强度I如下：
更进一步的，所述的晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱基本与图1一致。
所述的晶型A，使用差示扫描热分析,所得DSC-TGA图谱基本与图2一致，其熔点为61～72℃。
所述的晶型A，水分含量范围在6.0～6.8％。
所述的晶型A的纯度大于或等于95％重量，优选大于或等于98％重量，更优选大于或等于98.6％重量，最优选地，所述的晶体的纯度为98.8％重量、98.6％重量、98.9％重量或99.1％重量。
本发明的第三方面提供N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺无水物的晶型B(式III的晶型B)，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.2°±0.2°，16.6±0.2°，17.8±0.2°，19.3±0.2°，19.7±0.2°，21.9±0.2°处有特征峰。
进一步的，所述晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.2°±0.2°，16.6±0.2°，17.8±0.2°，19.3±0.2°，19.7±0.2°，21.9±0.2°，22.5±0.2°，24.3±0.2°，26.3±0.2°，26.6±0.2°处有特征峰。
又进一步的，所述的晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.9±0.2°，4.2°±0.2°，5.9±0.2°，6.4±0.2°，7.8±0.2°，9.8±0.2°，11.8±0.2°，13.0±0.2°，13.9±0.2°，15.6±0.2°，15.8±0.2°，16.6±0.2°，17.4±0.2°，17.8±0.2°，18.2±0.2°，19.3±0.2°，19.7±0.2°，20.8±0.2°，21.9±0.2°，22.5±0.2°，23.4±0.2°，24.3±0.2°，24.7±0.2°，24.9±0.2°，26.0±0.2°，26.3±0.2°，26.6±0.2°，28.5±0.2°，29.4±0.2°，37.8±0.2°处有特征峰。
再进一步的，所述晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射的特征峰的相对强度I如下：
更进一步的，所述的晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱见图3所示。
所述的晶型B，使用差示扫描热分析,所得DSC-TGA图谱基本与图4一致，其熔点为93～103℃。
所述的晶型B，水分含量范围在0～1.5％。
所述的晶型B的纯度大于或等于95％重量，优选大于或等于98％重量，更优选大于或等于99％重量。
本发明第四方面提供了本发明第一方面、第二方面或第三方面所述的晶体的制备方法，所述方法如下：
当n＝2时，采用方法一或方法二制备所述化合物。
方法一：
将化合物I的酸加成盐加入到惰性有机溶剂中，加入碱水溶液，分液，有机相搅拌析晶，得化合物III的晶型A。
所述的惰性有机溶剂优选为选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯中一种或几种溶剂的混合物，更优选的惰性有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
优选地，所述的酸加成盐选自盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、柠檬酸盐，更优选的酸加成盐为二甲苯磺酸盐。
优选地，所述碱水溶液选自氢氧化钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸钠水溶液，进一步优选的碱水溶液为氢氧化钠水溶液。
优选地，所述碱水溶液的浓度为0.1～5mol/L，进一步优选为0.5～1mol/L、0.1～3mol/L、1～3.5mol/L、0.8～4.5mol/L、2～4mol/L、0.5～4.5mol/L或2.5～3.5mol/L，最优选为3mol/L。
优选地，所述的酸加成盐与惰性有机溶剂质量/体积的配比(g/ml)为1：5～25，进一步优选1：10～25、1：10～20、1：10～15、1：5～15、1：8～13、1：9～12；最优选为1：10。
优选地，所述的酸加成盐与碱水溶液的质量/体积配比(g/ml)为1：2～10，进一步优选为1：3～8、1：3～7、1：4～7或1：4～6，最优选为1：5。
方法二：
化合物I溶于极性有机溶剂中，加热回流，降温析晶，得化合物III的晶型A。
优选地，所述的极性有机溶剂选自醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇)、醚类(例如四氢呋喃)、烷烃(例如二氯甲烷、三氯甲烷)或以上溶剂的混合溶剂，进一步优选的极性有机溶剂为叔丁醇或异丙醇。
优选地，所述化合物I和极性有机溶剂的质量/体积的配比(g/ml)为1：2～10，进一步优选为1：2～5、1：2～8、1：2.5～6、1：2～4、1：3～10或1：3～5，最优选为1：3。
当n＝0时，采用以下方法制备所述化合物，
将化合物I溶于叔丁醇与水的混合体系中，加热至固体全部溶解，降温析晶，得化合物III的晶型B；或者
将化合物I溶于叔丁醇中，加热回流，溶清后加入水，降温析晶，得化合物III的晶型B。
优选地，所述的化合物I与叔丁醇的质量/体积配比(g/ml)为1：5～20，优选为1：10～20，进一步优选为1：10～15、1：8～18、1：10～18、1：9～12，最优选为1：10；所述的叔丁醇与水的体积比为1：1～10，优选为1：1.5～5、1：1.1.2～8、1：1.4～8、1：1.5～6或1：1.5～3，进一步优选为1：1.5～2.5，最优选为1：1.5。
在本发明第四方面的制备方法中，其中所述的化合物I是本领域技术人员根据已有技术可以制备的，在一个示例性的方法中，化合物I可以参照文献CN102030742A制备。
本发明第五方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面、第二方面或第三方面任一项所述的晶体，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药等。
本发明第六方面涉及本发明第一方面、第二方面或第三方面任一项所述的晶体在制备用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
本发明第六方面还涉及本发明第一方面、第二方面或第三方面任一项所述的晶体在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或癌症、或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物中的用途。
本发明第七方面涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面、第二方面或第三方面任一项所述的晶体。
本发明第七方面还涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或癌症、或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面、第二方面或第三方面任一项所述的晶体。
本发明第七方面进一步涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的肿瘤或癌症的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面、第二方面或第三方面任一项所述的晶体。
本发明所述的肿瘤或癌症包括erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明的化合物I的晶型以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰，其中“±0.2°”为允许的测量误差范围。
本发明的化合物I的多晶型物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。
本发明化合物I的多晶型物所示的活性化合物可作为唯一的抗癌药物使用，或者可以与一种或多种其他抗肿瘤药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本发明中所述的“％重量”是指以重量计的百分比(重量/重量)。
本发明中所述的“质量/体积的配比”的单位为g/ml，例如所述的酸加成盐与惰性有机溶剂的配比(g/ml)为1：1.5，其含义是指，酸加成盐的质量为1克时，惰性有机溶剂的用量为1.5ml。
本发明所述的式III化合物，当n＝2时，所述的多晶型为二水合物，理论含水量为6.0％，当n＝0时，所述的多晶型为无水物，理论含水量为0。本领域技术人员公知，制备出来的产品很可能不会完全干燥，所以带有微量游离水的式III化合物的二水合物和无水物的晶型仍包含在本发明范围内。
发明的有益效果
本发明涉及的式III所示的N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺的水合物及其晶型A或B，具有良好的稳定性。由于稳定性好，使得配制药物活性成分(API)的最终制剂(药物组合物)更加合适，并且使得API的储存更加方便，储存的有效期更长；在制备方面，容易制备、纯化，操作更加方便简单，更适合工业化大生产。
附图说明
图1式III化合物晶型A的X-射线粉末衍射图谱。
图2式III化合物晶型A的DSC/TGA图谱。
图3式III化合物晶型B的X-射线粉末衍射图谱。
图4式III化合物晶型B的DSC/TGA图谱。
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例和生物学试验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和试验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明所用仪器和方法：
(1)高分辨质谱
仪器型号：Q-Tof micro质谱仪。
测试条件：ESI(电喷雾)。
(2)X-射线粉末衍射分析
仪器型号：D/max-rB(日本理学电机)
测试方法：将研细后的样品(100mg)填在玻璃板凹槽里，用载玻片将其平面与玻璃面挂齐平后，将样品置于D/max-rB(日本理学电机)中，使用40kV、100mA的铜X-射线源，扫描范围为3～50°(2θ)，扫描速度4°/分钟，扫描时间12分钟。扫描误差通常为±0.2度(2θ)。
(3)差示扫描热分析
仪器型号：TGA/DSC1(METTLER)热分析仪。
测试方法：将重10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，在25℃下保持平衡，然后以10℃/min的扫描速率加热至110℃。干燥氮气被用作吹扫气体。
按照CN102030742A中描述的方法可以制备化合物I，如下面实施例1所示。
实施例1：N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃
基]-4-喹唑啉胺(化合物I)的制备：
a.Boc保护的2-巯基乙胺的制备：
在反应瓶中加入二碳酸二叔丁酯25g、2-巯基乙胺盐酸盐14.4g和140ml二氯甲烷冰浴条件下分批加入三乙胺18ml，室温搅拌反应过夜，加入过量0.5M的盐酸溶液洗涤，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得Boc保护的2-巯基乙胺5.7g(油状液体)，产率87％。
b.Boc保护的2-甲硫基乙胺的制备：
冰浴、氮气保护条件下，将NaH 1.2g分批加入Boc保护的2-巯基乙胺7g的无水四氢呋喃(250ml)溶液中，升至室温反应1h，冰浴条件下滴加3ml碘甲烷的四氢呋喃溶液，滴毕后室温反应约1h，加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，将反应液倾入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得油状液体。柱层析得到Boc保护的2-甲硫基乙胺3.6g，产率47％。
c.Boc保护的2-甲亚砜基乙胺的制备：
冰浴条件下，将Boc保护的2-甲硫基乙胺3.6g溶于甲醇中，滴加高碘酸钠的水溶液，加毕后室温搅拌反应过夜，过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，减压蒸除滤液中的有机试剂，加入饱和氯化钠溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤减压蒸除溶剂得Boc保护的2-甲亚砜基乙胺3.4g(油状物)，产率87％。
d.Boc保护的2-甲亚砜基乙胺盐酸盐的制备：
将Boc保护的2-甲亚砜基乙胺3.4g溶于无水乙醚中，通入盐酸气体，TLC检测原料反应完毕，减压蒸除溶剂得Boc保护的2-甲亚砜基乙胺盐酸盐1.9g(油状物)，产率82％。
e.N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-
喹唑啉胺的制备：
将化合物5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯胺基)-6-喹唑啉基)呋喃-2-甲醛对甲苯磺酸盐15g溶于二氯甲烷/甲醇(3：1)的混合溶液中，加入15ml三乙胺搅拌反应10min，加入2-甲亚砜乙胺盐酸盐7.5g，室温搅拌反应，TLC检测原料反应完毕，冰浴下分批加入硼氢化钠2.5g，TLC检测反应完毕，加入适量二氯甲烷，饱和氯化铵溶液洗涤，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得黄色粘稠状固体9.1g，即为N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(化合物I)，产率69％。
实施例2：N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃
基]-4-喹唑啉胺酸加成盐的制备
例如：化合物I二甲苯磺酸盐(化合物II)的制备
将实施例1制得的化合物I 5g(8.88mmol)加入25ml乙醇中，搅拌溶解，加入对甲苯磺酸4.58g(26.5mmol)，析出黄色固体，抽滤，晾干，得7.75g N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二甲苯磺酸盐(黄色粘稠状固体)，收率93.5％，纯度95.3％。
MS(m/z)：[M-H]907.1713。
其他酸加成盐如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、二苯甲酰酒石酸盐、柠檬酸盐等可以采用与上述方法类似的方法来制备。
实施例3：N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃
基]-4-喹唑啉胺二水合物的晶型(式III化合物的晶型A)的制备
将实施例2制备得到的化合物II 2g加入到20ml二氯甲烷和10ml 3mol/L氢氧化钠水溶液的混合体系中，搅拌溶解，静置分液，有机层搅拌析晶，抽滤，晾干，得1.2g淡黄色固体，收率90％，纯度99.1％。将得到的产物进行X-射线粉末衍射，结果表明该产物为化合物III的晶型A，XRPD图谱见图1所示。
上述产物使用差示扫描热分析，其DSC-TGA图谱如图2所示，其熔点为93～103℃，通过失重曲线确定所得产物为N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺二水合物，当加热至48～83℃失去第一个结晶水，加热至84～108℃失去第二个结晶水，两次重量损失的比值相加即得到水分含量为6.8％。表明式所得产物中含有两个结晶水。
实施例4：N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃
基]-4-喹唑啉胺二水合物的晶型A(式III化合物的晶型A)的制备
将实施例2制备得到的化合物II 2g加入到20ml乙酸乙酯和10ml 3mol/L氢氧化钠水溶液的混合体系中，搅拌溶解，静置分液，有机层搅拌析晶，抽滤，晾干，得1.3g淡黄色固体，收率100％，纯度99.1％。将得到的产物进行X-射线粉末衍射，结果表明该产物为化合物III的晶型A，其XRPD图谱基本与图1一致。
使用差示扫描热分析上述得到的产物，其DSC-TGA图谱基本与图2一致，水分含量6.6％。
实施例5：N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃
基]-4-喹唑啉胺二水合物的晶型A(式III化合物的晶型A)的制备
将实施例2制备得到的化合物II 2g加入到20ml乙酸乙酯和10ml 3mol/L氢氧化钠水溶液的混合体系中，搅拌溶解，静置分液，有机层搅拌析晶，抽滤，晾干，得1.3g淡黄色固体，收率10％，纯度98.9％，将得到的产物进行X-射线粉末衍射，结果表明该产物为化合物III的晶型A，其XRPD图谱基本与图1一致。
使用差示扫描热分析上述得到的产物，其DSC-TGA图谱基本与图2一致，水分含量6.5％。
实施例6：N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃
基]-4-喹唑啉胺二水合物的晶型A(式III化合物的晶型A)的制备
将实施例1制备得到的化合物I粗品2g加入到6ml叔丁醇中，加热回流溶清，降温析晶，得到1.6g淡黄色固体，收率80％，纯度98.6％。将得到的产物进行X-射线粉末衍射，结果表明该产物为化合物III的晶型A，其XRPD图谱基本与图1一致。
使用差示扫描热分析上述得到的产物，其DSC-TGA图谱基本与图2一致，水分含量6.7％。
实施例7：N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃
基]-4-喹唑啉胺二水合物的晶型A(式III化合物的晶型A)的制备
将实施例1制备得到的化合物I粗品2g加入到6ml异丙醇中，加热回流溶清，降温析晶，得到1.7g淡黄色固体，收率85％，纯度98.8％。将得到的产物进行X-射线粉末衍射，结果表明该产物为化合物III的晶型A，其XRPD图谱基本与图1一致。
使用差示扫描热分析上述得到的产物，其DSC-TGA图谱基本与图2一致，水分含量6.5％。
实施例8：N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃
基]-4-喹唑啉胺二水合物的晶型A(式III化合物的晶型A)的制备
将实施例2制备得到的化合物II 2g加入到20ml二氯甲烷和10ml 3mol/L碳酸钠水溶液的混合体系中，搅拌溶解，静置分液，有机层搅拌析晶，抽滤，晾干，得1.2g淡黄色固体，收率90％，纯度99.3％。将得到的产物进行X-射线粉末衍射，结果表明该产物为化合物III的晶型A，其XRPD图谱基本与图1一致。
使用差示扫描热分析上述得到的产物，其DSC-TGA图谱基本与图2一致，水分含量6.5％。
实施例9：N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃
基]-4-喹唑啉胺二水合物的晶型A(式III化合物的晶型A)的制备
将实施例2制备得到的化合物I的二甲磺酸盐2g加入到20ml乙酸乙酯和10ml 3mol/L碳酸氢钠水溶液的混合体系中，搅拌溶解，静置分液，有机层搅拌析晶，抽滤，晾干，得1.4g淡黄色固体，收率93.8％，纯度99.1％。将得到的产物进行X-射线粉末衍射，结果表明该产物为化合物III的晶型A，XRPD图谱见图1所示。
使用差示扫描热分析上述得到的产物，其DSC-TGA图谱基本与图2一致，水分含量6.6％。
实施例10：N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋
喃基]-4-喹唑啉胺无水物的晶型B(式III化合物的晶型B)的制备
将实施例1制备得到的化合物I粗品2g加入到20ml叔丁醇中，加热回流溶清，回流条件下加入30ml水，降温析晶，抽滤，晾干，得1.7g黄色结晶性粉末，收率85％，纯度99.0％，将得到的产物进行X-射线粉末衍射，结果表明该产物为N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺无水物的晶型B(式III化合物的晶型B)，XRPD图谱见图3所示。
式III化合物的晶型B使用差示扫描热分析得到的DSC-TGA图谱如图4所示，其熔点为93～103℃，并通过失重曲线确定所述化合物为N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺无水物，水分含量1.4％。失重曲线上的吸热峰为晶型B熔化时的吸热峰。
实施例11：N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋
喃基]-4-喹唑啉胺无水物的晶型B(式III化合物的晶型B)的制备
将实施例1制备得到的化合物I粗品2g加入到20ml叔丁醇和10ml水的混合溶剂中，加热至固体完全溶解，降温析晶，抽滤，晾干，得1.6g黄色结晶性粉末，收率80％，纯度99.3％，将得到的产物进行X-射线粉末衍射，其XRPD图谱基本与图3一致。
使用差示扫描热分析上述得到的产物，其DSC-TGA图谱基本与图4一致，水分含量0.8％。
实施例12：本发明实施例制备的晶型A、B在45℃真空干燥5小时和7小时后稳定性考察结果，具体的稳定性考察的方法可以参照中国药典2010版第二部附录XIX C的方法；纯度检测用HPLC法，可以参照中国药典2010版第二部附录V D的方法。
表1晶型A、B稳定性考察结果
由上表可以看出，本发明所述的晶型A、B在45℃真空干燥后的纯度未发生改变，具有良好的稳定性。
Claims (10)
1.式III所示的N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[2-(甲亚磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺的多晶型，
其中，n为0，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在4.2°±0.2°，16.6±0.2°，17.8±0.2°，19.3±0.2°，19.7±0.2°，21.9±0.2°，22.5±0.2°，24.3±0.2°，26.3±0.2°，26.6±0.2°处有特征峰。
2.权利要求1所述的多晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.9±0.2°，4.2°±0.2°，5.9±0.2°，6.4±0.2°，7.8±0.2°，9.8±0.2°，11.8±0.2°，13.0±0.2°，13.9±0.2°，15.6±0.2°，15.8±0.2°，16.6±0.2°，17.4±0.2°，17.8±0.2°，18.2±0.2°，19.3±0.2°，19.7±0.2°，20.8±0.2°，21.9±0.2°，22.5±0.2°，23.4±0.2°，24.3±0.2°，24.7±0.2°，24.9±0.2°，26.0±0.2°，26.3±0.2°，26.6±0.2°，28.5±0.2°，29.4±0.2°，37.8±0.2°处有特征峰。
3.权利要求1所述的多晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱基本与图3一致。
4.权利要求1所述的多晶型，其特征在于，使用差示扫描热分析，所得DSC-TGA图谱基本与图4一致，其熔点为93～103℃；
优选地，权利要求1所述的多晶型，其水分含量范围在0～1.5％。
5.权利要求1至4任一项所述的多晶型，其中所述的晶体的纯度大于或等于95％重量，优选大于或等于98％重量，更优选大于或等于99％重量。
6.制备权利要求1至5任一项所述的多晶型的方法，该方法如下：
将化合物I溶于叔丁醇与水的混合体系中，加热固体完全溶解，降温析晶，得化合物III的晶型B；或者
将化合物I溶于叔丁醇中，加热回流，溶清后加入水，降温析晶，得化合物III的晶型B。
7.权利要求6所述的方法，其特征在于，化合物I与叔丁醇的质量/体积配比(g/ml)为1：5～20，优选为1：10～20；进一步优选为1：10～15、1：8～18、1：10～18、1：9～12；最优选为1：10；所述的叔丁醇与水的体积比为1：1～10，优选为1：1.5～5、1：1.1.2～8、1：1.4～8、1：1.5～6或1：1.5～3，进一步优选为1：1.5～2.5，最优选为1：1.5。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1至5任一项所述的多晶型，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
9.权利要求1至5任一项所述的多晶型在制备用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途。
10.权利要求1至5任一项所述的多晶型在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或癌症、或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物中的用途；
优选地，所述的肿瘤或癌症包括erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤(包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等)。
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