CZ287798A3 - Použití duloxetinu pro výrobu léčiva, duloxetin k použití v léčbě nebo prevenci a farmaceutický přípravek s jeho obsahem - Google Patents
Použití duloxetinu pro výrobu léčiva, duloxetin k použití v léčbě nebo prevenci a farmaceutický přípravek s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287798A3 CZ287798A3 CZ982877A CZ287798A CZ287798A3 CZ 287798 A3 CZ287798 A3 CZ 287798A3 CZ 982877 A CZ982877 A CZ 982877A CZ 287798 A CZ287798 A CZ 287798A CZ 287798 A3 CZ287798 A3 CZ 287798A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- duloxetine
- duloxetin
- active ingredient
- interstitial cystitis
- treatment
- Prior art date
Links
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 206010046477 Urethral syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 17
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 16
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 9
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 5
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 101001043827 Mus musculus Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 206010050822 Suprapubic pain Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMSGPUZNNKBAMN-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-4-hydroxyheptane-2,3,4-tricarboxylic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(CC)(CC)C(O)=O MMSGPUZNNKBAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010005033 Bladder dilatation Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 206010029279 Neurogenic bladder Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028484 Urethral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-UHFFFAOYSA-N duloxetine Chemical group C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1OC(CCNC)C1=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 108010045851 interleukin 2 inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 230000007108 local immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000012154 norepinephrine uptake Effects 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- -1 sachet Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 201000010585 urethral diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Threshing Machine Elements (AREA)
- Processing Of Meat And Fish (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nozzles (AREA)
- Heat Treatment Of Articles (AREA)
- Pistons, Piston Rings, And Cylinders (AREA)
- Transplanting Machines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Bidet-Like Cleaning Device And Other Flush Toilet Accessories (AREA)
- Apparatuses For Bulk Treatment Of Fruits And Vegetables And Apparatuses For Preparing Feeds (AREA)
Description
Použití duloxetinu pro výrobu léčiva, duloxetin k použití v léčbě nebo prevenci a farmaceutický přípravek s jeho obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití duloxetinu pro výrobu léčiva, duloxetinu k použití v léčbě nebo prevenci a farmaceutického přípravku s obsahem takové sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Intersticiální cystitida je chronické vyčerpávající zánětlivé onemocnění močového měchýře. Onemocnění je nejčastější u žen ve věku od přibližně třiceti do šedesáti let s maximem výskytu okolo čtyřicátého roku věku. Je charakterizováno množstvím obtíží při močení, jako je suprapubický tlak a bolest, s bolestí při plnění měchýře, frekvencí močení, nokturií, dysurií, urgencemi a dráždivým vyprazdňováním spojeným s morfologickými a histologickými změnami v močovém měchýři. Stav je charakterizovaný jako intersticiální cystitida, protože se soudí, že stav nepostihuje povrch měchýře, ale místo toho postihuje mezibuněčný prostor, zejména intersticium, ve výstelce měchýře.
Urethrální syndrom je onemocnění spojené s bolestivým vyprazdňováním, které je neznámé etiologie a které postihuje ženy za příznaků popsaných výše.
Jak je uvedeno v US patentu č. 5 145 859, vydaném dne 8. září 1992, jehož celý obsah je zde uveden jako odkaz, existuje mnoho sloučenin navržených pro léčbu těchto stavů, na základě různých teorií týkajících se etiologie • · ·«« ·«·· • · ·· · ·· ·«···· • · ···· · · ···«··« · · »· · · » · intersticiální cystitidy a urethrálního syndromu. Žádný z těchto léčebných režimů nebyl doposud plně úspěšný.
Vzhledem k nedostatečnému účinku léčebných přípravků, které jsou v současné době dostupné na trhu pro léčbu intersticiální cystitidy u postižené populace, existuje potřeba účinnější a bezpečnější léčby.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje použití duloxetinu pro výrobu léčiva k léčbě nebo prevenci intersticiální cystitidy nebo urethrálního syndromu. Výhodným provedením je použití duloxetinu pro výrobu léčiva, které je ve formě enterální tablety.
Dalším znakem tohoto vynálezu je duloxetin k použití v léčbě nebo prevenci intersticiální cystitidy nebo urethrálního syndromu.
Konečně třetím znakem předkládaného vynálezu je farmaceutický přípravek, který obsahuje jako aktivní složku duloxetin, adaptovaný pro použití při léčbě nebo prevenci intersticiální cystitidy nebo urethrálního syndromu.
Dále se uvádí podrobný popis vynálezu a jeho výhodná provedení.
Duloxetin je N-methyl-3-(1-naftalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamin. Obvykle je podáván jako (+)-enantiomer a jako hydrochloridová sůl. Prvně byl uveden v US patentu č. 4 956 388, který uvádí syntesu sloučeniny, stejně jako její
9 9 9 · · ·
- 2a vysoký potenciál působit jako inhibitor vychytávání jak serotoninu, tak norepinefrinu. Název duloxetin zde bude použit tak, že označuje jakoukoliv adiční sůl molekuly s kyselinou nebo volnou baží, stejně jako kterýkoliv enantiomer nebo racemat. Mělo by být nicméně jasné, že je výhodný (+)-enantiomer.
Termín léčení (nebo léčba) jak je zde použit, znamená obecně přijímaný význam tohoto termínu, který obsahuje zamezení, prevenci, omezení a zpomalení, zastavení nebo obrácení progrese, závažnosti nebo výsledných příznaků • · » ·» · ft « » ·
Podle toho obsahují způsoby podle předkládaného vynálezu jak terapeutické, tak profylaktické podání.
Duloxetin je bezpečné léčivo a jeho použití pro léčbu nebo prevenci intersticiální cystitidy nebo urethrálního syndromu, jak u dospělých, tak u dětí, je lepší léčbou pro tato onemocnění, protože má zlepšenou bezpečnost. Sloučenina je významně selektivní, a má málo, pokud vůbec nějaké, dalších fyziologických účinků, kromě účinků na zpracování norepinefřinu a serotoninu, a proto nemá nežádoucí vedlejší účinky a nežádoucí aktivity. Kromě toho, je účinná v relativně nízkých dávkách, jak je uvedeno dále, a může být bezpečně a účinně podávána jedenkrát denně. Proto jsou zcela vyloučeny obtíže spojené s dávkováním vícekrát denně u pacientů, jako jsou děti nebo desorientovaní dospělí.
Nejvýhodnější dávka duloxetinu pro léčbu daného pacienta s jakýmkoliv určitým onemocněním se bude lišit v závislosti na charakteristice pacienta, jak je všem klinickým a dalším lékařům známo. Faktory, jako jsou jiná onemocnění pacienta, věk a velikost pacienta a další pacientem používané medikace, budou mít vliv na dávku duloxetinu a budou brány v úvahu. Nicméně, obecně je denní dávka duloxetinu od asi 1 mg do asi 80 mg. Výhodnější rozmezí dávek je od přibližně 5 do přibližně 40 mg a další výhodné rozmezí je od přibližně 5 do přibližné 20 mg, při podání jedenkrát denně.
Duloxetin je orálně dostupný a současně je podáván orálně, ve formě tablet nebo kapslí naplněných enterálními potaženými granulemi. Orální podání v takových formách je výhodné v provádění předkládaného vynálezu. Nicméně, jiné způsoby podání jsou také možné a mohou být v určitých případech výhodné. Například, transdermální podání může být vhodné pro pacienty, kteří jsou zapomětliví nebo kteří jsou netrpěliví při užívání orálních léků. Přípravky se zpomaleným uvolňováním, orální nebo perkutánní, mohou být připraveny, ale nejsou výhodné, nebot duloxetin je dostatečně účinný při podání jedenkrát denně a je zde malá výhoda plynoucí z dalších snah o přípravu produktu se zpomaleným účinkem.
Obecně, přípravek duloxetinu pro použití v předkládaném vynálezu sleduje způsoby použité pro formulování duloxetinu pro jiné účely a kromě toho jsou vhodné i další způsoby používané ve farmacii. Nicméně, výhodná formulace duloxetinu obsahuje enterální pelety nebo granule, jejichž velké množství je naplněno v želatinové kapsli.
Výhodná enterální formulace duloxetinu obsahuje a) jádro skládající se z duloxetinu a farmaceuticky přijatelné přísady; b) volitelně separační vrstvu; c) enterální vrstvu obsahující acetatsukcinat hydroxypropylmethylcelulosy (HPMCAS) a farmaceuticky přijatelnou přísadu; d) volitelně konečnou vrstvu. Následující příklad demonstruje přípravu takového výhodného přípravku.
Příklad: 10 mg duloxetinové baze na kapsli
Seznam materiálů Hmotnost (mg)
Kuličky
Sacharosa - škrob nepárovaný rozměr částic 0,660 až 0,833 mm (20 až 25 mesh)
60,28
Duloxetinová vrstva
Duloxetin 11,21
Hydroxypropylmethylcelulosa 3,74
Separační vrstva
Hydroxypropylmethylcelulosa 2.51
Sacharosa 5,00
Talek, 500 mesh 10,03
Enterální vrstva
HPMCAS, jakost LF, Shin-Etsu Chemical 25,05 Co., Tokyo, Japan
Triethylcitrat 5,00
Talek, 500 mesh 7,52
Konečná vrstva
Hydroxypropylmethylcelulosa 8,44
Oxid titaničitý 2,81
Talek stopy
Celkem 141,60 mg
Duloxetinová vrstva byla vyrobena suspendováním duloxetinu v 4% (hmotnost/hmotnost) roztoku hydroxypropylmethylcelulosy ve vodě a rozmělněním suspense za použití rozmělňovacího zařízení CoBall Míli (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Švýcarsko), model MS-12. Sušička s fluidním ložem s Wursterovou kolonou byla použita pro výrobu tohoto produktu, s velikostí vsádky 1,0 kg. Separační vrstva byla přidána z 4% (hmotnost/hmotnost) roztoku hydroxypropylmethylcelulosy ve vodě, ve které byla také rozpuštěna sacharosa.
Pro přípravu suspenze pro enterální potah byla přečištěná voda ochlazena na 10 °C a byly triethylcitrat a silikonová emulse a byly a rozpuštěny. Potom byl přidán HPMCAS a talek a směs byla míchána do dosažení homogenity a HPMCAS byl plně neutralizován přidáváním hydroxidu amonného, dokud nebylo převedení polymeru do roztoku kompletní. Do této suspenze byl přidán vodný roztok karboxymethylcelulosy, 0,5% (hmotnost/ hmotnost) a roztok byl důkladně promíchán. Enterální suspenze byla udržována při 20 °C během procesu potahování. Enterální suspenze byla potom přidána k částečně dokončeným peletám ve Wursterově koloně za použití postřiku rychlostí přibližně 15 ml za hodinu, za udržování teploty přiváděného vzduchu na přibližné 50 °C. Produkt byl sušen ve Wursterově koloně při 50 °C dokud nebylo plně dokončeno přidání enterální suspenze a potom byl sušen na misce po dobu 3 hodin v sušící komůrce při 60 °C. Potom byla aplikována konečná vrstva, která se skládala z 4,5% (hmotnost/hmotnost) roztoku hydroxypropylmethylcelulosy obsahujícího oxid titaničitý a propylenglykol jako zvláčňující činidlo. Pelety byly úplně sušeny v sušučce s fluidním ložem a potom byly naplněny do želatinových kapslí velikosti 3.
Pacient, který má mít prospěch z provedení předkládaného vynálezu, je pacient mající jedno nebo více z onemocnění podrobně popsaných dále, nebo u kterého je zvýšené riziko vzniku takového onemocnění. Diagnosa těchto onemocnění nebo identifikace rizikových pacientů je provedena lékařem nebo psychiatrem. V současnosti se soudí, že potenciál duloxetinu inhibovat vychytávání serotoninu a norepinefřinu je mechanismus, který je přínosem pro takové pacienty tím, že zmírní příznaky onemocnění, kterým takový pacient trpí, nebo i zcela eliminuje takové onemocnění.
přidány polysorbat, dispergovány • ··«« · · · • ···· ·»··· • · · * · · · ······· ·· · · ··
Bylo určeno, že způsob založený na aplikaci předkládaného vynálezu je účinný v léčbě savců, zejména žen středního věku, vykazujících příznaky intersticiální cystitidy a/nebo urethrálního syndromu. Z tohoto hlediska je klinická a lokální imunitní odpověď na sloučeniny zahrnuté do předkládaného vynálezu zkoumána v otevřeném klinickém pokusu na 10 pacientech ženského pohlaví trpících intersticiální cystitidou, jejichž onemocnění je diagnostikováno v souladu s přijímanými kriterii vytvořenými v roce 1987 při pracovním setkání National Institutes of Health. Pro objektivizaci příznaků a klinické odpovědi pacientů hodnotili původci tohoto vynálezu vynálezu skoré (0 až 2) příznaků frekvence, urgence, nokturie, dysurie a suprapubické bolesti, jak je to popsáno v US patentu č. 5 145 859, vydaném dne 8. září 1992, jehož celý obsah je zde uveden jako odkaz. Sloučenina používaná podle předkládaného vynálezu je podána v jedné denní dávce jak je určeno titračním testem dávky. Močová inhibiční aktivita interleukinu 2 (IL-2-IN), markéru buňkami zprostředkovaného zánětu, je měřena za použití myší interleukin-2 dependentní buněčné linie.
Je zaznamenávána redukce klinických příznaků u pacientů. Vedlejší účinky léku jsou minimální. Močová IL-2-IN aktivita před terapií potvrzuje přítomnost buňkami zprostředkovaného zánětu; po 4 měsících terapie je aktivita IL-2-IN normální u většiny pacientů, bez ohledu na závažnost příznaků, což naznačuje, že sloučenina aplikovaná podle tohoto vynálezu má imunosupresivní účinek. Tato data naznačují, že sloučenina používaná podle tohoto vynálezu může být účinná, dobře tolerovaná a výhodná v orálním léčivu pro léčbu intersticiální cystitidy.
- 7a Kromě toho, jak je jasněji demonstrováno dále v příkladu 2, původci tohoto vynálezu také pozorovali ΐ · · · · • · podobnou odpověď při léčbě urethrálního syndromu. Výsledky tohoto testu jasně ukazují, že sloučeniny používané podle předkládaného vynálezu mohou být účinnými terapeutickými přípravky pro léčbu intersticiální cystitidy a/nebo urethrálního syndromu.
Výsledkem bylo zjištění, že duloxetin je zejména velmi vhodný pro léčbu intersticiální cystitidy a/nebo urethrálního syndromu, vzhledem k tomu, že nejenom způsobuje účinnou úlevu od potíží, ale také je vhodný pro orální podání a je relativně levný. Bylo zjištěno, že u pacientů užívajících duloxetin se významně redukují patologické děje spojené s těmito dvěma bolestivými onemocněními močového měchýře a že pacienti jsou schopni provádět své denní aktivity v relativně normální míře ve srovnání se stavem před léčbou.
Předkládaný vynález bude dále popsán v následujících příkladech, které vynález neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Materiály a metody
Pacienti: Diagnosa intersticiální cystitidy je provedena u 10 pacientek ve věku 23 až 51 let, podle společných kriterií přijatých na pracovním setkání National Institutes of Health na téma intersticiální cystitida v srpnu 1987 (Gillenwater, J. Y. a Wein, A. J.: Summary of the National Institute of Arthritis, Diabetes and Kidney Diseases Workshop on Intersticial Cystitis, National Institute of Health, Bethesda, Md., 28. a 29. 8. 1987, J. Urol., 140, 203 (1988)) • * « · · • · · · · · * a US patent č. 5 145 859.
Intersticiální cystitida: Diagnostická kriteria
Zařazovací kriteria
Vylučovací kriteria
Hunnerův vřed (pokud je přítomen, automatické zařazení)
Pozitivní faktory (pro zařazení vyžadovány alespoň 2):
suprapubická, pánevní, urethrální, vaginální nebo perineální bolest glomerulace při cystoskopii po distenzi měchýře (tlak 80 cm po dobu 1 minuty) snížená poddajnost na cystometrogramu bolest při plnění měchýře s úlevou při vyprázdnění méně než 18 let věku benigní nebo maligní tumory ozáření, tuberkulosa, bakterie nebo cyklofosfamidová cystitida vaginitida trvání příznaků <1 rok gynekologická rakovina urethrální divertikl, kámen v močovém měchýři nebo v dolní urethře aktivní herpes (HSV II) frekvence močení <5 za 12 hodin nokturie <2 neurogenní dysfunkce měchýře kapacita >400 ml v bdělém stavu absence urgence při plnění měchýře příznaky zmírňující se s antibiotiky močovými analgetiky nebo antiseptiky
Cystometrie jsou provedeny po ukončení jiných způsobů terapie a před začátkem terapie: všichni pacienti měli kapacitu měchýře menší než 350 ml (rozmezí 150 ml až 340 ml) v bdělém stavu.
- 10 Hodnocení příznaků: Skoré příznaků (celkový rozsah 1 až 10) tvoří základ pro hodnocení účinnosti léčby. Závažnost každého příznaku je hodnocena číslem, následujícím způsobem:
Skoré závažnosti příznaků
Příznak
Popis
Skoré
| Frekvence | močení každých 3 až 5 hodin | 0 |
| (denní doba) | močení každou 1 až 2 hodiny močení více než jedenkrát za | 1 |
| hodinu | 2 | |
| Urgence | nucení na močení odpovídá aktuální frekvenci | 0 |
| nucení na močení přesahuje aktuální frekvenci | 1 | |
| trvalé nucení na močení | 2 | |
| Nokturie | bez nokturie, nebo močení 1-krát za noc | 0 |
| močení 2- až 4-krát za noc | 1 | |
| močení více než 4-krát za noc | 2 | |
| Dysurie | bez dysurie | 0 |
| občasná dysurie | 1 | |
| dysurie při každém močení | 2 | |
| Suprapubická | bez bolesti | 0 |
| bolest | občasná bolest | 1 |
(abdominoperi- trvalá bolest neální)
V době diagnosy, a před jakoukoliv léčbou, byl kterýkoliv pacient, který spadal do těchto parametrů zařazovacích a vylučovacích kriterií podle společných kriterií z pracovního setkání NIH (výše) skorován alespoň hodnotou 4 v této škále (frekvence <1, urgence <1, nokturie <1 a buď dysurie, nebo suprapubická bolest <1).
Odběr moči: Vzorky moči jsou odebírány od všech pacientů před terapií a během terapie. Odebraná moč je centrifugována při přetížení 1000 x g po dobu 10 minut při 4 °C a supernatant je separován od sedimentu. Supernatant moči je podroben filtraci 0,2 pm filtrem (acetat celulosy) při 4 °C pro odstranění bakterií a drti a 1 ml aliquota je odebrána pro měření kreatininu (CREATININE II ANALYZÉR™, Beckman Instrumentns, lne., Brea, Kalifornia). Supernatant je ultrafiltrován proti 3-násobnému objemu ve fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku (PBS) s 0,1 pg/ml albuminu (Sigma, St. Louis, Missouri) za použití filtračního prostředku (5000 MW mez propustnosti; Amicon, Deavers, Massachusetts). Koncentrovaný supernatant je dialyzován za použití membrán s mezí vylučování 3500 MW, je zmražen za použití suchého ledu a lyofilizován ve vakuu. Prášek je uskladněn při -20 °C.
Měření IL-2-IN aktivity: Biotest pro IL-2-IN je modifikován z metody pro měření aktivity IL-2, kterou popsal Gillis a spol. (S. Gillis a kol., T-Cell Growth Factor: Parameters of Production and a Quantitative Microassay for Activity, Journal of Immunology, 20, 2027 (1987). Myší IL-2 dependentní buněčná linie cytotoxických T-buněk (CTLL-N) je odvozena od CT-6 buněčné linie (J. Kusugami a kol., Intestinal Immune Reactivity to Interleukin-2 Differs among Crohn's Disease, Ulcerative Colitis and Controls, Gastroenterology, 97, 1 (1989)). CTLL-N jsou udržovány v kapalné kultuře za použití směsi 1:1 podle Roswell Park Memoriál Institute (RPMI) 1640 a Dulbeccova modifikovaného Eagle media (DMEM: 4,5 g/1 glukosy) doplněného 2,9 mg/ml glukosy, 9,4 mM HEPES pufru, 1,9 mg/ml glutaminu, 289 μ9/ιη1 argininu, 0,12 M neesenciálních aminokyselin, 5 x 10-5 M 2-merkaptoethanolu, 4,5% fetálním hovězím sérem, 90 jednotkami/ml penicilinu, 90 μg/ml streptomycinu, 22 μg/ml fungizonu, 0,45 mg/ml gentamicinu a 20 jednotkami/ml lidského rekombinantního IL-2.
CTLL-N jsou promyty a suspendovány v koncentraci 10~5/ml v kultivačním mediu. Testy jsou provedeny v trojím provedení, následujícím způsobem: sériová ředění aliquot vzorku (50 μΐ), 1:10 ředění standartů lidského rekombinantního IL-2 a 10-4 CTLL-N (100 μΐ) jsou umístěny v mikrotitrační jamce. Mikrotitrační plotny jsou inkubovány ve zvlhčené 6% CO2 atmosféře při 37 °C po dobu 24 hodin a buňky jsou pulsovány po dobu 19 hodin s aktivitou 37 kBq/jamku (1 μΰί^βπΰαι) methyl-tritiovaným thymidinem (specifická aktivita 248 kBq/mM (6,7 Ci/mM), New England Nuclear, I. E. Dupont, Boston, Massachusetts).
Buňky jsou odebírány na disky se skelným filtračním papírem. Disky jsou umístěny do scintilační kapaliny a vychytávání thymidinu je měřeno kapalinovou scintilační spektrofotometrií. IL-2 inhibiční aktivita je počítána modifikovanou probit analýzou.
- 13 Proliferačním maximem je vychytávání tritiem značeného thymidinu způsobené množstvím exogenním IL-2 aktivity v kontrolních mikrotitračních jamkách, hodnocených ve čtyřnásobném provedení. Proliferační minimum je odvozeno z nejnižšího množství vychytávání tritiem značeného thymidinu způsobené IL-2 inhibitorovým standartem. Probit kalkulace koriguje minimální mezitestové variace vychytávání thymidinu v kontrolních vzorcích a umožňuje srovnání inhibiční aktivity mezi testy pro různé vzorky moči. Tímto zpracováním dat je vypočítána hodnota IL-2 inhibiční aktivity v lyofilizovaných vzorcích moči lišící se méně než o 10% mezi testy. IL-2-IN aktivita je vyjádřena v jednotkách/mg močového kreatininu (U/mg u.c.). IL-2-IN aktivita je menší než 0,05 U/mg u.c. v moči od zdravých dospělých (J.Fleischmann a kol., Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents, 4, 73 (1990)).
Medikace: Všichni pacienti jsou léčeni nejprve celkovou denní dávkou 30 mg, která je podána jako jediná tableta s rozšířeným uvolňováním.
Monitorování pacientů: Pacienti jsou vyšetřováni a krevní tlak je měřen dvakrát měsíčně během prvních dvou měsíců terapie, během prvních 2 měsíců po zvýšení dávky a potom jedenkrát měsíčně. Skoré závažnosti příznaků při každém vyšetření je určeno na základě stavu pacienta v průběhu uplynulých 24 hodin.
Příklad 2
Kromé léčby pacientů s intersticiální cystitidou byly duloxetinem léčeni pacienti s urethrálním syndromem, za použití titračního testu a léčebného protokolu popsaného v US patentu č. 5 145 859. Podobně jako data z příkladu 1, pozitivní odpověď na sloučeniny podle předkládaného vynálezu v této omezené studii podporují hypotesu, že urethrální syndrom a intersticiální cystitida jsou obě součástí stejného spektra onemocnění, snad jako varianty reflexní sympatické dystrofie.
Vynález je popsán z hlediska svých preferovaných provedení. Je jasné, že mohou být provedeny modifikace a alterace po pročtení a pochopení tohoto popisu. Předpokládá se, že všechny takové modifikace a alterace spadají do rozsahu připojených patentových nároků nebo jejich ekvivalentů.
Ačkoliv je možné podat sloučeninu použitou při způsobu podle předkládaného vynálezu přímo bez jakékoliv formulace, jsou sloučeniny obvykle podány ve formě farmaceutických přípravků obsahujících farmaceuticky přijatelnou přísadu a alespoň jednu aktivní složku. Tyto přípravky mohou být podány různými způsoby, včetně orálního, rektálního, transdermálního, subkutánního, intravenosního, intramuskulárního a intranasálního. Mnoho sloučenin použitých ve způsobech podle předkládaného vynálezu je účinných jak jako injikovatelné, tak jako orální přípravky. Takové přípravky jsou připraveny způsobem dobře známým ve farmaceutickém oboru a obsahují alespoň jednu aktivní sloučeninu, viz například Remington's Pharmaceutical Sciences (16. vydání, 1980).
Při výrobě přípravků použitých v předládaném vynálezu je aktivní složka obvykle smísena s přísadou, je ředěna přísadou nebo je uzavřena v nosiči, který může být ve formě kapsle, pytlíku, papíru nebo jiného kontaineru. Pokud slouží přísada jako ředidlo, pak může být v pevné formě, semi-pevné • · · · · ·
- 15 formě nebo ve formě kapalného materiálu, který působí jako vehikulum, nosič nebo medium pro aktivní složku. Tak může být přípravek ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, oplatek, elixírů, suspenzí, emulsí, roztoků, sirupů, aerosolů (pevných nebo v kapalném mediu), mastí obsahujících například až do 10 % hmotnostních aktivní sloučeniny, kapslí z měkké a tvrdé želatiny, čípků, sterilních injikovatelných roztoků a sterilních balených prášků.
Při přípravě formulací může být nutné rozemletí aktivní sloučeniny pro vznik částeček vhodné velikosti pro kombinaci s dalšími přísadami. Pokud je aktivní sloučenina v podstatě nerozpustná, pak je obvykle rozemleta na rozměr částic menší než 0,074 mm (200 mesh). Pokud je aktivní sloučenina v podstatě rozpustná ve vodě, pak je velikost částic normálně upravena rozemletím tak, aby vznikla v podstatě uniformní distribuce v přípravku, například na rozměr části 0,038 mm (velikost 400 mesh).
Některé příklady vhodných přísad zahrnují laktosu, dextrosu, sacharosu, sorbitol, manitol, škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, alginaty, tragant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulosu, polyvinylpyrrolidon, celulosu, vodu, sirup a methylcelulosu. Přípravky mohou navíc obsahovat: kluzné přostředky, jako je talek, stearan hořečnatý a minerální olej; zvlhčující prostředky, emulsifikační a suspendující činidla; konzervační prostředky, jako je methyl- a propylhydroxybenzoat; sladidla a chuťová korigens. Přípravek podle předkládaného vynálezu může být formulován tak, aby poskytoval rychlé, zpomalené nebo oddálené uvolňování aktivní složky po podání pacientovi za použití postupů známých v oboru.
- 16 Přípravky jsou výhodně formulovány v jednotkové dávkové formě, kde každá dávka obsahuje od přibližně 0,05 do přibližně 100 mg, běžněji od přibližně 1,0 do přibližně 30 mg aktivní sloučeniny. Termín jednotková dávková forma označuje fyzikálně diskrétní jednotky vhodné jako jednotkové dávky pro lidské subjekty a jiné savce, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivního materiálu vypočítané pro produkci požadovaného terapeutického účinku, spolu s vhodnou farmaceutickou přísadou.
Aktivní sloučeniny jsou obecně účinné v širokém rozmezí dávek. Například, dávka na den může obvykle spadat do rozsahu od přibližně 0,01 do přibližně 30 mg/kg tělesné hmotnosti. V léčbě dospělých lidí je zejména výhodná dávka v rozsahu od přibližně 0,1 do přibližné 15 mg/kg za den, v jedné dávce nebo v dělených dávkách. Nicméně, je jasné, že aktuální množství podané sloučeniny bude určeno lékařem, podle relevantních okolností, včetně stavu, který má být léčen, zvolené cestě podání i podávané sloučenině nebo sloučeninách, věku, hmotnosti a odpovědi jednotlivého pacienta a na závažnosti příznaků pacienta, a proto výše uvedené dávky žádným způsobem nejsou zamýšleny jako nijak neomezení rozsah vynálezu. Za určitých okolností může být dávková hladina pod nejnižším limitem výše uvedeného rozmezí, zatímco za jiných okolností může být použita dávka ještě vyšší bez vzniku jakéhokoli nežádoucího vedlejšího účinku, za podmínky, že taková vyšší dávka je rozdělena do několika menších dávek pro odání v průběhu dne. Kromě formulací enterálních tablet popsaných výše může předkládaný vynález také využívat způsoby pro léčbu nebo pro prevenci intersticiální cystitidy nebo urethrálního syndromu využívající duloxetin v mnoha formulacích. Příklady takových formulací následují.
- 17 Příprava formulace 1
Jsou připraveny kapsle z tuhé želatiny obsahující následující přísady:
Složka
Množství (mg/kapsli)
Aktivní složka(y) 30,0 Škrob 305,0 Stearát hořečnatý 5,0
Výše uvedené složky jsou smíseny a naplněny do kapslí z tuhé želatiny v množství 340 mg.
Příprava formulace 2
Je připravena tabletová formulace za použití následujících složek:
| Složka | Množství (mg/tabletu) |
| Aktivní složka(y) | 25,0 |
| Mikrokrystalická celulosa | 200,0 |
| Koloidní oxid křemičitý | 10,0 |
| Kyselina stearová | 5,0 |
- 18 Složky jsou smíseny a jsou stlačeny do tabletové formy, každá tableta o hmotnosti 240 mg.
Příprava formulace 3
Je připravena inhalační formulace suchého prášku obsahující následující složky:
| Složka | Hmotnost (%) |
| Aktivní složka(y) | 5 |
| Laktosa | 95 |
| Aktivní směs je smísena s | laktosou a směs je přidána |
| do přístroje pro inhalaci suchého | prášku. |
| Příprava formulace 4 | |
| Tablety, každá obsahující připraveny následujícím způsobem: | 30 mg aktivní složky, jsou |
| Složka | Množství (mg/tabletu) |
| Aktivní složka(y) | 30,0 mg |
| Škrob | 45,0 mg |
| Mikrokrystalická celulosa | 35,0 mg |
| Pólyvinylpyrrolidon (jako 10% roztok ve vodě) | 4,0 mg |
| Natriumkarboxymethylškrob | 4,5 mg |
- 19 Stearát hořečnatý
Talek
Celkem
0,5 mg 1,0 mg
120,0 mg
Aktivní složka, škrob a celulosa jsou prosety na rozměr částice 0,833 mm (US 20 mesh) a jsou důkladně smíseny. Roztok polyvinylpyrrolidonu je smísen s vzniklým práškem, který je potom proset na rozměr částice 0,991 mm (US 16 mesh). Takto vyrobené granule jsou sušeny při 50 až 60 °C a jsou prosety na rozměr částice 0,991 mm (US 16 mesh). Natriumkarboxymethylškrob, stearát hořečnatý a talek, předem proseté na rozměr částice 0,542 mm (US 30 mesh), jsou potom přidány ke granulím, které jsou, po promísení, stlačeny na přístroji pro výrobu tablet za zisku tablet, každé o hmotnosti 120 mg.
Příprava formulace 5
Kapsle, každá obsahující 40 mg aktivní složky, jsou připraveny následujícím způsobem:
Složka
Množství (mg/kapsli)
| Aktivní | složka(y) | 40,0 | mg |
| Škrob | 109,0 | mg | |
| Stearát | hořečnatý | 1,0 | mg |
| Celkem | 150,0 | mg |
Aktivní složka, celulosa, škrob a stearát hořečnatý • ·
- 20 jsou smíseny, prosety na rozměr částice 0,833 mm (US 20 mesh) a plněny do kapslí z tuhé želatiny v množství 150 mg.
Příprava formulace 6
Čípky, každý obsahující 25 mg aktivní složky, jsou připraveny následujícím způsobem:
| Složka | Množství |
| Aktivní složka(y) Glyceridy nasycených mastných kyselin | 25,0 mg do 2000,0 mg |
Aktivní složka je proseta (složky jsou prosety) na rozměr částice 0,246 mm (US 60 mesh) a je suspendována v glyceridech nasycených mastných kyselin předem roztavených za použití minimálního nezbytného tepla. Směs je potom nalita do formy pro čípky o nominální kapacitě 2,0 g a nechá se ochladit.
Příprava formulace 7
Suspense, každá obsahující 50 mg aktivní složky na 5,0 ml dávku, jsou připraveny následujícím způsobem:
Složka Množství
| Aktivní složka(y) | 25,0 | mg |
| Xanthanová guma | 4,0 | mg |
| Natriumkarboxymethylcelulosa (11%) | 50,0 | mg |
• ·
- 21 Mikrokrystalická celulosa (89%) Sacharosa Benzoat sodný
Látka upravující chut a barvu
Přečištěná voda do
1,75 mg 10,0 mg podle potřeby
5,0 ml
Léčivo, sacharosa a xanthanová guma jsou smíseny, prosety na rozměr částice 1,651 mm (US 10 mesh) a potom jsou smíseny s předem připraveným roztokem mikrokrystalické celulosy a natriumkarboxymethylcelulosy ve vodě. Benzoat sodný, a látka upravující chut a barvu jsou potom ředěny s určitým množstvím vody a jsou přidány za míšení. Potom je přidáno množství vody dostatečné pro produkci požadovaného objemu.
Příprava formulace 8
Kapsle, každá obsahující 15 mg aktivní složky, jsou připraveny následujícím způsobem:
Složka
Množství (mg/kapsli)
| Aktivní | složka(y) | 15,0 | mg |
| Škrob | 407,0 | mg | |
| Stearát | hořečnatý | 3,0 | mg |
| Celkem | 425,0 | mg |
Aktivní složka(y), celulosa, škrob a stearát hořečnatý
- 22 jsou smíseny, prosety na rozměr částice 0,833 mm (US 20 mesh) a plněny do kapslí z tuhé želatiny v množství 425 mg.
Příprava formulace 9
Přípravek pro intravenosní podání může být připraven následujícím způsobem:
| Složka | Množství |
| Aktivní složka(y) | 250,0 mg |
| Izotonický salinický roztok | 1000,0 ml |
| Příprava formulace 10 | |
| Přípravek pro lokální | podání může být připraven |
| následujícím způsobem: | |
| Složka | Množství |
| Aktivní složka(y) | 1 - 10 g |
| Emulsifikační vosk | 30 g |
| Kapalný parafin | 20 g |
| Bílý měkký parafin | do 100 g |
| Bílý měkký parafin je | zahříván do roztavení. Jsou |
vloženy kapalný parafin a emulsifikační vosk a jsou míchány do rozpuštění. Přidá se aktivní složka a míšení pokračuje do dispergování. Směs je potom ochlazena do ztuhnutí.
- 23 Příprava formulace 11
Sublinguální nebo bukální tablety, každá obsahující 10 mg aktivní složky, mohou být připraveny následujícím způsobem:
| Složka | Množství (na tabletu) |
| Aktivní složka(y) | 10,0 mg |
| Glycerol | 210,5 mg |
| Voda | 143,0 mg |
| Citrát sodný | 4,5 mg |
| Polyvinylalkohol | 26,5 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 15,5 mg |
| Celkem | 410,0 mg |
Glycerol, voda, citrát sodný, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon jsou smíseny dohromady nepřetržitým míšením a jsou uchovávány při teplotě přibližně 90 °C. Když polymery přejdou do roztoku, je roztok ochlazen na asi 50 až 55 a pomalu je vmícháno léčivo. Homogenní směs je nalita do forem vyrobených z inertního materiálu za vzniku difusní matrice obsahující léčivo mající tloušťku přibližně 2 až 4 mm. Difusní matrice je potom naporcována za zisku jednotlivých tablet vhodné velikosti.
Jinou vhodnou formulací používanou při způsobech podle předkládaného vynálezu jsou prostředky pro transdermální podání (náplasti)· Takové transdermální náplasti mohou být • · · · • ·
- 24 použity pro kontinuální nebo diskontinuální podání sloučenin podle předkládaného vynálezu v kontrolovaném množství. Konstrukce a použití transdermálních náplastí pro uvlonění farmaceutických prostředků jsou v oboru dobře známy, viz například US patent č. 5 023 252, vydaný dne 11. 6. 1991, který je zde uveden jako odkaz. Takové náplasti mohou být konstruovány pro kontinuální, pulsní nebo potřebné podání farmaceutických prostředků.
Často je žádoucí nebo nezbytné podat farmaceutický přípravek do mozku, buď přímo, nebo nepřímo. Přímé techniky obvykle obsahují umístění katetru pro podání léčiva do ventrikulárního systému pacienta pro překonání hematoencefalické bariery. Jeden takový implantabilní systém pro podání léčiva, použitý pro transport biologických faktorů do specifických anatomických regionů, je popsán v US patentu č. 5 011 472, vydaném dne 30. 5. 1991, který je zde uveden jako odkaz.
Nepřímé techniky, které jsou obecně preferovány, obvykle obsahují formulaci přípravků, které umožňují maskování léčiva konversí hydrofilních léčiv na léčiva nebo prekurzory léčiv rozpustná v lipidech. Maskování je obyčejné dosahováno blokováním hydroxylových, karbonylových, sulfátových a primárních aminových skupin přítomných na léčivu, což způsobí vyšší rozpustnost léčiva v lipidech a umožní transport přes hematoencefalickou barieru. Alternativně může být podání hydrofilních léčiv zesíleno intraarteriální infusí hypertonických roztoků, které mohou přechodně otevřít hematoencefalickou barieru.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití duloxetinu pro výrobu léčiva k léčbě nebo prevenci intersticiální cystitidy nebo urethrálního syndromu.
- 2. Použití duloxetinu pro výrobu léčiva podle nároku 1, které je ve formě enterální tablety.
- 3. Duloxetin k použití v léčbě nebo prevenci intersticiální cystitidy nebo urethrálního syndromu.
- 4. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje jako aktivní složku duloxetin, adaptovaný pro použití při léčbě nebo prevenci intersticiální cystitidy nebo urethrálního syndromu, a farmaceuticky přijatelný excipient.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1315796P | 1996-03-11 | 1996-03-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ287798A3 true CZ287798A3 (cs) | 1999-05-12 |
Family
ID=21758595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ982877A CZ287798A3 (cs) | 1996-03-11 | 1997-03-07 | Použití duloxetinu pro výrobu léčiva, duloxetin k použití v léčbě nebo prevenci a farmaceutický přípravek s jeho obsahem |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0888330B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000506863A (cs) |
| KR (1) | KR19990087671A (cs) |
| CN (1) | CN1217721A (cs) |
| AT (1) | ATE239467T1 (cs) |
| AU (1) | AU730448B2 (cs) |
| BR (1) | BR9708027A (cs) |
| CA (1) | CA2250288A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ287798A3 (cs) |
| DE (1) | DE69721747T2 (cs) |
| DK (1) | DK0888330T3 (cs) |
| EA (1) | EA001325B1 (cs) |
| ES (1) | ES2197993T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9902884A3 (cs) |
| IL (1) | IL126159A (cs) |
| NO (1) | NO984160D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ331811A (cs) |
| PL (1) | PL328959A1 (cs) |
| PT (1) | PT888330E (cs) |
| RO (1) | RO117296B1 (cs) |
| UA (1) | UA62926C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997033880A1 (cs) |
| YU (1) | YU39598A (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU746887B2 (en) | 1998-09-15 | 2002-05-02 | Eli Lilly And Company | Treatment of persistent pain |
| EP1383495A1 (en) * | 2001-03-29 | 2004-01-28 | Eli Lilly And Company | Duloxetine for treatment of hot flashes |
| PL223471B1 (pl) * | 2002-03-15 | 2016-10-31 | Cypress Bioscience Inc | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca milnacypran do stosowania w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego |
| DE10247689A1 (de) * | 2002-10-12 | 2004-04-22 | Martin Rahe | Implantat in der Harnblase |
| EP1424079A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine |
| WO2007034503A2 (en) * | 2005-06-20 | 2007-03-29 | Cadila Healthcare Limited | Controlled release dosage formulation of duloxetine |
| EP2018860A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-28 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Duloxetine composition |
| EP1938840A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Duloxetine composition |
| EP2099492B1 (en) * | 2006-12-27 | 2013-06-05 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Duloxetine composition |
| WO2009066181A2 (en) * | 2007-07-09 | 2009-05-28 | Combino Pharm, S.L. | Oral delayed-release duloxentine hydrochloride pellets |
| RU2719929C1 (ru) * | 2018-12-17 | 2020-04-23 | Юрий Анатольевич Игнашов | Способ выбора лечения женщин с синдромом болезненного мочевого пузыря |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US574474A (en) * | 1897-01-05 | Course-indicating apparatus | ||
| TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
-
1997
- 1997-03-07 CZ CZ982877A patent/CZ287798A3/cs unknown
- 1997-03-07 PT PT97914868T patent/PT888330E/pt unknown
- 1997-03-07 ES ES97914868T patent/ES2197993T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-07 CA CA002250288A patent/CA2250288A1/en not_active Abandoned
- 1997-03-07 DE DE69721747T patent/DE69721747T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-07 EP EP97914868A patent/EP0888330B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-07 NZ NZ331811A patent/NZ331811A/en unknown
- 1997-03-07 RO RO98-01370A patent/RO117296B1/ro unknown
- 1997-03-07 AT AT97914868T patent/ATE239467T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-07 IL IL12615997A patent/IL126159A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-07 HU HU9902884A patent/HUP9902884A3/hu unknown
- 1997-03-07 AU AU21962/97A patent/AU730448B2/en not_active Ceased
- 1997-03-07 BR BR9708027A patent/BR9708027A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-03-07 DK DK97914868T patent/DK0888330T3/da active
- 1997-03-07 JP JP9532666A patent/JP2000506863A/ja not_active Ceased
- 1997-03-07 PL PL97328959A patent/PL328959A1/xx unknown
- 1997-03-07 WO PCT/US1997/003410 patent/WO1997033880A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-03-07 KR KR1019980707135A patent/KR19990087671A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-03-07 EA EA199800816A patent/EA001325B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-03-07 CN CN97194337A patent/CN1217721A/zh active Pending
- 1997-07-03 UA UA98094777A patent/UA62926C2/uk unknown
-
1998
- 1998-09-09 YU YU39598A patent/YU39598A/sh unknown
- 1998-09-10 NO NO984160A patent/NO984160D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA001325B1 (ru) | 2001-02-26 |
| UA62926C2 (en) | 2004-01-15 |
| WO1997033880A1 (en) | 1997-09-18 |
| CN1217721A (zh) | 1999-05-26 |
| IL126159A (en) | 2003-01-12 |
| YU39598A (sh) | 1999-09-27 |
| JP2000506863A (ja) | 2000-06-06 |
| NZ331811A (en) | 2001-04-27 |
| IL126159A0 (en) | 1999-05-09 |
| DK0888330T3 (da) | 2003-09-01 |
| EP0888330A4 (en) | 1999-04-07 |
| EA199800816A1 (ru) | 1999-02-25 |
| EP0888330A1 (en) | 1999-01-07 |
| DE69721747T2 (de) | 2004-04-01 |
| HUP9902884A2 (en) | 2000-07-28 |
| RO117296B1 (ro) | 2002-01-30 |
| EP0888330B1 (en) | 2003-05-07 |
| NO984160L (no) | 1998-09-10 |
| BR9708027A (pt) | 1999-08-03 |
| AU2196297A (en) | 1997-10-01 |
| NO984160D0 (no) | 1998-09-10 |
| AU730448B2 (en) | 2001-03-08 |
| PT888330E (pt) | 2003-09-30 |
| KR19990087671A (ko) | 1999-12-27 |
| DE69721747D1 (de) | 2003-06-12 |
| CA2250288A1 (en) | 1997-09-18 |
| ATE239467T1 (de) | 2003-05-15 |
| ES2197993T3 (es) | 2004-01-16 |
| HUP9902884A3 (en) | 2000-12-28 |
| PL328959A1 (en) | 1999-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW200534852A (en) | 4-methylpyrazole formulations for inhibiting ethanol intolerance | |
| CZ287798A3 (cs) | Použití duloxetinu pro výrobu léčiva, duloxetin k použití v léčbě nebo prevenci a farmaceutický přípravek s jeho obsahem | |
| JPH10504575A (ja) | 潰瘍性粘膜炎の抑制法 | |
| NZ506020A (en) | Use of pharmaceutical combinations containing tramadol and an antiemetic | |
| CN114209810B (zh) | 枸杞糖肽在制备用于预防或治疗炎性肠病的药物中的用途 | |
| JP2003519181A (ja) | 抗高血圧剤に対する抵抗性及び関連状態を処置する方法及び処方物 | |
| JP2004525940A (ja) | 火照りの処置のためのデュロキセチン | |
| US6150396A (en) | Methods of treating or preventing interstitial cystitis | |
| WO2022188796A1 (zh) | 一种含有三环杂芳基的化合物的用途 | |
| CN112007006B (zh) | 一种治疗口腔溃疡的药用组合物及其制备方法 | |
| JP4384435B2 (ja) | くしゃみ抑制組成物 | |
| AU4389201A (en) | Methods of treating or preventing interstitial cystitis | |
| CN111632045A (zh) | 一种治疗多囊卵巢综合征的药物组合物及其用途 | |
| CN110934884B (zh) | isobiflorin或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物组合物中的应用 | |
| JP5575927B2 (ja) | ペントキシフィリンの便秘の予防または治療における応用 | |
| WO2022222948A1 (zh) | 包含jak3/jak1/tbk1选择性抑制剂的药物组合物及其医药用途 | |
| CN112023027B (zh) | 胸腺素或其衍生物的应用和治疗快感缺乏型抑郁症的药物 | |
| US20240156889A1 (en) | A method for reducing animal weight | |
| CN117503743B (zh) | 一种nlrp3炎症小体抑制剂及其在制备预防或治疗细胞焦亡的药物中的应用 | |
| CN102600108A (zh) | 一种氟比洛芬缓释胶囊及其制备方法 | |
| CN117653650A (zh) | 三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在治疗肥胖症中的应用 | |
| WO2022234408A1 (en) | Alpelisib formulation | |
| CN113813249A (zh) | 大黄素在制备治疗偏头痛药物中的应用 | |
| WO2023081801A2 (en) | Methods of administering voxelotor | |
| KR101693069B1 (ko) | 신증후군의 예방 또는 치료 활성을 갖는 항산화제의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |