KR19990087671A - 간질성 방광염의 치료 또는 예방 방법 - Google Patents
간질성 방광염의 치료 또는 예방 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 간질성 방광염 또는 요도 증후군의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류에게 유효량의 듈록세틴을 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 간질성 방광염 또는 요도 증후군의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
Description
간질성 방광염은 방광의 만성 소모성 염증성 장애이다. 상기 질병은 상태의 발병이 전형적으로 연령 약 40세에서 발생하는 연령 약 30 내지 60세의 여성에서 가장 흔하다. 간질성 방광염은 방광 충전, 배뇨 빈도, 야뇨증, 배뇨 곤란, 및 방광의 형태학적 및 조직학적 변화와 관련된 요의 핍박 및 자극성 배뇨에 의한 치골 상의 압력 및 동통과 같은 다수의 비뇨기 곤경을 특징으로 한다. 상태는 "간질성 방광염"으로서 특징지워지는데, 이는 상태가 방광 표면에 영향을 주지 않는 대신, 방광 내층의 세포들 사이의 공간, 즉 간극을 포함하는 것으로 믿어지기 때문이다.
요도 증후군이란 상기에 설명한 다수의 상태를 나타내는 여성에 영향을 주는 미지의 병인(病因)과 관련된 동통성 배뇨 장애이다.
전체 내용을 본원에서 참조로서 인용하는 미국 특허 제5,145,859호(허여일: 1992년 9월 8일)에 주지된 바와 같이, 간질성 방광염 및 요도 증후군의 병인에 관한 이론의 논쟁을 근거로 한, 이들 상태를 치료하기 위한 다수의 화합물이 제안되어 있다. 이들 치료 섭생법 중 어느 것도 현재까지 완전히 성공적인 것으로 밝혀진 것은 없다.
영향을 받은 모집단 내에서 널리 매매된 간질성 방광염 치료에 대한 현행의 불만족 때문에, 보다 효과적이고 안전한 치료에 대한 수요가 존재한다.
<발명의 개요>
본 발명은 간질성 방광염 또는 요도 증후군의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류에게 유효량의 듈록세틴(duloxetine)을 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 간질성 방광염 또는 요도 증후군의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
듈록세틴은 N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-3-(2-티에닐)프로판아민이다. 듈록세틴은 통상적으로 (+)에난티오머 및 염산염으로서 투여된다. 듈록세틴은 우선, 화합물의 합성 뿐만 아니라, 세로토닌과 노르에피네프린 둘다의 흡수 억제제로서의 상기 화합물의 고효능도 교시한 미국 특허 제4,956,388호에 교시되었다. 용어 "듈록세틴"이란 본원에서 그 분자의 임의의 산부가염 또는 유리 염기를 의미하기 위해서 뿐만 아니라, 에난티오머 또는 라세메이트도 의미하기 위해 사용할 것이다. 그러나, (+)에난티오머가 바람직하다는 것이 이해될 것이다.
본원에서 사용한 바와 같은 용어 "치료(하기)"란 경과, 심도(深度) 또는 결과적인 증상의 방해, 예방, 억제하기 및 지연, 중단 또는 역전하기를 포함하여 일반적으로 허용된 치료(하기)의 의미를 포함한다. 본 발명의 방법은 그 자체로, 치료적 및 예 방적 투여를 둘다 포함한다.
듈록세틴은 안전한 의약이며, 성인 및 소아 둘다의 간질성 방광염 또는 요도 증후군의 치료 또는 예방시의 듈록세틴의 용도는 상기 장애에 대해 우수한 치료법인데, 이는 듈록세틴의 개선된 안전성 때문이다. 노르에피네프린 및 세로토닌 가공에 대한 효과에 더한 임의의 생리학적 효과가 거의 없는 화합물은 특히 선택적이며, 따라서 이 화합물은 부작용 및 원하지 않는 활성이 없다. 또한, 상기 화합물은 하기에 논의한 바와 같이 비교적 낮은 투약량에서 효과적이며, 안전하고 효과적으로 1일 1회 투여될 수 있다. 따라서, 소아 및 무질서한 성인인 환자의 다수 투약에 의해 발생된 곤경은 완전히 배제된다.
임의의 특별 장애 하의 소정의 환자의 치료를 위해 가장 바람직한 듈록세틴 투약은 모든 임상의 및 개업의가 의식할 때 환자의 특징에 따라 변화할 것이다. 환자가 겪고 있는 기타 질병, 환자의 연령 및 크기, 및 환자가 이용할 수 있는 기타의 의약 치료와 같은 인자는 듈록세틴 투약량에 영향을 줄 것이고 고려될 것이다. 그러나, 듈록세틴의 1일 투약량은 통상적으로는 약 1 내지 약 80 ㎎이다. 보다 바람직한 투약량 범위는 약 5 내지 약 40 ㎎이고, 1일 1회 투여된 또다른 바람직한 범위는 약 5 내지 약 20 ㎎이다.
듈록세틴은 정제, 또는 장용피된 입제가 충만된 캡슐 형태로 경구로 이용가능하며 현재는 경구 투여된다. 그러한 제제의 경구 투여는 본 발명의 실시에 있어서 바람직하다. 그러한 형태의 경구 투여는 본 발명의 실시에서 바람직하다. 그러나, 기타의 투여 경로가 또한 실제적이며 특정 경우에서는 바람직할 수 있다. 예를 들면, 경피 투여는 경구 의약의 섭취를 잘 잊거나 그에 대해 까다로운 환자에 대해 상당히 바람직할 수 있다. 경구 또는 경피용 서방성 제제를 제조할 수 있지만 바람직하지는 않은데, 이는 듈록세틴을 1일 1회 투여하여 작용이 지속된 제품의 추가의 제조 노력에 의한 잇점이 거의 없는 경우 듈록세틴이 상당히 효과적이기 때문이다.
통상, 본 발명에서 사용하기 위한 듈록세틴 제제는 기타 목적용 듈록세틴 제제화에서 이용된 방법을 따르며, 실제로 제약 과학계에서 이용된 방법은 적절하다. 그러나, 바람직한 듈록세틴 제제는 다수가 젤라틴 캡슐에 충전되는 장용 펠릿 또는 입제를 포함한다.
바람직한 듈록세틴 장용 제제는 a) 듈록세틴 및 제약적으로 허용가능한 부형제로 이루어지는 코어, b) 임의의 개별층, c) 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS) 및 제약적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 장용층 및 d) 임의의 마감층을 포함한다. 하기 실시예는 그러한 제제의 제법을 설명한다.
| 10 ㎎의 듈록세틴 기재/캡슐 | |
| 재료의 목록 | |
| 비드 | |
| 자당-전분 논파렐(nonpareil)(20 내지 25 메시) | 60.28 ㎎ |
| 듈록세틴층 | |
| 듈록세틴 | 11.21 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로스 | 3.74 |
| 개별층 | |
| 히드록시프로필메틸셀룰로스 | 2.51 |
| 자당 | 5.00 |
| 활석(500 메시) | 10.03 |
| 장용층 | |
| LF급 HPMCAS(일본 도쿄시 소재의 Shin-Etsu Chemical Co.) | 25.05 |
| 트리에틸 시트레이트 | 5.00 |
| 활석(500 메시) | 7.52 |
| 마감층 | |
| 히드록시프로필메틸셀룰로스 | 8.44 |
| 이산화티탄 | 2.81 |
| 활석 | 미량 |
| 141.60 ㎎ |
듈록세틴층은 듈록세틴을 수중 4% w/w 히드록시프로필메틸-셀룰로스 용액 중에 현탁시키고, 현탁액을 코볼 밀(CoBall Mill)(스위스 라인펠덴 소재의 Fryma Mashinen AG) 모델 MS-12로 분쇄시킴으로써 형성시켰다. 부르스터(Wurster) 칼럼이 구비된 유체상 건조기를 사용하여 상기 생성물을 크기 1.0 ㎏의 배치에서 제조하였다. 개별층을 수중 4% w/w 히드록시프로필-메틸셀룰로스 용액으로부터 첨가하였고, 여기에서 자당을 역시 용해시켰다.
장용피 현탁액을 제조하기 위해서는, 정제수를 10℃까지 냉각시켰고, 폴리소르베이트, 트리에틸 시트레이트 및 실리콘 에멀젼을 첨가하였고 분산 또는 용해시켰다. 이어서, HPMCAS 및 활석을 첨가하였고, 동질성을 수득했을 때까지 교반하였고, 중합체 용액이 완전해졌을 때까지 수산화암모늄을 첨가함으로써 HPMCAS를 완전히 중화시켰다. 이 현탁액에 0.5% w/w 카르복시메틸셀룰로스 수용액을 첨가하였고 완전히 블렌딩하였다. 장용 현탁액을 코팅 공정 동안 20℃에서 유지시켰다. 이어서, 장용 현탁액을 부르스터 칼럼에서, 투입구 공기의 온도를 약 50℃에서 유지하면서 약 15 ㎖/분의 분무 속도로 부분적으로 완전해진 펠릿에 첨가하였다. 생성물은 장용 현탁액이 완전히 첨가되었을 때 부르스터 칼럼에서 50℃에서 건조시킨 다음, 60℃ 건조실에서 트레이 상에서 3시간 동안 건조시켰다. 이어서, 이산화티탄 및 프로필렌 글리콜을 가소제로서 함유하는 4.5% w/w 히드록시프로필메틸-셀룰로스 용액으로 구성된 마감층을 도포하였다. 펠릿을 유체상 건조기에서 완전히 건조시킨 다음 크기 3의 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
본 발명의 실시에 의해 유리하게 될 환자란 하기에서 상세히 논의한 하나 이상의 장애를 갖거나, 또는 그러한 장애에 걸린 위험이 강화된 환자이다. 이들 장애의 진단, 또는 이들 중 하나 이상의 장애의 위험에 처한 환자의 확인은 내과의 또는 정신병의에 의해 수행될 것이다. 현재, 세로토닌 및 노르에피네프린의 흡수 억제시의 듈록세틴 효능이, 환자가 겪고 있는 장애 효과를 완화시키거나, 또는 장애를 완전히 제거함으로조차 상기 환자를 유리하게 하는 메카니즘이라고 믿어진다.
본 발명의 방법이 간질성 방광염 및(또는) 요도 증후군의 증상을 나타내는 포유류, 특히 중년 여성의 치료시 효과적이라는 것이 측정되었다. 이와 관련하여, 1987년에 국민 건강 협회(National Institutes of Health)의 연구 집회에서 개발된 여론 기준에 따라 질병이 진단된 10명의 간질성 방광염 여성 환자에 대해 본 발명의 화합물에의 임상적 및 국부적 면역 반응이 개방 시도로 연구된다. 본 발명자는 환자의 증상 및 임상적 반응을 객관화하기 위해, 전체 내용을 본원에서 참조로서 인용하는 미국 특허 제5,145,859호(허여일: 1992년 9월 8일)에 기술된 바와 같이 증상의 빈도, 요의 핍박, 야뇨증, 배뇨 곤란 및 치골 상의 동통을 기록하였다(스케일 0 내지 2). 본 발명의 화합물은 투약-적정 시험으로 측정한 1일 1회 투약량으로서 투여되었다. 요중 인터로이킨-2 억제 활성(IL-2-IN), 즉 세포 매개된 염증의 표지(marker)는 쥐과 인터로이킨-2 의존성 세포주를 사용하여 측정한다.
환자의 임상적 증상의 저하를 검토한다. 의약 부작용은 최소이다. 치료 전의 요중 IL-2-IN 활성은 세포 매개된 염증의 존재를 확인시켜 준다: 4개월의 치료후 대부분 환자의 IL-2-IN 활성은 증상의 심도와는 무관하게 정상이며, 이는 화학식 I의 화합물이 면역억제 효과를 발휘하는 것을 나타낸다. 데이터는 화학식 I의 화합물이 간질성 방광염 치료를 위해 널리 허용된 효력있는 편리한 경구 의약일 수 있다는 것을 제안한다.
또한, 하기 실시예 2에서 보다 명확하게 나타낸 바와 같이, 본 발명자는 또한, 요도 증후군 치료에 대한 유사한 반응을 관찰한다. 결과적으로, 시험 데이터는 본 발명에서 사용한 화합물이 간질성 방광염 및(또는) 요도 증후군 치료를 위해 효과적인 치료제일 수 있다는 것을 명확하게 나타낸다.
결과적으로, 듈록세틴이 간질성 방광염 및(또는) 요도 증후군 치료를 위해 특히 꽤 적합하다는 것이 밝혀졌는데, 이는 듈록세틴이 효과적인 경감을 제공할 뿐만 아니라, 경구 투여를 위해 유용하기도 하고 비교적 저렴하기 때문이다. 듈록세틴을 수용하는 환자가 이들 2가지 동통성 방광 장애에 의해 나타난 병리학적 상태를 실질적으로 저하시키고, 이들의 예비 치료 단계와 비교할 때 비교적 정상적 생활에서 이들의 1일 활성을 계속할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 하기의 비제한적 실시예에 따라 추가로 기술될 것이다.
<실시예 1>
<재료 및 방법>
환자: 간질성 방광염은 10명의 여성 환자(연령: 23 내지 51세)에 대해, 1987년 8월에 국민 건강 협회(NIH)의 연구 집회에서 간질성 방광염에 대해 설정된 여론 기준(Gillenwater, J.Y. 및 Wein, A.J.: Summary of the National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases Workshop on Interstitial Cystitis, National Institutes of Health, Bethesda, Md., Aug. 28-29, 1987, J. Urol., 140:203, 1988) 및 미국 특허 제5,145,859호에 따라 진단한다:
| 간질성 방광염: 진단 기준 | |
| 포괄적 기준 | 배타적 기준 |
| 헌너(Hunner) 궤양(존재하는 경우, 자동 포함됨)양성 인자(포괄적 기준에 요구된 2가지 이상):치골 상, 골반, 요도, 질 또는 회음의 동통방광팽창 후의 방광경검사시의 구상(球狀)화(80 ㎝의 수압 x 1분)방광내압 측정도 상의저하된 컴플라이언스(compliance)배뇨에 의해 경감된 방광 충전에 대한 동통 | 연령 18세 미만양성 또는 악성 종양방사, 결핵성, 박테리아성 또는 시클로포스파미드 방광염질염증상 기간: < 1년부인과 암요도 게실(憩室), 방광 또는 하부 요도 결석활성 포진(HSV II)비수면기(waking)의 빈도: 12시간 내에 < 5회야뇨증: < 2회신경성 방광 기능장애비수면기의 용량: > 400 ㎖,방광 충전에 의한 요의 핍박의 부재요중 항생제, 요중 진통제 또는 방부제에 의해 경감된 증상 |
방광 측정은 기타 양태의 치료 중지 후 및 치료의 설정 전에 수행한다: 모든 환자의 비수면기의 방광 용량은 350 ㎖ 미만(150 내지 340 ㎖)이었다.
증상 평가: 증상 점수(총 점수 범위: 0 내지 10)는 치료 효능 평가용 기준을 형성한다. 각 증상의 심도에 하기와 같은 수치를 부여한다:
| 증상 심도 조사 | ||
| 증상 | 설명 | 점수 |
| 빈도(주간) | 3 내지 5시간 마다 1회 배설함 | 0 |
| 1 내지 2시간 마다 1회 배설함 | 1 | |
| 매시간 마다 1회 이상 배설함 | 2 | |
| 요의 핍박 | 실제적 빈도와 동등하게 배설하도록 촉구됨 | 0 |
| 실제적 빈도를 초과하여 배설하도록 촉구됨 | 1 | |
| 배설하도록 항상 촉구됨 | 2 | |
| 야뇨증 | 야뇨증이 없거나, 또는 야간에 1회 배설함 | 0 |
| 야간에 2 내지 4회 야뇨함 | 1 | |
| 야간에 4회 이상 야뇨함 | 2 | |
| 배뇨 곤란 | 배뇨 곤란은 없음 | 0 |
| 간헐적 배뇨 곤란 | 1 | |
| 매번의 배설마다 배뇨 곤란 | 2 | |
| 치골 상의 동통(복-회음) | 동통이 없음 | 0 |
| 간헐적 동통 | 1 | |
| 일정한 동통 | 2 |
진단시, 및 임의의 치료 전에, NIH 연구 집회의 여론 기준의 배타적 기준에 포함된 매개변수(상기함) 내에 포함되는 임의의 환자의 점수는 이 연구에서 적어도 "4"일 것이다(빈도 < 1회; 요의 핍박 < 1회; 야뇨증 < 1회; 및 배뇨 곤란 또는 치골 상의 동통 < 1회).
요 수집: 요 표본은 모든 환자로부터 치료 전 및 그 동안에 수집한다. 배설된 요를 4℃에서 1,000 x g에서 10분 동안 원심분리하고 상청액을 침강물로부터 분리한다. 요 상청액은 4℃에서 0.2 μ 여과(셀룰로스아세테이트)하여 임의의 박테리아 및 파편을 제거하고, 1 ㎖의 부분표본을 크레아티닌 측정(크레아티닌 II 분석기(CREATININE II ANALYZER)상표, 미국 캘리포니아주 브리아 소재의 Beckman Instruments, Inc.)을 위하여 제거한다. 상청액은 여과 장치(분자량 5,000의 컷오프(cut off); 미국 매사추세츠주 디버스 소재의 Amicon)를 사용하여, 0.1 ㎍/㎖의 알부민(미국 미조리주 세인트 루이스 소재의 Sigma)을 갖는 인산염 완충된 염수(PBS) 중의 3배 용적에 대해 한외여과한다. 농축된 상청액은 분자량 3,500의 컷오프 관, 드라이아이스에 의해 동결된 셸(shell) 및 동결건조된 진공을 사용하여 투석시킨다. 분말을 -20℃에서 저장한다.
IL-2-IN 활성의 측정: IL-2-IN의 생물학적 검정은 질리스(Gillis) 및 동료에 의해 기술된 IL-2 활성의 측정 방법으로부터 수정된다[참조: S. Gillis 등, "T-Cell Growth Factor: Parameters Of Production And A Quantitative Microassay For Activity", Journal of Immunology, 120:2027, (1978)]. 쥐과 IL-2 의존성 세포독성 T-세포주(CTLL-N)는 CT-6 세포주로부터 유도된다[참조: J. Kusugami 등, "Intestinal Immune Reactivity To Interleukin-2 Differs Among Crohn's Disease, Ulcerative Colitis And Controls", Gastoenterology, 97:1 (1989)]. CTLL-N은 2.9 ㎎/㎖의 당, 9.4mM 헤페스(HEPES) 완충액, 1.9 ㎎/㎖의 글루타민, 289 ㎍/㎖의 아르기닌, 0.12M 비필수 아미노산, 5 x 10-5M 2-메르캅토에탄올, 4.5% 소 태아 혈청, 90 단위/㎖의 페니실린, 90 ㎍/㎖의 스트렙토마이신, 22 ㎍/㎖의 펀지존(fungizone), 0.45 ㎎/㎖의 겐타마이신 및 20단위/㎖의 인간 재조합형 IL-2가 보충된, 로스웰(Roswell) 묘지 협회(RPMI) 1640 및 덜베코(Dulbecco) 개질된 이글스(Eagles) 배지(DMEM; 4.5 g/ℓ의 당) 배지의 1:1 혼합물을 사용하여 배양액에서 유지시킨다.
CTLL-N을 세척하고 배양 배지에서 10-5개/㎖의 농도로 현탁시킨다. 분석은 하기와 같이 3회 수행한다: 일련의 시료 부분표본(50 ㎕) 희석물, 인간 재조합형 IL-2 기준물의 1:10 희석물 및 10-4개의 CTLL-N(100 ㎕)을 마이크로리터 웰에 배치시킨다. 마이크로리터 판을 37℃에서 습도 6%의 CO2대기에서 24시간 동안 배양시키고, 세포는 1 μCi/웰의 메틸 적정된 티미딘(특이 활성 6.7 Ci/mM, 미국 매사추세츠주 보스턴 소재의 New England Nuclear, I.E. Dupont)으로 19시간 째에 펄싱시킨다.
세포를 유리 여과지 디스크 상에서 수집한다. 디스크를 섬광 유체에 배치시키고 티미딘 흡수율은 액체 섬광 분광광도계로 측정한다. IL-2 억제 활성은 개질된 프로빗(probit) 분석으로 계산한다.
증식 "최대치"란 각 분석에 대해 4회 평가한, 대조군 마이크로리터 웰 중의 외인성 IL-2 활성량에 의해 기인된 3중수소화된(tritiated) 티미딘 흡수율이다. 증대 "최소치"란 IL-2 억제제 기준물에 의해 기인된 3중수소화된 티미딘 흡수율의 최저량으로부터 유도된다. 프로빗 계산은 대조군 웰 중의 티미딘 흡수율의 소수 평가간의 편차를 보정하였고, 요 시료 중의 억제제 활성의 평가간 비교를 허용하였다. 동결건조된 요 시료의 IL-2 억제 활성의 계산치는 이러한 데이터 처리에 의해, 분석으로부터 분석으로 10% 미만이 변화된다. IL-2-IN 활성은 단위/㎎의 요중 크레아티닌(U/㎎의 u.c.)으로 나타낸다. IL-2-IN 활성은 건강한 성인의 요 중에서 0.05 U/㎎ 미만의 u.c.이다[참조: J. Fleischmann 등, Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents, 4:73, (1990)].
의약치료 지정: 모든 환자는 초기에, 방출 연장형 단일 정제로서 투여되는 1일 총 30 ㎎의 투약량으로 처리한다.
환자 모니터링: 환자를 면담하고 혈압을 초기 2개월의 치료 동안 매달 2회 측정하고, 투약량 점증후 처음 2개월 동안 측정한 다음, 그 후에 매달 1회 측정한다. 각 면담에서의 증상 심도 점수는 이전의 24시간 동안의 환자 경험을 근거로 한다.
<실시예 2>
간질성 방광염 환자의 치료에 더하여, 요도 증후군 환자는 적정 시험 및 미국 특허 제5,145,859호에 기술된 치료 계획안을 이용하여, 듈록세틴으로 처리하였다. 본 발명 화합물에의 양성 반응은 상기 제한된 연구에서 실시예 1의 데이터와 유사하게도, 요도 증후군 및 간질성 방광염이 둘다, 아마도 반사 교감신경 형성이상의 변형과 동일한 질병 범위의 일부라는 가설을 지지한다.
본 발명은 바람직한 양태를 참조로 하여 기술하였다. 본원을 읽고 이해할 때 개질 및 변경이 명백하게 드러날 것이다. 그러한 개질 및 변경은 모두, 이들이 첨부된 청구의 범위 또는 이의 등가물의 범위 내에 속하는 한 포함될 것이다.
본 발명의 방법에서 사용된 화합물을 임의의 제제없이도 직접 투여할 수 있는 반면, 본 화합물은 통상적으로 제약적으로 허용가능한 부형제 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물 형태로 투여된다. 이들 조성물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비내를 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 다수의 화합물은 주사가능한 조성물 및 경구 조성물 둘다로서 효과적이다. 그러한 조성물은 제약업계에 널리 공지된 방법으로 제조되며, 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다. 예를 들면, 문헌[참조: REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16th ed. 1980)]을 참조한다.
활성 성분은 본 발명에서 사용한 조성물의 제조시 통상적으로, 부형제와 혼합하고, 부형제로 희석시키거나, 또는 캡슐, 향낭(香囊), 종이 또는 기타 용기 형태일 수 있는 그러한 담체 내에 밀봉시킨다. 부형제가 희석제로서 기능할 때, 부형제는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있고, 이는 비히클, 담체 또는 활성 성분용 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 필제, 산제, 마름모꼴 정제(lozenge), 향낭, 교갑(膠匣), 엘릭서, 현탁액제, 에멀젼, 액제, 시럽, (고체로서 또는 액체 매질 중의) 에어로졸, 예를 들면 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 무균 주사액제 및 무균 포장된 산제 형태일 수 있다.
제제의 제조시, 활성 화합물을 분쇄시켜, 적절한 입도를 제공한 후 나머지 성분들과 혼합할 필요가 있을 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 활성 화합물은 통상적으로 입도 200 메시 미만까지 분쇄시킨다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입도는 통상적으로, 예를 들면 약 40 메시의 제제에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록 분쇄됨으로써 조정된다.
적합한 부형제의 일부 예로는 유당, 덱스트로스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아라비아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 제제에는 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제, 유화제 및 현탁화제; 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트와 같은 방부제; 감미제 및 방향제가 추가로 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용함으로써 환자에게 투여한 후 활성 성분을 신속하게, 지속적으로 또는 지체되게 방출하도록 제제될 수 있다.
조성물은 바람직하게는, 각 투약량이 약 0.05 내지 약 100 ㎎, 보다 통상적으로는 약 1.0 내지 약 30 ㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 제형으로 제제된다. 용어 "단위 제형"이란 인간 피실험자 및 기타 포유류에게 요중 투약량으로서 적합한 물리적으로 불연속된 단위를 의미하며, 각 단위는 목적하는 치료 효과를 제공하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 적합한 제약적 부형제와 함께 함유한다.
활성 화합물은 통상적으로, 광범위한 투약량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들면, 1일 투약량은 통상적으로 약 0.01 내지 약 30 ㎎/체중 ㎏이다. 성인 인간의 치료시, 단일 또는 분배 투여하는 약 0.1 내지 약 15 ㎎/㎏/일은 특히 바람직하다. 그러나, 실제로 투여된 화합물 양이 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물(들), 각 환자의 연령, 체중 및 반응 및 환자 증상의 심도를 포함하는 관련된 환경의 관점에서 내과의에 의해 결정될 것이라는 것이 이해될 것이고, 따라서 상기의 투약량 범위는 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않을 것이다. 일부의 경우, 상기한 범위의 하한치 이하의 투약량이 적적량보다 많을 수 있지만, 기타의 경우에서는 여전히 보다 많은 투약량이 어떠한 유해한 부작용을 초래하지 않으면서도 사용될 수 있으며, 단 그러한 보다 많은 투약량은 우선, 하루 내내의 투여 동안 보다 소량의 수회 투약량으로 분배된다. 기술한 장용 정제 제제에 더하여, 본 발명은 또한 다수의 제제에서 듈록세틴을 사용하는 간질성 방광염 또는 요도 증후군의 치료 또는 예방 방법을 이용한다.
<제제 제제 1>
하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
| 성분 | 양(㎎/캡슐) |
| 활성 성분(들) | 30.0 |
| 전분 | 305.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 5.0 |
상기 성분을 혼합하고 340 ㎎의 양으로 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.
<제제 제제 2>
정제 제제는 하기 성분을 사용하여 제조한다:
| 성분 | 양(㎎/정제) |
| 활성 성분(들) | 25.0 |
| 셀룰로스(미세결정성) | 200.0 |
| 콜로이드상 이산화규소 | 10.0 |
| 스테아르산 | 5.0 |
상기 성분을 블렌딩하고 압축시켜 각각의 중량이 240 ㎎인 정제를 형성한다.
<제제 제제 3>
하기 성분을 함유하는 건식 산제 흡입기 제제를 제조한다:
| 성분 | 중량% |
| 활성 성분(들) | 5 |
| 유당 | 95 |
활성 혼합물을 유당과 혼합하고 혼합물을 건식 산제 흡입기에 첨가한다.
<제제 제제 4>
각각이 30 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조한다:
| 성분 | 양(㎎/정제) |
| 활성 성분(들) | 30.0 |
| 전분 | 45.0 |
| 미세결정성 셀룰로스 | 35.0 |
| 폴리비닐피롤리돈(수중 10% 용액으로서) | 4.0 |
| 나트륨 카르복시메틸 전분 | 4.5 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 0.5 |
| 활석 | 1.0 |
| 합계 | 120 |
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 20번 메시의 미국체를 통해 통과시키고 완전히 혼합한다. 생성된 분말과 폴리비닐피롤리돈 용액을 혼합한 다음, 이것을 16 메시의 미국체를 통해 통과시킨다. 이렇게 하여 제조된 입제를 50 내지 60℃에서 건조시키고 16 메시의 미국 체를 통해 통과시킨다. 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 미리 30번 메시의 미국체를 통해 통과시킨 다음, 입제에 첨가하고, 이것을 혼합 후 타정기 상에서 압축시켜 각각의 중량이 120 ㎎인 정제를 수득한다.
<제제 제제 5>
각각이 40 ㎎의 의약을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
| 성분 | 양(㎎/캡슐) |
| 활성 성분(들) | 40.0 |
| 전분 | 109.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.0 |
| 합계 | 150.0 |
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고 20번 메시의 미국체를 통해 통과시키고, 150 ㎎의 양으로 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.
<제제 제제 6>
각각이 25 ㎎의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다:
| 성분 | 양 |
| 활성 성분(들) | 25 ㎎ |
| 포화 지방산 글리세라이드 | 2,000 ㎎이 되는 양 |
활성 성분(들)을 60번 메시의 미국체를 통해 통과시키고 불가피한 최소의 열을 이용하여 미리 용융된 포화 지방산 글리세라이드 중에서 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 용량 2.0 g의 좌제 주형에 부어 넣고 냉각시킨다.
<제제 제제 7>
각각이 5.0 ㎖의 투약량당 50 ㎎의 의약을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조한다:
| 성분 | 양 |
| 활성 성분(들) | 50.0 ㎎ |
| 잔탄검 | 4.0 ㎎ |
| 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (11%)미세결정성 셀룰로스 (89%) | 50.0 ㎎ |
| 자당 | 1.75 g |
| 나트륨 벤조에이트 | 10.0 ㎎ |
| 향료 및 착색제 | 임의량 |
| 정제수 | 5.0 ㎖가 되는 양 |
의약, 자당 및 잔탄검을 블렌딩하고, 10번 메시의 미국체를 통해 통과시킨 다음, 수중에서 미리 제조된 미세결정성 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트, 향료 및 착색제를 다소의 물로 희석시키고 교반하에 첨가한다. 이어서, 충분량의 물을 첨가하여 목적하는 용적을 수득한다.
<제제 제제 8>
각각이 15 ㎎의 의약을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조한다:
| 성분 | 양(㎎/캡슐) |
| 활성 성분(들) | 15.0 |
| 전분 | 407.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 3.0 |
| 합계 | 425.0 |
활성 성분(들), 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고 20번 메시의 미국체를 통해 통과시키고, 425 ㎎의 양으로 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다.
<제제 제제 9>
정맥내 제제는 하기와 같이 제조할 수 있다:
| 성분 | 양 |
| 활성 성분(들) | 250.0 ㎎ |
| 등장성 염수 | 1,000 ㎖ |
<제제 제제 10>
국부 제제는 하기와 같이 제조할 수 있다:
| 성분 | 양 |
| 활성 성분(들) | 1 내지 10 g |
| 유화형 왁스 | 30 g |
| 파라핀 액 | 20 g |
| 백색 연질 파라핀 | 100 g이 되는 양 |
백색 연질 파라핀은 용융될 때까지 가열한다. 파라핀 액 및 유화형 왁스를 혼입시키고 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 첨가하고, 분산될 때까지 계속 교반한다. 이어서, 혼합물은 고체가 될 때까지 냉각시킨다.
<제제 제제 11>
각각이 10 ㎎의 활성 성분을 함유하는 설하선(舌下腺) 또는 구강 정제를 하기와 같이 제조할 수 있다:
| 성분 | 양(㎎)/정제 |
| 활성 성분(들) | 10.0 |
| 글리세롤 | 210.5 |
| 물 | 143.0 |
| 나트륨 시트레이트 | 4.5 |
| 폴리비닐 알콜 | 26.5 |
| 폴리비닐피롤리돈 | 15.5 |
| 합계 | 410.0 |
글리세롤, 물, 나트륨 시트레이트, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 계속 교반하고 온도를 약 90℃에서 유지시킴으로써 혼합한다. 중합체가 용액으로 될 때, 용액을 약 50 내지 55℃까지 냉각시키고 의약을 서서히 혼합한다. 균질 혼합물을 불활성 물질로 제조된 발포체에 부어 넣어, 두께 약 2 내지 4 ㎜의 의약 함유 확산 매트릭스를 제조한다. 이어서, 이 확산 매트릭스를 절단하여 크기가 적절한 개별 정제를 형성시킨다.
본 발명의 방법에서 사용한 또다른 바람직한 제제는 경피 방출 장치("패치(patch)")를 사용한다. 그러한 경피 패치를 사용하여 본 발명의 화합물의 연속성 또는 불연속성 주입물을 조절량으로 제공할 수 있다. 제약 성분의 방출을 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 본원에서 참조로서 인용되는 미국 특허 제5,023,252호(허여일: 1991년 6월 11일)를 참조한다. 그러한 패치는 제약 성분을 연속적으로, 박동적으로 또는 수요가 있을 때마다 방출시키도록 구성될 수 있다.
종종, 제약 조성물을 뇌로 직접 또는 간접적으로 도입시키는 것이 바람직할 것이거나 필요할 것이다. 직접적인 기술은 통상적으로, 의약 방출 카테터를 숙주의 심실계에 배치시켜 혈액-뇌 배리어를 우회하는 것을 포함한다. 생물학적 인자를 신체의 특이 해부학적 국부로 이송하기 위해 사용된 그러한 이식 방출계중 하나는 본원에서 참조로서 인용되는 미국 특허 제5,011,472호(허여일: 1991년 4월 30일)에 기술되어 있다.
통상적으로 바람직한 것인 간접적인 기술은 통상적으로, 친수성 의약의 지용성 의약 또는 프로드러그로의 전환에 의해 의약 잠복 과정이 제공되는 조성물의 제제화를 포함한다. 잠복 과정은 통상적으로, 의약 상에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 황산염 및 1급 아민기의 차단화를 통해 달성되어 의약이 보다 지용성이 되도록 하고 혈액-뇌 배리어를 횡단한 이송을 보정할 수 있도록 된다. 또는, 친수성 의약의 방출은 혈액-뇌 배리어를 일시적으로 개방시킬 수 있는 고장(高張) 용액의 동맥내 주입에 의해 향상될 수 있다.
Claims (6)
- 간질성 방광염 또는 요도 증후군의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유류에게 유효량의 듈록세틴을 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 간질성 방광염 또는 요도 증후군의 치료 또는 예방 방법.
- 제1항에 있어서, 포유류에게 30 내지 150 ㎎/일의 듈록세틴을 투여하는 방법.
- 제2항에 있어서, 듈록세틴을 장용 정제로서 투여하는 방법.
- 간질성 방광염 또는 요도 증후군의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 듈록세틴.
- 간질성 방광염 또는 요도 증후군의 치료 또는 예방에서 사용하기에 적합한 듈록세틴을 활성 성분으로서 함유하는 제약 제제.
- 간질성 방광염 또는 요도 증후군의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한 듈록세틴의 용도.
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