CN114788827A - 螺环哌嗪季铵盐衍生物在制备治疗肠易激综合症药物中的用途 - Google Patents

螺环哌嗪季铵盐衍生物在制备治疗肠易激综合症药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种螺环哌嗪季铵盐衍生物在制备治疗肠易激综合征药物中的用途。本发明化合物可以显著改善腹泻型或/和便秘型肠易激综合症，对包括腹痛、腹部膨胀、大便稠度异常、大便次数异常、肠道行为改变、胀气(如腹部胀气)、便秘、腹泻、交替腹泻和便秘、肠胃气胀、嗳气、粘液便，和上消化道症状的一种或多种症状有抑制作用。对模型大鼠的5‑HT等激素有良好的调节作用，对模型大鼠的腹泻和便秘症状均有显著的缓解作用。

Description

螺环哌嗪季铵盐衍生物在制备治疗肠易激综合症药物中的 用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种螺环哌嗪季铵盐衍生物的医药用途，具体涉及化合物DXL-A-24在制备治疗肠易激综合征药物中的用途。
背景技术
肠易激综合症(Irritable bowel Syndrome，IBS)是常见消化道非器质性肠功能紊乱性疾病，具有慢性反复发作的临床特点，常伴有排便习惯(频率和/或性状)的改变，排便后症状多改善。对于IBS的诊断，国际上普遍采用的是罗马Ⅳ标准：病程6个月以上，近3个月来，反复腹痛，每周至少有一天出现腹痛，并伴有以下2项或2项以上异常改变：(1)腹痛与排便有关；(2)腹痛发作时伴有排便频率的改变；(3)腹痛发作时伴有粪便性状的改变。根据大便性状，IBS可分为几种亚型：(1)IBS腹泻型(D-IBS)：至少25％的排便为松散(糊状)粪或水样粪，且硬粪或干球粪；(2)IBS便秘型(C-IBS)：至少25％的排便为硬粪或干球粪，且松散(糊状)粪或水样粪；(3)IBS混合型：至少25％的排便为硬粪或干球粪，且至少25％的排便为松散(糊状)粪或水样粪；(4)IBS不定型：粪便性状异常不符合上述各型中的任一标准。
IBS的发病机制尚不清楚。有研究表明，IBS患者发病机制与5-羟色胺(5-HT)、生长抑素(SS)、P物质(SP)等激素活性异常有关。情绪障碍、纤维缺乏、泻药滥用和食物不耐受已被怀疑是诱发该病的原因，但尚未得到证实或证明。然而，IBS是所有胃肠道疾病中最常见的疾病之一，虽然不会危及生命，但对于那些受到严重影响的人来说会引起极大的痛苦，并且可能带来一种沮丧和无助的感觉，通常是终身的。
美国胃肠病学会(AGA)于2014年11月发布了肠易激综合征药物管理指南，该指南建议适用于符合IBS诊断标准的成人患者，未涉及IBS的非药物治疗(如纤维)和其他干预措施(饮食调整、生物反馈、针灸)。对于便秘型IBS，强烈推荐应用利那洛肽，推荐视条件应用鲁比前列酮，推荐视条件应用聚乙二醇(PEG)类泻药；对于腹泻型IBS，推荐视条件应用利福昔明和阿洛司琼，推荐视条件应用洛哌丁胺；对于一般IBS，推荐视条件应用三环类抗抑郁药(TCA)和镇痉药。最近，FDA批准了治疗IBS症状的新药利那洛肽，一种鸟苷酸环化酶C(GC-C)激动剂。而在在欧洲和其他国家应用的其他产品包括膳食纤维和益生菌。但是，IBS的常规治疗方法和治疗药物都不能取得令人满意的疗效。
发明内容
本发明的目的是提供一种螺环哌嗪季铵盐衍生物，即如下式所示化合物DXL-A-24，在预防或治疗肠易激综合症的药物中的用途：
Figure BDA0003356826630000021
本发明所述的肠易激综合症包括腹泻型或/和便秘型肠易激综合症。
通过本发明改善的IBS症状包括腹痛、腹部膨胀、大便稠度异常、大便次数异常、肠道行为改变、胀气(如腹部胀气)、便秘、腹泻、交替腹泻和便秘、肠胃气胀、嗳气、粘液便，和上消化道症状包括胃弱、烧心、恶心和呕吐。在一些实施方案中，一种症状得到改善。在另一些实施方案中，两个或更多症状得到改善。改善的症状可以是任意一个、任意两个或更多的组合，或者上述所有症状。在有些实例中，所述的药物可以改变肠易激综合症患者的抑郁状态。每个这种组合都如己在此处具体表述一样被包括在内。
为了实现本发明的目的，发明人通过动物实验研究后发现化合物DXL-A-24防治肠易激综合症的疗效显著，具体表现为：(1)化合物可以改善药物致泻所致的腹泻型肠易激综合症模型大鼠的腹泻症状；小肠推进试验得出了化合物可以抑制小肠蠕动，进而可以削弱腹泻症状；灌胃化合物DXL-A-24可以降低模型组大鼠的5-HT、SP含量且具有显著的统计学差异(P<0.05或P<0.01)。(2)化合物可以改善心理应激所致的腹泻型肠易激综合症模型大鼠结肠运转功能，降低5-HT的含量(P<0.05或P<0.01)。(3)化合物DXL-A-24可以治改善便秘型肠易激综合症模型大鼠的排便频率和粪便含水量，降低5-HT、SS、SP含量(P<0.05或P<0.01)。从而证实了该化合物具有防治肠易激综合症的生物活性。因此，本发明提供的技术方案概括为：化合物DXL-A-24在制备防治肠易激综合症的药物中的应用。
在根据本发明的IBS的治疗中，游离形式或药学上可接受的化合物DXL-A-24可以制成多种制剂。
本发明提供一种药物组合物，其包含化合物DXL-A-24或其药学上可接受的盐或其光学异构体，以及至少一种药学上可接受的辅料。
所述的药物组合物，所述药物组合物的剂型为口服制剂、注射剂、透皮贴、擦剂、膏剂。
所述口服制剂为片剂，糖浆，口服液，颗粒剂或胶囊剂。
在一些实施方案中，将药物制剂配成溶液。在另一些实施方案中，将药物制剂配成栓剂。在另一些实施方案中，将药物制剂配成灌肠剂、片剂、胶囊或颗粒剂。
药物制剂中恰当的药物载体包括惰性固体稀释剂、填充剂、赋形剂、无菌水溶液、各种有机溶剂和其他任何通常用于着色、矫味、防腐等目的的辅料或添加剂，只要它们和活性成分或已使用的成分相容。
在用上述药物对肠易激综合症进行治疗时，给药剂量为0.01mg/kg/d～30mg/kg/d；在有些应用中，所述剂量为0.03mg/kg/d～3mg/kg/d；在有些应用中，所述剂量为0.03mg/kg/d～0.3mg/kg/d。
本发明所述的化合物DXL-A-24可与常规改善症状的其它药物联用，所述其它药物选自解痉剂、促动力制剂、通便剂、止泻剂、广谱抗生素、泻药、益生菌、抗抑郁焦虑药物的至少一种。
所述解痉剂包括选择性肠道平滑肌钙离子拮抗剂、离子通道调节剂、抗胆碱能药、薄荷油。
所述选择性肠道平滑肌钙离子拮抗剂包括匹维溴铵、奥替溴铵、西托溴铵、美贝维林、阿尔维林；所述离子通道调节剂包括曲美布汀、舒丽启能；所述抗胆碱能药包括阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱、颠茄、解痉灵(丁溴东莨菪碱)、普鲁本辛等。
所述促动力制剂包括5-HT4受体激动剂。
所述5-HT4受体激动剂包括西沙比利、莫沙比利。
所述通便剂包括膨胀性泻剂、溶剂性泻剂、刺激性泻剂、高渗性泻剂。
所述膨胀性泻剂包括纤维素、康赐尔；所述溶剂性泻剂包括聚乙二醇4000；所述刺激性泻剂包括酚肤片、通便灵；所述高渗性泻剂包括甘露醇、硫酸镁、番泻叶。
所述止泻药包括吸附剂、阿片受体激动剂、5-HT3受体拮抗剂。
所述吸附剂包括蒙脱石散；所述阿片受体激动剂包括洛哌丁胺、复方地芬诺酯；所述5-HT3受体拮抗剂包括阿洛司琼、雷莫司琼。
所述广谱抗生素包括利福昔明。
所述泻药包括渗透性泻剂、容积性泻药、刺激性泻药。
所述渗透性泻剂包括聚乙二醇、乳果糖；所述容积性泻药包括车前子制剂、麦麸；所述刺激性泻药包括酚酞片、吡沙可啶、蒽醌类。
所述益生菌包括乳杆菌、双歧杆菌。
所述抗抑郁焦虑药物包括三环类抗抑郁药、5-羟色胺再摄取抑制剂。
所述三环类抗抑郁药包括阿米替林、地昔帕明；所述5-羟色胺再摄取抑制剂包括帕罗西汀、西酞普兰。
与现有技术相比，本发明首次将化合物应用于肠易激综合症的治疗药物中，具有如下优势：
(1)适用范围广：化合物可以显著改善腹泻型或/和便秘型肠易激综合症，对包括腹痛、腹部膨胀、大便稠度异常、大便次数异常、肠道行为改变、胀气(如腹部胀气)、便秘、腹泻、交替腹泻和便秘、肠胃气胀、嗳气、粘液便，和上消化道症状的一种或多种症状有抑制作用。
(2)治疗效果显著：对模型大鼠的5-HT等激素有良好的调节作用，对模型大鼠的腹泻和便秘症状均有显著的缓解作用。
具体实施例
以下通过具体实施例进一步说明本发明的发明内容，但应该理解，本发明实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1化合物对药物致泻构建的腹泻型肠易激综合症(D-IBS)大鼠的治疗作用
1.材料与方法
1.1试验动物
SD雄性大鼠，体重180-220g。
1.2构建模型
将大鼠于上午8：00给予番泻叶灌胃，按10mL/kg剂量，每天一次，连续4周，并从番泻叶灌胃第二周其用木夹夹尾以激怒大鼠，令其打架，每天30min。第5周起停止造模。
1.3分组及药物
空白组：8只没有参与造模的正常大鼠，灌胃给药生理盐水，按体重20mL/kg；
模型组：8只模型大鼠，灌胃给药生理盐水，按体重20mL/kg；
阳性对照组：8只模型大鼠，灌胃给药1mg/mL匹维溴铵的水溶液，按体重20mL/kg；
DXL-A-24低剂量组：8只模型大鼠，灌胃给药0.5mg/mL化合物DXL-A-24，按体重20mL/kg；
DXL-A-24高剂量组：8只模型大鼠，灌胃给药1mg/mL化合物DXL-A-24，按体重20mL/kg。
1.4试验方法
(1)D-IBS大鼠生理情况观察
造模期间及治疗期间观察大鼠毛发、精神状态、活动、进食、饮水及大小便情况。
(2)D-IBS大鼠的小肠推进百分率及5-HT、SP含量测试
实验第9周的第一天下午17：00开始禁食，至次日上午8：00开始动物实验。各组大鼠灌服已配制好的活性炭混悬液，灌胃量为10mL/kg，脱颈处死，剖腹取出上端自幽门、下端至回盲部的肠管，铺直后测量幽门至回盲部全长(小肠总长度)及幽门至炭末前沿的距离(炭末推进长度)，计算小肠推进百分率，并取2cm乙状结肠组织，研浆离心后测定5-HT、SP含量。
小肠推进百分率＝炭末推进长度/小肠总长度
1.5统计学处理
用SPSS10.0统计软件进行统计学处理，计量资料用
Figure BDA0003356826630000051
表示，组间比较采用单因素方差分析。
2.结果
2.1D-IBS大鼠生理情况变化
大鼠造模前，其毛色光滑，反应迅速敏捷，精神状态良好，大便正常。大鼠给予番泻叶灌胃后，出现便溏，偶现水样便，皮毛松弛，四肢无力，精神萎靡，活动减少，消瘦等现象。阳性对照组和化合物高、低剂量组可明显缓解由番泻叶引起的动物腹泻症状，改善大鼠的精神状况。
2.2化合物对D-IBS大鼠的小肠推进百分率及5-HT、SP含量的影响
表1DXL-A-24对腹泻型IBS大鼠的小肠推进率的影响
组别 小肠推进率
空白组 0.4294±0.0267
模型组 0.8491±0.07576##
阳性对照组 0.6857±0.06259**
DXL-A-24低剂量组 0.05937±0.05938**
DXL-A-24高剂量组 0.05269±0.06938**
#P＜0.05，##P＜0.01vs空白组：*P＜0.05，**P＜0.01vs模型组
如表1所示模型组大鼠小肠推进率与空白组相比有明显提高，具有统计学差异(P＜0.01)，表明该动物模型造模成功，阳性对照组和化合物DXL-A-24高、低剂量组的小肠推进率与模型组相比有较为明显的降低，具有极显著的统计学差异(P＜0.01)，表明不同剂量的化合物DXL-A-24均有抑制小肠蠕动的作用。
表2DXL-A-24对腹泻型IBS大鼠5-HT、SP含量的影响
组别 5-HT含量(ng/L) SP含量(ng/L)
空白组 0.8934±0.0319 0.5253±0.0649
模型组 1.2492±0.0699## 0.9438±0.0864##
阳性对照组 0.9928±0.0815** 0.08965±0.0836*
DXL-A-24低剂量组 0.9615±0.0792** 0.08232±0.0526*
DXL-A-24高剂量组 0.9268±0.0539** 0.07438±0.08659**
##P＜0.01vs空白组；**P＜0.01vs模型组
如表2所示，模型组动物结肠组织5-HT、SP含量与空白组相比有显著性差异(P＜0.01)，阳性对照组和化合物DXL-A-24高、低剂量组的5-HT、SP含量与模型组相比有较为明显的降低，特别是化合物DXL-A-24高剂量组，5-HT、SP含量与模型组相比均具有极显著的统计学差异(P＜0.01)。
实施例2化合物对心理应激方法构建的腹泻型肠易激综合症(D-IBS)大鼠的治疗作用
1.材料与方法
1.1试验动物
SD雄性大鼠，体重180-220g。
1.2构建模型
以慢性束缚夹尾刺激法诱导IBS大鼠模型。大鼠每5只同笼，用裹有海绵的夹子夹大鼠尾巴近端1/3处，注意不损伤皮肤，使其激怒，寻衅与其他大鼠厮打，从而激怒全笼大鼠打斗，观察大鼠激怒应激反应(粗叫、站立对峙、扭叫撕咬等)刺激时间持续30min。夹尾刺激结束1h后，大鼠给予30％水合氯醛(3mL/kg)麻醉，用纸带束缚前肩、前上肢及胸部，限制其搔抓头面部，但不控制其活动。自大鼠清醒后开始计时，束缚时间为2h。束缚加夹尾刺激共两周，刺激结束后2周内不进行任何实验操作。
1.3分组及药物
空白组：8只没有参与造模的正常大鼠，灌胃给药生理盐水，按体重20mL/kg；
模型组：8只模型大鼠，灌胃给药生理盐水，按体重20mL/kg；
阳性对照组：8只模型大鼠，灌胃给药1mg/mL匹维溴铵的水溶液，按体重20mL/kg；
DXL-A-24低剂量组：8只模型大鼠，灌胃给药0.5mg/mL化合物DXL-A-24，按体重20mL/kg；
DXL-A-24高剂量组：8只模型大鼠，灌胃给药1mg/mL化合物DXL-A-24，按体重20mL/kg。
于第五周起各组大鼠分别灌胃给药，时间为上午8：00，每日一次，连续给药4周，至第8周结束。
1.4试验方法
(1)D-IBS大鼠结肠转运功能测定
大鼠试验前24h禁食，按3ml/kg给予30％水合氯醛麻醉，取直径为3mm的玻璃小球沿肛门放入距肛门3cm的直肠内。大鼠苏醒后迅速移至笼内喂食饮水，笼内垫清洁滤纸。观察束缚2h内大鼠排便的粪点数和直肠内玻璃小球排出时间。给药结束后第2d分别检测以验证模型有效性及观察化合物的干预作用。
(2)D-IBS大鼠5-HT含量测定
给药结束第2天，取各组大鼠眼球血，离心，取上层血清测定5-HT含量。
(3)D-IBS大鼠结肠黏膜病理组织学观察
第14天、第28天，正常组和实验组随机取5只大鼠处死，剖取乙状结肠0.5cm，10％甲醛溶液固定，石蜡包埋，HE染色，光学显微镜下观察大鼠结肠黏膜病理组织学改变。
1.5统计学处理
用SPSS10.0统计软件进行统计学处理，计量资料用x±s表示，组间比较采用单因素方差分析。
2.结果
2.1化合物对D-IBS大鼠结肠转运功能的作用
表3DXL-A-24对腹泻型IBS大鼠结肠运转功能的干预作用
组别 大鼠粪点数 小球排出时间
空白组 3.84±0.53 21.69±1.02
模型组 4.95±0.72## 18.34±1.38##
阳性对照组 3.95±0.69* 20.67±1.52*
DXL-A-24低剂量组 4.13±0.72* 20.33±1.37*
DXL-A-24高剂量组 3.87±0.48* 21.25±1.06**
##P＜0.01vs空白组；*P＜0.05，**P＜0.01vs模型组
慢性束缚加夹尾刺激可使大鼠结肠运转加速，排便量增多，直肠内玻璃小球排出时间缩短，模型组较正常组有显著性差异(P＜0.01)。给药结束后，各给药组结肠运转功能较模型组均有显著性改善(P＜0.05)，DXL-A-24高剂量组在小球排出时间上有极显著性改善(P＜0.01)。
2.2化合物对D-IBS大鼠的5-HT含量的影响
表4DXL-A-24对腹泻型IBS大鼠的5-HT的作用
组别 5-HT含量(μg/L)
空白组 6.94±1.52
模型组 9.76±1.31##
阳性对照组 7.84±1.24*
DXL-A-24低剂量组 7.97±1.83*
DXL-A-24高剂量组 7.55±1.37**
模型组大鼠血清5-HT含量较正常组明显增高(P<0.01)，而各治疗组大鼠血清5-HT含量较模型组均有降低(P<0.01或P<0.05)，其中，DXL-A-24高剂量组作用效果最明显。
2.3D-IBS大鼠结肠组织形态变化
根据罗马Ⅲ-IBS的诊断标准，肠道没有组织病变是诊断IBS的一个重要内容。肉眼观察实验组大鼠结肠黏膜无充血、水肿、溃疡，光学显微镜下观察无弥漫性炎症细胞浸润等组织学改变。
实施例3化合物DXL-A-24对便秘型肠易激综合症(C-IBS)大鼠的治疗作用
1.材料与方法
1.1试验动物
SD大鼠，雌雄各半，体重180-220g。
1.2构建模型
用冰水灌胃法建立C-IBS模型，大鼠单笼独立饲养，每天灌胃给予0-4℃的生理盐水2mL，造模14天，并观察，造模成功的标准是大便干硬，大便含水量降低。
1.3分组及给药
空白组：8只没有参与造模的正常大鼠，灌胃给药生理盐水，按体重20mL/kg；
模型组：8只模型大鼠，灌胃给药生理盐水，按体重20mL/kg；
阳性对照组：8只模型大鼠，灌胃给药0.4mg/mL西沙必力的混悬液,按体重20mL/kg；
DXL-A-24低剂量组：8只模型大鼠，灌胃给药0.2mg/mL化合物DXL-A-24，按体重20mL/kg；
DXL-A-24高剂量组：8只模型大鼠，灌胃给药0.4mg/mL化合物DXL-A-24，按体重20mL/kg。
灌胃给药3周后开始指标检测。
1.4试验方法
(1)C-IBS大鼠粪便情况测试
灌胃给药期间，在第14天、20天收集各组大鼠粪便，各组大鼠置于代谢笼中，收集3-18h粪便，记录粪便点数。将取出的粪便颗粒置于10mL离心管中，记录粪便初始质量。80℃真空减压干燥至恒重，记录粪便的最终质量。
(2)C-IBS大鼠的5-HT、SS、SP含量测定
末次给药结束6h后，10％水合氯醛麻醉，腹主动脉取血、取脊髓腰膨大段。酶联免疫吸附法检测给药后各组大鼠血清中5-HT含量、血浆中SS、SP含量。
1.5统计学处理
用SPSS10.0统计软件进行统计学处理，计量资料用
Figure BDA0003356826630000091
表示，组间比较采用单因素方差分析。
2.试验结果
2.1化合物对C-IBS大鼠排便情况的影响
表5便秘型IBS大鼠14天和20天的排便频率和粪便含水量情况
Figure BDA0003356826630000092
##P＜0.01vs空白组；**P＜0.01vs模型组
如表5所示，化合物DXL-A-24可显著增加C-IBS大鼠的排便频率和粪便含水量，对C-IBS有较好的治疗效果。
2.2化合物对C-IBS大鼠的5-HT、SS、SP含量的影响
表6便秘型IBS大鼠的5-HT、SS、SP含量
组别 5-HT含量(ng/L) SS含量(ng/L) SP含量(ng/L)
空白组 159.64±6.48 122.14±5.97 146.98±8.37
模型组 186.29±4.39## 132.05±6.28## 156.29±7.94##
阳性对照组 173.26±7.24** 122.86±8.61** 149.36±7.38*
DXL-A-24低剂量组 182.69±7.84* 126.26±6.29* 149.67±5.62*
DXL-A-24高剂量组 175.73±5.97** 124.24±7.12* 147.28±6.92**
#P＜0.05，##P＜0.01vs空白组：*P＜0.05，**P＜0.01vs模型组
与空白组相比，模型组血清5-HT含量升高(P<0.01),与模型组相比，各给药组血清5-HT含量均呈降低，其中，高剂量组和阳性对照组作用相当；与空白组相比，模型组血浆SS含量升高(P<0.01),与模型组相比，各给药组血浆SS含量均呈降低，高、低剂量组与模型组相比，有显著性差异(P<0.05)；与空白组相比，模型组血浆SP含量上升(P<0.01),与模型组相比，各给药组血浆SP含量均呈下降趋势。其中，高剂量组含量与模型组相比有极显著性差异(P<0.01)。试验结果表明，化合物DXL-A-24对C-IBS大鼠有一定的干预作用，其作用机制可能是通过调整模型大鼠血清5-HT含量，血浆SS、SP含量等来实现的。

Claims (10)

1.化合物DXL-A-24在制备预防和/或治疗肠易激综合症的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肠易激综合症为腹泻型或/和便秘型肠易激综合症。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肠易激综合症伴有抑郁状态。
4.一种药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1-3任一权利要求所述化合物DXL-A-24或其药学上可接受的盐或其光学异构体及至少一种药学上可接受的辅料。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为口服制剂、注射剂、透皮贴、擦剂、膏剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述口服制剂为片剂，糖浆，口服液，颗粒剂或胶囊剂。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的给药剂量为0.01mg/kg/d～30mg/kg/d。
8.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物的给药剂量为0.03mg/kg/d～3mg/kg/d。
9.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可与常规改善症状的其它药物联用。
10.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述其它药物选自解痉剂、促动力制剂、通便剂、止泻剂、广谱抗生素、泻药、益生菌、抗抑郁焦虑药物的至少一种。
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