CN114786711B - 预防或治疗肠易激综合征的药物组合 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种预防或治疗肠易激综合征的药物组合，所述药物组合包含多司马酯和溶菌酶。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及预防或治疗肠易激综合征的药物组合。
背景技术
肠易激综合征(Irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的功能性肠道疾病，患病率高。Meta分析显示中国人群肠易激综合征患病率为1.0％～16.0％，总体患病率为6.5％，其中符合Manning标准的患病率为11.5％，符合罗马Ⅲ标准的患病率为8.9％。
肠易激综合征为一种慢性疾病，表现为与排便或排便习惯改变相关的腹痛或腹部不适。腹痛、腹胀(bloating)、腹部膨隆(distension)和排便障碍是肠易激综合征的常见症状，且会反复发作，给患者带来很大痛苦，降低生活质量。
根据罗马Ⅲ标准，并基于患者的大便性状，肠易激综合征可分为：腹泻型肠易激综合征(IBS-D)、便秘型肠易激综合征(IBS-C)、混合型肠易激综合征(IBS-M)和不定型肠易激综合征(Un-subtyped IBS)。患者通常在这些亚型中转换。
肠易激综合征缺乏可检测的器质性病因，其病因仍然未知。实验室检查、X线检查及活检未见解剖学异常。情感因素、饮食、药物或者激素可能诱发或者加重消化道症状。
内脏高敏感(Visceral hypersensitivity)是肠易激综合征的核心发病机制，在肠易激综合征症状发生和疾病发展中有重要作用。绝大多数研究证实，肠易激综合征患者存在直肠和结肠的内脏高敏感，即肠道对刺激的感受性增强。内脏高敏感是肠易激综合征的腹痛、腹胀等腹部不适症状发生的核心病理生理机制。肠易激综合征患者对结直肠扩张(压力)刺激敏感，无论腹泻型还是便秘型肠易激综合征患者的疼痛阈值均比对照组降低。
目前的肠易激综合征治疗药物包括解痉药、泻药、止泻药、抗抑郁药(TCAs、SSRIs)、抗生素、5-HT3受体拮抗剂、5-HT4受体部分激动剂、鸟苷酸环化酶-C激动剂和μ-阿片受体激动剂等，但是现有的肠易激综合征治疗药物存在明显的副作用。解痉药可以短期缓解腹泻型肠易激综合征患者的症状，对腹痛有一定疗效。这类药物包括选择性肠道平滑肌松弛药(如匹维溴铵、奥替溴铵、西托溴铵、美贝维林、阿尔维林)和抗胆碱药(如东莨若碱)等。平滑肌松弛类解痉药的常见副作用包括呼吸困难、头痛、晕眩、皮肤瘙痒和红疹等。抗胆碱类解痉药可导致心跳加快、视力模糊、便秘等，患有胃食管反流病、急性心肌梗死、高血压、甲亢和容易患上闭角青光眼的病人须慎用，前列腺增生患者须避免使用。5-HT3受体拮抗剂阿洛司琼在美国最初被FDA批准用于治疗腹泻型肠易激综合征女性患者，因该药引起缺血性结肠炎和便秘并发症，后来又缩小了适应症范围，仅用于症状严重的患者。5-HT4受体部分激动剂替加色罗被批准用于女性便秘型肠易激综合征患者缓解症状的短期治疗。但由于存在心血管不良事件的风险，这种药物在美国的销售已经暂停。利福昔明在美国被批准用于腹泻型肠易激综合征的治疗，但说明书标签有关于难辨梭菌相关腹泻的黑框警告。
临床上对于疗效好、不良反应少或副作用小的肠易激综合征治疗药物仍存在迫切的需求。
发明内容
本发明的目的在于提供多司马酯和溶菌酶的药物组合在制备用于预防或治疗肠易激综合征的药物中的应用，提供一种用于预防肠易激综合征、治疗肠易激综合征的药物组合物，以及一种预防或治疗肠易激综合征的方法。
为此，在本发明的第一方面，本发明提出了药物组合在制备用于预防或治疗肠易激综合征的药物中的应用，所述药物组合包含多司马酯和溶菌酶。发明人发现，将多司马酯与溶菌酶组合使用，可预防和治疗肠易激综合征，二者具有明显的协同增效作用。
在一些实例中，所述肠易激综合征包含内脏高敏感的特征。
发明人还发现，药物组合中多司马酯与溶菌酶的质量比对于二者协同治疗肠易激综合征有较大影响。在一些实例中，所述组合中多司马酯与溶菌酶的质量比为(0.05～100):1，且不包括0.05:1。在一些实例中，所述组合中多司马酯与溶菌酶的质量比为(0.1～10):1。多司马酯与溶菌酶的质量比为0.05:1时无协同作用，质量比在(0.1～10):1时有显著的协同作用，比例超过这一区间时协同作用减弱。
在一些实例中，所述溶菌酶的效价大于20000U/mg。
药物组合中的多司马酯和溶菌酶可分别以独立制剂的形式给药(联合用药)，也可以以存在于同一制剂中的形式(药物组合物)给药。在一些实例中，多司马酯和溶菌酶以药物组合物的形式给药。
在一些实例中，所述药物组合物为口服制剂。在一些实例中，所述口服制剂为口服常释制剂、口服缓释制剂、口服控释制剂中的任意一种。在一些实例中，所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂中的任意一种。
在一些实例中，所述药物组合物中还含有药学上可接受的辅料。在一些实例中，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、助悬剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂、润湿剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂和包衣材料中的至少一种。
在一些实例中，多司马酯和溶菌酶分别以独立制剂的形式给药。
在一些实例中，所述独立制剂还含有药学上可接受的辅料。在一些实例中，药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、助悬剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂、润湿剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂和包衣材料中的至少一种。
发明人经过进一步研究发现，与溶菌酶的其他制剂相比，所述溶菌酶采用肠溶制剂，特别是在大肠，尤其是在结肠释放药物的制剂时，能更好地发挥与多司马酯的协同作用，在治疗肠易激综合征时产生更好的疗效。
根据具体需要，所述肠溶制剂为具有肠溶功能的常释制剂、缓释制剂、控释制剂等肠溶制剂形式，可以是具有肠溶功能的片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂等肠溶制剂形式，也可以是它们的任意组合。在一些实例中，所述肠溶制剂为肠溶片剂。在一些实例中，所述肠溶制剂是结肠肠溶的片剂。
在一些实例中，所述多司马酯为口服制剂形式。根据具体需要，所述多司马酯为常释制剂、缓释制剂或控释制剂等制剂形式，可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂等制剂形式，也可以是它们的任意组合。在一些实例中，所述多司马酯为片剂。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种用于预防或治疗肠易激综合征的药物组合物，所述药物组合物包含多司马酯和溶菌酶。发明人发现，将多司马酯与溶菌酶组合使用，可预防和治疗肠易激综合征，二者具有明显的协同增效作用。
发明人发现，药物组合物中所述多司马酯与溶菌酶的质量比对于二者协同治疗肠易激综合征有较大影响。在一些实例中，药物组合物中多司马酯与溶菌酶的质量比为(0.05～100):1，且不包括0.05:1，在一些实例中，药物组合物中多司马酯与溶菌酶的质量比为(0.1～10):1。
在一些实例中，所述溶菌酶的效价大于20000U/mg。
在一些实例中，所述药物组合物为口服制剂。在一些实例中，所述口服制剂为口服常释制剂、口服缓释制剂、口服控释制剂中的任意一种。在一些实例中，所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂中的任意一种。
在一些实例中，所述药物组合物中还含有药学上可接受的辅料。在一些实例中，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、助悬剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂、润湿剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂和包衣材料中的至少一种。
所述药物组合物可通过以下方法制备得到:
将多司马酯与溶菌酶混合，再添加药学上可接受的辅料制得药物组合物。
或者分别将多司马酯和溶菌酶与药学上可接受的辅料制成多司马酯制剂亚单元和溶菌酶制剂亚单元，将两种制剂亚单元混合得到药物组合物。优选地，多司马酯制剂亚单元为肠溶剂型或胃溶剂型，溶菌酶制剂亚单元为肠溶剂型。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种预防或治疗肠易激综合征的方法，包括向肠易激综合征患者给药有效量的多司马酯和溶菌酶。
发明人发现，多司马酯与溶菌酶的质量比对于二者协同治疗肠易激综合征有较大影响。在一些实例中，多司马酯与溶菌酶的质量比为(0.05～100):l，且不包括0.05:1。在一些实例中，多司马酯与溶菌酶的质量比为(0.1～10):1。
在一些实例中，所述溶菌酶的效价大于20000U/mg。
在一些实例中，所述多司马酯的每日给药量为0.05～20g；优选地，所述多司马酯的每日给药量为0.1～10g。
在一些实例中，所述多司马酯或者溶菌酶可分别给药1～3次/天。
在一些实例中，多司马酯或溶菌酶可分别以独立制剂的形式给药(联合用药)，也可以以存在于同一制剂中的形式(药物组合物)给药。
在一些实例中，多司马酯和溶菌酶以药物组合物的形式给药。
在一些实例中，所述药物组合物为口服制剂。在一些实例中，所述口服制剂为口服常释制剂、口服缓释制剂、口服控释制剂中的任意一种。在一些实例中，所述口服制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂中的任意一种。
在一些实例中，所述药物组合物中还含有药学上可接受的辅料。在一些实例中，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、助悬剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂、润湿剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂和包衣材料的至少一种。
在一些实例中，多司马酯和溶菌酶分别以独立制剂的形式给药。
在一些实例中，所述独立制剂还含有药学上可接受的辅料。在一些实例中，药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、助悬剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂、润湿剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂和包衣材料中的至少一种。
发明人经过进一步研究发现，与溶菌酶的其他制剂相比，所述溶菌酶采用肠溶制剂，特别是在大肠，尤其是在结肠释放药物的制剂时，能更好地发挥与多司马酯的协同作用，在治疗肠易激综合征时产生更好的疗效。
根据具体需要，所述肠溶制剂为具有肠溶功能的常释制剂、缓释制剂、控释制剂等肠溶制剂形式，可以是具有肠溶功能的片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂等肠溶制剂形式，也可以是它们的任意组合。在一些实例中，所述肠溶制剂为肠溶片剂。在一些实例中，所述肠溶制剂是结肠肠溶的片剂。
在一些实例中，所述多司马酯为口服制剂形式。根据具体需要，所述多司马酯为常释制剂、缓释制剂或控释制剂等制剂形式，可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂等制剂形式，也可以是它们的任意组合。
在一些实例中，所述多司马酯为片剂。
本发明的有益效果是:
本发明提供的多司马酯和溶菌酶的组合可显著改善肠易激综合征，二者在改善肠易激综合征方面具有协同增效作用。通过试验发现，本发明的多司马酯和溶菌酶组合可明显降低肠易激综合征模型动物的腹壁撤退反射(AWR)评分和肌电图(EMG)AUC值，明显改善内脏高敏感状态。此外由于内脏高敏感特征存在于各型肠易激综合征中，因此本发明的组合可适用于各型肠易激综合征。另外，持续给药一个月在所有试验动物身上均未显示出明显的毒性，说明副作用小。因此本发明提供了一种新的、适用广泛的、疗效好且副作用小的治疗肠易激综合征的药物组合。
具体实施方式
下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明阐述的原理做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，而并非要限定于下文示例的具体数据。
定义：
肠易激综合征(Irritable bowel syndrome，IBS)：肠易激综合征是一种功能性肠道疾病，表现为与排便或排便习惯改变相关的腹痛或腹部不适；腹痛、腹胀(bloating)、腹部膨隆(distension)和排便障碍是常见的特征。
内脏高敏感(Visceral hypersensitivity)：内脏高敏感是指肠道对刺激的感受性增强，包括引起内脏疼痛或不适刺激的阈值降低、内脏对生理性刺激产生不适感或者对伤害性剌激反应强烈的现象。不仅直肠和结肠可表现出内脏高敏感，消化道其他区域如空肠、食管也可表现出内脏高敏感。肠易激综合征动物或患者存在内脏高敏感，内脏高敏感是肠易激综合征的腹痛、腹胀等腹部不适症状发生的核心病理生理机制。内脏高敏感可以放大胃肠动力事件而产生症状。肠易激综合征动物或患者的内脏高敏感包括但不限于对结直肠扩张(压力)刺激敏感、对温度的刺激呈高敏感、对生理刺激(例如进餐)的高反应性。
多司马酯(Dosmalfate)：多司马酯是一种胃粘膜保护剂，被批准用于治疗胃、十二指肠溃疡。其化学名称为地奥明七双(硫酸氢盐)铝复合物，分子式为Al7(OH)14(C28H25O36S7)[Al(OH)3]7。动物实验和人体研究均表明，多司马酯可有效治疗消化道溃疡，其不良反应轻微且发生率低。
溶菌酶(Lysozyme)：溶菌酶，是来源于动物、植物、微生物的溶菌酶，或者是天然溶菌酶的重组物。例如可以是鸡蛋溶菌酶、人溶菌酶、重组人溶菌酶、噬菌体溶菌酶等。本发明中的溶菌酶还包括其药用盐，例如盐酸盐、氯化物、硫酸盐或氨基酸盐等。鸡蛋溶菌酶为溶菌酶的主要商业来源，其活性与人溶菌酶接近，许多上市药物使用的溶菌酶即为鸡蛋溶菌酶。人溶菌酶在人体内广泛分布、大量存在。溶菌酶的安全性很高。
肠溶制剂：肠溶制剂是指在胃中不释放或是几乎不释放药物，而进入肠中，在肠道的某些部位能大部分或全部释放药物的制剂。人体的肠道包括小肠和大肠，其中小肠又分为十二指肠、空肠、回肠，大肠又分为盲肠、结肠、直肠。消化道的不同部位具有不同的pH值，例如胃中pH值约1～3，小肠中pH值约4-7，大肠中pH值约7-8。通过选用pH依赖性降解材料作为制剂辅料，可以制备得到在消化道特定部位定向释放药物的制剂，例如小肠肠溶制剂或大肠肠溶制剂。具体可以包括十二指肠肠溶制剂、空肠肠溶制剂、回肠肠溶制剂、盲肠肠溶制剂、结肠肠溶制剂或者直肠肠溶制剂等。
下面描述了多司马酯的单独制剂、溶菌酶的单独制剂，以及多司马酯和溶菌酶的药物组合物的示例性制备方法。
溶菌酶原料可以市售获得，效价大于20000U/mg；多司马酯原料可以根据现有技术方法制备得到。
多司马酯片：以多司马酯为原料，使用普通片剂辅料压片即得。
溶菌酶颗粒剂：以溶菌酶为原料，加入等量的淀粉，混合均匀，加入粘合剂(水)制粒，干燥即得。
溶菌酶结肠肠溶颗粒剂：以溶菌酶为原料，加入等量的淀粉，混合均匀，加入粘合剂(水)制粒，干燥，得到溶菌酶颗粒。将制备的溶菌酶颗粒按照常规方法包市售结肠肠溶衣，得到溶菌酶结肠肠溶颗粒剂。
多司马酯溶菌酶复方胶囊：以溶菌酶为原料，加入等量的淀粉，混合均匀，加入粘合剂(水)制粒，干燥，得到溶菌酶颗粒。将制备的溶菌酶颗粒按照常规方法包市售结肠肠溶衣，得到溶菌酶结肠肠溶颗粒。以多司马酯为原料，加入普通颗粒剂辅料，制粒得到多司马酯颗粒。将溶菌酶结肠肠溶颗粒和多司马酯颗粒以适当的配比装入普通空胶囊中，即得多司马酯溶菌酶复方胶囊。
下述实施例通过动物试验对本发明进行具体的说明。
所用的试验动物、试剂等均通过市售获得。试验中采用的相关测试方法以及相关仪器的具体操作方式等均是本领域技术人员所熟知的。所用的多司马酯，以及溶菌酶结肠肠溶颗粒剂均为湘北威尔曼制药有限公司提供。
实施例
多司马酯与溶菌酶的组合对肠易激综合征模型动物的治疗作用
本实施例通过对新生SD大鼠(Sprague-Dawley rats)在8日龄至21日龄期间每日施以结直肠扩张作为刺激因素，诱导产生肠易激综合征模型，该模型动物存在肠易激综合征的内脏高敏感，且不伴随有结肠炎症或黏膜损伤；21日龄至8周龄期间不再予以结直肠扩张刺激；8周龄至3月龄期间每日灌胃给予试验药物或安慰剂；在8周龄(1个月的给药期间开始之前)和3月龄左右(1个月的给药期间结束之后)时通过腹壁撤退反射试验和肌电图试验测试大鼠对结直肠扩张刺激的行为和神经反应。
1、动物及分组处理
正常体重的8日龄新生雄性SD大鼠，暴露于12:12小时的亮-暗周期循环。每12只新生大鼠与1只成年雌鼠同笼鼠乳喂养，直至25日龄。然后将新生大鼠每4只同笼喂养，可自由进食和饮水。
将所述SD大鼠随机分为正常对照组、模型组、多司马酯组、溶菌酶组、组合一组(多司马酯与溶菌酶的给药量之比0.05:1)、组合二组(多司马酯与溶菌酶的给药量之比0.1:1)、组合三组(多司马酯与溶菌酶的给药量之比10:1)和组合四组(多司马酯与溶菌酶的给药量之比20:1)，每组分配12只动物。
2、造模
除正常对照组外，其余各组大鼠在8日龄至21日龄期间每日施以结直肠扩张(CRD)刺激来诱导肠易激综合征，具体操作方法为：将手术手套手指做成的一个柔性球囊(带聚四氟乙烯导管；球囊在实验前应充气过夜，使其具有较好的顺应性)涂抹凡士林后经大鼠肛门插入到达结肠，在距肛门2cm的尾部处固定。球囊通过导管与阀门相连，阀门另外还连接有血压计。将大鼠置于小塑料笼中限制其转身，适应30分钟。用血压计将球囊缓慢充气到60mmHg，刺激20秒后放气；1小时内再重复刺激2次(每次间隔30分钟)。
正常对照组大鼠处理方法与其它组相似，但未将球囊插入结肠，而是在大鼠8日龄至21日龄期间每天轻轻地触摸其会阴区。
造模完成时，仅正常对照组有1只大鼠死亡，其余动物均完成了后续实验过程。
3、药物配制和给药
除正常对照组和模型组外，其余各组大鼠在8周龄至3月龄期间每日灌胃给予试验药物(润湿于0.5％羧甲基纤维素钠溶液中)，给药量为8ml。
溶菌酶组:溶菌酶结肠肠溶颗粒100mg/kg(以溶菌酶计)。
多司马酯组:多司马酯100mg/kg。
组合一组:溶菌酶结肠肠溶颗粒100mg/kg(以溶菌酶计)，多司马酯5mg/kg。
组合二组:溶菌酶结肠肠溶颗粒100mg/kg(以溶菌酶计)，多司马酯10mg/kg。
组合三组:溶菌酶结肠肠溶颗粒100mg/kg(以溶菌酶计)，多司马酯1000mg/kg。
组合四组:溶菌酶结肠肠溶颗粒100mg/kg(以溶菌酶计)，多司马酯2000mg/kg。
模型组每日给予等量的0.5％羧甲基纤维素钠溶液。正常对照组不给任何药物。
4、测试
结直肠扩张(CRD)模型已成为评估动物内脏敏感性的标准工具。腹壁撤退反射和肌电图测试是评价结直肠扩张刺激后动物反应的最常用方法。
4.1腹壁撤退反射(abdominal withdrawal reflex，AWR)试验
腹壁撤退反射试验用于测试大鼠对结直肠扩张刺激的行为反应。在相应各组大鼠达到8周龄(1个月的给药期间开始之前)和3月龄(1个月的给药期间结束之后)时进行。腹壁撤退反射测试前禁食过夜，以减少消化道内容物。
试验时，将手术手套手指做成的一个柔性球囊(带聚四氟乙烯薄璧导管；球囊在实验前应充气过夜，使其具有较好的顺应性)涂抹凡士林后经大鼠肛门插入7cm到达结肠，在距肛门2cm的尾部处固定。球囊通过导管与阀门相连，阀门另外还连接有血压计。将大鼠置于小塑料笼中限制其转身，适应30分钟。用血压计分别将球囊充气到20、40和60mm Hg压力下进行测试。每次测试时，将压力维持20秒，由盲法观察者记录在压力维持的20秒期间内大鼠的腹壁撤退反射评分，每个压力条件下重复测试3次，取3次测试的平均值作为结果。每次测试之间让大鼠休息10分钟，不同压力之间也休息10分钟。
腹壁撤退反射(AWR)评分规则如下：0＝无行为反应；1＝头部短暂运动，然后静止不动；2＝腹肌收缩；3＝腹部抬离笼的平台；4＝骨盆结构拱起。
4.2肌电图(electromyography，EMG)试验
通过测量腹外斜肌的肌电图活性，定量大鼠对结直肠扩张的内脏高敏感反应(神经反应)。在各组大鼠达到3月龄(l个月的给药期间结束之后)，完成腹璧撤退反射试验后进行。
在各组大鼠达到3月龄，完成腹壁撤退反射试验的次日，给大鼠腹腔注射适量戊巴比妥溶液(50mg/ml)，充分麻醉。剪去下腹部和后颈部的毛发，将针电极(钨微电极)植入到大鼠的腹部左侧，固定在腹外斜肌肌肉层内，将电极丝线经大鼠左侧身体的皮下穿过至后颈处的一个小切口，从该小切口处穿出。缝合大鼠腹部和颈部的伤口，放回笼中。手术后第3日，禁食过夜，以减少消化道内容物。手术后第4日，开始肌电图测试。用与腹壁撤退反射试验相同的方法进行结直肠扩张刺激，同时用生理信号采集处理系统记录在各个结直肠扩张压力(20、40和60mm Hg)刺激下大鼠腹外斜肌的放电活动，每次将压力维持20秒，每个压力测试3次，取3次测试的平均值作为结果。每次测试之间让大鼠休息10分钟，不同压力之间也休息10分钟。
肌电图测试结果用结直肠扩张起始后的30秒期间的曲线下面积(AUC)表示，每个数据相对平均基线振幅(average baseline amplitude，定为100％)进行归一化处理。
5、试验结果和评价
腹璧撤退反射与肌电图测试
腹壁撤退反射的评分越高，表明大鼠对结直肠扩张刺激的行为反应越强烈，进一步说明内脏敏感性越高，因此表明肠易激综合征越严重。
肌电图的AUC值(相对平均基线振幅归一化)越大，说明大鼠对结直肠扩张刺激的神经反应越强烈，进一步说明内脏敏感性越高，因此表明肠易激综合征越严重。表1～3列出了该试验的统计结果。
表1：8周龄时各组动物的腹壁撤退反射试验评分结果
**表示与相应压力下正常对照组相比有显著差异(P<0.01)。
表2：3月龄时各组动物的腹壁撤退反射试验评分结果
**表示与相应压力下的正常对照组相比有显著差异(P<0.01)，##表示与相应压力下的模型组相比有显著差异(P<0.01)，&&表示与相应压力下的溶菌酶组相比有显著差异(P<0.01)，&表示与相应压力下的溶菌酶组相比有差异(P<0.05)。
表3：3月龄时各组动物的肌电图测试结果
**表示与相应压力下的正常对照组相比有显著差异(P<0.01)，##表示与相应压力下的模型组相比有显著差异(P<0.01)，&&表示与相应压力下的溶菌酶组相比有显著差异(P<0.01)，&表示与相应压力下的溶菌酶组相比有差异(P<0.05)。
本试验对新生大鼠连续施加结直肠扩张刺激，诱导产生肠易激综合征模型，造成动物内脏高敏感。结直肠扩张(colorectal distension，CRD)是临床前和临床研究中广泛应用的、可重复的内脏敏感性评估方法。结直肠扩张作为一种对肠道的有害性刺激，通过对内脏高敏感的受试者或受试动物施加结直肠扩张刺激可引起内脏疼痛反应，这种机械性扩张模型可以较好地模拟肠易激综合征患者的腹痛、腹部不适等症状，而且这种内脏剌激形式易于控制，重复性好。结直肠扩张评价内脏敏感性常在啮齿动物(如大鼠、小鼠)中进行，结直肠扩张模型已成为评估啮齿动物内脏敏感性的标准工具。
从腹璧撤退反射和肌电图测试结果可以看出，肠易激综合征动物模型造模成功，所述动物模型存在内脏高敏感，可类比人类各型肠易激综合征。与正常对照组相比，在各个试验压力下模型组动物对结直肠扩张剌激的行为反应和神经反应均明显加强。由表1-3数据可知，与正常对照组相比，模型组腹壁撤退反射评分明显增加(P<0.01)、肌电图测试的曲线下面积AUC值也明显增大(P<0.01)。说明模型组动物至少在8周龄至3月龄期间维持了肠易激综合征的内脏高敏感状态。
从试验结果可以得出以下结论:
1.给药后，溶菌酶组的腹壁撤退反射和肌电图测试结果数值与模型组相比无统计学差异(P>0.05)，表明溶菌酶单独使用治疗肠易激综合征基本没有疗效。多司马酯组情况类似。
2.给药后，组合一组的腹壁撤退反射和肌电图测试结果数值相比模型组有降低的趋势，但并无统计学差异；表明组合中多司马酯与溶菌酶的比例影响对肠易激综合征的治疗效果，二者组合须达到一定的比例才能更好地发挥协同增效作用。
3.给药后，组合二组、组合三组及组合四组的腹壁撤退反射和肌电图测试结果数值比模型组及溶菌酶组明显降低(P<0.01)；表明多司马酯溶菌酶组合起到了两种组分单独所不具有的功效，发挥了协同增效作用，可用于治疗肠易激综合征。
本试验中肌电图测试完成当天，处死大鼠，对脑、心、肝、脾、肺、肾和消化道(包括结肠)等进行组织病理学检查。与正常对照组及模型组相比，组合一组、组合二组、组合三组及组合四组大鼠均未见明显病理变化。说明本发明的组合在给药后毒副作用小,安全性高。另外，在本发明中，结肠组织病理学检查未见典型的炎症、黏膜损伤或其它异常，因此排除了炎症及黏膜损伤与试验动物内脏高敏感之间的关联。
以上用一般性说明、具体实施方式等对本发明作了详尽的描述。在本发明的基础上，本领域技术人员可以对之作合理的修改或改进，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明的内容。
Claims (12)
1.药物组合在制备用于预防或治疗肠易激综合征的药物中的应用，所述药物组合包含多司马酯和溶菌酶，药物组合中多司马酯与溶菌酶的质量比为(0.1～20):1。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：药物组合中多司马酯与溶菌酶的质量比为(0.1～10):1。
3.一种药物组合物，所述药物组合物用于预防或治疗肠易激综合征，所述药物组合物中含有多司马酯和溶菌酶，药物组合物中多司马酯与溶菌酶的质量比为(0.1～20):1。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物中多司马酯与溶菌酶的质量比为(0.1～10):1。
5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为口服制剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述口服制剂为口服常释制剂、口服缓释制剂、口服控释制剂中的任意一种。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂中的任意一种。
8.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中还含有药学上可接受的辅料。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、增溶剂、矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、助悬剂、增稠剂、防腐剂、稳定剂、抗氧剂、润湿剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂和包衣材料中的至少一种。
10.权利要求3～9任一项所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：将多司马酯与溶菌酶混合。
11.根据权利要求10所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：分别将多司马酯和溶菌酶与药学上可接受的辅料制成多司马酯制剂亚单元和溶菌酶制剂亚单元，将两种制剂亚单元混合得到药物组合物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：多司马酯制剂亚单元为肠溶剂型或胃溶剂型，溶菌酶制剂亚单元为肠溶剂型。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102379970A (zh) * | 2011-10-31 | 2012-03-21 | 江苏省中医药研究院 | 一种治疗肠易激综合征的中药组合物 |
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Family Cites Families (7)
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|---|---|---|---|---|
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| CN100372540C (zh) * | 2004-05-08 | 2008-03-05 | 孙明杰 | 多司马酯分散片及其制备办法 |
| CN1778304A (zh) * | 2004-11-23 | 2006-05-31 | 广州威尔曼新药开发中心有限公司 | 多司马酯胶囊及其制备方法 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102379970A (zh) * | 2011-10-31 | 2012-03-21 | 江苏省中医药研究院 | 一种治疗肠易激综合征的中药组合物 |
| CA3048773A1 (en) * | 2017-01-04 | 2018-07-12 | Novozymes A/S | Microbial lysozyme for use in the treatment of irritable bowel syndrome or inflammatory bowel disease |
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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