JP2024508514A - 選択的ｃｂ２受容体アゴニストによる処置の方法 - Google Patents

選択的ｃｂ２受容体アゴニストによる処置の方法 Download PDF

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Abstract

ＩＢＳに起因する腹痛の処置の方法であって、それを必要とする個体に（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミドまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を投与するステップを含む方法が提供される。

Description

過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、排便または排便習慣の変化に関連する反復性腹痛によってＲｏｍｅ ＩＶ基準に従って定義される機能性消化管（ＧＩ）疾患である（Ｌａｃｙ２０１６）。ＩＢＳを有する患者は、痙攣、膨満、および腹部膨満の他の腹部症状も経験することがあり、慢性疾患を有する他の患者と比較して生活の質の尺度において低いスコアを有し得る（ｔｅｎ Ｂｅｒｇ２００６）。ＩＢＳの３つの主要な亜型がある：ＩＢＳ－Ｃ（便秘型）、ＩＢＳ－Ｄ（下痢型）、およびＩＢＳ－Ｍ（混合型）。疼痛発作の頻度および重症度が亜型にわたって概して同様であることが示されたことを研究（Ｒｅｙ ｄｅ Ｃａｓｔｒｏ２０１５）は示唆するが、ＩＢＳ症候性エピソードの持続時間および頻度にいくつかの差異がある（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ２０１１、Ｗｅｉｎｌａｎｄ２０１１）。
西洋諸国において、ＩＢＳの有病率はおよそ１０～１５％と推定されたが、世界的にかなり大きな国と地域でばらつきがある（Ｈｕｎｇｉｎ２００５、Ｓａｉｔｏ２００２、Ｓｐｅｒｂｅｒ２０１７）。ＩＢＳは、ＧＩ専門医への紹介の５０％超を占める（Ｊｏｎｅｓ２０００、Ｓａｎｄｌｅｒ１９８４）。ＩＢＳの根本的な原因は不明であるが、運動性、上皮透過性亢進、腸内毒素症、炎症および免疫機能障害、内臓過敏、エピジェネティクス／ジェネティクス、変化した脳腸相関、および様々な心理社会的因子（例えば、過去および現在のストレス因子に対する応答、認知状態、ならびに対処行動）を含む複数の生物学的因子が全て、この障害の病因の一因となり得ることを証拠は示唆する（Ｄｒｏｓｓｍａｎ２０１６、Ｅｎｃｋ２０１６）。
ＩＢＳを有する多くの患者は、彼らの最も重度のＩＢＳ症状として腹痛を報告する（Ｄｒｏｓｓｍａｎ２００９）。オピオイド、ガバペンチン、および三環系抗うつ薬などの中枢作用性鎮痛薬を用いてＩＢＳ関連疼痛に対処する試みは、主にこれらの薬の安全性プロファイルに起因して限定的な成功をもたらした。したがって、この集団における疼痛の処置は未開発のままである（Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ２０１８）。
カンナビノイド受容体１および２（それぞれＣＢ１およびＣＢ２）は、疼痛知覚において重要な役割を果たす。ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストは、動物モデルにおいて、急性、慢性炎症性、術後、がん、および神経因性疼痛を軽減することが示された。しかし、非選択的ＣＢ１／ＣＢ２アゴニストの治療的潜在能力は、脳にあるＣＢ１の活性化に起因する向精神効果によって限定される。炎症性、神経因性、および術後疼痛の検証された齧歯類モデルにおいて、ＣＢ２選択的アゴニストは、向精神結果を伴わずに、鎮痛、抗痛覚過敏、および抗アロディニア活性を示すことが示された（Ｇｕｉｎｄｏｎ２００８）。
ある特定のＣＢ２受容体アゴニストは、疼痛の処置において有用である。当技術分野には、安全で有効な治療において、および有害事象のリスクを減らすために、ＣＢ２受容体アゴニストを使用する方法を開発する必要がある。本明細書に記載の方法は、この必要を満たし、関連する利点も提供する。
一部の態様によると、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に起因する腹痛を処置または軽減するための方法は、それを必要とする患者に、構造：
を有する治療有効量の（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を投与するステップを含む。一部の態様では、ＩＢＳは、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）および便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）から選択される。一部の態様では、患者は、１０ｍｇ～５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される。一部の態様では、患者は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される。一部の態様では、患者は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される。一部の態様では、患者は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される。一部の態様では、化合物Ａは、１日に１回、２回、または３回投与される。一部の態様では、方法は、ベースラインから患者における平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を改善するのに治療的に有効である。一部の態様によると、方法は、ベースラインからのＡＡＰＳの少なくとも３０％の改善を達成するのに治療的に有効である。
一部の態様によると、過敏性腸症候群に起因する中等度～重度の腹痛を処置または軽減するための方法は、それを必要とする患者に治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を投与するステップを含む。一部の態様では、ＩＢＳは、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）および便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）から選択される。一部の態様では、患者は、１０ｍｇ～５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される。一部の態様では、患者は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される。一部の態様では、患者は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、もしくは５００ｍｇの用量または約２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、もしくは５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される。一部の態様では、患者は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される。一部の態様では、化合物Ａは、１日に１回、２回、または３回投与される。一部の態様によると、化合物Ａは、無水非溶媒和結晶形態で投与される。一部の態様では、方法は、ベースラインから患者における平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を改善するのに治療的に有効である。一部の態様によると、方法は、ベースラインからのＡＡＰＳの少なくとも３０％の改善を達成するのに治療的に有効である。一部の態様では、患者は５以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する。一部の態様では、患者は６以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する。一部の態様では、患者は６．５以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する。一部の態様では、患者は７以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する。一部の態様では、化合物Ａの用量は、１日に３回投与される。
一部の態様によると、５以上の平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を有する個体において平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を低下させる方法は、それを必要とする患者に治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を投与するステップを含む。一部の態様によると、６以上の平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を有する個体において平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を低下させる方法は、それを必要とする患者に治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を投与するステップを含む。一部の態様では、患者は、１０ｍｇ～５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される。一部の態様では、患者は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、または５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される。一部の態様では、患者は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される。一部の態様では、患者は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される。一部の態様では、化合物Ａは、１日に１回、２回、または３回投与される。一部の態様によると、化合物Ａは、無水非溶媒和結晶形態で投与される。一部の態様によると、方法は、ベースラインからのＡＡＰＳの少なくとも３０％の改善を達成するのに治療的に有効である。一部の態様では、患者は６．５以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する。一部の態様では、患者は７以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する。一部の態様では、化合物Ａの用量は、１日に３回投与される。ある特定の態様によると、患者は重篤な有害事象を被らない。
一部の態様によると、６．５以上の平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を有する個体において平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を低下させる方法は、それを必要とする患者に治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を５０ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む。ある態様では、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態は、患者に１２週間投与され、方法は、１２週間のうち少なくとも６週間、患者のＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である。
一部の態様によると、過敏性腸症候群に起因する中等度～重度の腹痛を処置または軽減するための方法は、それを必要とする患者に治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を５０ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む。ある態様では、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態は、患者に１２週間投与され、方法は、１２週間のうち少なくとも６週間、患者のＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である。
一部の態様によると、６．５以上の平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を有する個体において平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を低下させる方法は、それを必要とする患者に治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を７５ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む。ある態様では、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態は、患者に１２週間投与され、方法は、１２週間のうち少なくとも６週間、患者のＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である。
一部の態様によると、過敏性腸症候群に起因する中等度～重度の腹痛を処置または軽減するための方法は、それを必要とする患者に治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を７５ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む。ある態様では、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態は、患者に１２週間投与され、方法は、１２週間のうち少なくとも６週間、患者のＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である。
一部の態様によると、６．５以上の平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を有する個体において平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を低下させる方法は、それを必要とする患者に治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を１００ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む。ある態様では、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態は、患者に１２週間投与され、方法は、１２週間のうち少なくとも６週間、患者のＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である。
一部の態様によると、過敏性腸症候群に起因する中等度～重度の腹痛を処置または軽減するための方法は、それを必要とする患者に治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を１００ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む。ある態様では、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態は、患者に１２週間投与され、方法は、１２週間のうち少なくとも６週間、患者のＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である。
一部の態様によると、６．５以上の平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を有する個体において平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を低下させる方法は、それを必要とする患者に治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を２００ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む。ある態様では、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態は、患者に１２週間投与され、方法は、１２週間のうち少なくとも６週間、患者のＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である。
一部の態様によると、過敏性腸症候群に起因する中等度～重度の腹痛を処置または軽減するための方法は、それを必要とする患者に治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を２００ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む。ある態様では、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態は、患者に１２週間投与され、方法は、１２週間のうち少なくとも６週間、患者のＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である。一部の態様によると、６以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する患者において、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）に起因する腹痛を処置または軽減するための方法は、それを必要とする患者に治療有効量の（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を投与するステップを含む。ある態様では、患者は６．５以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する。ある態様では、患者は７以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する。
本開示は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる処置を必要とするヒト対象を処置する方法を提供する。具体的には、本開示は、治療有効量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与するステップを含む、過敏性腸症候群に起因する腹痛を処置または軽減する方法を提供する。
選択的ＣＢ２受容体アゴニスト
ＣＢ２受容体と相互作用し、それを刺激する化合物（本明細書において「ＣＢ２受容体アゴニスト」または「ＣＢ２アゴニスト」とも称され得る）は、ＣＢ２受容体媒介障害の処置への有用性を有する。ある特定の態様では、アゴニスト化合物は、ＣＢ１受容体と比べてＣＢ２受容体に対して選択的である。一部の態様では、アゴニスト化合物は、ヒトＣＢ１受容体と比べてヒトＣＢ２受容体に対して選択的である。
ＣＢ２受容体アゴニスト化合物の非限定的な例は、それらの全体が参照により本明細書に各々組み込まれるＰＣＴ特許公開ＷＯ２０１１／０２５５４１、ＷＯ２０１２／１１６２７６、ＷＯ２０１２／１１６２７８、ＷＯ２０１２／１１６２７７、およびＷＯ２０１２／１１６２７９、ならびに米国仮特許出願６２／０８４，１６５（ＷＯ２０１６／０８５９４１）に開示される。例えば、ＣＢ２受容体アゴニスト化合物は、ＷＯ２０１１／０２５５４１に開示される化合物４９３、６９６、６９９、７００、７０４、７６５、および８２０を含む。これらの化合物は、ＷＯ２０１１／０２５５４１に開示されるように調製されてもよい。
別の態様では、ＣＢ２受容体アゴニストは、下記に示される化学構造：
を有する化合物（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（「化合物Ａ」）である。この化合物は、ＷＯ２０１１／０２５５４１の実施例１．８０に記載されるように調製されてもよく、このＰＣＴ公開において化合物６９９と称される。この化合物は、本明細書においてＡＰＤ３７１またはオロリナブとも称される。
本明細書で使用される場合、「ＡＰＤ３７１」は、上記で示される化学構造を有する（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（すなわち化合物Ａ）、ならびにＡＰＤ３７１、ＡＰＤ３７１の非晶質形態、ＡＰＤ３７１の結晶形態、ＡＰＤ３７１の結晶多形、ＡＰＤ３７１の晶癖、ＡＰＤ３７１の溶媒和物、ＡＰＤ３７１の溶媒和物の非晶質形態、ＡＰＤ３７１の溶媒和物の結晶形態、ＡＰＤ３７１の溶媒和物の結晶多形、ＡＰＤ３７１の溶媒和物の晶癖、ＡＰＤ３７１の水和物、ＡＰＤ３７１の水和物の非晶質形態、ＡＰＤ３７１の水和物の結晶形態、ＡＰＤ３７１の水和物の結晶多形、ＡＰＤ３７１の水和物の晶癖、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の非晶質形態、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の結晶形態、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の結晶多形、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の晶癖、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の溶媒和物、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の溶媒和物の非晶質形態、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の溶媒和物の結晶形態、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の溶媒和物の結晶多形、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の溶媒和物の晶癖、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の水和物、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の水和物の非晶質形態、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の水和物の結晶形態、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の水和物の結晶多形、ＡＰＤ３７１の薬学的に許容される塩の水和物の晶癖、および上記のいずれかの同位体濃縮（例えば重水素）類似体を含むがこれらに限定されない、その全ての化学的および物理的形態を指す。
ＡＰＤ３７１は、骨関節炎疼痛、パクリタキセル誘発性神経因性疼痛、および有痛性末梢糖尿病性神経障害のモデルにおいて持続性の有効性を実証した。この化合物は、ヒトＣＢ１受容体と対比して＞１，０００倍のヒトＣＢ２受容体に対する選択性も実証する。この化合物は、ＣＰ５５，９４０と比べてラットおよびヒトＣＢ２受容体の高い受容体内在化有効性（それぞれ１０５％および９６％）も実証した。骨関節炎疼痛モデルにおいて、この化合物は、迅速に低下する血漿濃度にもかかわらず、投薬後４時間のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を維持した。ＡＰＤ３７１を用いて内臓痛を含む疼痛を処置する方法は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０２０－００７８３５８号に記載される。
経口投与について、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液体の形態であり得る。医薬組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投与単位の形態で作製される。そのような投与単位の例は、ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどの従来の添加剤；結晶セルロース、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなどの結合剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチル－セルロースナトリウムなどの崩壊剤；およびタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を有する、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤である。
本発明の化合物またはその溶媒和物、水和物もしくは生理学的に機能的な誘導体は、医薬組成物中の活性成分、具体的にはカンナビノイド受容体モジュレーターとして使用され得る。用語「活性成分」は、「医薬組成物」の文脈で定義され、薬学的利益を提供しないと一般的に認識される「不活性成分」と対照的に、主要な薬理学的効果を提供する医薬組成物の成分を意味することが意図される。
製剤は、任意の適切な方法によって、典型的には、活性化合物を液体または微粉化した固体担体または両方と必要とされる割合で均一に混合し、次いで必要な場合、得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製され得る。
結合剤、充填剤、許容される湿潤剤、錠剤化滑沢剤および崩壊剤などの従来の賦形剤は、経口投与用の錠剤およびカプセル剤中に使用され得る。経口投与用の液体調製物は、液剤、乳剤、水性または油性懸濁剤およびシロップ剤の形態であり得る。代替的に、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルで再構成され得る乾燥粉末の形態であり得る。懸濁化または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含む）、保存剤および香料および着色料などの追加の添加剤が液体調製物に添加され得る。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、それを密封する前に、溶液を濾過滅菌することによって調製され得る。これらは、剤形を調製するための当技術分野で周知の多くの適当な方法のほんのいくつかの例である。
本発明の化合物は、当業者に周知の技術を使用して医薬組成物に製剤化され得る。本明細書で言及されるもの以外の適切な薬学的に許容される担体は当技術分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、２０００、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（編者：Ｇｅｎｎａｒｏら）を参照されたい。
予防または処置において使用するために、本発明の化合物が、代替の使用において、未加工（ｒａｗ）のまたは純粋な化学物質として投与され得ることが可能であるが、薬学的に許容される担体をさらに含む医薬製剤または組成物として化合物または活性成分を提供することが好ましい。
本発明の化合物は、従来の助剤、担体、または希釈剤と一緒に、その医薬製剤および単位投与量の形態にされてもよく、そのような形態で、錠剤もしくは充填カプセル剤などの固体、または液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、ゲル剤もしくはそれらを充填したカプセル剤などの液体として用いられ得る。そのような医薬組成物およびその単位剤形は、追加の活性化合物または有効成分ありまたはなしで、従来の成分を従来の割合で含んでもよく、そのような単位剤形は、用いられる意図される１日投与量範囲に見合う任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。
本発明の化合物を使用する場合の用量は、幅広い限度内で変動してもよく、慣習のようにおよび医師に公知のように、それは各々の個々の場合において個々の状態に合わせられる。それは、例えば、処置される病気の性質および重症度、患者の状態、用いられる化合物または急性もしくは慢性疾患状態が処置されるかもしくは予防が行われるかどうかまたは本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物が投与されるかどうかに依存する。本開示の組成物および方法に含めるための一部の非限定的な好ましい投与量は、約１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、および４５０ｍｇを含む。特に、相対的に多い量が必要と考えられる場合、複数の用量、例えば２、３、または４用量が日中に投与され得る。個体に応じておよび患者の医師または介護者から適当と考えられる場合、本明細書に記載の用量から上方または下方に逸脱する必要があり得る。本発明の化合物の投与量に対する調整は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１９－０１６００５８号に開示される。
一部の態様では、約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、または１５０ｍｇの化合物Ａが１日に３回投与される。
一部の態様では、約７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、または２２５ｍｇの化合物Ａが１日に２回投与される。
一部の態様では、約１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１７５ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２２５ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２７５ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、または４５０ｍｇの化合物Ａが１日に投与される。
一部の態様によると、本開示は、そのような処置を必要とする患者において腹痛を処置または軽減するための方法であって、患者に治療有効量の化合物Ａならびにその薬学的に許容される塩およびＮ－オキシドを投与するステップを含む方法を提供する。一部の態様では、処置される腹痛は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に起因する疼痛である。一部の態様では、処置される腹痛は、便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）に起因する疼痛である。一部の態様では、処置される腹痛は、下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）に起因する疼痛である。一部の態様では、処置される腹痛は、混合型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｍ）に起因する疼痛である。一部の態様では、処置される腹痛は、分類不能型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｕ）に起因する疼痛である。
一部の態様では、腹痛は内臓痛と記載され得る。内臓痛は、一般的に胸部、腹部または骨盤領域における疼痛受容体の活性化によって引き起こされ、胃、腎臓、胆嚢、膀胱、および腸などの内部臓器に関わる傷害または疾患状態によって引き起こされ得る。内臓痛は、攣縮などの腹筋および腹壁に関する問題によっても引き起こされ得る。内臓痛は、体表面または筋骨格組織のどちらかにおける疼痛受容体の活性化によって引き起こされる体性痛（例えば、外科的切開に由来する術後疼痛）、ならびに脊髄および末梢神経に対する傷害または機能不全によって引き起こされる神経因性疼痛と異なる。一部の態様では、内臓腹痛は、炎症性腸疾患から生じず、炎症性腸疾患に関連しない。一部の態様では、内臓腹痛は、クローン病から生じず、クローン病に関連しない。
疼痛の処置は、当業者に公知のスケールおよび尺度によって判定され得る。一部の態様では、疼痛の処置は平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）で判定される。腹痛スコア（ＡＰＳ）は、単一の質問の１１点数値評価スケールであり、０は腹痛なしを表し、１０は起こり得る最悪の腹痛を表す。一部の態様では、中等度～重度の腹痛は５以上のＡＡＰＳを含む。一部の態様では、中等度～重度の腹痛は６以上のＡＡＰＳを含む。一部の態様では、中等度～重度の腹痛は６．５以上のＡＡＰＳを含む。一部の態様では、中等度～重度の腹痛は７以上のＡＡＰＳを含む。一部の態様では、そのような処置を必要とする患者においてＩＢＳに起因する中等度～重度の腹痛を処置または軽減するための方法は、患者に治療有効量の化合物Ａならびにその薬学的に許容される塩およびＮ－オキシドを投与するステップを含む。一部の態様では、そのような処置を必要とする患者においてＩＢＳに起因する重度の腹痛を処置または軽減するための方法は、患者に治療有効量の化合物Ａならびにその薬学的に許容される塩およびＮ－オキシドを投与するステップを含む。一部の態様では、そのような処置を必要とする患者においてＩＢＳ－Ｃに起因する中等度～重度の腹痛を処置または軽減するための方法は、患者に治療有効量の化合物Ａならびにその薬学的に許容される塩およびＮ－オキシドを投与するステップを含む。一部の態様では、そのような処置を必要とする患者においてＩＢＳ－Ｃに起因する重度の腹痛を処置または軽減するための方法は、患者に治療有効量の化合物Ａならびにその薬学的に許容される塩およびＮ－オキシドを投与するステップを含む。一部の態様では、そのような処置を必要とする患者においてＩＢＳ－Ｄに起因する中等度～重度の腹痛を処置または軽減するための方法は、患者に治療有効量の化合物Ａならびにその薬学的に許容される塩およびＮ－オキシドを投与するステップを含む。一部の態様では、そのような処置を必要とする患者においてＩＢＳ－Ｄに起因する重度の腹痛を処置または軽減するための方法は、患者に治療有効量の化合物Ａならびにその薬学的に許容される塩およびＮ－オキシドを投与するステップを含む。一部の態様では、中等度～重度の腹痛は６以上のＡＡＰＳスコアを含む。一部の態様では、中等度～重度の疼痛は、７以上のＡＡＰＳスコアを含む。一部の態様では、重度の疼痛は６以上のＡＡＰＳスコアを含む。一部の態様では、重度の疼痛は７以上のＡＡＰＳスコアを含む。
一部の態様では、方法は、患者のＡＡＰＳスコアを患者のベースラインＡＡＰＳスコアから３０％低下させるのに治療的に有効である。一部の態様では、方法は、患者のＡＡＰＳスコアを患者のベースラインＡＡＰＳスコアから４０％低下させるのに治療的に有効である。一部の態様では、方法は、患者のＡＡＰＳスコアを患者のベースラインＡＡＰＳスコアから５０％低下させるのに治療的に有効である。一部の態様では、方法は、１２週間のうち少なくとも６週間、ベースラインからのＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である。
一部の態様では、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシドは、有害事象の低いまたは最低の発生率で患者に投与される。有害事象は、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシドによる処置に関連する望ましくない医療上の出来事である。一態様では、有害事象は頭痛、悪心、嘔吐、背痛、および月経障害から選択される。一部の態様では、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシドは、重篤な有害事象を引き起こすことなく投与される。
一部の態様では、個体は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくはＮ－オキシドを少なくとも１カ月、例えば、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月などで投与される。一部の態様では、個体は化合物１またはその薬学的に許容される塩を少なくとも１週間、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間などで投与される。一部の態様では、期間は不定、例えば慢性投与である。
実施例１：臨床試験
腹痛を経験している過敏性腸症候群を有する対象において、オロリナブ（化合物Ａ）の安全性、忍容性、および有効性を評価するために、第２相、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照並行群研究を行った。具体的には、この研究は、ＩＢＳの併用処置を受けていない便秘型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｃ）または下痢型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｄ）を有する対象において腹痛の処置における化合物Ａの有効性、安全性、および忍容性を判定するために設計された。研究は、スクリーニング期間（結腸生検に同意する対象は４週間まで、全ての他の対象は２週間まで）、導入期間（２週間）、無作為化主要研究処置期間（１２週間）、および処置後追跡調査期間（２週間）、合計１６～２０週間を含んだ。導入期間後、適格対象は、４つの処置群（１日に３回［ｔｉｄ］の化合物Ａ１０ｍｇ、２５ｍｇ、もしくは５０ｍｇ（錠剤またはカプセル中散剤）またはプラセボｔｉｄ）のうちの１つに等しく無作為化された。無作為化は、性別およびＩＢＳ亜型ごとに層別化された。ＩＢＳ－Ｃを有する登録された対象の数は、ＩＢＳ－Ｄを有する登録された対象の数とほぼ等しかった。合計およそ２４０人の対象について、研究群当たりおよそ６０人の対象が無作為化されるまで、対象はスクリーニングされた。
研究処置（錠剤またはカプセル剤）は、水で経口投与された。対象は、対象の通常の目覚めている時間にそれらの研究薬をｔｉｄで（およそ８時間ごとに）投与するように指導された。
組入れ基準：
１．来院１（スクリーニング）で、≧１８および≦７０歳の男性および女性対象
２．来院１（スクリーニング）で、ボディマス指数≧１８．０および≦４０．０ｋｇ／ｍ２
３．来院１（スクリーニング）で、Ｒｏｍｅ ＩＶ基準に従うＩＢＳ－ＣまたはＩＢＳ－Ｄの臨床診断
４．ＩＢＳについてのＲｏｍｅ ＩＶ診断アルゴリズムによって、５０歳以上の対象は、ＩＢＳ以外の腹痛の原因を排除する結果を有する以下のうちの１つを有した：
ａ．結腸内視鏡検査（来院１［スクリーニング］の１０年以内）
ｂ．軟性Ｓ状結腸鏡検査および二重造影バリウム浣腸（来院１［スクリーニング］の５年以内）
ｃ．コンピュータ断層撮影（ＣＴ）コロノグラフィー（来院１［スクリーニング］の５年以内）
５．結腸直腸がんもしくは炎症性腸疾患の第一度近親者における家族歴または最近の（来院１［スクリーニング］の６カ月以内）もしくは現在起こっている警告特徴（原因不明の体重減少、夜間の症状、便に血液が混じる）を有する対象は、スクリーニング（来院１）の前および警告特徴の開始後（警告特徴を有する対象について）に診断的結腸内視鏡検査を有し、ＩＢＳについてのＲｏｍｅ ＩＶ診断アルゴリズムによって非ＩＢＳ状態を除外した。
６．以下の薬のいずれかで処置される場合、投薬はスクリーニング前の９０日間安定であり、対象は研究を通して薬の同じ用量および頻度を維持することに同意した：
ａ．ＩＢＳ疼痛以外の状態のための三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、または抗痙攣薬（例えば、プレガバリンまたはガバペンチン）
ｂ．ＩＢＳ疼痛以外の状態のための就寝時に投与されるベンゾジアゼピンまたは非ベンゾジアゼピン睡眠薬
７．以下の薬のいずれかで処置される場合、投薬（または「必要に応じた」使用のおよその頻度）は来院１（スクリーニング）前の少なくとも３０日間は安定であり、対象は研究を通して薬の安定な用量（または「必要に応じた」使用のおよその頻度）を維持することに同意した：
ａ．プロバイオティクス
ｂ．膨張性下剤、食物繊維、および便軟化剤
ｃ．次サリチル酸ビスマス
８．研究に参加することを理解することができ、研究に参加する意志がある
９．同意説明文書（ＩＣＦ）および研究プロトコールに列挙された要件および制限の遵守を含む署名された同意書を提出することができる
導入期間の終了時、以下の電子日誌（ｅＤｉａｒｙ）基準および全ての他の組入れ基準を満たす対象だけが無作為化に進むのに適格であった：
１０．導入期間の報告された日数の最低５０％が導入期間を通して腹痛＞０およびＡＡＰＳ≧４を有する
１１．導入期間（来院２～来院３［１日目］）の日数の≧８０％について完成した毎日のｅＤｉａｒｙの記入の十分な遵守
１２．対象は導入期間中にいずれのレスキュー薬も使用しなかった
重要な除外基準：
対象は、以下の重要な除外基準のいずれかを満たす場合、研究から除外された。
１．混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｍ）または分類不能型ＩＢＳ（ＩＢＳ－Ｕ）の診断
２．治験責任医師（または被指名人）の臨床判断における有効性判定を混乱させ得る、来院１（スクリーニング）前の３０日以内の食事、ライフスタイル、または運動レジメンにおける臨床的に関連する変化
３．任意の結腸または大きな腹部手術（例えば、肥満手術［胃バンディングを含む］、胃手術、小／大腸手術、または腹部大血管手術）。胆嚢切除術の履歴は、ＩＢＳ－Ｄを有する対象について排除的であった。ＩＢＳ－Ｃを有する対象について、来院１（スクリーニング）の６カ月より前の胆嚢切除術の履歴は認められた。虫垂切除術、子宮摘出術、帝王切開術、またはポリープ切除術などの手技は、来院１（スクリーニング）の少なくとも３カ月前に行われたならば認められた。
４．結腸直腸がん、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、憩室炎、虚血性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、胆汁性下痢、またはセリアック病の履歴。ＩＢＳ－Ｄを有する対象が以前にセリアック病について検査されていない場合、セリアック病がないことは、総ＩｇＡレベルと共に免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）抗組織トランスグルタミナーゼ（ｔＴＧ）を検査することによって確認し、対象がＩｇＡ欠乏症を有した場合、セリアック病を排除する結果に関して、ＩｇＡ／免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）抗脱アミド化グリアジンペプチド抗体（ＤＧＰ）検査を行った。
５．胃腸（ＧＩ）管の器質的異常、腸閉塞、狭窄、中毒性巨大結腸、ＧＩ穿孔、糞便埋伏、または腸管循環障害（例えば大動脈腸骨動脈疾患）の履歴
６．来院１（スクリーニング）前の６カ月以内の消化性潰瘍、機能性消化不良、ＧＩ出血、またはＧＩ炎症性疾患（例えば、食道炎、胃炎、または十二指腸炎）などの他のＧＩ疾患。以下の状態は対象を除外しなかった：合併症を伴わずに消散した急性胃炎、および胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）。
７．来院１（スクリーニング）前の３０日以内の以下の薬のいずれかの使用：
ａ．オピオイド
ｂ．以下は、ＩＢＳ疼痛のために処方された場合除外された：三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬（例えばミルタザピン）、ＳＮＲＩ、抗痙攣薬（例えば、プレガバリンまたはガバペンチン）
ｃ．医療もしくは嗜好マリファナ、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、合成カンナビノイド、または任意の適応症のための他の大麻誘導体
ｄ．ＩＢＳ疼痛以外の状態のために就寝時に投与される場合を除く、ベンゾジアゼピン、または非ベンゾジアゼピン睡眠薬
８．腹痛薬、抗生物質、抗コリン作用薬、止瀉薬、抗鼓腸剤、鎮痙薬、クロライドチャネル活性化剤、胆汁酸捕捉薬、コリン様作用薬、５－ＨＴ３アンタゴニスト、５－ＨＴ４アゴニスト、グアニル酸シクラーゼＣアゴニスト、オピオイドアゴニストまたはアンタゴニスト、浸透圧下剤、ナトリウム－プロトン交換体ＮＨＥ３阻害剤、および刺激性下剤を含むが、これらに限定されないＩＢＳのための以前の（来院１［スクリーニング］の１４日以内）または予期される併用薬。注：用量が来院１（スクリーニング）前の少なくとも３０日間安定であり、対象が研究参加を通して安定な用量（±２０％の全１日用量内）または薬の「必要に応じた」使用のおよその頻度を維持することに同意したという条件で、ＯＴＣ食物繊維、膨張性下剤、便軟化剤、および次サリチル酸ビスマスの使用は許可された。
９．以前の（来院１［スクリーニング］の３０日以内）または予期されるＧＩ抗生物質の併用
エンドポイント
主要研究
主要
・ベースラインから１２週目までの平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）の変化
・有害事象（ＡＥ）ならびにバイタルサインおよび臨床検査結果における臨床的に関連する変化
副次的
・ベースラインから１２週目までのＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成する対象の割合
・主要研究処置期間中の１２週間のうち少なくとも６週間、ベースラインからのＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成する対象の割合
・ベースラインから１２週目までのＡＡＰＳの変化パーセント
・ベースラインから１２週目までの１週間当たりの疼痛のない日数の変化
・観察された最大濃度（Ｃｍａｘ）、薬物投与後の観察された最大（ピーク）濃度の時間（ｔｍａｘ）、および観察されたトラフ（投与前）濃度（Ｃｔｒｏｕｇｈ）を含むが、これらに限定されないＰＫパラメーター
結果
驚くべきことに、ベースラインで中等度～重度の腹痛を有する対象の亜群中の化合物Ａ５０ｍｇで処置された患者において、ＡＡＰＳの臨床的に意味があり、統計的に有意な改善が１２週目に観察された。具体的には、方法は、中等度～重度の疼痛を有する者を表す６．５以上のベースラインＡＡＰＳを有する参加者に有効であった。この群は、研究集団のおよそ５０％を占めた。この集団は、プラセボと比較して臨床的に意味があり、統計的に有意な（ｐ＝０．０１）１．６４点のＡＡＰＳの低下、および１２週目で５０ｍｇ群においてベースラインから３．９３点の低下を示した。
化合物Ａは、研究において概して安全であり、十分に忍容された。中止率および有害事象は、特に排便習慣の悪化がなく、処置の中断がないプラセボと同様であった。研究において重篤な有害事象はなかった。
実施例２：腹痛についての臨床試験
中等度～重度の腹痛を経験しているＩＢＳ－Ｃを有する対象において、オロリナブ（化合物Ａ）５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２００ｍｇＴＩＤの有効性および安全性を評価するために、第２相、プラセボ対照、並行群研究が行われる。
研究は、他の鎮痛薬の非存在下で、プラセボ、５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの化合物Ａのどれかを１２週間受ける、少なくとも５の平均疼痛スコア（０～１０のスケール）を有するＩＢＳ－Ｃを有する対象を登録する。
有効性についての主要転帰尺度は、平均腹痛スコアの改善である。安全性についての主要転帰尺度は、有害事象、臨床検査、ＥＣＧ、身体検査およびバイタルサインである。
開示された方法の他の使用は、とりわけこの特許文書の再検討に基づいて、当業者に明らかになるであろう。

Claims (55)

  1. 過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に起因する腹痛を処置または軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、構造：
    を有する治療有効量の（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を投与するステップを含む方法。
  2. 前記ＩＢＳが下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）および便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＩＢＳがＩＢＳ－Ｃである、請求項１または請求項２に記載の方法。
  4. 前記ＩＢＳがＩＢＳ－Ｄである、請求項１または請求項２に記載の方法。
  5. 前記患者が１０ｍｇ～５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記患者が１０ｍｇ～４００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記患者が２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記患者が５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記化合物Ａが１日に１回、２回、または３回投与される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記化合物Ａが無水非溶媒和結晶形態で投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
  11. ベースラインから前記患者における平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を改善するのに治療的に有効である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. ベースラインからのＡＡＰＳの少なくとも３０％の改善を達成するのに治療的に有効である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に起因する中等度～重度の腹痛を処置または軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、構造：
    を有する治療有効量の（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を投与するステップを含む方法。
  14. 前記ＩＢＳが下痢型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｄ）および便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記ＩＢＳがＩＢＳ－Ｃである、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
  16. 前記ＩＢＳがＩＢＳ－Ｄである、請求項１３または請求項１４に記載の方法。
  17. 前記患者が１０ｍｇ～５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記患者が１０ｍｇ～４００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記患者が２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記患者が５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項１３から１８のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記用量が１日に１回、２回、または３回投与される、請求項１３から２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記患者が６以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する、請求項１３から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記患者が７以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する、請求項１３から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記化合物Ａが１日に３回投与される、請求項１３から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. ６以上の平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を有する個体において平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、構造：
    を有する治療有効量の（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を投与するステップを含む方法。
  26. 前記患者が１０ｍｇ～５００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記患者が１０ｍｇ～４００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項２５または請求項２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記患者が２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、または１００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記患者が５０ｍｇ、１００ｍｇ、または２００ｍｇの用量の化合物Ａを投与される、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記化合物Ａが１日に１回、２回、または３回投与される、請求項２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記化合物Ａが無水非溶媒和結晶形態で投与される、請求項２５から３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. ベースラインからのＡＡＰＳの少なくとも３０％の改善を達成するのに治療的に有効である、請求項２５から３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記患者が６．５以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する、請求項２５から３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記患者が７以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する、請求項２５から３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記化合物Ａが１日に３回投与される、請求項２５から３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記患者が重篤な有害事象を被らない、請求項２５から３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. ６．５以上の平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を有する個体において平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、構造：
    を有する治療有効量の（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を５０ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む方法。
  38. 前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態が前記患者に１２週間投与され、前記１２週間のうち少なくとも６週間、ＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である、請求項３７に記載の方法。
  39. 過敏性腸症候群に起因する中等度～重度の腹痛を処置または軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、構造：
    を有する治療有効量の（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を５０ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む方法。
  40. 前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態が前記患者に１２週間投与され、前記１２週間のうち少なくとも６週間、前記患者のＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である、請求項３９に記載の方法。
  41. ６．５以上の平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を有する個体において平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、構造：
    を有する治療有効量の（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を７５ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む方法。
  42. 前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態が前記患者に１２週間投与され、前記１２週間のうち少なくとも６週間、ＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である、請求項４１に記載の方法。
  43. 過敏性腸症候群に起因する中等度～重度の腹痛を処置または軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、構造：
    を有する治療有効量の（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を７５ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む方法。
  44. 前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態が前記患者に１２週間投与され、前記１２週間のうち少なくとも６週間、前記患者のＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である、請求項４３に記載の方法。
  45. ６．５以上の平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を有する個体において平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、構造：
    を有する、治療有効量の（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を１００ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む方法。
  46. 前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態が前記患者に１２週間投与され、前記１２週間のうち少なくとも６週間、ＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である、請求項４５に記載の方法。
  47. 過敏性腸症候群に起因する中等度～重度の腹痛を処置または軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、構造：
    を有する治療有効量の（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を１００ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む方法。
  48. 前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態が前記患者に１２週間投与され、前記１２週間のうち少なくとも６週間、前記患者のＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である、請求項４７に記載の方法。
  49. ６．５以上のＡＡＰＳを有する個体において平均腹痛スコア（ＡＡＰＳ）を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、構造：
    を有する治療有効量の（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を２００ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む方法。
  50. 前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態が前記患者に１２週間投与され、前記１２週間のうち少なくとも６週間、ＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である、請求項４９に記載の方法。
  51. 過敏性腸症候群に起因する中等度～重度の腹痛を処置または軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、構造：
    を有する治療有効量の（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を２００ｍｇの量で、１日３回の頻度で経口投与するステップを含む方法。
  52. 前記化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態が前記患者に１２週間投与され、前記１２週間のうち少なくとも６週間、前記患者のＡＡＰＳの≧３０％の改善を達成するのに治療的に有効である、請求項５１に記載の方法。
  53. ６以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する患者において便秘型過敏性腸症候群（ＩＢＳ－Ｃ）に起因する腹痛を処置または軽減するための方法であって、それを必要とする患者に、構造：
    を有する治療有効量の（１ａＳ，５ａＳ）－２－（４－オキシ－ピラジン－２－イル）－１ａ，２，５，５ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－２，３－ジアザ－シクロプロパ［ａ］ペンタレン－４－カルボン酸（（Ｓ）－１－ヒドロキシメチル－２，２－ジメチル－プロピル）－アミド（化合物Ａ）またはその薬学的に許容される塩もしくは結晶形態を投与するステップを含む方法。
  54. 前記患者が６．５以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記患者が７以上のベースラインＡＡＰＳスコアを有する、請求項５３に記載の方法。
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