JP2000506863A - 間質性膀胱炎の治療または予防方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、その必要のある哺乳類に有効量のデュロキセチンを投与することを含んでなる哺乳類の間質性膀胱炎又は尿道症候群の治療または予防方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 間質性膀胱炎の治療または予防方法 背景技術 間質性膀胱炎は膀胱の慢性の消耗性炎症性疾患である。この病気は約３０−６ ０歳の範囲の女性に最も一般的であり、その状態の開始は典型的には約４０歳で 起こる。間質性膀胱炎は、膀胱の形態学的および組織学的変化に関係する膀胱充 満、尿頻繁、夜間頻尿、排尿困難、尿意促迫、および刺激性の排尿を伴う、恥骨 上の圧力および痛みなどの、多くの尿の困難によって特徴付けられる。その状態 は膀胱の表面には影響しないが膀胱の内層における細胞間の隙間、即ち間隙を含 むので、間質性膀胱炎として特徴付けられる。 尿道症候群は、上に述べた状態の多くを示す女性に影響を及ぼす未知の病因の 関連する疼痛性排尿障害である。 １９９２年９月８日に発行された米国特許第５,１４５,８５９号（その全体の 内容は本明細書の一部を構成する）に記載されているように、間質性膀胱炎及び 尿道症候群の病因についての異なった理論に基づく、これらの状態を処置するた めに提案された多くの化合物が存在する。今日までのところこれらの処置方法の いずれも完全な成功を収めていない。 間質性膀胱炎に対して現在市販されている治療剤は、その病気を患った人達に 満足を与えていないので、より有効で安全な処置の必要がある。 発明の概要 本発明は、哺乳類の間質性膀胱炎又は尿道症候群の治療または予防方法を提供 し、その方法はその必要のある哺乳類に有効量のデュロキセチンを投与すること を含んでなる。 発明の詳細な記述及び好ましい態様 デュロキセチンは、Ｎ−メチル−３−（１−ナフタレニルオキシ）−３−（２ −チエニル）プロパンアミンである。それは、（＋）エナンチオマーとして、お よび塩酸塩として通常投与される。それは、最初、米国特許第４,９５６,３８８ 号に開示され、該特許は、該化合物の合成そしてまたセロトニンおよびノルエピ ネフリンの取込み阻害剤としてのその高い能力を教示する。「デュロキセチン」 という語を本明細書では、該分子のいずれかの酸付加塩又は遊離塩基、そしてま たエナンチオマーまたはラセミ体を指すのに用いる。しかしながら（＋）エナン チオマーが好ましいことを理解すべきである。 「処置する（又は処置）」という用語は、その通常受容される意義を含み、進 行、重篤、生じた症状を、禁止すること、防止すること、抑制すること、遅くす ること、停止させること、逆転させることを包含する。従って、本発明の方法は は治療的、及び予防的な投与の両方を包含する。 デュロキセチンは安全な薬剤であり、大人及び子供の両方における間質性膀胱 炎又は尿道症候群の治療または予防でのその使用は、その改良された安全性の故 にその病気の優れた処置である。その化合物は特に選択的であり、セロトニンお よびノルエピネフリンに及ぼす影響の外は、もしあったとしても少ししか生理学 的作用を有さず、従って副作用、および望ましくない活性がない。更に、以下に 議論するようにそれは比較的低用量で有効であり、安全にかつ効果的に1日１回 投与し得る。従って子供や障害のある大人である患者の、多数回投与により引き 起こされる困難は完全に回避される。 いずれかの個々の疾患を有するある患者の処置のためのデュロキセチンの最も 好ましい用量は、全ての臨床医及び医者が知っているように、患者の特徴によっ て変化するであろう。患者が患っている他の病気、患者の年齢及び大きさ、並び に患者が用いている他の薬物などの要因は、デュロキセチンの用量に影響し、考 慮されるであろう。しかしながら、一般的にはデュロキセチンの１日用量は約１ −約８０ｍｇである。より好ましい用量範囲は約５−約４０ｍｇであり、他の好 ましい範囲は約５−約２０ｍｇであり、１日１回投与する。 デュロキセチンは径口的に利用可能であり、現在錠剤または腸溶顆粒の詰まっ たカプセルの形で経口的に投与されている。そのような形での経口経路が本発明 の実施に好ましい。しかしながら、他の投与経路も実際的であり、ある場合には 好ましいかもしれない。例えば経皮的な投与は、経口的に医薬を摂取することを 忘れたり、短気であったりする患者には大変望ましいかもしれない。経口、また は経皮の除放性製剤も製造できるが、好ましくない。何故ならデュロキセチンは １日１回の投与で全く有効であり、持続作用性の製品を製造する更なる努力から 生ずる利益は少ない。 一般に、本発明における使用のためのデュロキセチンの製剤は、他の目的のた めにデュロキセチンを製剤化するのに用いる方法に従い、医薬品科学で通常であ る方法が適当である。しかしながら、デュロキセチンの好ましい製剤は、それら の多くがゼラチンカプセルに充填されている腸溶ペレット又は顆粒を含む。 好ましいデュロキセチン腸溶製剤は、ａ）デュロキセチン及び薬学的に許容さ れる賦形剤、ｂ）場合により分離層、ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）及び薬学的に許容される賦形剤、ｄ） 場合により仕上層を含んでなる。 実施例 １０ｍｇデュロキセチンベース／カプセル材料の表 ビーズ ショ糖−澱粉ノンパレイル ６０．２８ｍｇ ２０−２５メッシュ デュロキセチン層 デュロキセチン １１．２１ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．７４ 分離層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．５１ ショ糖 ５．００ タルク、５００メッシュ １０．０３ 腸溶層 ＨＰＭＣＡＳ,ＬＦグレード（信越化学（株）） ２５．０５ クエン酸トリエチル ５．００ タルク、５００メッシュ ７．５２ 仕上層 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８．４４ 二酸化チタン ２．８１ タルク 痕跡 １４１．６０ｍｇ デュロキセチン層は、デュロキセチンを、水中のヒドロキシプロピルメチルセ ルロースの４重量／重量％溶液中に懸濁させ、その懸濁物をCoBall Mill(Fryma Mashinen AG，Rheinfeldenスイス)モデルＭＳ−１２で微粉砕することにより作 った。Wursterカラムを有する流動層乾燥機を用いてこの生成物をバッチサイズ １．０ｋｇで作った。分離層をヒドロキシプロピルメチルセルロースの４重量／ 重量％溶液から加えた。その溶液にはショ糖も溶解した。 腸溶懸濁液を作るために、精製水を１０℃に冷却し、ポリソルベート、クエン 酸トリエチルおよびシリコンエマルジョンを加え、分散又は溶解した。次にＨＰ ＭＣＡＳ及びタルクを加え、均一となるまで攪拌し、ＨＰＭＣＡＳはそのポリマ ーの溶液ができるまで水酸化アンモニウムを添加することによって充分中和した 。この懸濁液にカルボキシメチルセルロースの０．５重量／重量％溶液を加え、 充分混合した。腸溶懸濁液を被覆工程中２０℃に保った。腸溶懸濁液を、部分的 に完成したペレットにWursterカラム中で約１５ｍｌ／分のスプレー速度で加え 、入口空気を約５０℃に維持した。腸溶懸濁液をすべて加えたら生成物をWurste rで５０℃で乾燥し、次に乾燥室で６０℃で３時間トレイ上で乾燥した。二酸化 チタンと可塑剤としてプロピレングリコールを含む、４．５重量／重量％のヒド ロキシプロピルメチルセルロースよりなる仕上層を次に塗布した。そのペレット を流動層乾燥機で完全に乾燥し、次にサイズ３のゼラチンカプセルに充填した。 本発明の実施により利益を受ける患者は、下に記載した疾患の１以上を有する もの、またはそのような疾患に罹る惧れの高いものである。これらの疾患の診断 、及びそのような疾患の１以上の惧れのある患者を同定することは、医師又は精 神科医によりなされるべきである。セロトニンおよびノルエピネフリンの摂取を 阻害するデュロキセチンの能力は、患者が患っている疾患の影響を軽減し、また は 障害を完全になくすことにより、デュロキセチンがそのような患者を益する機構 である。 本発明の方法は、間質性膀胱炎及び／又は尿道症候群の症状を示す、哺乳動物 、特に中年の女性を処置するのに有効であることが証明された。この点に関し本 発明の化合物に対す臨床的および局部的な免疫応答を、１０人の女性の間質性膀 胱炎患者についてオープントレイル（open trail）で調べる。その病気は National Institutes of Healthワークショップで１９８７年に開発されたコン センサス基準に従って診断する。患者の症状及び臨床的応答を客観化するため、 本発明者は、１９９２年９月８日に発行された米国特許第５１４５８５９号（そ の全体の内容は本明細書の一部を構成する）に記載されているように、頻度、尿 意促迫、夜間頻尿、排尿困難、恥骨上の痛みを得点化した（スケール ０−２） 。本発明の化合物を用量滴定テストにより決定した単一の１日用量として投与す る。細胞媒介炎症のマーカーである尿のインターロイキン−２阻害活性を、ねず みのインターロイキン−２依存性細胞系を用いて測定する。 患者を臨床上の症状の軽減について精査する。薬品の副作用は最小である。処 置前の尿のＩＬ−２−ＩＮ活性によって細胞媒介の炎症の存在を確認する。治療 ４月後、症状の重さにかかわらず大部分の患者でＩＬ−２−ＩＮ活性は正常であ る。このことは式Ｉの化合物が免疫抑制作用を有することを示す。そのデータは 、式Ｉの化合物が間質性膀胱炎の処置に有効で、良く許容性であり、便利な経口 薬剤であることを示唆する。 更に、下の実施例２でより明らかに証明されるように、本発明者は、尿道症候 群の処置に関しても類似の反応を認める。その結果、その試験データは、本発明 で用いる化合物は間質性膀胱炎及び／又は尿道症候群の処置のための有効な治療 薬であり得ることを明瞭に示す。 その結果、デュロキセチンは間質性膀胱炎及び／又は尿道症候群の処置に特に 良く適していることが見出された。何故なら有効な救済を提供するばかりでなく 、経口投与に利用でき、比較的安価であるからである。デュロキセチンを投与さ れた患者は、これらの２つの疼痛性の膀胱疾患によって示される病理学的状態を 実質的に軽減し、処置前の状態に比べて比較的正常な存在で毎日の活動を続ける こ とができることが発見された。 本発明を次の非限定的な実施例により更に説明する。 実施例１ 材料及び方法患者 １９８７年８月の間質性膀胱炎に関するNational Institutes of Healthワー クショップで確立されたコンセンサス基準（Gillenwater，J.Y．and Wein， A.J．:Summary of the National Institute of Arthritis，Diabetes， Digestive and Kidney Diseases Workshop on Interstinal Cystitis，National Institute of Health，Bethesda，Md.，Aug．28-29,1987，J.Urol.,140:203, 1988）及び米国特許第５,１４５,８５９号に従って、２３−５１歳の１０人の女 性患者に間質性膀胱炎の診断を行なった。 間質性膀胱炎:診断基準 他の治療の中止後及び治療の開始の前にシスメトリックを行なう：全ての患者 は３５０ｍｌ未満（１５０ｍｌ−３４０ｍｌの範囲）のウオーキング膀胱容量を 有していた。 症状評価：症状得点表（全得点範囲：０−１０）は処置の有効性の評価の基礎を 形成する。各症状の重さに次のような数値を指定する。 診断時及びいずれかの処置前に、ＮＩＨワークショップコンセンサス基準（上 記）の除外ディスクリプターの包含のパラメーターの範囲内にある患者はこのサ ーベーでは少なくとも「４」の点を取る（頻度<１；尿意促迫<１；夜間頻尿< １；排尿困難または痛み<１）。尿の採取 ： 尿検体を処置前及び処置中全ての患者から集める。排尿された尿を１０００ｘ ｇで１０分間４℃で遠心分離し、上清液を沈殿から分離する。その尿の上清液を ４℃で０．２μ濾過（セルロースアセテート）に付し、細菌及び破片を除き、１ ｍｌアリコートをクレアチニン測定（CREATININE II ANALYZER，Beckman Instruments，Inc.，Brea，California）のため取り出す。その上清液を、濾過 装置（５０００分子量カットオフ；Amicon，Deavers，Massachusetts）を用いて ０．１μｇ／ｍｌアルブミン(Sigma，St．Louis，Missouri)を有する燐酸塩で緩 衝された食塩水（ＰＢＳ）中で３ｘ体積に対して限外濾過する。濃縮した上清液 を３５００ＭＷカットオフのチューブを用いて透析し、ドライアイスで凍結し、 凍結乾燥した。その粉末は−20℃で貯蔵した。 ＩＬ−２−ＩＮ活性の測定： ＩＬ−２−ＩＮのバイオアッセイは、Gillis及び共同研究者(Gillis et al. "T-Cell Growth Factor:Parameters Of Production And A Qnantitative Microassay For Activity，Journal of Immunology,120:2027(1978))によって記 載されたＩＬ−２活性測定方法から修飾した。ねずみのＩＬ−２依存性細胞毒性 Ｔ細胞系（ＣＴＬＬ−Ｎ）は、ＣＴ−６細胞系に由来する。J．Kusugami，et al.,"Intestinal Immune Reactivity To Interleukin-2 Differs Among Crohn's Disease，Ulcerative Colitis And Controls",Gastroenterology， 97:1(1989)。ＣＴＬＬ−Ｎを、Roswell Park Memorial Institute(RPMI)1640並 びに２．９ｍｇ／ｍｌグルコース、９．４ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、１．９ｍｇ ／ｍｌグルタミン、２８９μｇ／ｍｌアルギニン、０．１２Ｍ非必須ウアミノ酸 、５ｘ１０^-5Ｍ２−メルカプトエタノール、４．５％ウシ胎児血清、９０単位／ ｍｌペニシリン、９０単位／ｍｌストレプトマイシン、２２μｇ／ｍｌファンジ ゾン、０．４５ｍｇ／ｍｌジェンタマイシン及び２０単位／ｍｌのヒト組換えＩ Ｌ−２を補ったDulbeccoの改変Eagles培地(DMEM;4.5g/Lグルコース)の１：１混 合物を用いて液体培養中に維持する。 ＣＴＬＬ−Ｎを洗浄し、培地中に濃度１０^-5／ｍｌで懸濁させる。アッセイ を３回次のように行なう。サンプルのアリコートの連続希釈（５０μｌ）、ヒト 組換えＩＬ−２標準の１：１０希釈及び１０^-4ＣＴＬＬ−Ｎ（１００μｌ）をミ クロリッターウエルに置く。そのミクロリッタープレートを調湿した６％ＣＯ₂ 雰囲気中で３７℃で２４時間インキュベートし、細胞を１９時間目に１μＣｉ／ ウエルのメチル−トリチル化チミジン（比活性６．７Ｃｉ／ｍＭ,New England N uclear，I.E．Dupont，Boston，Massacheusetts）でパルスする。 細胞をガラスフイルターペーパーディスク上に集める。そのディスクをシンチ レーション液中に置き、チミジン取込みを液体シンチレーションスペクトロスコ ピーにより測定する。ＩＬ−２阻害活性を改変プロビット解析によって計算する 。 増殖「極大」は、各アッセイについて４回評価した、対照ミクロリッタ−ウエ ルでの外因性のＩＬ−２活性の量によって引き起こされるトリチル化チミジン取 込みである。増殖「極小」は、ＩＬ−２阻害剤標準により引き起こされるトリチ ル化チミジン取込みの最低量より誘導する。プロビット計算はコントロールウエ ルにおけるチミジン取込みの小さいアッセイ間変動を補正し、尿サンプル間の阻 害剤活性のアッセイ間比較を可能にした。このデータ処理により凍結乾燥された 尿サンプル中におけるＩＬ−２阻害活性の計算値はアッセイごとに１０％未満変 化する。ＩＬ−２−ＩＮ活性は、単位／ｍｇ尿クレアチニン（Ｕ／ｍｇ u.c.） で表される。ＩＬ−２−ＩＮ活性は、健康な成人の尿中において０．０５Ｕ／ｍ ｇ u.c.未満である。J．Fleischmann,et al.,Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents，4:73(1990)。薬物指定 ： 全ての患者は全体の毎日の容量３０ｍｇで最初処置し、それを単一の徐放性錠 剤として投与する。患者のモニター ： 治療の最初の２月の間、用量増大の後最初の２月の間は月２回、その後は月１ 回、患者をインタビューし血圧を測定する。各インタビューにおける症状の重さ の得点は、そのまえ２４時間の患者の経験に基づく。 実施例２ 間質性膀胱炎を有する患者の処置のほかに、尿道症候群を有する患者を、米国 特許第５１４５８５９号に記載されたタイトレーションテスト及び処置プロトコ ールを用いて処置した。実施例１のデータと同様に、この限定された研究におけ る本発明の化合物に対するポジティブな反応は、間質性膀胱炎及び尿道症候群が 、多分反射交感神経ジストロフィーのバリアントとして、同じ病気のスペクトル の両方の部分であると言う仮説を支持する。 本発明を好ましい態様について記載した。明らかに改変及び変更が本明細書を 読み理解することによって他の人に生ずるであろう。そのような改変及び変更が クレームの範囲またはその均等物となる限り、本発明はそのような全ての改変及 び変更を含むことを意図する。 本発明の方法に用いる化合物を製剤化することなく直接投与することは可能で あるが、該化合物は、医薬的に許容しうる賦形剤及び少なくとも１つの活性成分 を含む医薬組成物の形で通常投与する。これらの組成物は、経口、直腸、経皮、 皮下、静脈内、筋肉内及び鼻内を含む様々な経路により投与しうる。本発明の方 法に用いる化合物の多くは注射可能な及び経口の組成物として有効である。その ような組成物は医薬業界で良く知られた方法により製造され、少なくとも１つの 活性化合物を含む。REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE（１６版、１９８０） 参照。 本発明に用いる組成物を製造する場合に、通常活性成分を賦形剤と混合し、賦 形剤により希釈し、またはカプセル、サシェ、紙又は他の容器の形であり得る担 体内部に封じる。賦形剤が希釈剤として働く場合、固体、半固体又は液体材料で あってよく、活性成分のビークル、担体、又は媒体として働く。従って、組成物 は、錠剤、ピル、粉末、ロジェンジ、サシェ、カチェット、エリキシル、懸濁液 、乳濁液、溶液、シロップ、エロゾル（固体として、又は液体媒体中で）、例え ば１０重量％までの活性成分を含む軟膏、柔及び硬ゼラチンカプセル、座薬、滅 菌注射溶液、及び滅菌しパッケイジされた粉末の形であり得る。 製剤を調製する場合に、他の成分と混合する前に適当な粒子サイズとするため に活性成分を微粉砕することが必要であるかもしれない。活性成分が実質的に不 溶性であるなら、それを通常２００メッシュ未満の粒径まで微粉砕する。活性成 分が実質的に水溶性であるなら、粒径を、製剤中での実質的に均一な分布が得ら れるように、例えば約４０メッシュに粉砕により通常調節する。 適切な賦形剤の例には、ラクトース、デキストロース、シュクロース、ソルビ トール、マンニトール、澱粉、ガムアカシア、リン酸カルシウム、アルギン酸塩 、トラガカンス、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピ ロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。製剤 は更に、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油等の潤滑剤；湿潤剤； 乳化及び懸濁剤；メチル−及びプロピルヒドロキシベンゾエート等の保存剤；甘 味剤；及び香料を含みうる。本発明の製剤は、当業界で公知の方法を用いること によって、患者に投与後活性成分が早く、持続して、又は遅く放出されるよう製 剤化することができる。 該組成物は、好ましくは単位用量形に製剤し、各用量は約０．０５−約１００ ｍｇ、より普通には約１．０−約３０ｍｇの活性成分を含む。用語「単位用量形 」とは、ヒトまたは他の哺乳動物に対して、単一の用量として適切な物理的に分 離している単位を言い、各単位は、適当な医薬用の賦形剤と共に所望の治療効果 を与えるよう計算された、予め決定された量の活性成分を含む。 活性化合物は、一般に広い用量範囲で効果的である。例えば一日当たりの用量 は通常体重ｋｇ当たり約０．０１−約３０ｍｇの範囲である。成人の処置の場合 、単一、又は分割用量で約０．１−約１５ｍｇ/ｋｇ／日の範囲が特に好ましい 。しかしながら、実際に投与する化合物の量は、処置すべき状態、選択される投 与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び反応、患者の 症状の重篤さを含む、関連する環境を考慮して医師により決定されるであろう。 従って、上記用量範囲は本発明の範囲を限定することを意図するものではない。 ある場合には上述の範囲の下限以下の用量レベルがより適当であり得、一方他の 場合にはより大きい用量が有害な副作用なしに投与しうる。但し、そのような大 きい用量は１日の投与のため最初いくつかの小さい用量に分割される。上記した 腸溶性錠剤のほかに、本発明は多数の製剤のデュロキセチンを用いて、間質性膀 胱炎又は尿道症候群の治療又は予防方法をも用いる。そのような製剤は以下のよ う なものである。 製剤例１ 以下の成分を含む硬ゼラチンカプセルを調製する。成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ３０．０ 澱粉 ３０５．０ ステアリン酸マグネシウム ５．０ 上の成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに３４０ｍｇ量充填する。 製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤製剤を調製する。成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ２５．０ 微結晶セルロース ２００．０ コロイド状二酸化ケイ素 １０．０ ステアリン酸 ５．０ 成分を混合し、圧縮して重量２４０ｍｇの錠剤を形成する。 製剤例３ 以下の成分を含む乾燥粉末吸入製剤を調製する。成分 重量％ 活性成分 ５ ラクトース ９５ 活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に加える。 製剤例４ それぞれ３０ｍｇの活性成分を含む錠剤を次のように調製する。成分 量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ３０．０ｍｇ 澱粉 ４５．０ｍｇ 微結晶セルロース ３５．０ｍｇ ポリビニルピロリドン ４．０ｍｇ （１０％水溶液として） ソジウムカルボキシメチル澱粉 ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ タルク １．０ｍｇ 全体 １２０ｍｇ 活性成分、澱粉、及びセルロースをＮｏ．２０メッシュのＵ．Ｓ．篩を通し、 十分混合する。ポリビニルピロリドンの水溶液を生じた粉末と混合し、次に１６ メッシュのＵ．Ｓ．篩を通す。そのようにして調製した顆粒を５０−６０℃で乾 燥し、１６メッシュのＵ．Ｓ．篩を通す。前もってＮｏ．３０メッシュのＵ．Ｓ ．篩を通したソジウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル クを次に顆粒にくわえ、混合後打錠機で圧縮し各１２０ｍｇの錠剤を得る。 製剤例５ 活性成分４０ｍｇを含むカプセルを以下のように調製する。成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 ４０．０ｍｇ 澱粉 １０９．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ 全体 １５０．０ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２ ０メッシュのU．Ｓ．篩を通し、硬ゼラチンカプセルに１５０ｍｇ量充填する。製剤例６ 活性成分２５ｍｇを含む座薬を以下のように調製する。成分 量 活性成分 ２５ｍｇ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ｍｇとなるまで 活性成分をＮｏ．６０メッシュのＵ．Ｓ．篩を通し、必要な最小の熱を用いて 前もって溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。その混合物を次に公称２ ．０ｇ容量の座薬鋳型に流し込む。 製剤例７ ５．０ｍｌ用量当たり活性成分５０ｍｇを含む懸濁液を以下のように調製する 。成分 量 活性成分 ５０．０ｍｇ キサンタンガム ４．０ｍｇ ソジウムカルボキシメチルセルロース（１１％） ５０．０ｍｇ 微結晶セルロース （８９％） シュクロース １．７５ｇ 安息香酸ナトリウム １０．０ｍｇ 香料及び染料 ｑ．ｖ. 精製水 ５．０ｍｌとなるまで 活性成分、シュクロース、キサンタンガム、を混合し、Ｎｏ．１０メッシュの Ｕ．Ｓ．篩を通し、予め調製した微結晶セルロース及びソジウムカルボキシメチ ルセルロースの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料及び染料を幾分か の水で希釈し、攪拌しながら加える。次に充分な水を加えて必要な体積とする。 製剤例８ 活性成分１５ｍｇを含むカプセルを以下のように調製する。成分 量（ｍｇ／カプセル） 活性成分 １５．０ｍｇ 澱粉 ４０７．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ 全体 ４２５．０ｍｇ 活性成分、セルロース、澱粉、ステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２ ０メッシュのＵ．Ｓ．篩を通し、硬ゼラチンカプセルに４２５ｍｇ量充填する。製剤例９ 静脈注射用製剤を以下のように調製する。成分 量 活性成分 ２５０．０ｍｇ 等張食塩水 １０００ｍｌ 製剤例１０ 局所製剤を以下のように調整する。成分 量 活性成分 １−１０ｇ 乳化用ワックス ３０ｇ 液体パラフィン ２０ｇ 白色軟パラフィン １００ｇとなるまで 白色軟パラフィンを溶融するまで加熱する。液体パラフィン及び乳化用ワック スを加え、溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、攪拌を分散するまで続ける 。次に混合物を固体になるまで冷却する。 製剤例１１ 活性成分１０ｍｇを含む舌下または頬錠剤を以下のように調製する。成分 錠剤あたりの量 活性成分 １０．０ｍｇ グリセロール ２１０．５ｍｇ 水 １４３．０ｍｇ クエン酸ナトリウム ４．５ｍｇ ポリビニルアルコール ２６．５ｍｇ ポリビニルピロリドン １５．５ｍｇ 全体 ４１０．０ｍｇ グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール及びポリビニ ルピロリドンを、連続的に攪拌し、温度を約９０℃に保つことにより混合する。 ポリマーが溶解したら、その溶液を約５０−５０℃に冷却し、活性成分をゆっく り加える。その均一な混合物を不活性材料で作った形に注ぎ、約２−４ｍｍの厚 みを有する薬剤含有分散マトリックスを製造する。分散マトリックスを次に切断 し、適当な大きさを有する個々の錠剤を作る。 本発明の方法に用いる他の好ましい製剤は経皮輸送デバイス（「パッチ」）を 、用いる。そのような経皮パッチを用いてコントロールされた量の本発明の化合 物の連続的、または非連続的注入を提供し得る。医薬品の運搬のための経皮パッ チの構築及び使用は当業界によく知られている。例えば、１９９１年６月１１日 に発行された米国特許第５,０２３,２５２号参照。該特許は本明細書の一部を構 成する。そのようなパッチを医薬品の連続的、拍動的、又は要求次第の（on dmand）輸送のために構築しても良い。 しばしば直接的、又は間接的に脳に医薬組成物を導入することが望ましく、ま たは必要であろう。直接技術はホストの脳室システムに薬剤輸送カテーテルを置 き、血液−脳関門を迂回する。身体の特別な解剖学的領域への生物学的因子の輸 送に用いる、一つのそのような移植可能な輸送システムが１９９１年４月３０日 に発行された米国特許第５,０１１,４７２号に記載されている。該特許は本明細 書の一部を構成する。 一般的に好ましい、間接的技術は、親水性の薬剤を脂溶性薬剤又はプロドラッ グに変換することにより薬剤潜在化(latentiation)を与える組成物を製剤するこ とを含む。潜在化は、該薬剤中に存在するヒドロキシ、カルボニル、サルフェイ ト、１級アミンをブロッキングし、該薬品をより脂溶性にし、血液−脳関門を越 える輸送を受けやすくすることによって、一般に達成される。或いは、親水性薬 剤の運搬を、一時的に血液−脳関門を開けることのできる高張性溶液の動脈内注 入によって高めても良い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ソー，カール・ビー アメリカ合衆国27560ノース・カロライナ 州モリスビル、ドレイモア・ウェイ109番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳類の間質性膀胱炎又は尿道症候群の治療または予防方法であって、その 方法はその必要のある哺乳類に有効量のデュロキセチンを投与することを含んで なる方法。 ２．哺乳類に一日当たり３０−１５０ｍｇのデュロキセチンを投与する請求項１ に記載の方法。 ３．デュロキセチンを腸溶錠剤として投与する請求項２に記載の方法。 ４．間質性膀胱炎又は尿道症候群の治療または予防に用いるデュロキセチン。 ５．間質性膀胱炎又は尿道症候群の治療または予防に用いるよう適合させたデュ ロキセチンを活性成分として含む医薬製剤。 ６．間質性膀胱炎又は尿道症候群の治療または予防用の医薬の製造のためのデュ ロクセチンの使用。