CN102125561A - 包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，其包括含有替米沙坦的微丸，以及含有氢氯噻嗪的增溶载体。所述替米沙坦微丸由空白丸芯、含有活性成分替米沙坦的含药层和膨胀层构成。所述氢氯噻嗪增溶载体包括增溶载体材料，选自聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类。本发明可用于制备抗高血压药物，可加快药物的崩解，促进活性成分的溶解与扩散，从而提高药物的生物利用度。

Description

包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，更具体是一种将替米沙坦和氢氯噻嗪分别包覆于不同微粒的多微粒制剂。本发明还涉及其制备方法和在制药领域的用途。

背景技术

替米沙坦是一种新型的血管紧张素II受体(AT I型)拮抗剂，其化学名为4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，其化学结构如式I所示。替米沙坦系由德国Boehringer Ingelheim制药公司原研，1998年11月首先批准在美国上市，而后在德国、菲律宾、澳大利亚、比利时、英国、中国等国上市。与其他沙坦类药物相比较，替米沙坦具有突出的长效优点。替米沙坦替代血管紧张素II受体与AT I受体亚型(已知的血管紧张素II作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT I受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT I受体结合，该结合作用持久。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到。首剂替米沙坦后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。替米沙坦治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。

氢氯噻嗪，又名双氢氯噻嗪、双氢克尿塞，能够抑制远曲小管近端对Na+和C1-的重吸收，使肾脏对氯化钠的排泄增加而产生利尿作用，是一种中效利尿药。氢氯噻嗪具有降压作用。临床上常与其他降压药物联用以控制血压。

CN02827182公开了含有替米沙坦和利尿剂的双层药片，其中替米沙坦作为即释部分。CN200510049339.1公开了替米沙坦分散片的制备方法。CN200510049339.1公开了替米沙坦的固体药用制剂，含替米沙坦、碱性试剂、表面活性剂或乳化剂及水溶性稀释剂其他赋形剂，流化床或喷雾干燥方法制造，制成胶囊与片剂制剂。CN200510097977.0公开了一种缬沙坦和氢氯噻嗪的分散片。US6087386公开了氯沙坦钾和依那普利的双层片。替米沙坦以游离酸形式来制造和供应，其特征在于其在胃肠道的生理pH值范围内的水性系统中溶解性极差。如WO0043370所公开的，结晶替米沙坦是以两种不同熔点的多晶型形式存在。在热及湿度的影响下，较低熔点的多晶型B不可逆地转化为较高熔点的多晶型A。

本发明提供一种生物利用度良好、质量稳定的替米沙坦和氢氯噻嗪复方制剂。

发明内容

本发明提供了一种含有替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，可促进药物的溶解，加快药物的崩解速度，从而提高药物的生物利用度。

本发明进一步提供含有替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂的制备方法。

本发明还提供了这种双单元制剂在制备抗高血压药物中的应用。

本发明含有替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，包括含有替米沙坦的微丸，以及含有氢氯噻嗪的增溶载体。

(一)替米沙坦微丸

替米沙坦微丸可采用空白丸芯进行逐层包衣获得。如商业上可购得的糖粒种，然后将含有活性成分替米沙坦的含药层和膨胀层分别包覆在空白丸芯外面，也可以将药物与膨胀性材料混在一起进行包覆。

所述丸芯按照药剂学常规方法包覆以隔离衣，至棱角包没，隔离衣的包覆不应影响药芯中药物的释放。

适用于本发明的膨胀材料包括：羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、L-HPC、甲基纤维素(MC)、CMS-Na、聚乙烯醇、羟丙基淀粉(HPS)、MCC，优选L-HPC。

采用商业上购得的粒径为0.6～0.8mm的空白微丸，含药层由替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺、L-HPC及羟丙甲纤维素(pharmacoat 603)组成。

(二)氢氯噻嗪增溶载体

氢氯噻嗪增溶载体系将氢氯噻嗪分散于药学上可接受的载体中，使药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于载体材料中，以获得较高的药物分散度，增加药物的溶出。适用于本发明的增溶载体材包括：聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类。

聚乙二醇类(PEG)具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，使药物以分子状态存在，且在制备过程中，由于溶剂蒸发，而粘度骤增，可阻药物聚集，用于固体分散体的PEG的分子量一般在1000-20000之间，常用有PEG2000、PEG4000、PEG6000、PEG10000、PEG12000、PEG20000中一种或几种之组合，聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、硬脂酸、或泊洛沙姆类表面活性剂常与PEG类联合使用以调节药物的分散和释放。药物分散于该类载体时，常以滴制法来制备，如可采用滴丸机来制备PEG为主要载体的含药滴丸。

聚维酮又称聚乙烯吡咯烷酮，聚-N-乙烯基丁内酰(Polyvinylpyrrolidone；Povidone；Plasdone；Kollidone；简称PVP)。PVP对许多药物有较强的抑晶作用，根据其分子量以及表现出来的粘性的不同，规格有PVPk15、PVPk25、PVPk30、PVPk60、PVPk90等。用PVP作为药物的载体制备的固体分散体，可用溶剂法、溶剂沉积法或喷雾干燥法。

水溶性的纤维素类衍生物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)。

糖类与醇类包括右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。这些物质的分子中有多个羟基，可以同药物以氢键结合，生成固体分散体。

(三)包含替米沙坦微丸和氢氯噻嗪增溶载体的双单元制剂

将上述(一)替米沙坦微丸和(二)氢氯噻嗪增溶载体添加药学上可接受的载体制成其他固体制剂，如散剂、颗粒剂、微丸剂、片剂、胶囊剂、锭剂等。这些药学上可接受的载体包括前面提及的赋形剂，如可作为填充剂的淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸和磷酸氢钙；作为粘合剂的MC、HPC、明胶、PVP，崩解剂可选自交联CMC-Na，PVPP，L-HPC，润滑剂可选自硬脂酸镁和滑石粉；矫味剂可选自甜叶菊甙、阿司巴甜和其它香精，但不限于此。

(四)如(三)所述双单元制剂的制备方法

替米沙坦微丸的制备方法：将处方量的pharmacoat 603溶于水，先后将处方量的氢氧化钠、葡甲胺和替米沙坦溶于pharmacoat 603溶液中，将L-HPC分散在上述溶液中，将上述空白丸芯600g投入流化床中应用底喷工艺上药。物料温度控制在35℃左右。膨胀层由pharmacoat 603、L-HPC、十二烷基硫酸钠加适量的水组成，包覆方法为：将pharmacoat 603溶于水，加入L-HPC和十二烷基硫酸钠配制膨胀层包衣液，将含药微丸用流化床底喷包覆膨胀层。包膨胀层微丸40℃干燥30min。

氢氯噻嗪增溶载体的制备方法：可采用冷冻干燥法，将药物与载体材料溶于有机溶剂中，搅拌，使溶解，进行冷冻干燥，冻干时间为24-48小时，取出，过80目筛，即得氢氯噻嗪增溶载体。

将上述得到替米沙坦微丸和氢氯噻嗪增溶载体加入适当的赋形剂装入硬胶囊剂，或压制成片剂，包括普通单层片和多层片。所述赋形剂包括粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、矫味剂中的一种或几种。在本发明中，优选胶囊剂的形式。

本发明包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂可用于制备抗高血压药物。

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明，实施例作为例证的目的给出，不构成对本发明范围的限制。

具体实施方式

替米沙坦微丸

粒径0.6～0.8mm的空白丸芯  600g

含药层

替米沙坦        180g

氢氧化钠        15g

葡甲胺          100g

pharmacoat 60   394g

L-HPC           30g

水              适量

将处方量的pharmacoat 603溶于水，先后将处方量的氢氧化钠、葡甲胺和替米沙坦溶于pharmacoat 603溶液中，将L-HPC分散在上述溶液中，将空白丸芯(粒径0.6～0.8mm)600g投入流化床中应用底喷工艺上药。物料温度控制在35度左右。

膨胀层

pharmacoat 603    100g

L-HPC             150g

十二烷基硫酸钠    15g

水                适量

将羟丙基甲基纤维素溶于水，加入L-HPC和十二烷基硫酸钠配制膨胀层包衣液，将含药微丸用流化床底喷包覆膨胀层。包膨胀层微丸40℃干燥30min，取500g微丸放入流化床中包控释层。

氢氯噻嗪增溶载体

氢氯噻嗪          40g

聚维酮K29/32      160g

微晶纤维素        100g

乳糖              10g

交联聚维酮        20g

硬脂酰富马酸钠    4g

制备：将药物和聚维酮K29/32溶解在适量丙酮与乙醇混合溶液(体积比1∶1)中，将交联聚维酮(A)加入流化床中，用喷枪将配制的溶液以顶喷方式喷入流化床中制粒，干燥，将干燥物料与其余物料混合均匀。

包含替米沙坦微丸和氢氯噻嗪增溶载体的双单元制剂

将上述物料A与物料B混合均匀，灌入1号胶囊，即得。45分钟时测定溶出度为96.4％。

Claims (10)

1.包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，其特征在于，包括含有替米沙坦的微丸，以及含有氢氯噻嗪的增溶载体。

2.如权利要求1所述的包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，其特征在于，所述替米沙坦微丸由空白丸芯、含有活性成分替米沙坦的含药层和膨胀层构成。

3.如权利要求1所述的包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，其特征在于，所述替米沙坦微丸包括空白丸芯以及药物与膨胀性材料混合层。

4.如权利要求3所述的包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，其特征在于，所述膨胀层材料包括羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、L-HPC、甲基纤维素(MC)、CMS-Na、聚乙烯醇、羟丙基淀粉(HPS)、MCC。

5.如权利要求2或3所述的包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，其特征在于，所述替米沙坦微丸还包括隔离衣。

6.如权利要求1所述的包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，其特征在于，所述氢氯噻嗪增溶载体包括增溶载体材料，选自聚乙二醇类、聚维酮类、含有聚氧乙烯基的表面活性剂类、水溶性纤维素衍生物、有机酸类和糖类及醇类。

7.如权利要求6所述的包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，其特征在于，所述聚乙二醇类选自分子量在1000-20000之间的聚乙二醇。

8.如权利要求6所述的包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，其特征在于，所述聚维酮类选自PVPk15、PVPk25、PVPk30、PVPk60、PVPk90。

9.如权利要求6所述的包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，其特征在于，所述糖类与醇类选自右旋糖、半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等。

10.如权利要求1至9任一所述的包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂可用于制备抗高血压药物。