CN105560209A - 一种治疗心血管疾病的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗心血管疾病的复方制剂及其制备方法。所述复方制剂，包括含有替米沙坦的微丸和含有氢氯噻嗪的微丸；所述含有替米沙坦的微丸和含有氢氯噻嗪的微丸分别包括空白丸芯和包覆于所述空白丸芯上的含药层；所述含有替米沙坦的微丸和/或含有氢氯噻嗪的微丸的含药层的外表面还包覆有亲水性隔离层；所述含有替米沙坦的微丸的含药层包括替米沙坦、成膜材料和滑石粉；所述含有氢氯噻嗪的微丸的含药层包括氢氯噻嗪、成膜材料和滑石粉。本发明的复方制剂分别将替米沙坦和氢氯噻嗪包覆于不同丸芯上，并在表面包覆隔离层，避免了替米沙坦层中的碱性物质和氢氯噻嗪直接接触，从而使氢氯噻嗪更加稳定，分别小丸上药也促进了药物的溶出。

Description

一种治疗心血管疾病的复方制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗心血管疾病的复方制剂及其制备方法。
背景技术
替米沙坦是一种新型的血管紧张素II受体拮抗剂，目前，主要用于治疗高血压。氢氯噻嗪，是一种中效利尿药，具有降压作用。临床上常将两种药物联用，以控制血压。替米沙坦在胃肠道的生理pH值范围1-7的水性系统中溶解度较差，为增加其溶解性，将碱性试剂如葡甲胺、氢氧化钠等与替米沙坦联合使用，以增加替米沙坦的溶解度。但葡甲胺、氢氧化钠等碱性试剂与氢氯噻嗪会发生反应，产生降解杂质，影响氢氯噻嗪的溶出速率。
现有技术中，中国专利文献(CN102125561A)公开了一种包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，包括含有替米沙坦的微丸，以及含有氢氯噻嗪的增溶载体。其中，替米沙坦微丸由空白丸芯、含有活性成分替米沙坦的含药层和膨胀层构成，替米沙坦微丸还包括隔离衣，氢氯噻嗪增溶载体包括增溶载体材料。
上述包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂将替米沙坦制成微丸，在一定的程度上提高了替米沙坦的溶解性；将氢氯噻嗪分散于载体中，虽然在一定程度上获得了一定的药物分散度，增加了药物的溶出，但是因为氢氯噻嗪增溶载体不稳定，不能为氢氯噻嗪溶出提供稳定的环境，导致氢氯噻嗪溶出也会不稳定；增溶载体技术容易使主药发生晶型的转化，从而影响药物的晶型稳定；并且此复方制剂需分别制备小丸底喷包衣和增溶载体的顶喷造粒，制备工艺较为繁琐；充填时小丸和增溶载体由于形态完全不同容易造成混合不均匀的情况，从而使溶出变异系数波动较大。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂的溶出度较低，体系不稳定、制备工艺复杂、成本较高等缺陷，从而提供一种具有较高溶出度、体系稳定、制备工艺简单、成本较低的一种治疗心血管疾病的复方制剂及其制备方法。
一种治疗心血管疾病的复方制剂，包括含有替米沙坦的微丸和含有氢氯噻嗪的微丸；所述含有替米沙坦的微丸和含有氢氯噻嗪的微丸分别包括空白丸芯和包覆于所述空白丸芯上的含药层；所述含有替米沙坦的微丸和/或含有氢氯噻嗪的微丸的含药层的外表面还包覆有亲水性隔离层；
所述含有替米沙坦的微丸的含药层包括替米沙坦、成膜材料和滑石粉；所述含有氢氯噻嗪的微丸的含药层包括氢氯噻嗪、成膜材料和滑石粉。
上述复方制剂中，所述含有替米沙坦的微丸的含药层中滑石粉与替米沙坦质量比为1-3:8；成膜材料与替米沙坦质量比为1-1.5:1。
上述复方制剂中，所述含有氢氯噻嗪的微丸的含药层中滑石粉与氢氯噻嗪质量比为1：2-2.5；成膜材料与氢氯噻嗪质量比为2-3：1。
上述复方制剂中，所述亲水性隔离层由成膜材料和润湿剂组成。
上述复方制剂中，所述亲水性隔离层中成膜材料和润湿剂的质量比为4-5:1。
上述复方制剂中，所述成膜材料为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、丙烯酸树脂中的一种或几种(请确认)；所述润湿剂为聚乙二醇和十二烷基硫酸钠中的一种或两种。
一种上述治疗心血管疾病的复方制剂的制备方法，包括步骤如下：
(1)将特定质量的氢氧化钠、葡甲胺、替米沙坦、成膜材料、滑石粉溶于水中，制备替米沙坦含药层包衣溶液；将空白丸芯用替米沙坦含药层包衣溶液上药，得到替米沙坦含药微丸；
(2)将特定质量的氢氯噻嗪、聚乙二醇、成膜材料、滑石粉溶于丙酮中或混悬于乙醇中，制备氢氯噻嗪含药层包衣溶液，将空白丸芯用氢氯噻嗪含药层包衣溶液上药，得到氢氯噻嗪含药微丸；
(3)将成膜材料、润湿剂溶于水中制备隔离层溶液；将替米沙坦含药微丸和/或氢氯噻嗪含药微丸分别用隔离层溶液包覆形成亲水性隔离层。
上述制备方法，其特征在于，所述上药的方法采用流化床底喷工艺。
将上述含有替米沙坦的微丸和含有氢氯噻嗪的微丸加入适当的赋形剂装入硬胶囊剂，或压制成片剂。所述赋形剂包括粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、矫味剂中的一种或几种。在本发明中，优选胶囊剂的形式。
上述治疗心血管疾病的复方制剂在制备抗压药物中的应用。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的治疗心血管疾病的复方制剂，将替米沙坦和氢氯噻嗪分别包覆于不同的空白丸芯上，在任何一种药物的丸芯表面或两种药物丸芯的表面分别包覆一层亲水性隔离层，用以避免替米沙坦层中的碱性物质和氢氯噻嗪直接接触，从而使氢氯噻嗪更加稳定，促进氢氯噻嗪的溶出；在替米沙坦含药层中加入成膜材料和滑石粉，适量的滑石粉一方面与成膜材料相互作用便于包覆，另一方面防止替米沙坦溶解后聚集，促进替米沙坦的扩散溶出，从而配合氢氯噻嗪的溶出速度，以确保两种药物的协同作用，提高药效。
2、本发明提供的治疗心血管疾病的复方制剂的制备方法，氢氧化钠和葡甲胺与替米沙坦形成的混合液，增加了替米沙坦的溶解性，然后加入成膜材料和滑石粉制备含药层的包衣溶液，利于药物扩散溶出；氢氯噻嗪溶解性非常差，采用高浓度的乙醇配制混悬型药物溶液上药，降低和延缓了氢氯噻嗪的降解，提高了后续放置过程中的稳定性，改善了药物的溶出，避免了杂质产生，更环保，且操作性更强。
3、本发明提供的治疗心血管疾病的复方制剂的制备方法，简单易操作，使用一台流化床设备，均采用小丸上药工艺，节省人力物力，降低了成本。
具体实施方式
下面将通过具体实例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1
此实施例是将替米沙坦和氢氯噻嗪分别制含药微丸后，在替米沙坦含药微丸外包覆隔离层，然后与氢氯噻嗪含药微丸混合充胶囊。
制备工艺如下：
1、将处方量的羟丙甲纤维素E5投入适量纯化水中，然后将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺加入至水中溶解后，将滑石粉分散在溶液中，制备替米沙坦含药层包衣溶液。将空白丸芯投入流化床的料斗中，开启风机，使微丸形成流动的wurster流，设定进风温度为30℃进行预热，物料温度达到25℃时，采用底喷工艺对空白丸芯进行包衣形成含药层。将羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠溶于水中制备隔离层溶液，含药层包衣结束后，不间断的继续包隔离层。
2、将处方量的氢氯噻嗪投入适量丙酮中溶解，加入聚乙二醇6000、丙烯酸树脂(eudragitE100)溶解后，将滑石粉分散在溶液中。将空白丸芯投入流化床的料斗中，开启风机，使微丸形成流动的wurster流，设定进风温度30℃进行预热，物料温度达到25℃时，采用底喷工艺进行空白丸芯含药层的包衣。
3、将替米沙坦微丸和氢氯噻嗪微丸充混合均匀，充入1号空心胶囊。
实施例2
此实施例是将替米沙坦和氢氯噻嗪分别制微丸，在氢氯噻嗪微丸外包覆隔离层后，与替米沙坦微丸混合充胶囊。
制备工艺：同实施例1，不同之处为替米沙坦微丸不包隔离层，氢氯噻嗪微丸增加了隔离层。
实施例3
此实施例是将替米沙坦和氢氯噻嗪分别制微丸后，分别在微丸外包覆隔离层后混合充胶囊。
制备工艺：同实施例1，不同之处在替米沙坦微丸和氢氯噻嗪微丸均包隔离层。
实施例4
此实施例是将替米沙坦和氢氯噻嗪分别制微丸，替米沙坦微丸外包覆隔离层，隔离层中成膜材料为聚维酮k30，然后与氢氯噻嗪微丸混合充胶囊。
组分 Mg/粒
替米沙坦微丸含药层 空白丸芯 100
替米沙坦 40
氢氧化钠 3.36
葡甲胺 12.0
羟丙甲纤维素E5 50
滑石粉 10
纯化水 适量
替米沙坦微丸隔离层 聚维酮k30 8
聚乙二醇6000 2
十二烷基硫酸钠 2
纯化水 适量
氢氯噻嗪微丸含药层 空白丸芯 50
氢氯噻嗪 12.5
聚乙二醇 5
丙烯酸树脂(eudragit E 100) 30
滑石粉 5
丙酮 适量
制备工艺：同实施例1，不同之处为隔离层中羟丙甲纤维素换成了聚维酮k30。
实施例5
此实施例是将替米沙坦和氢氯噻嗪分别制微丸，将替米沙坦微丸包覆隔离层，替米沙坦微丸的含药层中滑石粉用量增加至15mg/粒。然后两种微丸混合均匀充胶囊。
组分 Mg/粒
替米沙坦微丸含药层 空白丸芯 100
替米沙坦 40
氢氧化钠 3.36
葡甲胺 12.0
羟丙甲纤维素E5 50
滑石粉 15
纯化水 适量
替米沙坦微丸隔离层 羟丙甲纤维素 8
聚乙二醇6000 2
十二烷基硫酸钠 2
纯化水 适量
氢氯噻嗪微丸 空白丸芯 50
氢氯噻嗪 12.5
聚乙二醇 5
丙烯酸树脂(eudragit E 100) 30
滑石粉 5
丙酮 适量
制备工艺：同实施例1，不同之处为增加了替米沙坦层中滑石粉在包衣液处方中的用量
实施例6
此实施例基本同实施例2，是将替米沙坦和氢氯噻嗪分别制微丸后，在替米沙坦微丸外包覆隔离层后，与氢氯噻嗪微丸混合充胶囊。不同的是氢氯噻嗪先进行微粉化至粒径为10um以下，分散到95％乙醇中，然后加入其他包衣材料搅拌均匀，混悬液上药。
制备工艺如下：
1、将处方量的羟丙甲纤维素E5投入适量纯化水中，然后将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺加入至水中溶解后，将滑石粉分散在溶液中，制备替米沙坦含药层包衣溶液。将空白丸芯投入流化床的料斗中，开启风机，使微丸形成流动的wurster流，设定进风温度30℃进行预热，物料温度达到25℃时，采用底喷工艺进行空白丸芯含药层的包衣。将羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、十二烷基硫酸钠溶于水中制备隔离层溶液，含药层包衣结束后，含药层包衣结束后，不间断的继续包隔离层。
2、将粉碎过的处方量的氢氯噻嗪投入适量95％乙醇中分散，加入聚乙二醇6000,、丙烯酸树脂(eudragitE100)、滑石粉，搅拌均匀。将空白丸芯投入流化床的料斗中，开启风机，使微丸形成流动的wurster流，设定进风温度30℃左右进行预热，物料温度达到25℃时，采用底喷工艺进行空白丸芯含药层的包衣。
3、将替米沙坦微丸和氢氯噻嗪微丸充混合均匀，充入1号空心胶囊。
对比例1
将替米沙坦和氢氯噻嗪分别制成微丸，混合充胶囊。
制备工艺：
1、将处方量的羟丙甲纤维素E5投入适量纯化水中，然后将替米沙坦、氢氧化钠、葡甲胺加入至水中溶解后，将滑石粉分散在溶液中，制备替米沙坦含药层包衣溶液。将空白丸芯投入流化床的料斗中，开启风机，使微丸形成流动的wurster流，设定进风温度30℃进行预热，物料温度达到25℃时，采用底喷工艺进行空白丸芯含药层的包衣。
2、将处方量的氢氯噻嗪投入适量丙酮中溶解，加入聚乙二醇6000,、丙烯酸树脂(eudragitE100)溶解后，将滑石粉分散在溶液中。将空白丸芯投入流化床的料斗中，开启风机，使微丸形成流动的wurster流，设定进风温度30℃进行预热，物料温度达到25℃时，采用底喷工艺进行空白丸芯含药层的包衣。
3、将替米沙坦微丸和氢氯噻嗪微丸充混合均匀，充入1号空心胶囊。
对比例2
将替米沙坦和氢氯噻嗪分别制微丸，将替米沙坦微丸包覆隔离层，替米沙坦微丸的含药层中不加滑石粉。然后两种微丸混合均匀充胶囊。
制备工艺：工艺同实施例1，除替米沙坦含药层中不加滑石粉。
对比例3
勃林格殷格翰生产的替米沙坦氢氯噻嗪片(商品名：美嘉素，批号108810)
对比例4
中国专利文献(CN102125561A)公开的一种包含替米沙坦和氢氯噻嗪的双单元制剂，包括含有替米沙坦的微丸，以及含有氢氯噻嗪的增溶载体，制得的硬胶囊。
制备工艺：
1、将处方量的羟丙甲纤维素E5溶于水，先后将处方量的氢氧化钠、葡甲胺和替米沙坦溶于水中，将L-HPC分散在上述溶液中，将空白丸芯投入流化床中底喷上药。将羟丙基纤维素溶于水，加入L-HPC和十二烷基硫酸钠配制膨胀层包衣液，将含药微丸用流化床底喷包覆膨胀层。
2、将药物和聚维酮k30溶解在适量丙酮与乙醇混合溶液(体积比1:1)中，将交联聚维酮加入流化床中，用喷枪将配制的溶液溶液以顶喷方式喷入流化床中制粒，干燥，将干燥物料与其余物料混合均匀。
3、将替米沙坦微丸和氢氯噻嗪增溶载体混合均匀，充填1号胶囊。
将实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例6和对比例1、对比例3、对比例4双铝包装后放在加速40℃75％RH条件下0天、10天、30天，检测有关物质变化情况，结果见下表。
在40℃75％RH条件下双铝包装放10天、30天后，实施例1、2、3与对比例1相比，包隔离层的替米沙坦氢氯噻嗪微丸较不包隔离层的替米沙坦氢氯噻嗪微丸有关物质增长较少，较稳定。与对比例3相比，包隔离层的替米沙坦、氢氯噻嗪微丸较替米沙坦氢氯噻嗪片有关物质较少，较稳定；实施例1、2、3与对比例4相比，包隔离层的替米沙坦氢氯噻嗪微丸较替米沙坦氢氯噻嗪双单元制剂有关物质增长较少，较稳定。
由实施例4与实施例1结果可知，替米沙坦隔离层中采用PVPK30和HPMC作为包衣液中的亲水性成膜材料，稳定性无显著性差异，均可。
由实施例6和实施例2结果可知，氢氯噻嗪含药层采用乙醇溶液混悬上药与丙酮溶液上药得到的微丸有关物质增长相当，无显著差异。乙醇混悬液上药操作性更强，更环保，且不破坏药物的状态。
将实施例1、实施例2、实施例3、实施例5、实施例6和对比例2、3、4进行溶出度测定。测定方法为以900ml的pH7.5磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为50rpm，进行溶出测定，测定结果见表
由数据可知，由实施例1、实施例2、实施例3结果可知，在替米沙坦微丸外包覆隔离层、在氢氯噻嗪微丸外包覆隔离层和分别包覆隔离层的溶出行为无显著差异，均好于对比例3的替米沙坦氢氯噻嗪片的溶出，且优于对比例4的替米沙坦氢氯噻嗪双单元制剂的溶出。
由实施例1、实施例5和对比例2的结果可知，在替米沙坦微丸中适当增加滑石粉的用量，有助于替米沙坦的溶出，均好于对比例2的替米沙坦微丸中不加滑石粉的溶出。
将实施例6与实施例1的微丸相比，氢氯噻嗪层采用乙醇混悬液上药和采用丙酮溶液上药的溶出无显著差异。乙醇混悬液上药操作性更强，更环保，且不破坏药物的状态。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (9)

1.一种治疗心血管疾病的复方制剂，其特征在于，包括含有替米沙坦的微丸和含有氢氯噻嗪的微丸；所述含有替米沙坦的微丸和含有氢氯噻嗪的微丸分别包括空白丸芯和包覆于所述空白丸芯上的含药层；所述含有替米沙坦的微丸和/或含有氢氯噻嗪的微丸的含药层的外表面还包覆有亲水性隔离层；
所述含有替米沙坦的微丸的含药层包括替米沙坦、成膜材料和滑石粉；所述含有氢氯噻嗪的微丸的含药层包括氢氯噻嗪、成膜材料和滑石粉。
2.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的复方制剂，其特征在于，所述含有替米沙坦的微丸的含药层中滑石粉与替米沙坦质量比为1-3:8；成膜材料与替米沙坦质量比为1-1.5:1。
3.根据权利要求1或2所述的治疗心血管疾病的复方制剂，其特征在于，所述含有氢氯噻嗪的微丸的含药层中滑石粉与氢氯噻嗪质量比为1：2-2.5；成膜材料与氢氯噻嗪质量比为2-3：1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的治疗心血管疾病的复方制剂，其特征在于，所述亲水性隔离层由成膜材料和润湿剂组成。
5.根据权利要求4所述的治疗心血管疾病的复方制剂，其特征在于，所述亲水性隔离层中成膜材料和润湿剂的质量比为4-5:1。
6.根据权利要求1-5任一项所述的治疗心血管疾病的复方制剂，其特征在于，所述成膜材料为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚维酮、丙烯酸树脂中的一种或几种；所述润湿剂为聚乙二醇和十二烷基硫酸钠中的一种或两种。
7.一种权利要求1-6任一项所述治疗心血管疾病的复方制剂的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：
(1)将特定质量的氢氧化钠、葡甲胺、替米沙坦、成膜材料、滑石粉溶于水中，制备替米沙坦含药层包衣溶液；将空白丸芯用替米沙坦含药层包衣溶液上药，得到替米沙坦含药微丸；
(2)将特定质量的氢氯噻嗪、聚乙二醇、成膜材料、滑石粉溶于丙酮中或混悬于乙醇中，制备氢氯噻嗪含药层包衣溶液，将空白丸芯用氢氯噻嗪含药层包衣溶液上药，得到氢氯噻嗪含药微丸；
(3)将成膜材料、润湿剂溶于水中制备隔离层溶液；将替米沙坦含药微丸和/或氢氯噻嗪含药微丸分别用隔离层溶液包覆形成亲水性隔离层。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述上药的方法采用流化床底喷工艺。
9.权利要求1-6任一项所述治疗心血管疾病的复方制剂在制备抗压药物中的应用。
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