RU2449786C2 - Твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида и способ их получения - Google Patents

Твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2449786C2
RU2449786C2 RU2009102273/15A RU2009102273A RU2449786C2 RU 2449786 C2 RU2449786 C2 RU 2449786C2 RU 2009102273/15 A RU2009102273/15 A RU 2009102273/15A RU 2009102273 A RU2009102273 A RU 2009102273A RU 2449786 C2 RU2449786 C2 RU 2449786C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mixed
amlodipine
valsartan
hydrochlorothiazide
mixing
Prior art date
Application number
RU2009102273/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009102273A (ru
Inventor
Ю Као (Us)
Ю Као
Ятиндра ДЖОШИ (US)
Ятиндра ДЖОШИ
Пин ЛИ (US)
Пин Ли
Мадхусудхан ПУДИПЕДДИ (IN)
Мадхусудхан ПУДИПЕДДИ
Алан Эдуард РОУС (US)
Алан Эдуард РОУС
Роберт Франк УОГНЕР (US)
Роберт Франк УОГНЕР
Цзяхао ЧЖУ (US)
Цзяхао ЧЖУ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38662673&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2449786(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2009102273A publication Critical patent/RU2009102273A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2449786C2 publication Critical patent/RU2449786C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Твердая лекарственная форма содержит валсартан, амлодипин, гидрохлортиазид и фармацевтически приемлемые добавки и выполнена в виде двухслойной таблетки. Количественные соотношения валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида выбраны из следующих: 160 мг/12,5 мг/5 мг, 160 мг/12,5 мг/10 мг, 160 мг/25 мг/10 мг, 160 мг/25 мг/5 мг и 320 мг/25 мг/10 мг. Амлодипин, предпочтительно, используют в форме амлодипина безилата. Двухслойная таблетка может содержать валсартан и гидрохлортиазид в первом слое, а амлодипин во втором слое, или валсартан в первом слое, а амлодипин и гидрохлортиазид во втором слое. Также описаны способы получения двухслойной таблетки. Двухслойная таблетка по изобретению с фиксированной комбинацией валсаратана, амлодипина и гидрохлортиазида по биологическим свойствам эквивалентна свободной комбинации указанных лекарственных средств. 3 н. и 14 з.п. ф-лы, 11 табл., 8 пр.

Description

Предпосылки создания настоящего изобретения
Область настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам, содержащим комбинацию валсартана, амлодипина и диуретика, такого как гидрохлортиазид, а также к способам получения указанных твердых лекарственных форм и к способу лечения субъекта указанными твердыми лекарственными формами.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Разработка твердых лекарственных форм с фиксированной комбинацией определенных активных ингредиентов является перспективным направлением. Термин "фиксированная комбинация", использованный в данном контексте, означает комбинацию двух или более лекарственных средств или активных ингредиентов, входящих в состав одной стандартной лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, а термин "свободная комбинация", использованный в данном контексте, означает комбинацию двух или более лекарственных средств или активных ингредиентов, которые вводят одновременно, но в виде двух или более лекарственных форм. При получении фиксированной комбинации твердых лекарственных форм основная цель заключается в обеспечении пациентов удобной для введения комбинированной лекарственной формой, содержащей активные ингредиенты, которая по биологическим свойствам эквивалентна соответствующей свободной комбинации тех же активных ингредиентов и/или проявляет более высокий фармакодинамический эффект по сравнению с отдельными компонентами. При разработке лекарственных форм с фиксированной комбинацией лекарственных средств, которые эквивалентны по биологическим свойствам свободной комбинации, возникают значительные трудности из-за множества проблем, связанных с фармакокинетическими и фармацевтическими свойствами лекарственных средств, которые предполагается комбинировать.
Например, абсолютная пероральная биодоступность валсартана составляет только приблизительно 25% в интервале от 10% до 35%. рН-Зависимая растворимость валсартана изменяется от чрезвычайно низкой растворимости в кислой среде до растворимости в нейтральной среде желудочно-кишечного тракта. Кроме того, при разработке пригодной для пациента пероральной лекарственной формы валсартана возникают проблемы, связанные с его низкой объемной плотностью. Безилат амлодипина плохо растворим в воде, а его абсолютная биодоступность составляет от 64% до 90%. Гидрохлортиазид плохо растворим в воде, а его пероральная биодоступность составляет от 60% до 80%. В результате такого комплекса биофармацевтических свойств разработка лекарственной формы с фиксированной комбинацией валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, которая по биологическим свойствам эквивалентна их свободной комбинации, связана со значительными трудностями.
В связи с этим существует необходимость в твердой лекарственной форме с фиксированной комбинацией валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, которая по биологическим свойствам эквивалентна соответствующей свободной комбинации.
Краткое изложение сущности изобретения
В первом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается твердая лекарственная форма, содержащая комбинацию валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для получения твердых лекарственных форм. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения свободное основание амлодипина используют в форме безилата амлодипина, а фармацевтически приемлемые добавки выбирают из разбавителей, дезинтегрирующих агентов, глидантов, замасливателей, связующих агентов, красителей и их комбинаций.
В некоторых предпочтительных вариантах твердой лекарственной формой является однослойная таблетка. В других предпочтительных вариантах лекарственной формой является двухслойная таблетка, например, содержащая валсартан и гидрохлортиазид в одном слое и амлодипин в другом слое, или содержащая валсартан в одном слое и амлодипин и гидрохлортиазид в другом слое, или содержащая валсартан и амлодипин в одном слое и гидрохлортиазид в другом слое. В других предпочтительных вариантах лекарственной формой является трехслойная таблетка, например, содержащая все три активных ингредиента в отдельных слоях. Количество используемого валсартана в таких твердых лекарственных формах, однослойных или двухслойных, предпочтительно составляет от приблизительно 40 мг до приблизительно 640 мг, предпочтительно от 80 до 640 мг и более предпочтительно 160 мг или 320 мг. Количество используемого амлодипина в таких твердых лекарственных формах, однослойных или двухслойных, предпочтительно составляет от приблизительно 2,5 мг до приблизительно 20 мг, и более предпочтительно 5 мг или 10 мг. Количество используемого гидрохлортиазида в таких твердых лекарственных формах, однослойных или двухслойных, предпочтительно составляет от приблизительно 6,25 мг до приблизительно 50 мг, и более предпочтительно 12,5 мг или 25 мг.
Во втором варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) смешивание валсартана, амлодипина, гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал, (b) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (с) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (d) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (е) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, (f) смешивание измельченного материала, при этом получают смешанный/измельченный материал, и (g) прессование смешанного/измельченного материала, при этом получают однослойную твердую лекарственную форму. Предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия h), нанесение пленочного покрытия на однослойную твердую лекарственную форму.
В третьем варианте настоящего изобретения предлагаются твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученные согласно способу по второму варианту.
В четвертом варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) смешивание валсартана и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал, (b) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (с) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (d) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (е) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, (f) смешивание измельченного материала с амлодипином и гидрохлортиазидом, при этом получают смешанный/измельченный материал, и (g) прессование смешанного/измельченного материала, при этом получают однослойную твердую лекарственную форму. Предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия h), нанесение пленочного покрытия на однослойную твердую лекарственную форму.
В пятом варианте настоящего изобретения предлагаются твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученные согласно способу по четвертому варианту.
В шестом варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) смешивание валсартана, амлодипина и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал, (b) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (с) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (d) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (е) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, (f) смешивание измельченного материала с гидрохлортиазидом, при этом получают смешанный/измельченный материал, и (g) прессование смешанного/измельченного материала, при этом получают однослойную твердую лекарственную форму. Предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия h), нанесение пленочного покрытия на однослойную твердую лекарственную форму.
В седьмом варианте настоящего изобретения предлагаются твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученные согласно способу по шестому варианту.
В восьмом варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) смешивание валсартана, гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал, (b) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (с) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (d) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (е) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, (f) смешивание измельченного материала с амлодипином, при этом получают смешанный/измельченный материал, и (g) прессование смешанного/измельченного материала, при этом получают однослойную твердую лекарственную форму. Предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия h), нанесение пленочного покрытия на однослойную твердую лекарственную форму.
В девятом варианте настоящего изобретения предлагаются твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученные согласно способу по восьмому варианту.
В десятом варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) грануляция валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают гранулят валсартана, (b) грануляция амлодипина, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают гранулят амлодипина, и (с) прессование смеси гранулята валсартана и гранулята амлодипина, при этом получают двухслойную твердую лекарственную форму, в которой гидрохлортиазид присутствует в грануляте валсартана и/или в грануляте амлодипина. В предпочтительном варианте настоящего изобретения, стадия (а) включает следующие подстадии: (al) смешивание валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают смешанный материал, (а2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (а6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят валсартана. В другом предпочтительном варианте, стадия (b) включает процесс грануляции, включающий следующие подстадии: (b1) смешивание амлодипина, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают смешанный материал, (b2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (b3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (b4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (b5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (b6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят амлодипина. Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия d), нанесение пленочного покрытия на двухслойную твердую лекарственную форму. Гидрохлортиазид можно добавлять на стадии (al) и/или (а6), и стадии (b1) и/или (b6).
В одиннадцатом варианте настоящего изобретения предлагаются твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученные согласно способу по десятому варианту.
В другом варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) грануляция валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно амлодипина, при этом получают гранулят валсартана, (b) грануляция гидрохлортиазида, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно амлодипина, при этом получают гранулят гидрохлортиазида, и (с) прессование смеси гранулята валсартана и гранулята гидрохлортиазида, при этом получают двухслойную твердую лекарственную форму, в которой амлодипин присутствует в грануляте валсартана и/или в грануляте гидрохлортиазида. В предпочтительном варианте настоящего изобретения, стадия (а) включает следующие подстадии: (a1) смешивание валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно амлодипина, при этом получают смешанный материал, (a1) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (а6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят валсартана. В другом предпочтительном варианте, стадия (b) включает процесс грануляции, включающий следующие подстадии: (b1) смешивание гидрохлортиазида, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно амлодипина, при этом получают смешанный материал, (b2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (b3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (b4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (b5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (b6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят гидрохлортиазида. Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия d), нанесение пленочного покрытия на двухслойную твердую лекарственную форму. Амлодипин можно добавлять на стадии (a1) и/или (а6), и стадии (b1) и/или (b6).
Еще в одном варианте настоящего изобретения предлагается способ лечения заболеваний, таких как гипертензия, застойная сердечная недостаточность, стенокардия, инфаркт миокарда, артериосклероз, диабетическая нефропатия, диабетическая сердечная миопатия, почечная недостаточность, заболевания периферических сосудов, инсульт, гипертрофия левого желудочка, дисфункция познавательной способности, головная боль или хроническая сердечная недостаточность, и указанный способ заключается в том, что твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида вводят субъекту, нуждающемуся в таком лечении. В предпочтительном варианте, твердую лекарственную форму вводят субъекту пероральным способом.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам, которые содержат комбинацию валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида.
В первом варианте настоящего изобретения предлагается твердая лекарственная форма, содержащая комбинацию валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для получения твердых лекарственных форм. Твердые лекарственные формы по настоящему изобретению получают в форме однослойных таблеток (содержащих валсартан, амлодипин и гидрохлортиазид в одном слое) или двухслойных таблеток (например, содержащих валсартан в одном слое, а амлодипин и гидрохлортиазид в другом слое или содержащих валсартан и гидрохлортиазид в одном слое, а амлодипин и в другом слое или содержащих валсартан и амлодипин в одном слое, а гидрохлортиазид в другом слое) или трехслойных таблеток (содержащих валсартан, амлодипин и гидрохлортиазид в разных слоях) или трехслойных таблеток, состоящих из двух активных слоев (амлодипин+гидрохлортиазид, амлодипин+валсартан), разделенных неактивным слоем и третий слой валсартана или гидрохлортиазида или амлодипина.
Валсартан ((S)-N-валерил-N-{[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил}валин) по настоящему изобретению можно использовать в виде коммерческих препаратов или его можно получить по известным методикам. Например, получение валсартана описано в патенте US №5399578, который в полном объеме включен в настоящее описание в качестве ссылки. В настоящем изобретении валсартан используют как в свободной форме, так и в форме любой пригодной соли.
Валсартан обычно применяют в количестве от приблизительно 40 мг до приблизительно 640 мг, предпочтительно от приблизительно 80 мг до приблизительно 320 мг, более предпочтительно от приблизительно 160 мг до приблизительно 320 мг, в однослойной таблетке или в двухслойной таблетке или в трехслойной таблетке. Указанное выше количество валсартана относится к количеству свободного валсартана или его соли в составе данной твердой лекарственной формы.
Амлодипин (бензенсульфонат 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты) по настоящему изобретению можно использовать в виде коммерческих препаратов или его получают по известным методикам. В настоящем изобретении амлодипин используют как в свободной форме, так и в форме любой пригодной соли, в предпочтительном варианте настоящего изобретения свободное основание амлодипина для твердых лекарственных форм получают из безилата амлодипина.
Амлодипин обычно применяют в количестве от 2,5 мг до приблизительно 20 мг, предпочтительно от приблизительно 5 мг до приблизительно 10 мг, более предпочтительно от приблизительно 5 мг до приблизительно 10 мг, в однослойной таблетке или в двухслойной таблетке или в трехслойной таблетке. Указанное выше количество амлодипина относится к количеству свободного амлодипина в составе данной твердой лекарственной формы.
Гидрохлортиазид по настоящему изобретению можно использовать в виде коммерческих препаратов или его получают по известным методикам. В настоящем изобретении гидрохлортиазид используют как в свободной форме, так и в форме любой пригодной соли.
Гидрохлортиазид обычно применяют в количестве от 6,25 мг до приблизительно 50 мг, предпочтительно от приблизительно 12,5 мг до приблизительно 25 мг, более предпочтительно от приблизительно 12,5 мг до приблизительно 25 мг, в однослойной таблетке или в двухслойной таблетке или в трехслойной таблетке. Указанное выше количество гидрохлортиазида относится к количеству свободного гидрохлортиазида в составе данной твердой лекарственной формы.
Фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для использования по настоящему изобретению, включают, без ограничения перечисленным, разбавители или наполнители, дезинтегрирующие агенты, глиданты, замасливатели, связующие агенты, красители и их комбинации. Количество каждой добавки в твердой лекарственной форме может изменяться в стандартном диапазоне.
Пригодные разбавители включают, без ограничения перечисленным, микрокристаллическую целлюлозу (например, целлюлоза МК GR), маннит, сахарозу или другие сахара или производные сахаров,
гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, дикальций фосфат, лактозу и их комбинации. Если используют разбавитель, то его содержание составляет от приблизительно 10% до приблизительно 80%, предпочтительно от приблизительно 32% до приблизительно 51% в расчете на массу твердой лекарственной формы (перед любым необязательным нанесением пленочного покрытия). Для однослойных таблеток разбавитель предпочтительно используют в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 80%, более предпочтительно в количестве от приблизительно 32% до приблизительно 39% в расчете на массу твердой лекарственной формы. Для двухслойных таблеток разбавитель предпочтительно используют в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 80%, более предпочтительно в количестве от приблизительно 47% до приблизительно 51% в расчете на массу твердой лекарственной формы.
Пригодные дезинтегрирующие агенты включают, без ограничения перечисленным, кросповидон, натриевую соль гликолята крахмала, L-гидроксипропилцеллюлозу, натриевую соль кроскармелозы и их комбинации.
Если используют дезинтегрирующий агент, то его содержание составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 50%, предпочтительно от приблизительно 5% до приблизительно 14% в расчете на массу твердой лекарственной формы (перед любым необязательным нанесением пленочного покрытия). Для однослойных таблеток дезинтегрирующий агент предпочтительно используют в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 50%, более предпочтительно в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 14% в расчете на массу твердой лекарственной формы. Для двухслойных таблеток дезинтегрирующий агент предпочтительно используют в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 50%, более предпочтительно в количестве от приблизительно 7% до приблизительно 10% в расчете на массу твердой лекарственной формы.
Пригодные глиданты включают, без ограничения перечисленным, коллоидный диоксид кремния (например, Aerosil 200), трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал, тальк и их комбинации. Если используют глидант, то его содержание составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0,6% до приблизительно 0,8% в расчете на массу твердой лекарственной формы (до любого необязательного нанесения пленочного покрытия). Для однослойных таблеток глидант предпочтительно используют в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, более предпочтительно в количестве приблизительно 0,75% в расчете на массу твердой лекарственной формы. Для двухслойных таблеток глидант используют в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, более предпочтительно в количестве приблизительно 0,65% в расчете на массу твердой лекарственной формы.
Пригодные замасливатели включают, без ограничения перечисленным, стеарат магния, стеарат кальция, силикат алюминия или кальция, стеариновую кислоту, кутин, ПЭГ 4000-8000, тальк и их комбинации. Если используют замасливатель, то его содержание составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 2% до приблизительно 3% в расчете на массу твердой лекарственной формы (до любого необязательного нанесения пленочного покрытия). Для однослойных таблеток замасливатель предпочтительно используют в количестве приблизительно от 0,1% до приблизительно 10%, более предпочтительно в количестве приблизительно 2% в расчете на массу твердой лекарственной формы. Для двухслойных таблеток замасливатель предпочтительно используют в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, более предпочтительно в количестве приблизительно 2% в расчете на массу твердой лекарственной формы.
Пригодные связующие агенты включают, без ограничения перечисленным, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу (например, целлюлозу МК GR) и их комбинации. Если используют связующие агенты, то их содержание составляет от приблизительно 0,5% до приблизительно 40%, предпочтительно в количестве 10% в расчете на массу твердой лекарственной формы (до любого необязательного нанесения пленочного покрытия). Для однослойных таблеток связующий агент предпочтительно используют в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 40%, более предпочтительно в количестве приблизительно 10% в расчете на массу твердой лекарственной формы. Для двухслойных таблеток связующий агент предпочтительно используют в количестве от приблизительно 0,5% до приблизительно 40%, более предпочтительно в количестве приблизительно 10% в расчете на массу твердой лекарственной формы.
Пригодные красители включают, без ограничения перечисленным, оксиды железа, такие как желтый, красный и черный оксид железа и диоксид титана и их комбинации. Если используют краситель, то его содержание составляет от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,1% в расчете на массу твердой лекарственной формы (перед любым необязательным нанесением пленочного покрытия). В предпочтительном варианте однослойные таблетки не содержат красителей. Пленочное покрытие для однослойных таблеток представлено в таблицах в разделе Примеры.
Твердые лекарственные формы по первому варианту настоящего изобретения являются однослойными или двухслойными таблетками пригодной твердости (например, средняя твердость варьирует от приблизительно 60 Н до приблизительно 350 Н для однослойных форм, а для двухслойных форм средняя твердость варьирует от приблизительно 100 Н до приблизительно 350 Н). Указанная средняя твердость необходима для любого нанесения пленочного покрытия на твердую лекарственную форму. Таким образом, предпочтительный вариант настоящего изобретения включает твердые лекарственные формы, на которые нанесено пленочное покрытие. Пригодные пленочные покрытия известны в виде коммерческих препаратов или их получают по известным методикам. Типичным пленкообразующим материалом является полимерный пленкообразующий материал, включающий материалы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, тальк и краситель. Типичный пленкообразующий материал используют в количестве, которое обеспечивает нанесение пленки и составляет от приблизительно 1% до приблизительно 7% в расчете на массу таблетки с пленочным покрытием.
Второй вариант настоящего изобретения включает способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) смешивание валсартана, амлодипина, гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал, (b) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (с) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (d) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (е) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, (f) смешивание измельченного материала, при этом получают смешанный/измельченный материал, и (g) прессование смешанного/измельченного материала, при этом получают однослойную твердую лекарственную форму. Подробное описание валсартана, амлодипина, гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемых добавок, т.е. источник, количество, и т.п., представлено выше в первом варианте настоящего изобретения. В данном случае можно использовать все возможные варианты, например, валтарсан можно перемешивать в отдельности, а амлодипин и гидрохлортиазид добавлять на конечной стадии перемешивания.
На первой стадии указанного способа по второму варианту настоящего изобретения валсартан, амлодипин, гидрохлортиазид и фармацевтически приемлемые добавки перемешивают и получают смешанный материал. Перемешивание проводят с использованием любого пригодного оборудования, такого как диффузионный блендер или диффузионный смеситель. На второй стадии, смешанный материал просеивают и получают просеянный материал. Просеивание проводят с использованием любого пригодного оборудования. На третьей стадии указанного способа по второму варианту настоящего изобретения, просеянный материал смешивают и получают смешанный/просеянный материал. Повторное перемешивание производят с использованием любого пригодного оборудования.
На четвертой стадии смешанный/просеянный материал уплотняют и получают уплотненный материал. Уплотнение проводят с использованием любого пригодного оборудования. Обычно уплотнение проводят с использованием ротационного компрессора, сжимающая сила которого составляет от приблизительно 0,5 кН до приблизительно 90 кН, предпочтительно приблизительно от 20 кН до приблизительно 60 кН. Уплотнение также проводят прессованием смешанных порошков в крупные таблетки, размер которых затем уменьшают.
На пятой стадии указанного способа по второму варианту настоящего изобретения уплотненный материал измельчают и получают измельченный материал. Измельчение проводят с использованием любого пригодного оборудования. На шестой стадии измельченный материал смешивают и получают смешанный/измельченный материал. Повторное смешивание производят с использованием любого пригодного оборудования. На конечной стадии указанного способа по второму варианту настоящего изобретения смешанный/измельченный материал прессуют и получают однослойную твердую лекарственную форму. Прессование производят с использованием любого пригодного оборудования. Обычно прессование проводят с использованием ротационного пресса для таблетирования. Сила сжатия такого ротационного пресса для таблетирования обычно составляет от приблизительно 5 кН до приблизительно 40 кН.
Указанный способ по второму варианту настоящего изобретения необязательно включает стадию (h): нанесение пленочного покрытия на однослойную твердую лекарственную форму. Подробное описание пленочного покрытия, т.е. компоненты, количества и т.п., представлено выше в первом варианте настоящего изобретения. Нанесение пленочного покрытия проводят с использованием любого пригодного оборудования.
Третий вариант настоящего изобретения включает твердые лекарственные формы валсартана, полученные согласно способу по второму варианту.
В четвертом варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) смешивание валсартана и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал, (b) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (с) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (d) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (е) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, (f) смешивание измельченного материала с амлодипином и гидрохлортиазидом, при этом получают смешанный/измельченный материал, и (g) прессование смешанного/измельченного материала, при этом получают однослойную твердую лекарственную форму. Предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия h), нанесение пленочного покрытия на однослойную твердую лекарственную форму.
В пятом варианте настоящего изобретения предлагаются твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученные согласно способу по четвертому варианту.
В шестом варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) смешивание валсартана, амлодипина и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал, (b) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (с) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (d) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (е) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, (f) смешивание измельченного материала с гидрохлортиазидом, при этом получают смешанный/измельченный материал, и (g) прессование смешанного/измельченного материала, при этом получают однослойную твердую лекарственную форму. Предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия h), нанесение пленочного покрытия на однослойную твердую лекарственную форму.
В седьмом варианте настоящего изобретения предлагаются твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученные согласно способу по шестому варианту.
В восьмом варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) смешивание валсартана, гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал, (b) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (с) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (d) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (е) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, (f) смешивание измельченного материала с амлодипином, при этом получают смешанный/измельченный материал, и (g) прессование смешанного/измельченного материала, при этом получают однослойную твердую лекарственную форму. Предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия h), нанесение пленочного покрытия на однослойную твердую лекарственную форму.
В девятом варианте настоящего изобретения предлагаются твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученные согласно способу по восьмому варианту.
В десятом варианте настоящего изобретения предлагается способ получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающийся в том, что он включает следующие стадии: (а) грануляция валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают гранулят валсартана, (b) смешивание амлодипина, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают смесь амлодипина, и (с) прессование смеси гранулята валсартана и амлодипина, при этом получают двухслойную твердую лекарственную форму, в которой гидрохлортиазид присутствует в составе смеси валсартана и/или смеси амлодипина. Подробное описание валсартана, амлодипина, гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемых добавок, т.е. источник, количество, и т.п., представлено выше в первом варианте настоящего изобретения.
На первой стадии указанного способа по десятому варианту настоящего изобретения валсартан гранулируют в смеси с фармацевтически приемлемыми добавками и необязательно гидрохлортиазидом, при этом получают гранулят валсартана. Гранулят валсартана получают с использованием любого пригодного оборудования. В предпочтительном варианте настоящего изобретения гранулят валсартана получают по следующим подстадиям: (a1) смешивание валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают смешанный материал, (а2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (а6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят валсартана. Гидрохлортиазид можно добавлять на стадии a1 и/или а6.
Смешивание на стадии a1 можно проводить с использованием любого пригодного оборудования. Обычно валсартан, фармацевтически приемлемые добавки и необязательно гидрохлортиазид помещают в пригодный сосуд, такой как диффузионный блендер или диффузионный смеситель. Просеивание на стадии а2 можно проводить с использованием любого пригодного оборудования. Смешивание на стадии а3 можно проводить с использованием любого пригодного оборудования. Уплотнение на стадии а4 можно проводить с использованием любого пригодного оборудования. Обычно уплотнение проводят с использованием ротационного компрессора, сжимающая сила которого составляет от приблизительно 0,5 кН до приблизительно 90 кН, предпочтительно приблизительно от 20 до 60 кН. Уплотнение также проводят прессованием смешанных порошков в крупные таблетки, размер которых затем уменьшают. Измельчение на стадии а5 можно проводить с использованием любого пригодного оборудования. Обычно уплотненный материал измельчают на ситовой мельнице. Смешивание на стадии а6 можно проводить с использованием любого пригодного оборудования. Предпочтительно измельченный материал смешивают, часто с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как замасливатель, в диффузионном блендере.
На второй стадии способа по десятому варианту амлодипин смешивают с фармацевтически приемлемыми добавками и необязательно гидрохлортиазидом, при этом получают смешанный амлодипин. Грануляцию амлодипина можно проводить с использованием любого пригодного оборудования. В предпочтительном варианте настоящего изобретения стадия смешивания (b) включает процесс грануляции амлодипина. Грануляцию амлодипина проводят любыми пригодными способами, включающими, без ограничения перечисленным, влажную грануляцию, сухую грануляцию, грануляцию из расплава или из сухой смеси. В более предпочтительном варианте настоящего изобретения грануляцию амлодипина проводят: (b1) при перемешивании амлодипина, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают смешанный материал, (b2) при просеивании смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (b3) при перемешивании просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (b4) при уплотнении
смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (b5) при измельчении уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (b6) при перемешивании измельченного материала, при этом получают гранулят амлодипина. Гидрохлортиазид можно добавлять на стадии b1 и/или b6. Гидрохлортиазид можно добавлять любыми пригодными способами, включающими, без ограничения перечисленным, влажную грануляцию, сухую грануляцию, грануляцию из расплава или из сухой смеси.
Стадию перемешивания (b1) проводят с использованием любого пригодного оборудования. Просеивание на стадии (b2) проводят с использованием любого пригодного оборудования. Перемешивание на стадии (b3) проводят с использованием любого пригодного оборудования. Уплотнение на стадии (b4) проводят с использованием любого пригодного оборудования. Уплотнение обычно проводят с использованием ротационного компрессора, сжимающая сила которого составляет от приблизительно 0,5 кН до приблизительно 90 кН, предпочтительно от приблизительно 20 кН до приблизительно 60 кН. Измельчение на стадии (b5) проводят с использованием любого пригодного оборудования. Уплотненный материал обычно измельчают на ситовой мельнице. Перемешивание на стадии (b6) проводят с использованием любого пригодного оборудования.
На конечной стадии способа по десятому варианту настоящего изобретения смесь гранулированного валсартана и смешанного амлодипина прессуют и получают двухслойную твердую лекарственную форму. Прессование проводят с использованием любого пригодного оборудования. Прессование обычно проводят с использованием ротационного компрессора для получения двухслойных таблеток. Сжимающая сила обычно изменяется от приблизительно 5 кН до приблизительно 40 кН.
В настоящем варианте осуществления настоящего изобретения гидрохлортиазид присутствует в составе гранулята валсартана или в составе смешанного амлодипина. Другими словами, добавление гидрохлортиазида в двухслойную твердую лекарственную форму является обязательным, и только его наличие в одном из слоев можно изменять, например, в слое валсартана или в слое амлодипина. Тем не менее, в других вариантах гидрохлортиазид может присутствовать в отдельном слое.
Способ по десятому варианту необязательно включает стадию (d): нанесение пленочного покрытия на двухслойную твердую лекарственную форму. Подробное описание пленочного покрытия, т.е. компоненты, количества, и т.п., представлено выше в первом варианте настоящего изобретения. Нанесение пленочного покрытия проводят с использованием любого пригодного оборудования.
Одиннадцатый вариант настоящего изобретения включает двухслойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, полученную согласно способу по десятому варианту.
В другом варианте настоящее изобретение относится к способу получения твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида, заключающемуся в том, что он включает следующие стадии: (а) грануляция валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают гранулят валсартана, (b) грануляция гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемых добавок и необязательно амлодипина, при этом получают гранулят гидрохлортиазида и (с) прессование смеси гранулята валсартана и гранулята гидрохлортиазида, при этом получают двухслойную твердую лекарственную форму, в которой амлодипин присутствует в грануляте валсартана и/или в грануляте гидрохлортиазида. В предпочтительном варианте настоящего изобретения стадия (а) включает следующие подстадии: (a1) смешивание валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно амлодипина, при этом получают смешанный материал, (а2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (а6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят валсартана. В другом предпочтительном варианте стадия (b) включает процесс грануляции, включающий следующие подстадии: (b1) смешивание гидрохлортиазида, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно амлодипина, при этом получают смешанный материал, (b2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал, (b3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал, (b4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал, (b5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и (b6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят гидрохлортиазида. Другой предпочтительный вариант настоящего изобретения также включает необязательную стадию (стадия d) нанесение пленочного покрытия на двухслойную твердую лекарственную форму. Амлодипин можно добавлять на стадии a1 и/или а6, и стадии b1 и/или b6.
Другой вариант настоящего изобретения включает способ лечения гипертензии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, артериосклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, инсульта, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности, головной боли или хронической сердечной недостаточности. Указанный способ включает введение твердой лекарственной формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида субъекту, нуждающемуся в таком лечении. В предпочтительном варианте твердую лекарственную форму вводят субъекту пероральным способом.
Варианты настоящего изобретения подробно иллюстрируются следующими примерами, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1
Таблетка (160/12,5/5 мг)
Однослойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, которые перечислены ниже в таблице 1.
Таблица 1
  Ингредиент (мг) %
А валсартан 160,00 40,00
В гидрохлортиазид 12,50 3,13
С безилат амлодипина 6,94* 1,74
D микрокристаллическая целлюлоза 154,56 38,64
Е кросповидон 54,00 13,50
F коллоидный диоксид кремния 3,00 0,75
G стеарат магния (I) 6,00 1,50
Н стеарат магния (II) 3,00 0,75
  Общая масса таблетки 400,00  
* - соответствует 5 мг свободного основания амлодипина
Ингредиенты A-G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A-G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты А, С, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами В и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты А, С, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты А, В, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами С и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты А, В, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты A, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами В, С и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В, С и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Пример 2
Таблетка (160/12,5/10 мг)
Однослойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, перечисленных ниже в таблице 2.
Таблица 2
  Ингредиент (мг) %
А валсартан 160,00 40,00
В Гидрохлортиазид 12,50 3,13
С безилат амлодипина 13,87* 3,47
D микрокристаллическая целлюлоза 147,63 36,91
Е кросповидон 54,00 13,50
F коллоидный диоксид кремния 3,00 0,75
G стеарат магния (I) 6,00 1,50
Н стеарат магния (II) 3,00 0,75
  общая масса таблетки 400,00  
* - соответствует 10 мг свободного основания амлодипина
Ингредиенты A-G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A-G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты А, С, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами В и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты А, С, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты А, В, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами С и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты А, В, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты A, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивают и просеянный материал снова перемешивают в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами В, С и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В, С и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Пример 3
Таблетка (160/25/10 мг)
Однослойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, перечисленных ниже в таблице 3.
Таблица 3
  Ингредиент (мг) %
А валсартан 160,00 40,00
В гидрохлортиазид 25,00 6,25
С безилат амлодипина 13,87* 3,47
D микрокристаллическая целлюлоза 135,13 33,78
Е кросповидон 54,00 13,50
F коллоидный диоксид кремния 3,00 0,75
G стеарат магния (I) 6,00 1,50
Н стеарат магния (II) 3,00 0,75
  общая масса таблетки 400,00  
* - соответствует 10 мг свободного основания амлодипина
Ингредиенты A-G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A-G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты А, С, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами В и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты А, С, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты А, В, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами С и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты А, В, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты A, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами В, С и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В, С и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Пример 4
Таблетка (160/25/5 мг)
Однослойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, перечисленных ниже в таблице 4.
Таблица 4
  Ингредиент (мг) %
А валсартан 160,00 40,00
В гидрохлортиазид 25,00 6,25
С безилат амлодипина 6,94* 1,74
D микрокристаллическая целлюлоза 142,06 35,51
Е кросповидон 54,00 13,50
F коллоидный диоксид кремния 3,00 0,75
G стеарат магния (I) 6,00 1,50
Н стеарат магния (II) 3,00 0,75
  общая масса таблетки 400,00  
* - соответствует 5 мг свободного основания амлодипина
Ингредиенты A-G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A-G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты А, С, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами В и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты А, С, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты А, В, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами С и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты А, В, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты A, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами В, С и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В, С и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Пример 5
Таблетка (320/25/10 мг)
Однослойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, перечисленных ниже в таблице 5.
Таблица 5
  Ингредиент (мг) %
А валсартан 320,00 40,00
В гидрохлортиазид 25,00 3,13
С безилат амлодипина 13,87* 1,73
D микрокристаллическая целлюлоза 309,12 38,64
Е кросповидон 108,00 13,50
F коллоидный диоксид кремния 6,00 0,75
G стеарат магния (I) 12,00 1,50
Н стеарат магния (II) 6,00 0,75
  общая масса таблетки 800,00  
* - соответствует 10 мг свободного основания амлодипина
Ингредиенты A-G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A-G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты А, С, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами В и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты А, С, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты А, В, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами С и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты А, В, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Ингредиенты A, D, Е, F и G помещали в диффузионный блендер и перемешивали. Затем смешанный материал просеивали и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал затем уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентами В, С и Н в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень ингредиентов В, С и Н для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A, D, Е, F и G несколькими порциями.) Затем смешанный/измельченный материал прессовали и получали однослойную твердую лекарственную форму с использованием ротационного компрессора для таблетирования, при этом на однослойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Пример 6
Таблетка (160/12,5/5), (160/12.5/10). (160/25/5), (160/25/10) и (320/25/10 мг) Двухслойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и
гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, перечисленных
ниже в таблице 6.
Таблица 6
  Ингредиент (мг) %
Слой валсартана/гидрохлортиазида
А валсартан 320,00 35,56
В гидрохлортиазид 25,00 2,78
С микрокристаллическая целлюлоза 151,00 16,78
D кросповидон 80,00 8,89
Е коллоидный диоксид кремния 6,00 0,67
F стеарат магния (I) 12,00 1,33
G стеарат магния (II) 6,00 0,67
  общая масса слоя 600,00  
Слой амлодипина
Н безилат амлодипина 13,87* 1,54
I микрокристаллическая целлюлоза 279,03 31,00
J натриевая соль гликолята крахмала 6,00 0,67
К краситель 0,20 0,02
L стеарат магния (III) 0,30 0,03
М стеарат магния (IV) 0,60 0,07
  общая масса слоя 300,00  
  общая масса таблетки 900,00  
*- соответствует 10 мг свободного основания амлодипина
Таблица 7
    160/25/10 мг 160/25/5 мг 160/12,5/5 мг 160/12,5/10 мг
  Ингредиент мг/таб % мг/таб % мг/таб % мг/таб %
  Слой валсартана и гидрохлортиазида          
А валсартан DS 160,00 26,67 160,00 35,56 160,00 35,56 160,00 26,67
В гидрохлортиазид 25,00 4,17 25,00 5,56 12,50 2,78 12,50 2,08
С Avicel 102 63,00 10,50 63,00 14,00 85,50 19,00 85,50 14,25
D кросповидон 40,00 6,67 40,00 8,89 30,00 6,67 30,00 5,00
Е Cab-0-Sil 3,00 0,50 3,00 0,67 3,00 0,67 3,00 0,50
F стеарат магния (I) 6,00 1,00 6,00 1,33 6,00 1,33 6,00 1,00
G стеарат магния (II) 3,00 0,50 3,00 0,67 3,00 0,67 3,00 0,50
  Общая масса слоя 300,00   300,00   300,00   300,00  
  Слой амлодипина              
Н безилат амлодипина 13,87а 2,31 6,94b 1,54 6,94b 1,54 13,87а 2,31
I Avicel РН 102 279,03 46,51 139,51 31,00 139,51 31,00 279,03 46,51
J натриевая соль гликолята крахмала 6,00 1,00 3,00 0,67 3,00 0,67 6,00 1,00
К оксид железа желтый 0,20 0,03 0,10 0,02 0,10 0,02 0,20 0,03
L стеарат магния (III) 0,30 0,05 0,15 0,03 0,15 0,03 0,30 0,05
М стеарат магния (IV) 0,60 0,10 0,30 0,07 0,30 0,07 0,60 0,10
  Общая масса слоя 300,00   150,00   150,00   300,00  
  Общая масса таблетки 600,00 100,00 450,00 100,00 450,00 100,00 600,00 100,00
а - соответствует 10 мг свободного основания амлодипина,
b - соответствует 5 мг свободного основания амлодипина
На первой стадии валсартан гранулировали при перемешивании ингредиентов A-F в диффузионном блендере. Затем смешанный материал просеивали через сито, просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере и смешанный/просеянный материал уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом G в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A-F несколькими порциями).
На второй стадии безилат амлодипина гранулировали при перемешивании ингредиентов H-L в диффузионном блендере. Затем смешанный материал просеивали через сито и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере, смешанный/просеянный материал уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем смешивали с ингредиентом М в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях в блендер добавляли ингредиенты H-L несколькими порциями).
На конечной стадии гранулированный валсартан и гранулированный амлодипин прессовали и получали двухслойные твердые лекарственные формы с использованием ротационного компрессора для получения двухслойных таблеток, при этом на двухслойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Пример 7
Таблетка (160/12.5/5). (160/12.5/10), (160/25/5), (160/25/10) и (320/25/10 мг) Двухслойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и
гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, перечисленных
ниже в таблицах 8 и 9.
Таблица 8
  Ингредиент (мг) %
слой валсартана
А Валсартан 160,00 34,78
В микрокристаллическая целлюлоза 108,00 23,48
С кросповидон 30,00 6,52
D Коллоидный диоксид кремния 3,00 0,65
Е стеарат магния (I) 6,00 1,30
F стеарат магния (II) 3,00 0,65
  общая масса слоя 310,00  
слой амлодипина/гидрохлортиазида
G безилат амлодипина 6,94* 1,51
Н гидрохлортиазид 12,50 2,72
I микрокристаллическая целлюлоза 127,02 27,61
J натриевая соль гликолята крахмала 3,00 0,65
К Краситель 0,10 0,02
L стеарат магния (III) 0,15 0,03
М стеарат магния (IV) 0,30 0,07
  общая масса слоя 150,00  
  общая масса таблетки 460,00  
* - соответствует 5 мг свободного основания амлодипина
Таблица 9
    160/25/10 мг 160/25/5 мг 160/12,5/10 мг 320/25/10 мг
  Ингредиент мг/таб % мг/таб % мг/таб % мг/таб %
  Слой валсартана            
А валсартан DS 160,00 26,23 160,00 26,23 160,00 26,23 320,00 34,78
В Avicel 102 108,00 17,70 108,00 17,70 108,00 17,70 216,00 23,48
С кросповидон 30,00 4,92 30,00 4,92 30,00 4,92 60,00 6,52
D Cab-O-Sil 3,00 0,49 3,00 0,49 3,00 0,49 6,00 0,65
Е стеарат магния (I) 6,00 0,98 6,00 0,98 6,00 0,98 12,00 1,30
F стеарат магния (II) 3,00 0,49 3,00 0,49 3,00 0,49 6,00 0,65
  Общая масса слоя 310,00   310,00   310,00   620,00  
  Слой амлодипина и гидрохлортиазида          
G безилат амлодипина 13,87 2,27 6,94 1,14 13,87 2,27 13,87 1,51
Н Гидрохлортиазид 25,00 4,10 25,00 4,10 12,50 2,05 25,00 2,72
I Avicel РН 102 254,03 41,64 260,96 42,78 266,53 43,69 254,03 27,61
J натриевая соль гликолята крахмала 6,00 0,98 6,00 0,98 6,00 0,98 6,00 0,65
К оксид железа желтый 0,20 0,03 0,20 0,03 0,20 0,03 0,20 0,02
L стеарат магния (III) 0,30 0,05 0,30 0,05 0,30 0,05 0,30 0,03
М стеарат магния (IV) 0,60 0,10 0,60 0,10 0,60 0,10 0,60 0,07
  Общая масса слоя 300,00   300,00   300,00   300,00  
  Общая масса таблетки 610,00 100,00 610,00 100,00 610,00 100,00 920,00 100,00
На первой стадии, валсартан гранулировали при перемешивании ингредиентов А-Е в диффузионном блендере. Затем смешанный материал просеивали через сито и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом F в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты А-Е несколькими порциями).
На второй стадии безилат амлодипина гранулировали при перемешивании ингредиентов G-L в диффузионном блендере. Затем смешанный материал просеивали через сито и просеянный материал перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом М в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты G-L несколькими порциями).
На конечной стадии гранулированный валсартан и гранулированный амлодипин прессовали в двухслойные твердые лекарственные формы с использованием ротационного компрессора для получения двухслойных таблеток, при этом на двухслойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
Пример 8
Таблетка (160/12.5/5). (160/12.5/10). (160/25/5). (160/25/10) и (320/25/10 мг) Двухслойную твердую лекарственную форму валсартана, амлодипина и
гидрохлортиазида получали с использованием ингредиентов, перечисленных ниже в таблицах 10 и 11.
Таблица 10
    160/25/10 мг 160/25/5 мг
  Ингредиент мг/таб % мг/таб %
  Слой валсартана и амлодипина    
А валсартан DS 160,00 25,24 160,00 25,48
В безилат амлодипина 13,87 2,19 6,94 1,10
С Avicel РН 102 108,13 17,06 109,07 17,37
D кросповидон XL 40,00 6,31 40,00 6,37
Е Cab-O-Sil 3,00 0,47 3,00 0,48
F стеарат магния (I) 6,00 0,95 6,00 0,96
G стеарат магния (II) 3,00 0,47 3,00 0,48
  Общая масса слоя 334,00   328,00  
  Слой гидрохлортиазида    
Н гидрохлортиазид 25,00 3,94 25,00 3,98
I Avicel РН 102 267,90 42,26 267,90 42,66
J натриевая соль гликолята крахмала 6,00 0,95 6,00 0,96
К оксид железа желтый 0,20 0,03 0,20 0,03
L стеарат магния (III) 0,30 0,05 0,30 0,05
М стеарат магния (IV) 0,60 0,09 0,60 0,10
  Общая масса слоя 300,00   300,00  
    160/25/10 мг 160/25/5 мг
  Ингредиент мг/таб % мг/таб %
  Общая масса таблетки 634,00 100,00 628,00 100,00
Таблица 11
    160/12,5/5 мг 160/12,5/10 мг 320/25/10 мг
  Ингредиент мг/таб % мг/таб % мг/таб %
  Слой валсартана и амлодипина        
А валсартан DS 160,00 33,06 160,00 25,48 320,00 33,47
В безилат амлодипина 13,87 2,87 6,94 1,10 13,87 1,45
С Avicel РН 102 108,13 22,34 109,07 17,37 218,13 22,82
D кросповидон XL 40,00 8,26 40,00 6,37 80,00 8,37
Е Cab-O-Sil 3,00 0,62 3,00 0,48 6,00 0,63
F стеарат магния (III) 6,00 1,24 6,00 0,96 12,00 1,26
G стеарат магния (IV) 3,00 0,62 3,00 0,48 6,00 0,63
  Общая масса слоя 334,00   328,00   656,00  
  Слой гидрохлортиазида        
Н Гидрохлортиазид 12,50 2,58 12,50 1,99 25,00 2,62
I Avicel РН 102 133,95 27,68 280,40 44,65 267,90 28,02
J натриевая соль гликолята крахмала 3,00 0,62 6,00 0,96 6,00 0,63
К оксид железа желтый 0,10 0,02 0,20 0,03 0,20 0,02
L стеарат магния (III) 0,15 0,03 0,30 0,05 0,30 0,03
М стеарат магния (IV) 0,30 0,06 0,60 0,10 0,60 0,06
  Общая масса слоя 150,00   300,00   300,00  
  Общая масса таблетки 484,00 100,00 628,00 100,00 956,00 100,00
На первой стадии валсартан гранулировали при перемешивании ингредиентов A-F в диффузионном блендере. Затем смешанный материал просеивали через сито и просеянный материал снова перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом G в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты A-F несколькими порциями).
На второй стадии гидрохлортиазид гранулировали при перемешивании ингредиентов H-L в диффузионном блендере. Затем смешанный материал просеивали через сито и просеянный материал перемешивали в диффузионном блендере. Смешанный/просеянный материал уплотняли с использованием ротационного компрессора. Уплотненный материал измельчали с помощью сита и затем перемешивали в смеси с ингредиентом М в диффузионном блендере. (На указанной второй стадии перемешивания требуется необходимый уровень замасливателя для грануляции и, в некоторых случаях, в блендер добавляли ингредиенты H-L несколькими порциями).
На конечной стадии гранулированный валсартан и гранулированный амлодипин прессовали в двухслойные твердые лекарственные формы с использованием ротационного компрессора для получения двухслойных таблеток, при этом на двухслойные твердые лекарственные формы необязательно наносили пленочное покрытие.
В то время как изобретение описано выше со ссылкой на определенные варианты его осуществления, представляется очевидным, что возможны различные изменения, модификации и варианты, не выходя за пределы изобретательской концепции.
Все такие изменения, модификации и варианты включены в объем сущности изобретения и широкий объем изобретения определен в прилагаемой формуле изобретения. Все заявки, патенты и другие публикации, цитированные в настоящем описании, включены в описание в полном объеме в качестве ссылок.

Claims (17)

1. Твердая лекарственная форма, содержащая валсартан, амлодипин, гидрохлортиазид и фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для получения твердых лекарственных форм, где твердые лекарственные формы валсартан/амлодипин/гидрохлортиазид выбраны из 160 мг/12,5 мг/5 мг, 160 мг/12,5 мг/10 мг, 160 мг/25 мг/10 мг, 160 мг/25 мг/5 мг и 320 мг/25 мг/10 мг, где вышеуказанной твердой лекарственной формой является двухслойная таблетка.
2. Твердая лекарственная форма по п.1, где амлодипин используют в форме безилата амлодипина.
3. Твердая лекарственная форма по п.1 или 2, где двухслойная таблетка содержит валсартан и гидрохлортиазид в первом слое, а амлодипин во втором слое.
4. Твердая лекарственная форма по п.1 или 2, где двухслойная таблетка содержит валсартан в первом слое, а амлодипин и гидрохлортиазид во втором слое.
5. Твердая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтически приемлемые добавки выбирают из группы, состоящей из разбавителей, дезинтегрирующих агентов, глидантов, замасливателей, связующих агентов, красителей и их комбинаций.
6. Способ получения твердой лекарственной формы по любому из предшествующих пунктов, который заключается в том, что он включает следующие стадии:
(a) грануляция валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают гранулят валсартана,
(b) смешивание амлодипина, фармацевтически приемлемых добавок и необязательно гидрохлортиазида, при этом получают смешанный амлодипин, и
(c) прессование гранулята валсартана и смешанного амлодипина, при этом получают двухслойную твердую лекарственную форму, причем гидрохлортиазид присутствует в грануляте валсартана и/или в смешанном амлодипине.
7. Способ по п.6, где стадия (а) включает следующие подстадии:
(a1) смешивание валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и
гидрохлортиазида, при этом получают смешанный материал,
(а2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный
материал,
(а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал,
(а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал,
(а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал и
(а6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят валсартана.
8. Способ по п.6, где стадия (а) включает следующие подстадии:
(a1) смешивание валсартана и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал,
(а2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал,
(а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал,
(а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал,
(а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал и
(а6) смешивание измельченного материала и гидрохлортиазида, при этом получают гранулят валсартана.
9. Способ по п.6, где стадия (b) включает процесс грануляции, включащий следующие подстадии:
(b1) смешивание амлодипина, фармацевтически приемлемых добавок и
гидрохлортиазида, при этом получают смешанный материал,
(b2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный
материал,
(b3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал,
(b4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал,
(b5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал и
(b6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят амлодипина.
10. Способ по п.6, где стадия (b) включает процесс грануляции, включающий следующие подстадии:
(b1) смешивание амлодипина и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал,
(b2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал,
(b3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал,
(b4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал,
(b5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал, и
(b6) смешивание измельченного материала и гидрохлортиазида, при этом получают гранулят амлодипина.
11. Способ по п.6, дополнительно включающий стадию:
(d) нанесение пленочного покрытия на двухслойную твердую лекарственную форму.
12. Способ получения твердой лекарственной формы по любому из пп.1-5, который заключается в том, что он включает следующие стадии:
(a) грануляция валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и амлодипина, при этом получают гранулят валсартана,
(b) смешивание гидрохлортиазида, фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный гидрохлортиазид, и
(c) прессование гранулята валсартана и смешанного гидрохлортиазида, при этом получают двухслойную твердую лекарственную форму.
13. Способ по п.12, где стадия (а) включает следующие подстадии:
(a1) смешивание валсартана, фармацевтически приемлемых добавок и амлодипина, при этом получают смешанный материал,
(а2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал,
(а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал,
(а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал,
(а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал и
(а6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят валсартана.
14. Способ по п.12, где стадия (а) включает следующие подстадии:
(a1) смешивание валсартана и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал,
(а2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал,
(а3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал,
(а4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал,
(а5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал и
(а6) смешивание измельченного материала и амлодипина, при этом получают гранулят валсартана.
15. Способ по п.12, где стадия (b) включает процесс грануляции, включающий следующие подстадии:
(b1) смешивание гидрохлортиазида и фармацевтически приемлемых добавок, при этом получают смешанный материал,
(b2) просеивание смешанного материала, при этом получают просеянный материал,
(b3) смешивание просеянного материала, при этом получают смешанный/просеянный материал,
(b4) уплотнение смешанного/просеянного материала, при этом получают уплотненный материал,
(b5) измельчение уплотненного материала, при этом получают измельченный материал и
(b6) смешивание измельченного материала, при этом получают гранулят гидрохлортиазида.
16. Способ по п.12, дополнительно включающий стадию:
(d) нанесение пленочного покрытия на двухслойную твердую лекарственную форму.
17. Твердая лекарственная форма по любому из пп.1-5 для применения в лечении гипертензии, застойной сердечной недостаточности, стенокардии, инфаркта миокарда, артериосклероза, диабетической нефропатии, диабетической сердечной миопатии, почечной недостаточности, заболевания периферических сосудов, инсульта, гипертрофии левого желудочка, дисфункции познавательной способности, головной боли или хронической сердечной недостаточности.
RU2009102273/15A 2006-06-27 2007-06-26 Твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида и способ их получения RU2449786C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80588306P 2006-06-27 2006-06-27
US60/805,883 2006-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009102273A RU2009102273A (ru) 2010-08-10
RU2449786C2 true RU2449786C2 (ru) 2012-05-10

Family

ID=38662673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009102273/15A RU2449786C2 (ru) 2006-06-27 2007-06-26 Твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида и способ их получения

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20100003321A1 (ru)
EP (1) EP2037893A2 (ru)
JP (1) JP2009542709A (ru)
KR (1) KR20090021191A (ru)
CN (2) CN103169711A (ru)
AR (1) AR061627A1 (ru)
AU (1) AU2007265138A1 (ru)
BR (1) BRPI0713785A2 (ru)
CA (1) CA2654986A1 (ru)
CL (1) CL2007001870A1 (ru)
EC (1) ECSP088987A (ru)
HK (1) HK1133818A1 (ru)
IL (1) IL195797A0 (ru)
MA (1) MA30529B1 (ru)
MX (1) MX2008016532A (ru)
NO (1) NO20090314L (ru)
NZ (1) NZ573295A (ru)
PE (2) PE20120542A1 (ru)
RU (1) RU2449786C2 (ru)
TN (1) TNSN08538A1 (ru)
TW (1) TW200808379A (ru)
WO (1) WO2008002905A2 (ru)
ZA (1) ZA200810053B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3239B1 (ar) * 2008-09-22 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات جالينية من مركبات عضوية
US20120107397A1 (en) * 2009-07-03 2012-05-03 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of valsartan
EP2486029B1 (en) 2009-09-30 2015-06-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
UY32919A (es) * 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
CN102091069A (zh) * 2009-12-11 2011-06-15 浙江华海药业股份有限公司 缬沙坦和氨氯地平的复方制剂及其制备方法
CN101897675B (zh) * 2010-02-10 2012-11-21 温士顿医药股份有限公司 含有凡尔沙坦或其药学上可接受的盐的固体剂型口服医药组成物
CN101829111B (zh) * 2010-05-23 2014-12-17 浙江华海药业股份有限公司 含有缬沙坦的固体制剂及其制备方法
CN102716132B (zh) * 2011-03-29 2015-09-30 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片及其制备方法
BR112014015620A8 (pt) * 2011-12-26 2017-07-04 Novartis Ag comprimidos e agentes revestidos a seco
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN102614190A (zh) * 2012-04-17 2012-08-01 北京哈三联科技股份有限公司 含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的片剂及其制备方法
JP6018420B2 (ja) * 2012-06-05 2016-11-02 ニプロ株式会社 アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物
MX358211B (es) 2012-07-23 2018-08-10 Landsteiner Scient S A De C V Una composición farmacéutica de liberación comprendiendo hidroclorotiazida, losartán y basilato de amlodipino.
CN103655580B (zh) * 2012-08-28 2017-12-01 海南中济医药科技有限公司 一种含有缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法
KR101778050B1 (ko) * 2012-10-12 2017-09-13 이에이 파마 가부시키가이샤 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제의 제조 방법
CN102846625A (zh) * 2012-10-18 2013-01-02 海口华仕联医药科技有限公司 一种稳定的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合及其制备方法
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
SI2986304T1 (sl) 2013-04-18 2022-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Farmacevtski sestavek, postopki za zdravljenje in njegove uporabe
CZ2013783A3 (cs) 2013-10-08 2015-04-15 Zentiva, K. S Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan
CN105106962A (zh) * 2015-08-29 2015-12-02 西安力邦肇新生物科技有限公司 一种复方降压制剂及其应用
JP6411662B2 (ja) * 2016-05-30 2018-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤
CN110325186A (zh) 2017-02-27 2019-10-11 爱杜西亚药品有限公司 用于治疗内皮素相关疾病的4-嘧啶磺酰胺衍生物与活性成分的组合
WO2019008485A1 (en) 2017-07-06 2019-01-10 Mankind Pharma Ltd FIXED DOSE PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON VALSARTAN AND SACUBITRIL
WO2022132067A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Stable bilayer tablet compositions
CN113171352A (zh) * 2021-04-15 2021-07-27 海南锦瑞制药有限公司 一种沙坦类降压复方制剂的制备方法
GR1010320B (el) * 2021-08-04 2022-10-11 Win Medica Φαρμακευτικη Ανωνυμη Εταιρεια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ιρβεσαρτανης, υδροχλωροθειαζιδης και αμλοδιπινης

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0795327A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-17 Pfizer Inc. Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin
RU2188636C2 (ru) * 1998-03-26 2002-09-10 Др. Редди'С Лабораторис Лтд. Стабильный фармацевтический препарат, содержащий амлодипина безилат и атенолол

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057344A (en) * 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
WO2002043807A2 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Novartis Ag Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drug or a statin, for the treatment of sexual dysfunction
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
PT1467712E (pt) * 2002-01-16 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Comprimido farmacêutico de duas camadas compreendendo telmisartan e hidroclorotiazida
US6869970B2 (en) 2002-02-04 2005-03-22 Novartis Ag Crystalline salt forms of valsartan
AUPS236902A0 (en) * 2002-05-16 2002-06-13 Northern Sydney Area Health Service Composition and method for treating hypertension
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
KR100580168B1 (ko) 2003-03-21 2006-05-16 삼성전자주식회사 다중 홈 에이전트 제어장치 및 방법
US20050187262A1 (en) 2004-01-12 2005-08-25 Grogan Donna R. Compositions comprising (S)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
WO2005112898A1 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Accu-Break Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical tablets having a relatively inactive segment
SI1814527T1 (sl) * 2004-11-05 2014-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dvoslojna tableta, ki obsega telmisartan in amlodipin
CN100389830C (zh) * 2005-05-08 2008-05-28 广州市施柏医药科技有限公司 一种治疗高血压的药物组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0795327A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-17 Pfizer Inc. Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin
RU2188636C2 (ru) * 1998-03-26 2002-09-10 Др. Редди'С Лабораторис Лтд. Стабильный фармацевтический препарат, содержащий амлодипина безилат и атенолол

Also Published As

Publication number Publication date
EP2037893A2 (en) 2009-03-25
US20120164218A1 (en) 2012-06-28
CN101478956B (zh) 2013-03-20
WO2008002905A3 (en) 2008-12-11
ECSP088987A (es) 2009-01-30
RU2009102273A (ru) 2010-08-10
JP2009542709A (ja) 2009-12-03
CN103169711A (zh) 2013-06-26
AU2007265138A1 (en) 2008-01-03
NZ573295A (en) 2012-01-12
TNSN08538A1 (en) 2010-04-14
AR061627A1 (es) 2008-09-10
BRPI0713785A2 (pt) 2012-10-30
PE20080991A1 (es) 2008-09-05
CL2007001870A1 (es) 2008-06-13
KR20090021191A (ko) 2009-02-27
WO2008002905A2 (en) 2008-01-03
HK1133818A1 (en) 2010-04-09
TW200808379A (en) 2008-02-16
MA30529B1 (fr) 2009-06-01
PE20120542A1 (es) 2012-05-14
US20100003321A1 (en) 2010-01-07
ZA200810053B (en) 2009-11-25
IL195797A0 (en) 2009-09-01
US8475839B2 (en) 2013-07-02
CA2654986A1 (en) 2008-01-03
NO20090314L (no) 2009-01-26
CN101478956A (zh) 2009-07-08
MX2008016532A (es) 2009-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2449786C2 (ru) Твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида и способ их получения
JP2009542709A5 (ru)
JP2013091660A (ja) バルサルタンとアムロジピンの固体投与形態およびその製造方法
EP1948149B2 (en) Formulation comprising metformin and vildagliptin
CA2319201C (en) Celecoxib compositions
WO2008096369A2 (en) Pharmaceutical formulation for use in hiv therapy
CZ20024180A3 (cs) Pevné orální farmaceutické kompozice obsahující valsartan
SK3552003A3 (en) Ion-strength independent sustained release pharmaceutical formulation
CN103251593B (zh) 瑞格列奈二甲双胍组合物
CN103251594B (zh) 瑞格列奈二甲双胍的片剂
AU2013100626B4 (en) Solid dosage forms of valsartan and amlodipine and method of making the same
CN111557924B (zh) 一种奥美沙坦酯氢氯噻嗪片的制备方法及奥美沙坦酯氢氯噻嗪片
Namballa et al. Formulation & Development of Immediate Release Tablets of Olmesartan Medoxomil by using Different disintegrants
AU2011203238A1 (en) Solid dosage forms of valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide and method of making the same
AU2005200815B2 (en) Solid valsartan pharmaceutical compositions
AU2013200050A1 (en) Solid dosage forms of valsartan and amlodipine and method of making the same
CN108721241A (zh) 一种包含缬沙坦和氨氯地平的固体组合物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140627