TW200808379A - Solid dosage forms of valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide and method of making the same - Google Patents

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200808379 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 ϋ B月係' i & ® ϋ劑g t周配物’其含有綠沙坦 (valsartan)、阿洛地平（amlodipine)及諸如令 & * 氧氣本嗟 (hydrochlorothiazide)之利尿劑’亦關於製造該等固體劑型 之方法及使用該等固體劑型治療受檢者之方法。 【先前技術】 特定活性成份之固定組合固體劑型調配物之發展係有前 途的。如本文中所用，”固定組合"係指存在於單劑量單2 (諸如錠劑或膠囊）中之兩種或兩種以上藥物或活性成份之 組合；另外如本文中所用’ ”自由組合"係指同時給藥但作 為兩種或兩種以上劑量單位之兩種或兩種以上藥物或活性 j如之組合。當調配固定組合固體劑型調配物時，目標為 提供與活性成份之相應自由組合生物等效之相同活性^ ^患者便利的組合劑型，且/或提供優於個別組份之藥 效。與2由組合生物等效之固定組合劑型調配物之發展由 2自所尋求待組合藥物之藥效及醫藥學特性而產生之多重 則景，因而係有前途的。 舉例而言’綠沙坦具有僅為10至35%之廣泛範圍内約 ΓΓ絕對口服生物可用性。鑛沙坦亦具有視_而定之 ί谷解度，JL驻—田 、 ，、猎^在月躲道之酸性環境下微溶至中性環境下 可溶的範圍内-朴。& ^ , ^外，患者便利之顯沙坦口服劑型之 發展由於：M：供令— “ _積铪度因而係有前途的。阿洛地平苯石f酸 鹽微溶於水且具有64至90%之絕對生物可用性。氯氯苯嗟 I21234.doc 200808379 微溶於水且具有60至80%之口服生物可用性 合生物醫藥學特性，因此斑立 ' 專亦 ^ 、 此，、/、自由組合生物等效之纈沙 I地平及^氣苯噻之固定組合劑型之發展係有前途 的0 與相應自由組合生物等效之㈣坦、阿洛地平及 本噻之固定組合固體劑量調配物將為所要的。 【發明内容】 ' 在第-實施例中’本發明係關於固體劑型，其包含_沙 ”:了：地千及氫氯苯噻之組合’及適用於製備固體劑型 樂學上可接受之添加劑。在本發明之較佳實施例中， 乂 I地平本續酸鹽之形式提供阿洛地平游離驗且醫藥學 =可_添加劑係選自稀釋劑、崩解劑、助流劑、黏著 蜊、著色劑及其組合。 在本:發明之特定較佳實施例中，固體劑型為單層鍵劑。 在本發明之其他較佳實施例中，固體劑型為雙層鍵劑，例 t在—層中具有綠沙坦及氫氯苯噻且在另-層中具有阿洛 "或在一層中具有纈沙坦且在另-層中具有阿洛地乎 氫氯苯塞’或在—層t具有㈣坦及阿洛地平且在另一 运中了有氫氯苯售。在本發明之其他較佳實施例_，固體 劑型為三層錠劑’其（例如）在各層中分別具有全部三種活 性成份。在該等固體劑型(單層或雙層)中所用纈沙坦之量 Μ在約40 mg至約64〇 mg、較佳8〇叫至_叫之範圍内 且更L為160 mg或32〇 mg。在該等固體劑型（單層或雙層） 中所用阿洛地平之量較佳在約2.5 mg至約20 mg之範圍 121234.doc 200808379 内，且更佳為5 mg或l〇 mg。在該等固體劑型（單層或雙 層）中所用氲氣本嗟之量較佳在約6 25 mg至約5〇 mg之範圍 内’且更佳為12.5 mg或25 mg。 在第二實施例中，本發明係關於一種製造_沙坦、阿洛 地平及HCTZ之固體劑型的方法，其包含以下步驟：(幻將 纈沙坦、阿洛地平、氫氯苯噻與醫藥學上可接受之添加劑 摻合以形成摻合材料；（b)篩分該摻合材料以形成篩分材

料，（C)摻合該篩分材料以形成摻合/篩分材料；（d)壓縮該 摻合/篩分材料以形成緻密材料；（e)研磨該緻密材料以形 成磨碎材料；（f)摻合該磨碎材料以形成摻合/磨碎材料； 及（g)壓縮該摻合/磨碎材料以形成單層固體劑型。本發明 之一較佳實施㈣包括-可選㈣，步驟⑻將料層㈣ 劑型塗上薄膜衣。 在第三實施例中，本發明係關於根據第一： 製造之纈沙坦、阿洛地平及HCTZ之固體劑型 在第四實施例中’本發明係關於一種製造纈沙坦、阿、，欠 地平及HCTZ之固體劑型的方法，其包含以下步驟：⑷： 綠沙坦與醫藥學上可接受之添加劑摻合以形成摻合材料； ㈨師分該摻合材料以形成篩分材料；⑷摻合該筛分材料 以形成摻合’筛分材料；帽縮該摻合/篩分材料以形成緻 讀料；⑷研磨該緻密材料以形成磨碎材料；⑺將該磨 碎材料與阿洛地平及氫氯苯嗟摻合以形成摻合/磨碎材 料；及讀縮該摻合/磨碎材料以形成單層固體劑 發明之—較佳實施例亦包括—可選步驟，步驟⑻將 121234.doc 200808379 固體劑型塗上薄膜衣。 在第五貝施例中’本發明係關於根據第四實施例之方法 製l之颂坦、阿洛地平及HCTZ之固體劑型。

在第六實施财，本發明係Μ於-種製造㈣、坦、阿洛 地平及HCTZ之固體劑型的方法，其包含以下步驟：⑷將 線沙坦、阿洛地平與醫藥學上可接受之添加戀合以形成 掺：材料養分該摻合材料以形成筛分材料；(c)摻合 ^ 4刀材料以形成摻合/篩分材料；⑷壓縮該推合，分材 料、形成、’致在材料，(e)研磨該緻密材料以形成磨碎材料； ⑴將名磨碎材料與氫氯苯嗟掺合以形成掺合/磨碎材料； 及（g)壓縮該摻合/磨碎材料以形成單層固體劑型。本發明 之一較佳實施例亦包括—可選步驟，步驟⑻將該單層固體 劑型塗上薄膜衣。 在第七貫施例中，本發明係關於根據第六實施例之方法 製造之纈沙坦、阿洛地平及HCTZ之固體劑型。 在第八實施例中，本發明係關於一種製造纈沙坦、阿洛 地平及HCTZ之固體劑型的方法，其包含以下步驟：⑷二 绳沙坦、氫氯Μ與醫藥學上可接受之添加劑摻合以形成 摻合材料；（b)師分該摻合材料以形成_分材料；⑷換合 該篩分材料以形成摻合/篩分材料；（d)壓縮該摻合/篩分^ 料以开^成緻捃材料；（e)研磨該緻密材料以形成磨碎材料； ⑴將該磨碎材料與阿洛地平摻合以形成摻合/磨碎材料； 及（g)壓縮該摻合/磨碎材料以形成單層固體劑型。本發明 之一較佳實施例亦包括一可選步驟，步驟（h)將該單層固體 121234.doc 200808379 劑型塗上薄膜衣。 ,、从九員知例中’丨發明係關於根據第八實施例之方法 裝""之纈沙坦、阿洛地平及HCTZ之固體劑型。 在第十實施例中’本發明係關於一種製造綠沙坦、阿洛 地平及HCTZ之固體劑型的方 甘—人 d生的方去，其包含以下步驟：（a)將 、':一：面藥學上可接受之添加劑與視情況選用之氫氯苯 土 X 、形成、、’邊J坦顆粒；（b)將阿洛地平、醫藥學上可接 受之添加劑與視情況選用之氫氯苯絲化以形成阿洛地平 顆拉，及⑷將該绵沙坦顆粒與該阿洛地平顆粒壓縮在—起 ㈣成雙層固體劑型’ |中氫氯苯转在於綠沙坦顆粒及/ 或阿洛地平摻合物中。在本發明之—較佳實施例中，步驟 含以下步驟：(al)將纈沙坦、醫藥學上可接受之添加 八/視r月况4用之氫氯苯°塞摻合以形成摻合材料；（a2)篩 、心口材料以形成篩分材料；（a”摻合該篩分材料以形 成=合/11分材料；（a4)壓縮該摻合/篩分材料以形成緻密 ;;斗（a5)研磨该緻密材料以形成磨碎材料；及⑽）摻合 該磨碎材料以形成綠沙坦顆粒。在另一較佳實施例中：步 驟（b)包今—a ^ m 具有以下步驟之造粒製程：（bD將阿洛地平、 醫樂學上可接受之添加劑與視情況選用之氫氯苯噻摻合以 形成摻合材料；（b2)篩分該摻合材料以形成篩分材料； (人該師分材料以形成摻合/篩分材料；（b4)壓縮該摻 "刀材料以形成緻密材料；（b5)研磨該緻密材料以形成 磨^料；及（b6)摻合該磨碎材料以形成阿洛地平顆粒。 x月之另較佳實施例亦包括一可選步驟，步驟將該 121234.doc 200808379 又層固體』型塗上薄膜衣。可在步驟al及/或a6 ’以及步騍 bl及/或b6中併入氫氯苯噻。 在第十A細1例中’本發明係關於根據第十實施例之方 法製造之纈沙坦、阿洛地平及HCTZ之固體劑型。 在另κ知例中，本發明係關於一種製造綠沙坦、阿洛 地平及HCTZ之固體劑型的方法，其包含以下步驟：⑷將 線沙坦、醫藥學上可接受之添加劑與視情況選用之阿洛地 平粒化以形成纈沙坦顆粒；(b)將氫氯苯噻、醫藥學上可接 又之添加劑與視情況選用之阿洛地平粒化以形成氮氯笨售 顆粒，及（c)將該綠沙坦顆粒與該氫氯苯嘆顆粒麼縮在一起 以形成雙層固體劑型，其中阿洛地平存在於該綠沙坦顆粒 及/或該氫氯苯售摻合物中。在本發明之一較佳實施例 中步驟（a)包含以下步驟：（al)將綠沙坦、醫藥學上可接 受之添加劑與視情況選用之阿洛地平摻合以形成摻合材 料；㈣篩分該摻合材料以形成篩分材料；㈣推合該筛 分材料以形成摻合/篩分材料；（a4)壓縮該推合/筛分材料 以形成緻密材料；（a5)研磨該緻密材料以形成磨碎材料； f(a6)摻合該磨碎材料以形成纈沙坦顆粒。在另一較佳實 施例中，步驟(b)包含一具有以下步驟之造粒製程：二： 氫氯苯嗟、醫藥學上可接受之添加劑與視情況選用之阿、、欠 地平捧合以形成掺合材料，·（b2)篩分該摻合材料以形㈣ 分材料；（b3)摻合該篩分材料以形成摻合/篩分材料γ 壓縮該摻合/篩分材料以形成緻密材料；⑽研磨該緻密材 科以形成磨碎材料，·及师參合該磨碎材料以形成氨氯苯 121234.doc -11 - 200808379 售顆粒。本發明之另一較佳實施例亦包括一可選步驟，步 驟⑷將該雙層固體劑型塗上薄膜衣。可在步驟以及,或 a6,以及步驟bl及/或中併入阿洛地平。 本《月之另貝加例係關於一種治療高血壓、充血性心 臟衰竭、絞痛、錢梗塞、動脈硬化、糖尿病性腎病、糖 ，病性心肌病、腎機能不全、周圍企管疾病、中風、左心 室肥大、認知功能障礙、頭痛或慢性心臟衰竭之方法，其 包含將綠沙坦、阿洛地平及氫氯苯噻之固體劑型投與需要 該治療之受檢者。在—較佳實施例中，將制體劑型經口 投與受檢者。 【實施方式】 本發明係關於含有纈沙坦、阿洛地平及氫氯苯噻之組合 的固體劑型。 本發明之第-實施例係關於包含類沙坦、阿洛地平及氮 之組合的固體劑型’及適用於製備固體劑型之醫藥 學上可接受之添加劑。本發明之固體劑型可呈單層錠劑之 形式（在-層中具有線沙坦、阿洛地平及氣氯苯嗟），或雙 層錠劑之形式（舉例而言，在—層_具_沙坦且在另一 層：：有阿洛地平及氫氯苯嘆，或在一層中具有綠沙坦及 虱氯苯噻且在另一層中具有阿洛地平，或在一層令具有纈 沙坦及阿洛地平且在另一層中具有氫氯苯訇，或三層鍵 劑之形f (舉例而言，在各層中分別具有㈣坦、阿洛地 平及氫氯苯噻)，或兩活性層(阿洛地平+ hctz、阿洛地平 I " )、’’工#活性層及-’沙坦或此^或阿洛地平之 121234.doc -12- 200808379 第三層分隔開的三層錠劑形式。 適用於本發明之纈沙坦（（S)-N-戊醯基-N-{[2，‘（1H-四唑- 5-基）-聯苯-4-基]_曱基}，胺酸）可購自商業來源或可根據 已知方法製備。舉例而言，在美國專利第5,399,578號中描 述纈沙坦之製備，其全部揭示内容以引用之方式併入本文 中、員坦可以其游離形式以及任何合適之鹽形式用於本 發明之目的。

在單層錠劑或雙層錠劑或三層錠劑中，通常以約4〇㈤ 至約640 mg、較佳約8〇 mg至約32〇 之範圍内且更佳肩 約160 mg或約32〇 mg^量使用纈沙坦。上述纈沙坦之量令 才曰存在於給定固體劑型中之游離纈沙坦或其鹽之量。 適用於本發明之阿洛地平（3_乙基士甲基_2(2_胺基乙摩 基曱基氯苯基h，4一二氫冬甲基-3，5-η比啶二甲酸与 績酸鹽）可購自商業來源或可根據已知方法製備。阿心 平可以其游離形式以及任何合適之鹽形式用於本發明之后 的；在本發明之—較佳實施例中，藉切洛地平苯續酸！ 向固體劑型提供何洛地平游離鹼。 在單層錠劑或雙層錠劑或三層錠劑中，以2·5 至約2 叫、較佳約5 mg至約1G mg之範圍内且更佳為約$叫心 10叫之量使用阿洛地平。上述阿洛地平之量係指存仏 給疋固體劑型中之游離阿洛地平之量。 ^於本發明之氫氯苯嘆可購自商業來源或可根據已彳 方法製備。氫氯苯斜以其游離形式以及任何 式用於本發明之目的。 皿‘ 12I234.doc -13- 200808379 在單層錠劑或雙層錠劑或三層錠劑中， w τ以6.25 mg至約 mg、較佳約12.5 mg至約25 mg之範圍内且更佳為約u $ mg或約25 mg之量使用氫氯苯嘍。上述氫氯苯嗟之量係指 存在於給定固體劑型中之游離氫氯苯噻之量。 曰 適用於本發明之醫藥學上可接受之添加劑包括（但不限 於）稀釋劑或填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、黏著 劑、者色劑及其組合。固體劑量調配物中各添加劑之量可 在此項技術中習知之範圍内變化。 合適之稀釋劑包括（但不限於）微晶纖維素（例如纖維素 MK GR)、甘露糖醇、蔗糖或其他糖或糖衍生物、經低取 代之羥丙基纖維素、磷酸二鈣、乳糖及其組合。當存在 時，可以固體劑型重量（在任何可選薄膜衣之前）計=1〇至 約嶋、較佳約32至約51%範圍㈣量使用稀釋劑。對於 單層錠劑而言，較佳以固體劑型重量計約1〇至約8〇%、更 佳約32至約39%範圍内之量使用稀釋劑。對於雙層旋劑而 言，較佳以固體劑型重量計約1〇至約8〇%、更佳約们至約 5 1 %範圍内之量使用稀釋劑。 合適崩解劑包括（但不限於）交聯聚乙烯吡略酮、羥基乙 酸澱粉鈉、羥丙基纖維素、交聯羧曱纖維素鈉及其組 合。當存在時，可以固體劑型重量（在任何可選薄膜衣之 前）計約0.5至約50%、較佳約5至約14%範圍内之量使用崩 解劑。對於單層錠劑而言，較佳以固體劑型重量計約 至約50%、更佳約5至約14%範圍内之量來使用崩解劑。對 於雙層疑劑而言，較佳以固體劑型重量計約至約篇、 121234.doc -14- 200808379 更佳約7至約10%之範圍内的量使用崩解劑。 合適助流劑包括（但不限於）膠體二氧化矽（例如八⑽州 200)、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉、滑石粉及其組 合。當存在時，可以固體劑型重量（在任何可選薄膜衣之 月)計約0.1至約10%、較佳約0·6至約0 8%範圍内之量使用 助流劑。對於單層錠劑而言，較佳以固體劑型重量計约 〇·1至约10%之範圍内、更佳約0 75%之量使用助流劑。對 於雙層錠劑而言，以固體劑型重量計約〇1至約1〇%之範圍 内、更佳約0.65%之量使用助流劑。 合適潤滑劑包括（但不限於）硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、石夕酸

戈夕酉夂#5、硬脂酸、甘油基硬脂酸酉旨（cutina)、pjgG 4000-8000、滑石粉及其組合。當存在時，可以固體劑型 重量（在任何可選薄膜衣之前）計約〇·1至約10%、較佳約2 至約3%範圍内之量使用潤滑劑。對於單層錠劑而言，較 佳以固體劑型重量計約〇·1至約10%之範圍内、更佳約2% 之里使用潤滑劑。對於雙層錠劑而言，較佳以固體劑型重 里计約0.1至約10%之範圍内、更佳約2%之量使用潤滑 劑。 &適黏著劑包括（但不限於）聚乙稀°比略咬酮、經丙基甲 基纖維素、羥丙基纖維素、預膠凝化澱粉、微晶纖維素 (例如纖維素ΜΚ GR)及其組合。當存在時，可以固體劑型 重里（在任何可選薄膜衣之前）計約〇·5至約40%之範圍内、 車父佳為約10%之量使用黏著劑。對於單層錠劑而言，較佳 以固體劑型之重量計約〇,5至約4〇0/。之範圍内、更佳約 121234.doc -15- 200808379 2 =黏著劑。對於雙層錠劑而言，較佳以固體劑型重 ^約G·5至約娜之範圍内、更佳約⑽之量使用黏著 :適者色劑包括(但不限於)氧化鐵(諸如黃色、紅色及里 鐵)及二氧化鈦及其組合。當存在時，可以固體劑 型重置（在任何可撰榮趙六 ,、又則）計约0.01至約〇·1%範圍内 之讀用者色劑。在-較佳實施例中，單層錠劑不含著色 劑。在實例表中提供單層錠劑之薄膜衣。 本發明之第-實施例之固體劑型為合適硬度之單層或雔 型，對單層形式而言约60 Ν至約35G Ν齡 之平均硬度且對雙層形式而言約⑽Ν至約350_圍之平 :更，。亥平均硬度係在於固體劑型上塗覆任何薄膜衣之 =測定。就此而言’本發明之—較佳實施例係關於經塗上 ㈣衣之固體劑型。合適薄膜衣為已知的且市售的，或可 =已知方法製造β通常該薄膜衣材料為聚合物薄膜衣材 :，其包含諸如經丙基甲基纖維素、聚乙二醇、滑石粉及 者色劑之材料。一般而言，以該量塗覆薄膜衣材料以便提 供以塗膜錠劑重量計約丨至約7%範圍之薄膜衣。 本务明之第二實施例係關於一種製造纈沙坦、阿洛地平 及HCTZ之固體劑型的方法’其包含以下步驟：⑷將綠沙 坦：阿洛地平、氫氯苯噻與醫藥學上可接受之添加劑摻合 以升/成掺合材料；（b) _分該摻合材料以形成_分材料； 2)^ 〇 4師分材料以形成掺合/篩分材料；（d)壓縮該摻合/ 師分材料以形成緻密材料；⑷研磨該緻密材料以形成磨碎 121234.doc -16- 200808379 材料；⑴摻合該磨碎材料以形成摻合/磨碎材料；及⑻壓 縮該摻合/磨碎材料以形成單層固體劑型。關於纈沙坦[ 阿洛地平、氫氯笨嗟及醫藥學上可接受之添加劑之细節 (亦即來源、含量等)係如上文中對於本發明之第一實施例 所述。該實施例可Ε所有可能之排列形式，例如，可單獨 換合綠沙坦且在最終掺人舟驟由 取、b 口步驟中添加阿洛地平及氣 口塞。 ' 在第二實施例之方法的笛 JK , /去的弟™步驟中，將纈沙坦、阿洛地 平、氫氯苯σ塞及醫荦學卜可拉心 ” 了接叉之添加劑摻合以形成摻人 材料。可使用任何人摘古、土t x〜口 機、U人 擴散摻合機或擴散混合 八材料Th 中’師分該摻合材料以形成筛 分材料。可使用任何人谪十 方、篦-牛® 口 法元成師分。在第二實施例之 方去的第二步驟申，摻人 料。可#用扛/人，口 5亥師刀材料以形成摻合/1 争分材 枓 使用任何合適方法完成再次摻合。 在第四步驟中，壓縮 料。可使用任何人適方卜/師刀材料以形成緻密材 Q〇 νχτ ' 方法元成壓縮。通常以約0_5 kN至約 9〇 kN、較佳約2〇 1^至 力 」,icJN轭圍之壓縮力利 縮機完成壓縮。壓缩亦难刀才】用滚同昼 小尺寸之大"二 精由將摻合粉末乾屢成接著將減 J人了之大叙劑的方式進行。 在第二實施例之方法的驟 Ψ ^ m s, ,, 乂驟中，研磨該緻密材料以 形成磨碎材料。可使 ㈣以 驟中，摻合該磨碎材料以適方法完成研磨。在第六步 用任何合適方法完成再次摻合。在4此處可使 終步驟中，摻合/磨碎施例之方法的最 4材科Μ形成單層固體劑型。 121234.doc 200808379 可使用任何合適方法完成壓縮。通f使用㈣式壓片機完 成壓縮。該旋轉式壓片機之壓縮力通常在約5抓至約4〇 kN之範圍内。 第二實施例之方法視情況包含步驟〇!)將該單層固體劑 型塗上薄膜衣。關於薄膜衣材料之細節（亦即組份、量等） 係如上文中對於本發明之第―實施例所述。薄膜衣之塗覆 可使用任何合適方法完成。

在第三實施例中，本發明係關於根據第二實施例之方法 製造之纈沙坦的固體劑型。 在第四實施例中，本發明係關於一種製造纈沙坦、阿洛 地平及HCTZ之固體劑型的方法，其包含以下步驟：⑷： 綠沙坦與醫藥學上可接受之添加劑摻合以形成掺合㈣； ⑻篩分該摻合材料以形成篩分材料；⑷摻合該篩分材料 :形成摻合/篩分材料；⑷壓縮該摻合，_分材料以形成緻 在材料’（e)研磨该緻密材料以形成磨碎材料；⑺將該磨 碎材料與阿洛地平及氫氯苯㈣合以形成摻合/磨= 料，及（g)壓縮該摻合/磨碎材料以形成單層固體劑型。本 發明之-較佳實施例亦包括一可選步驟，步驟㈨將該單展 固體劑型塗上薄膜衣。 " 在第五實施例中，本發明係關於根據第四實施例之方法 製造之纈沙坦、阿洛地平及HCTZ之固體劑型。 / 在第六實施例中，本發明係騎—種製造綠沙坦m 地平及HCTZ之固體劑型的方法，其包含以下步驟_ 缀沙坦、阿洛地平與醫藥學上可接受之添加劑摻合以形成 121234.doc -18- 200808379 摻合材料分該掺合材料以形成筛分材 該筛分材料以形成摻合/筛分材料；帽縮該摻人/ΓΙ合 料以形成緻密材料；⑷研磨該緻密材料以形材 讓磨碎材料與氣氯苯w以形成換合/磨碎：：;， 及（g)[、縮.亥摻合/磨碎材料以形成單層固體劑型。本發曰 之-較佳實施例亦包括—可選步驟，步驟⑻將 = 劑型塗上薄膜衣。 曰口體

，在第七實施例中，本發明係關於根據第六實施例之方法 製造之纈沙坦、阿洛地平及HCTZ之固體劑型。 在第八實施例中，本發明係關於一種製造綠沙坦、阿洛 地平及HCTZ之固體劑型的方法，其包含以下步驟··⑷將 _沙坦、氫氯苯嗟與醫藥學上可接受之添加劑摻合以形成 払。材料，(b)筛分該摻合材料以形成篩分材料；（〇)推合 该師分材料以形成摻合/篩分材料；（d)壓縮該摻合/篩分材 料以形成緻密材料；（e)研磨該緻密材料以形成磨碎材料； (f)將該磨碎材料與阿洛地平摻合以形成掺合/磨碎材料； 及（g)壓縮該摻合/磨碎材料以形成單層固體劑型。本發明 之一較佳貫施例亦包括一可選步驟，步驟作）將該單層固體 劑型塗上薄膜衣。 在第九實施例中，本發明係關於根據第八實施例之方法 製造之_沙坦、阿洛地平及HCTZ之固體劑型。 本發明之第十實施例係關於一種製造纈沙坦、阿洛地平 及HCTZ之固體劑型的方法，其包含以下步驟：（幻將纈沙 坦、醫藥學上可接受之添加劑與視情況選用之氫氣笨噻粒 121234.doc -19- 200808379 化以形成纈沙坦顆粒；(b)將阿洛地平、醫藥學上可接受 添加劑與視情況選用之氣氯苯售推合以形成阿洛地平Z 物’·及（C)將該纈沙坦顆粒與該阿洛地平摻合物壓縮在二0 以形成雙層固體劑型，其中氣氯苯售存在於綠沙坦顆粒—起 或阿洛地平摻合物中。關於纈沙坦、阿洛地平、氫氯笨咦 及西藥學上可接受之添加劑之細節（亦即來源、量等）係土 上文中對於本發明之第一實施例所述。 ’'如 在第十實施例之方法的第一步驟中，將綠沙坦與醫藥战 上可接之添加劑及視情況選用之氫氯苯絲化以形成^ 沙坦顆粒。㈣坦難可使用任何合適方法完成。在7本= 明之一較佳實施例中，冑沙坦粒化係藉由以了步驟完/ 將綠沙坦、醫藥學上可接受之添加劑與視情況二用之 '氣苯。塞摻合以形成摻合材料；㈣篩分該摻合材料以开； 成篩分材料，·㈣摻合該篩分材料以形成摻合/篩分材料彳 ㈣壓縮該摻合/篩分材料以形成緻密材料；⑹研磨該綴 密材料以形成磨碎材料；及⑽摻合該磨碎材料以形成々 沙坦顆粒。可在步驟以及/或“中併入氫氯苯噻。 、 可使用任何合適方法完成步驟㈣之摻合4常將綠沙 坦、醫藥學上可接受之添加劑及視情況選用之氯氯苯嗟配 达入諸如擴散換合機或擴散混合機之合適容器中。可使用 任何合適方法完成步驟㈣之篩分。可使用任何合適方法 完二卿)之摻合。可使用任何合適方法完成步驟㈣ 之壓縮。通常用約〇·5 kN至約90 kN、較佳約2〇咖 棘圍内之壓縮力使用滾筒壓縮機來完成壓縮。亦可藉由將 121234.doc -20- 200808379 摻合粉末乾壓成接著將減小尺寸之大錠劑的方式進行麼 縮。可使用任何合適方法完成步驟⑽之研磨。通 分：磨機研磨緻密材料。可使用任何合適方法完成：驟 (a6)之摻合。較佳地，通常在垆崎挾人毺+时 巾在擴政摻合機中將磨碎材料與 酉条子上可接文之添加劑（諸如潤滑劑）摻合。 '在第十實施例之方法的第二步驟中，將阿洛地平與醫藥 學上可接受之添加劑及視情況選用之氫氯苯嗟摻合赤 阿洛地平摻合物。阿洛地平顆粒可藉由任何合適方法來一 成。在一較佳實施例中，摻合步驟㈨包含使阿洛地平粒： 之製程。阿洛地平粒化可藉由任何合適方法來完成，复包 但不限於）濕式造粒、乾式造粒、㈣造粒或乾式摻 口。在本發明之—更佳實施例中，阿洛地平粒化係藉由以 下步驟完成：(M)將阿洛地平、醫藥學上可接受之添加劑 與視1月況選用之氫氯苯。塞摻合以形成摻合材料；⑽）筛分 該摻合材料以形成筛分材料；⑽摻合該篩分材料以形成 摻合/篩分材料；（b4)壓縮該摻蝴分材料以形成緻密材 枓，(b5)研磨該緻密材料以形成磨碎材料；及⑽摻合該 磨碎材料以形成阿洛地平顆粒。可在步驟步驟或:6 中併入氫氯苯嘆。氫氯苯嗟可藉由任何合適方法併入，1 包括（但不限於）濕式造粒、乾式造粒、溶融造粒或乾式摻 合。 / 可使用任何合適方法完成步驟(Μ)之摻合。可使用任何 合適方法完成步驟（b取篩分。可❹任何合適方法完成 步驟⑽之摻合。可使隸何合適方法完成步驟⑽之麼 121234.doc •21 · 200808379 細。通常用約〇·5 kN至約9〇 kN、較佳約20 kN至 圍内之壓縮力使用滾筒壓縮機來完成壓縮。可使用任何合 適方法完成步驟（b5)之研磨。通常經篩分研磨機研磨緻密 材料。可使用任何合適方法完成步驟沙幻之摻合。 在第十η施例之方法的最終步驟中，將纈沙坦顆粒及阿 /口地平払σ物壓縮在一起以形成雙層固體劑型。可使用任 何口適方法凡成壓縮。通常使用雙層旋轉式壓片機完成壓 細。壓細力通常在約5 kN至約4〇 kN之範圍内。 、在忒κ靶例中，氫氯苯噻係存在於纈沙坦顆粒及阿洛地 平摻合物中之一者内。換言之，在雙層固體劑型中是否包 括氫氣苯塞不疋視情況存在的；而是僅僅可改變其存在位 置(亦即在肩沙坦層中或在阿洛地平層中）。然而，在其他 實施例中氫氯苯。塞只可能存在於個別層中。 ，第十實施例之方法視情況包含步驟⑷將該雙層固體劑 型塗上薄膜衣。關於薄膜衣材料之細節（亦即組份、量等） r、文中對於本發明之第一實施例所述。薄膜衣之塗覆 可使用任何合適方法完成。 、止本發明之第十—實施例係關於根據第十實施例之方法製 造之顯沙坦、阿洛地平及HCTZ的雙層固體劑型。 在另-實施例中，本發明係關於一種製造綠沙 地平及HCTZ之固體劑型的方 /〇 顯沙坦、醫筚學上孩， 其包含以下步驟：⑷將 平粒化以开〜 添加劑與視情況選用之阿洛地 千+化㈣成_坦顆粒；⑻將氫氯苯。塞、醫 受之添加劑盥禎彳主 /、予上可接 視“遥用之阿洛地平粒化以形成氣氯笨嗟 12I234.doc -22- 200808379 顆粒’及（c)將該纈沙担顆 , "一顆叔與该虱虱笨噻顆粒壓縮在一起 以形成雙層固體劑型，其中 ./、m各地千係存在於該綠沙坦顆 t及或“氯苯«合物中。在本發明之—較佳實施例 ☆ γ驟(a)包3以下步驟·· (al)將纈沙坦、醫藥學上可接 受之添加劑與視情況選用之阿洛地平摻合以形成摻合材

:分該摻合材料以形成筛分材料；㈣摻合該篩 “才枓以形成摻合/篩分材料；(a4)壓縮該摻合/篩分材料 以形成緻密材料；（a5)研磨⑽密材料以形成磨碎材料； 及（a6)摻合該磨碎材料以形成綠沙坦顆粒。在另一較佳實 施例t ’步驟⑻包含一具有以下步驟之造粒製程：州將 氫氯苯噻、醫藥學上可接受之添加劑與視情況選用之阿洛 地平掺合以形成摻合材料；（b2)篩分該摻合材料以形成筛 分材料；（b3)摻合該篩分材料以形成摻合/篩分材料·，化4) I缩該掺合’分材料以形成緻密材料；（b5)研磨該緻密材 料以形成磨碎材料；及（b6)摻合該磨碎材料以形成氫氯苯 噻顆粒。本發明之另一較佳實施例亦包括一可選步驟，步 驟（d)將該雙層固體劑型塗上薄膜衣。可在步驟“及/或 a6，以及步驟bl及/或b6中併入阿洛地平。 本發明之另一實施例係關於一種治療高血壓、充血性心 臟衰竭、絞痛、心肌梗塞、動脈硬化、糖尿病性腎病、糖 尿病性心肌病、腎機能不全、周圍血管疾病、中風、左心 室肥大、認知功能障礙、頭痛或慢性心臟衰竭之方法。該 方法包含將纈沙坦、阿洛地平及氫氯苯噻之固體劑型投與 需要該治療之受檢者。在一較佳實施例中，將該固體劑型 I21234.doc •23, 200808379 經口投與受檢者。 現將參考以下實例來論證本發明之转 十知<将疋貫施例0應瞭解 該等實例僅以舉例說明本發明之方式姐_ 知ΑΙ心乃式揭不，而不應以任何 方式限制本發明之範疇。 實例1 160/12.5/5 mgl定劑

使用下表1中所列之成份掣；止轉、、/K 取忉表1^纈炒坦、阿洛地平及HCtz 之單層固體劑型。 表1·

相當於5mg阿洛地平游離鹼 將成份A至G置於牌私4么人丄 八 、擴政摻合機中且進行摻合。接著，篩 刀杉口材料。隧後，將篩分材料於擴散摻合機中再次摻

合。接著使用滾筒壓縮機壓縮該掺合/筛分材料。經筛I 機研磨該緻密材料J拉— 刀 τ竹且接者與成份Η在擴散摻合機中摻合。 (石亥弟二捧合步驟读、 哪建成造粒所要之潤滑劑含量，且在特定 情況下組合成份Α 5 至G之再分批次）。隨後，使用旋轉式壓 片機將該摻合/磨辟铋 #平材料壓縮成單層固體劑型，且視情況 121234.doc -24- 200808379 將該單層固體劑型塗上薄膜衣。 將成份A、C、D、E、F及G置於擴散摻合機中且進行摻 口 接著，篩分摻合材料。隨後，將篩分材料於擴散摻合 “中再人摻合。接著使用滾筒壓縮機壓縮該摻合/篩分材 料將忒緻费材料經由篩分機研磨且接著與成份β及H在 擴政払口棧中摻合。（該第二摻合步驟達成造粒所要之Β及 Η含置’且在特定情況下組合成份A、C、D、Ε、F及G之 再分批次）。隨後，使用旋轉式壓片機將該摻合/磨碎材料 壓縮成單層固體劑型，且視情況將該單層固體劑型塗上薄 膜衣。 將成伤A、B、D、E、F及G置於擴散摻合機中且進行摻 合。接著，篩分摻合材料。隨後，將篩分材料於擴散摻合 機中再次摻合。接著使用滾筒壓縮機壓縮該摻合/筛分材 料。經篩分機研磨該緻密材料且接著與成份C&H在擴散 摻合機中摻合。（該第二摻合步驟達成造粒所要之b&h含 里’且在特定情況下組合成份A、B、D、E、F及G之再分 批次）。隨後，使用旋轉式壓片機將該摻合/磨碎材料壓縮 成單層固體劑型，且視情況將該單層固體劑型塗上薄膜 衣。 將成伤A、D、E、F及G置於擴散摻合機中且進行摻合。 接著，篩分摻合材料。隨後，將篩分材料於擴散摻合機中 再次摻合。接著使用滾筒壓縮機壓縮該摻合/篩分材料。 經篩分機研磨該緻密材料且接著與成份B、C及η在擴散推 合機中摻合。（該第二摻合步驟達成造粒所要之Β、^及η 】21234.cJ〇c -25- 200808379 含量，且在特定情況下組合成份八^叹“再分批 次）。隨後’使用旋轉式壓片機將該摻合/磨碎材料壓縮成 單層固體劑型’且視情況將該單層固體劑型塗上薄膜衣。 實例2 16 0/12.5/1 Omg 鍵劑 使用下表2中所列之成份製造绳沙坦、阿洛地平及腦^ 之單層固體劑型。

表2 ·

13.50 交聯聚乙焊吼ϋ \54Μ I體二氧化i~ ·

相當於10 mg阿洛地平游離鹼 將成份置於擴散摻合機中且進行掺合。接著1 刀摻合材料。隨後’將篩分材料於擴散摻合機中再次摻 合。接著使用滾筒塵縮機塵縮該摻合/篩分材料。經篩分 機研磨該緻密材料且接著與成份H在擴散摻合機中摻合。 (D亥第—摻合步驟達成造粒所要之㈣劑含量，且在特定 f月況下，且口成知八至G之再分批次卜隨後，使用旋轉式麼 片機將該摻合/磨石幸#十L咸、/ a、 沒f材枓壓縮成單層固體劑型，且視 將該單層固體劑型塗上薄膜衣。 121234.doc -26- 200808379 將成份A、C、D、E、F及G置於擴散摻合機中且進行摻 合。接著，篩分摻合材料。隨後，將篩分材料於擴散摻合 機中再次摻合。接著使用滾筒壓縮機壓縮該摻合/篩分材 料。經篩分機研磨該緻密材料且接著與成份在擴散 摻合機中摻合。（該第二摻合步驟達成造粒所要之含 量，且在特定情況下組合成份A、c、D、E、f及G之再分 • ) &後，使用力疋轉式壓片機將該摻合/磨碎材料壓縮 成單層固體劑型，且視情況將談單層固體劑型塗上薄膜 衣。 :成伤A B D、E、F及G置於擴散摻合機中且進行摻 合。接著，篩分摻合材料。隨後，將篩分材料於擴散摻合 機中再次摻合。接著使用滾筒壓縮機壓縮該摻合/篩分材 料。經篩分機研磨該緻密材料且接著與成份^及H在擴散 摻合機中摻合。（該第二摻合步驟達成造粒所要之^及珏含 里，且在特定情況下組合成份A、B、D、E、F及g之再分 •人）Ik後，使用旋轉式壓片機將該摻合/磨碎材料壓縮 成早層固體劑型，且視情況將該單層固體劑型塗上薄膜 衣。 =成份A、D、E、F&G置於擴散摻合機中且進行摻合。 接著篩分摻合材料。隨後，將篩分材料於擴散摻合機中 ^ :摻合。接著使用滚筒壓縮機壓縮該摻合/篩分材料。 八^刀钱研磨该緻密材料且接著與成份B、c及Η在擴散摻 中摻合。（該第二摻合步驟達成造粒所要之Β、匚及η — 且在特疋情況下組合成份A、D、Ε、F及G之再分批 121234.doc -27- 200808379 -人）。隨後，使用旋轉式壓片機將該掺合/磨碎材料壓縮成 單層固體劑型，且視情況將該單層固體劑型塗上薄膜衣。 實例3 160/25/10 mg錠劑 使用下表3中所列之成份製造结員沙坦、阿洛地平及hctz 之單層固體劑型。 表3·

阿洛地平苯磺酸骧 微晶纖維素 交聯聚乙稀°比^^ 13.87* 135Λ3 54M 3.47

*_相當於10mg阿洛地平游離鹼

將成仞A至G置於擴散摻合機中且進行摻合。接著，篩 ^摻合將篩分材料於擴散摻合機中再次換 ^ m n筒壓縮機壓縮該捧合/篩分材料。經筛分 機研磨該緻密材料且接著與成份Η在擴散摻合機中摻合。 (:亥第一掺合步驟達成造粒所要之潤滑劑含量，且在特定 月况下、、且口成知八至G之再分批次）。隨後，使用旋轉式壓 片機將該摻合/磨碎材料壓縮成單層固體劑型，且視情況 將該單層固體劑型塗上薄膜衣。 將成份A、C、r>、t： ^ E、F及G置於擴散摻合機中且進行摻 121234.doc -28- 200808379 ^接著筛刀摻合材料。隨後，將篩分材料於擴散摻合 機中再次摻合。接著使用滾筒壓縮機壓縮該摻合/篩分材 料。經篩分機研磨該緻密材料且接著與成份β及H在擴散 4 a棧中払δ。（该第二摻合步驟達成造粒所要之b及η含 量:且在特定情況下組合成份A、C、D、E、FAG之再分 批2)。隨後，使用旋轉式壓片機將該摻合7磨碎材料壓縮

成單層固體劑型’且視情況將該單層固體劑型塗上薄膜 衣。 入：成、B、D、E、置於擴散摻合機中且進行摻 :接著，蟀分摻合材料。隨後，將篩分材料於擴散摻合 機中再次摻合。接著使用滾筒壓縮機壓縮該摻合/篩分材 料。將該緻密材料經由篩分機研磨且接著與成份“Η在 擴：:參合機中摻合。(該第二摻合步驟達成造粒所要之Β及 Η合里，且在特定情況下組合成份A、Β、D、Ε、F及G之 再为批次）。隨後，使用旋轉式壓片機將該摻合/磨碎材料 壓縮成單層固體劑型，且視情況將該單層固體劑型涂上 膜衣。 土彳 將成份A、D、E、F&G置於擴散摻合機中且進行摻合。 接篩分摻合材料。隨後’將篩分材料於擴散摻合機中 再次摻2。接著使用滾筒壓縮機壓縮該摻合/篩分材料。 亥緻⑨材料經由篩分機研磨且接著與成份b、。及h在擴 散摻合機中摻合。（該第二摻合步驟達成造粒所要之B、[ 及Η含量，且在特定情況下組合成份a、d、e、f及g之再 分批次）。隨後，使錢轉式W機㈣摻合/料材料塵 121234.doc -29- 200808379 縮成單層固體劑型，Β & v 且視h況將該單層固體劑型塗上薄膜 衣。 、 實例4 1 60/25/5 mg錠劑 使用下表4中所列之成份製造線沙坦、阿洛地 之單層-固體劑型。 表4.

相當於5 mg阿洛地平游離 口材料^後，將篩分材料於擴散摻合機中再次摻 $。接著使用滾筒壓縮機壓縮該摻合/蒒分㈣。將㈣ =材科經由f帛分機研磨且接著與成份Η在擴散摻合機中推 合。(該第二摻合步驟達成造粒所要之潤滑劑含量，且在 =況下組合成份心之再分批次)。隨後，使用旋轉 > “機將遠摻合/磨碎材料壓縮成單層固體劑型 情況將該單層固體劑型塗上薄膜衣。 將成伤A至G置於擴散摻合機中且進行摻合。接著 將成枴A、C、D、E、FAG置於擴散摻合機中且進行摻 121234.doc -30- 200808379 ^。接者’篩分摻合材料。隨後，將篩分材料於擴散摻合 機中再=摻合。接著使用滾筒塵縮機壓縮該掺合/篩分材 枓。經筛分機研磨該緻密材料且接著與成份在擴散 2合機中摻合。（該第二摻合步驟達成造粒所要之b及η含 量：且在二定情況下組合成份A、c、d、£、咖之再分 i: i &後’使用旋轉式麼片機將該換合/磨碎材料壓縮 固體劑型，且視情況將該單層固體劑型塗上薄膜 衣。 / 、 人將成::a:b、D、E、置於擴散摻合機中且進行摻 二分摻合材料。隨後’將篩分材料於擴散摻合 —& 接者使用滾趟壓縮機壓縮該摻合/篩分材 二研磨該緻密材料且接著與成份。及11在擴散 接合。（該第二播合步驟達成造粒所要之含 里，且在特定情況下組合成份八、5、0、£、叹〇之再分 批次）。隨後，使用旋轉式壓片機將# &人/ ^ 成單層固體劑型，且親4 s/磨碎材料i缩 視炀況將該單層固體劑型塗上薄膜 衣。 、 將成份A、d、e、Per恶狄城4 接荖，餘八换人 f於擴放摻合機中且進行摻合。 刀乡5材料。隨後，將篩分材料於擴散摻入機中 再次摻合。技！庇扣、 l、狀〜口械甲 使用滾筒壓縮機壓縮該摻合 經篩分機研磨兮鉍仓u M 師刀材料 H亥緻雄材料且接著與成份β 合機中摻合。（芎篦-# n Η在擴放扣 U亥弟一摻合步驟達成造粒 含量，且在特定情、、只η^之B C及Η :3〇。隨後，/ 成份A、D、E、^G之再分批 使用旋轉式壓片機將兮 钺將該摻合/磨碎材料壓縮成 121234.doc -31- 200808379 單層固體劑型，且視情況將該單層固體劑型塗上薄膜衣。 實例5 320/25/10 mg錠劑 使用下表5中所列之成份製造纈沙坦、阿洛地平及hctZ 之單層固體劑型。 表5. (mg) % A 結頁沙坦 320.00 40.00 B 氫氯苯噻 25.00 3.13 C 阿洛地平苯磺酸鹽 13.87* 1.73 D 微晶纖維素 309.12 38.64 E 交聯聚乙稀°比略_ 108.00 13.50 F 二氧化石多~^ 6.00 0.75 G 硬脂酸鎂00 12.00 1.50 Η 硬脂酸鎂(II) 6.00 0.75 總計 800.00 -相當於10 mg阿洛地平游離鹼

將成份A至G置於擴散摻合機中且進行摻合。接著，篩 分摻合材料。隨後，將篩分材料於擴散摻合機中再次摻 合。接著使用滾筒壓縮機壓縮該摻合/篩分材料。經篩分 機研磨該緻密材料且接著與成份_擴散摻合機中摻合。 (=、第二摻合步驟達成造粒所要之潤滑劑含量，且在特定 、下、、且σ成伤A至G之再分批次）。隨後，使用旋轉式壓 片機將該摻合/磨碎材㈣縮成單層固體劑型，且視情況 將该單層固體劑型塗上薄膜衣。 將成份 A、C、D、E、F β ^ 及G置於擴散摻合機中且進行摻 己。接著，篩分摻合材料。隨接 ^ 後’將師分材料於擴散摻合 121234.doc -32- 200808379 機中再次摻合。接著使用滾筒壓縮機壓縮該摻合/篩分材 料。經篩分機研磨該緻密材料且接著與成份B&H在擴散 摻合機中摻合。（該第二摻合步驟達成造粒所要之b&h含 量，且在特定情況下組合成份A、c、D、E、F1G之再分 批次）。隨後，使用旋轉式壓片機將該摻合/磨碎材料壓縮 成單層固體劑型，且視情況將該單層固體劑型塗上薄膜 衣。

:成ijA B D E、F及G置於擴散摻合機中且進行摻 合。接著，薛分摻合材料。隨後，將薛分材料於擴散推合 機中再:欠摻合。接著使用滾筒壓縮機壓縮該摻合/筛分材 料。經筛分機研磨該緻密材料且接著與成份在擴散 払口機中摻合。（s亥第二摻合步驟達成造粒所要之B及Η含 量，且在特定情況下組合成份A、B、D、Ε、1?及<3之再分 批幻。隨後’使用旋轉式壓片機將該摻合/磨碎材料壓： 成單層固體劑型，且視情況將該單層固體劑型塗上薄膜 衣。 、 將成份A、D、E、FAG置於擴散摻合機中且進行推合。 接著，篩分摻合材料。隨後’將篩分材料於擴散摻合機中 再次摻合。接著使用滾筒壓縮機I縮該摻合/篩分材料。 經筛分機研磨該緻密材料且接著與成份B、cm在擴散择 合機中摻合。(該第二摻合步驟達成造粒所要之 :量’且在特定情況下組合成份八、〇、£、咖之再分批 :)。隨後’使用旋轉式愿片機將該掺合/磨碎材料I缩成 早層固體劑型’且視情況將該單層固體劑型塗上薄膜衣。 J21234.doc -33- 200808379 實例6 160/12.5/5 ; 160/12.5/10 ; 160/25/5 ; 160/25/10及 320/25/10 mg錠劑 使用下表6中所列之成份製造纈沙坦、阿洛地平及HCTZ 之雙層固體劑型。 表6. 成份 (mg) % 顯沙坦/氫氯苯°塞層 A 纈沙坦 320.00 35.56 B 氫氯苯噻 25.00 2.78 C 微晶纖維素 151.00 16.78 D 交聯聚乙烯吡咯酮 80.00 8.89 E 膠體二氧化矽 6.00 0.67 F 硬脂酸鎂(I) 12.00 1.33 G 硬脂酸鎂(II) 6.00 0.67 小計 600.00 阿洛it! i平層 Η 阿洛地平苯磺酸鹽 13.87* 1.54 I 微晶纖維素 279.03 31.00 J 羥基乙酸澱粉鈉 6.00 0.67 K 著色劑 0.20 0.02 L 硬脂酸鎂(III) 0.30 0.03 Μ 硬脂酸鎂(IV) 0.60 0.07 小計 300.00 總計 900.00 -相當於1 0 mg阿洛地平游離驗 12I234.doc 34- 200808379 表7 160/25/10 mg 160/25/5 mg 160/12.5/5 mg 160/12.5/10 mg 成份 mg/ 單位 % mg/ 單位 % mg/ 單位 % mg/ 單位 % 纈沙坦及HCTZ層 A 纈沙坦DS 160.00 26.67 160.00 35.56 160.00 35.56 160.00 26.67 B HCTZ 25.00 4.17 25.00 5.56 12.50 2.78 12.50 2.08 C Avicel 102 63.00 10.50 63.00 14.00 85.50 19.00 85.50 14.25 D 交聯聚乙烯°比 嘻酮 40.00 6.67 40.00 8.89 30.00 6.67 30.00 5.00 E Cab-0-Sil 3.00 0.50 3.00 0.67 3.00 0.67 3.00 0.50 F 硬脂酸鎮(I) 6.00 1.⑽ 6.00 1.33 6.00 1.33 6.00 1.00 G 硬脂酸鎮(II) 3.00 0.50 3.00 0.67 3.00 0.67 3.00 0.50 小計 300.00 300·00 300.00 300.00 阿洛地平層 Η 阿洛地平苯磺 酸鹽 13.87a 2.31 6.94b 1.54 6.94b 1.54 13.87a 2.31 I Avicel PH102 279.03 46.51 139.51 31.00 139.51 31.00 279.03 46.51 J 羥基乙酸澱粉 鈉 6.00 1.00 3.00 0.67 3.00 0.67 6.00 1.00 K 氧化鐵黃 0.20 0.03 0.10 0.02 0.10 0.02 0.20 0.03 L 硬脂酸鎂(III) 0.30 0.05 0.15 0.03 0.15 0.03 0.30 0,05 Μ 硬脂酸鎂CIV) 0.60 0.10 0.30 0.07 0.30 0.07 0.60 0.10 小計 300.00 150.00 150.00 300.00 1總計 600.00 100.00 450.00 100.00 450.00 100.00 600.00 100.00

a相當於1 0 mg阿洛地平游離驗；b相當於5 mg阿洛地平游離 驗 首先，藉由在擴散摻合機中將成份A至F組合而使纈沙 坦粒化。接著，經由篩網篩分該摻合材料。隨後，在擴散 摻合機中再次摻合該篩分材料。接著使用滾筒壓縮機壓縮 該摻合/篩分材料。經篩分機研磨該緻密材料且接著與成 份G在擴散摻合機中摻合。（該第二摻合步驟達成造粒所要 之潤滑劑含量，且在特定情況下組合成份A至F之再分批 次）。 其次，藉由在擴散摻合機中將成份Η至L組合而使阿洛 121234.doc -35- 200808379 地平苯磺酸鹽粒化。接著，經由篩網篩分該摻合材料。隨 後，在擴散摻合機中再次摻合該篩分材料。接著使用滚筒 壓縮機壓縮該播合/師分材料。將該緻密材料經由篩分機 研磨且接著與成份Μ在擴散摻合機中摻合。（該第二摻合步 驟達成造粒所要之潤滑劑含量，且在特定情況下組合成份 Η至L之再分批次）。 最終，使用雙層旋轉式壓片機將纈沙坦顆粒及阿洛地平 顆粒壓縮成雙層固體劑型，且視情況將該雙層固體劑型塗 上薄膜衣。 實例7 160/12.5/5 ; 160/12.5/10 ; 160/25/5 ; 160/25/10及 160/12.5/5 mg錠劑 使用下表8及表9中所列之成份製造纈沙坦、阿洛地平及 HCTZ之雙層固體劑型。 表8 · 成份 (mg) % 纈沙坦層 A 纈沙坦 160.00 34.78 B 微晶纖維素 108.00 23.48 C 交聯聚乙烯吡咯酮 30.00 6.52 D 膠體二氧化矽 3.00 0.65 E 硬脂酸鎂〇〇 6.00 1.30 F 硬脂酸鎂(II) 3.00 0.65 小計 310.00 阿洛地平/氫氯苯噻層 G 阿洛地平苯磺酸鹽 6.94* 1.51 Η 氫氯苯噻 12.50 2.72 I 微晶纖維素 127.02 27.61 121234.doc -36- 200808379 成份 (mg) % I 羥基乙酸澱粉鈉 3.00 0.65 K 著色劑 0,10 0.02 L 硬脂酸鎂(III) 0.15 0.03 Μ 硬脂酸鎂(IV) 0.30 0.07 小計 150.00 總計 460.00 * -相當於5 mg阿洛地平游離驗 表9 : 160/25/10 mg 160/25/5 mg 160/12.5/10 mg 320/25/10 mg 成份 mg/ 單位 % mg/ 單位 % mg/ 單位 % mg/ 單位 % 纈沙坦層 A 纈沙坦DS 160.00 26.23 160.00 26.23 160.00 26.23 320.00 34.78 B Avicel 102 108.00 17.70 108.00 17.70 108.00 17.70 216.00 23.48 C 交聯聚乙烯吡咯 酉同 30.00 4.92 30.00 4.92 30.00 4.92 60.00 6.52 D Cab-0-Sil 3.00 0.49 3.00 0.49 3.00 0.49 6.00 0.65 E 硬脂酸鎂① 6.00 0.98 6.00 0.98 6.00 0.98 12.00 1.30 F 硬脂酸鎂(II) 3.00 0.49 3.00 0.49 3.00 0.49 6.00 0.65 小計 310.00 310.00 310.00 620.00 阿洛地平及 HCTZ 層 G 阿洛地平苯 磺酸鹽 13.87 2.27 6.94 1.14 13.87 2.27 13.87 1.51 H HCTZ 25.00 4.10 25.00 4.10 12.50 2.05 25.00 2.72 I Avicel PH 102 254.03 41.64 260.96 42.78 266.53 43.69 254.03 27.61 J 羥基乙酸澱粉鈉 6.00 0.98 6.00 0.98 6.00 0.98 6.00 0.65 K 氧化鐵黃 0.20 0.03 0.20 0.03 0.20 0.03 0.20 0.02 L 硬脂酸鎂(III) 0.30 0.05 0.30 0.05 0.30 0.05 0.30 0.03 M 硬脂酸鎂(IV) 0.60 0.10 0.60 0.10 0.60 0.10 0.60 0.07 小計 300.00 300.⑽ 300.00 300.00 總計 610.00 100.00 610.0 ❹ 100.00 610.00 100.00 920.00 100.00

首先，藉由在擴散摻合機中將成份A至E組合而使纈沙 . 坦粒化。接著，經由篩網篩分該摻合材料。隨後，在擴散 摻合機中再次摻合該篩分材料。接著使用滾筒壓縮機壓縮 該摻合/篩分材料。經篩分機研磨該緻密材料且接著與成 121234.doc -37- 200808379 份F在擴散摻合機中摻合。（該第二摻合步驟達成造粒所要 之潤滑劑含量，且在特定情況下組合成份A至E之再分批 次）。 其次，藉由在擴散摻合機中將成份G至L組合而使阿洛 地平苯磺酸鹽粒化。接著，經由篩網篩分該摻合材料。隨 後，在擴散摻合機中再次摻合該篩分材料。接著使用滾筒 壓縮機壓縮該摻合/篩分材料。經篩分機研磨該緻密材料 且接著與成份Μ在擴散摻合機中摻合。（該第二摻合步驟達 成造粒所要之潤滑劑含量，且在特定情況下組合成份G至 L之再分批次）。 最終，使用雙層旋轉式壓片機將纈沙坦顆粒及阿洛地平 顆粒壓縮成雙層固體劑型，且視情況將該雙層固體劑型塗 上薄膜衣。 實例8 160/12.5/5 ; 160/12.5/10 ; 160/25/5 ; 160/25/10及 320/25/10 mg錠劑 使用下表1 〇及表11中所列之成份製造纈沙坦、阿洛地平 及HCTZ之雙層固體劑型。 表10 成份 160/25/] 10 mg 160/25/5 mg mg/單位 % mg/單位 % 纈沙坦及阿洛地平層 A 纈沙坦DS 160.00 25.24 160.00 25.48 B 阿洛地平苯磺酸鹽 13.87 2.19 6.94 1.10 C Avicel ΡΉ102 108.13 17.06 109.07 17.37 D 交聯聚乙烯吡咯酮XL 40.00 6.31 40.00 6·37 121234.doc -38- 200808379 成份 160/25/1 [0 mg 160/25/5 mg E Cab-o-sil 3.00 0.47 3.00 0.48 F 硬脂酸鎂(I) 6.00 0.95 6.00 0.96 G 硬脂酸鎂(I) 3.00 0.47 3.00 0.48 小計 334·00 328.00 HCTZ層 Η HCTZ 25.00 3.94 25.00 3.98 I Avicel PHI02 267.90 42.26 267.90 42.66 J 羥基乙酸澱粉鈉 6.00 0.95 6.00 0.96 Κ 氧化鐵黃 0.20 0.03 0.20 0.03 L 硬脂酸鎂(III) 0.30 0.05 0.30 0.05 Μ 硬脂酸鎂(IV) 0.60 0.09 0.60 0.10 小計 300.00 300.00 總計 634.00 100.00 628.00 100.00

表11 成份 160712.5/5 mg 160/12.5/10 mg 320/25/] LOmg mg/單位 % mg/單位 % mg/單位 % 纈沙坦及阿洛地平層 A 纈沙坦DS 160.00 33.06 160.00 25.48 320.00 33.47 B 阿洛地平苯磺酸鹽 13.87 2.87 6.94 1.10 13.87 1.45 C Avicel PHI 02 108.13 22.34 109.07 17.37 218.13 22.82 D 交聯聚乙烯吡咯酮XL 40.00 8.26 40.00 6.37 80.00 8.37 E Cab-o-sil 3.00 0.62 3.00 0.48 6.00 0.63 F 硬脂酸鎮① 6.00 1.24 6.00 0.96 12.00 1.26 G 硬脂酸鎂① 3.00 0.62 3.00 0.48 6.00 0.63 小計 334.00 328·⑽ 656.00 HCTZ 層 H HCTZ 12.50 2.58 12.50 1.99 25.00 2.62 I Avicel PHI 02 133,95 27.68 280.40 44.65 267.90 28.02 J 羥基乙酸澱粉鈉 3.00 0.62 6.00 0.96 6.00 0.63 K 氧化鐵黃 0.10 0.02 0.20 0.03 0.20 0.02 L 硬脂酸鎂(III) 0.15 0.03 0.30 0.05 0.30 0.03 M 硬脂酸鎂(IV) 0.30 0.06 0.60 0.10 0.60 0.06 小計 150,00 300.00 300.00 總計 484.00 100.00 628.00 100.00 956.00 100.00 首先，藉由在擴散摻合機中將成份A至F組合而使纈沙 坦粒化。接著，經由篩網篩分該摻合材料。隨後，在擴散 摻合機中將再次摻合篩分材料。接著使用滾筒壓縮機壓縮 12I234.doc -39- 200808379 該摻合/篩分材料。經篩分機研磨該緻密材料且接著與成 份G在擴散播合機中摻合。（該第二摻合步驟達成造粒所要 之潤滑劑含量’且在特定情況下組合成份A至F之再分批 次）。

. 其次，藉由在擴散摻合機中將成份Η至L組合而使HCTZ _ /粒化。接著’經由篩網篩分該摻合材料。隨後，在擴散摻 合機中再次摻合該篩分材料。接著使用滾筒壓縮機壓縮該

# 彳乡口 /篩刀材料。經篩分機研磨該緻密材料且接著與成份M 在擴散摻合機中摻合。(該第二摻合步驟達成造粒所要之 /間π J 3里，且在特定情況下組合成份H至L之再分批 次）。 最終’使用雙層旋轉式壓#機將㈣坦顆粒及阿洛地平 顆粒[縮成雙層固體劑型，且視情況將該雙層固體劑型塗 上薄膜衣。 土 儘官已參考其特定實施例描述本發明，但顯而易見可在 _ $偏離本文所揭示之本發賴念的情況下進行多種改變、 :及又更。因此，意欲包含處於隨附申請專利範圍之精 #及廣義範疇内的所有該等改變、修正及變更。本文所引 用之所有專利申請案、專利及其他出版物均以引用之方式 全文併入本文中。 121234.doc -40-

Claims (1)

1. 200808379 十、申請專利範圍： 1 · 一種固體劑型，其包含： 乡頡沙坦（valsartan); 阿洛地平（amlodipine); 氫氯苯嘆（hydrochlorothiazide);及 ^ 適於製備纈沙坦之固體劑型的醫藥學上可接受之添加 ， 劑。 2·如請求項1之固體劑型，其中阿洛地平係以阿洛地平苯 磺酸鹽形式提供。 3·如請求項1之固體劑型，其中該固體劑型係呈單層錠劑 形式。 θ 4·如請求項1之固體劑型，其中該固體劑型係呈雙層錠劑 形式。

   如晴求項4之固體劑型，其中該雙層錠劑在第一層中具 有結員沙坦及氫氯苯噻，且在第二層中具有阿洛地平。 如請求項4之固體劑型，其中該雙層錠劑在第一層中具 有纈沙坦，且在第二層中具有阿洛地平及氫氯笨噻。 如請求項1之固體劑型，其中纈沙坦係以約8〇 至約 640 mg範圍內之量使用。 8.如請求項7之固體劑型，其中纈沙坦係以選自16〇 1^及 320 mg之量使用。 9·如請求項1之固體劑型，其中阿洛地平係以約25mg至約 20 mg範圍内之量使用。 10.如請求項9之固體劑型，其中阿洛地平係以選自5 及 121234.doc 200808379 10 mg之量使用。 11.如請求項1之固體劑型，其中氫氯苯噻係以約^以瓜至 約50 mg範圍内之量使用。 mg 12·如請求項11之固體劑型，1中 /、千虱虱本噻係以選自12·5 及25 mg之量使用。 13·如請求項！之固體劑型，其 苛面柰學上可接受之添 加劑係選自由下列各物組成 ’、、 流劑、潤滑劑、黏著劑、著色劑及其組合。 助 H· -種製造一固體劑型之方法，其包含以下步驟. ⑷將绳沙坦、阿洛地平、氫氯苯售與醫荜 之添加劑摻合以形成摻合材料； ’、了接受 (b)篩分該摻合材料以形成篩分材料； ⑷摻合該篩分材料以形成摻合/篩分材料； ⑷壓縮該摻合/篩分材料以形成緻密材料. ⑷研磨該緻密材料以形成磨碎材料； ⑺推合㈣碎材㈣形《合/磨碎㈣；及 (g)壓縮該摻合/磨碎材 带 σ〇 15如二主七何付以开乂成一早層固體劑型。 15.如㉖未項14之方法，发 ^ £ 以進一步包含以下步驟·· ㈨將該單層固體劑型塗上薄膜衣。 121234.doc 200808379 (c)將該纈沙坦顆粒與該阿汰 ，丄 口豕丨了洛地平摻合物壓縮在— 形成一雙層固體劑型， 其中氫氯苯噻係存在於該纈沙挺 摻合物中。 -顆粒及/或该阿洛地平 17·如請求項16之方法，其中 ，、T步驟（a)包含以下步驟： (al)將纈沙坦、醫筚學卜π枝， 柃人m… 接受之添加劑與氫氯苯噻 摻合以形成掺合材料； 土 (a2)篩分該摻合材料以形成篩分材料； ⑼摻合該較材料以形成摻靖分材料. ㈣壓縮該掺靖分材料以形成緻密#料. ⑷）研磨該緻密材料以形成磨碎材料；及 ㈣摻合該磨碎村料以形成纈沙坦顆粒。 18. 如請求項16之方法，其中步驟⑷包含 ㈣將綠沙坦與醫藥學上可接 广： 摻合材料； W加劑摻合以形成 ㈣篩分該摻合材料以形成篩分材料； ㈣摻合該篩分材料以形成掺合/篩分 〇4)壓縮該摻合/篩分 竹， 币刀材枓以形成緻密材料· ⑽研磨該緻密材料㈣成磨碎材料， ⑽將該磨碎材料與氫氯苯噻摻 粒。 你成纈沙坦顆 19. 如請求項16之方法，其睐 造粒方法·· 一 乂 π I 5 一包含以下步驟之 (bl)將阿洛地平、醫藥學上可接受 I加劑與氫氯苯 121234.doc 200808379 噻摻合以形成摻合材料； (b2)篩分該摻合材料以形成篩分材料； ⑽掺合該筛分材料以形成摻合/筛分材料； (1>4)屡縮該摻合/錄八 師77材料以形成緻密材料· (b5)研磨該緻密材料以形成磨碎材料；及 ⑽摻合該磨碎材料以形成鳥地平顆粒。 20.如請求項〗6之方法’其中步驟㈨包 造粒方法： 匕3以下步驟之 將阿洛地平與醫藥學上可接受之 成摻合材料； d b η Μ形 (b2)筛分該摻合材料以形成篩分材料； ⑽摻合該篩分材料以形成摻合/篩分材料； ⑽縮該摻合/篩分材料以形成緻密材料； (b5)研磨該緻密材料以形成磨碎材料；及 粒⑽將該磨碎材料與氫氯苯铸合以形成阿洛地平顆 21.如請求項16之方法’其進一步包含以下步驟 (d)將該雙層固體劑型塗上薄膜衣。 包含以下步驟·· 之添加劑與阿洛地平粒 22· —種製造一固體劑型之方法，其 U)將纈沙坦、醫藥學上可接受 化以形成_沙坦顆粒； (b) 將氫氯苯噻、醫藥學上 氫氯笨噻摻合物；及 (c) 將該纈沙坦顆粒與該氫 可接受之添加劑摻合以形成 氯笨噻摻合物壓縮在一起以 121234.doc 200808379 形成一雙層固體劑型。 23·如請求項22之方法，苴中 甲ν騾（a)包含以下步驟·· (al)將纈沙坦、醫荜學 西杀予上可接受之添加劑 摻合以形成摻合材料； 卩了洛地+ (a2)篩分該摻合材料以形成篩分材料； ㈣摻合該篩分材料以形成摻合/篩分材料； (a4)壓縮該摻合/篩分 巾刀材枓以形成緻密材料； Ο (a5)研磨該緻密材料 ’ 刊行以形成磨碎材料，·及 (a6)摻合該磨碎材料 < 了十Μ形成纈沙坦顆粒。 24·如請求項22之方法，苴. /、r步驟（a)包含以下步驟： (al)將纈沙坦與醫華 · 摻合材料； #予上可接受之添加劑掺合以形成 ㈣篩分該摻合材料以形成篩分材料； 〇3)摻合該篩分材料 竹以形成摻合/篩分材料 (以）壓縮該摻合/篩分 巾刀材科以形成緻密材料； (a5)研磨該緻密材料 ， 乂幵乂成磨碎材料；及 (a 6)將該磨碎材料| 粒。 +與阿洛地平摻合以形成織沙坦顆 25·如請求項22之方法，龙 中v驟（b)包含一包含以 造粒方法： 匕s以下步驟之 (bl)將氫氣苯噻與醫 成摻合材料； ί上可接受之添加劑摻合以形 (b2)師分該掺合材料 乂开> 成篩分材料； (b3)摻合該篩分材粗 抖从形成摻合/篩分材料； 12I234.doc 200808379 (b4)壓縮該摻合/篩分材 (b5)研磨該緻密材料_ W形成緻密材料； (b6)摻合該磨碎材料^磨碎材料；及 n ^ SOO 、氣氣苯口塞顆粒。 26·如晴求項22之方法，其進— ,1X ” 一步包含以下步驟： (d)將該雙層固體劑型涂 土土上薄膜衣。 27· —種如請求項丨之固體劑 4至的用途，其係用於製造供治 療以下疾病之藥物：高血魘 1、充血性心臟衰竭、絞痛、 r 心肌梗塞、動脈硬化、播 搪尿病性腎病、糖尿病性心肌 病、腎機能不全、周圍血營疾病、中風、左心室肥大、 認知功能障礙、頭痛或慢性心臟衰竭。 28.如凊求項27之用途，其中該固體劑型係經口投與受檢 者。

   121234.doc 200808379 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： • (無）

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