JP2013091660A - バルサルタンとアムロジピンの固体投与形態およびその製造方法 - Google Patents

バルサルタンとアムロジピンの固体投与形態およびその製造方法 Download PDF

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Abstract

【課題】バルサルタンおよびアムロジピンの組み合わせを含む固体投与製剤、ならびにこのような固体投与形態の製造方法およびこのような固体投与形態で対象を処置する方法の提供。
【解決手段】本発明は、バルサルタンおよびアムロジピンの組み合わせの単層および二層固体投与形態を製造する。
【選択図】なし

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、バルサルタンおよびアムロジピンの組み合わせを含む固体投与製剤、ならびにこのような固体投与形態の製造方法およびこのような固体投与形態で対象を処置する方法に関する。
関連背景技術
ある種の複数活性成分の固定配合固体投与製剤の開発は、挑戦的である。ここで使用する“固定配合”は、錠剤またはカプセルのような単一投与単位中に存在する２種の薬剤または活性成分の組み合わせを意味する；さらにここで使用する“自由配合”は、同時にではあるが、２個の投与単位として投与する２種の薬剤または活性成分の組み合わせを意味する。固定配合固体投与製剤を製剤するとき、その目的は、対応する同じ複数活性成分の自由配合に生物学的同等性の、患者に便利な複数活性成分の組み合わせ投与形態の提供である。自由配合に生物学的同等性である固定配合投与製剤の開発は、組み合わせたいと探求している複数薬剤の薬物動態学的および薬理学的特性に起因する多数の挑戦のために、挑戦的である。
例えば、バルサルタンは、１０−３５％の広い変動を伴い、わずか約２５％の絶対経口バイオアベイラビリティしか有さない。バルサルタンはまたｐＨ依存性溶解度を有し、それによりそれは酸性環境中の非常にわずかしか溶けないから胃腸管の中性環境の溶解性まで変動する。さらに、バルサルタンの患者に便利な経口投与形態の開発は、その低いバルク密度のため挑戦的である。ベシル酸アムロジピンは水にわずかに溶け、６４−９０％の絶対バイオアベイラビリティを有する。これらの複雑な生物薬剤学的特性の結果、バルサルタンおよびアムロジピンの、それらの自由配合と生物学的同等性の固定配合投与形態の開発は、挑戦的である。
したがって、バルサルタンおよびアムロジピンの、対応する自由配合と生物学的同等性の固定配合固体投与製剤が望まれている。
発明の要約
第一の局面において、本発明は、バルサルタンおよびアムロジピンの組み合わせ、およびバルサルタンの固体投与形態の製剤に適する薬学的に許容される添加剤を含む固体投与形態に関する。本発明の好ましい態様において、アムロジピン遊離塩基をベシル酸アムロジピンの形で提供し、そして薬学的に許容される添加剤を希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、着色剤およびそれらの組み合わせから選択する。
本発明のある好ましい態様において、固体投与形態は単層錠剤である。このような単層錠剤に用いるバルサルタンの量は、好ましくは約４０mgから約６４０mgの範囲、およびより好ましくは８０mgまたは１６０mgである。このような単層錠剤に用いるアムロジピンの量は、好ましくは約１.２５mgから約２０mgの範囲、およびより好ましくは２.５mg、５mgまたは１０mgである。
本発明の他の好ましい態様において、固体投与形態は、一層にバルサルタンおよび他層にアムロジピンを有する二層錠剤である。このような二層錠剤に用いるバルサルタンの量は、好ましくは約４０mgから約６４０mgの範囲、およびより好ましくは３２０mgである。このような二層錠剤に用いるアムロジピンの量は、好ましくは約１.２５mgから約２０mgの範囲、およびより好ましくは５mgまたは１０mgである。
第二の局面において、本発明は、(ａ)バルサルタン、アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；(ｂ)該混合物質を篩って、篩過物質を形成し；(ｃ)該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；(ｄ)該混合／篩過物質を圧縮して、圧縮物質を形成し；(ｅ)該圧縮物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；(ｆ)該粉砕物質を混合して、混合／粉砕物質を形成し；そして(ｇ)該混合／粉砕物質を圧縮して、単層固体投与形態を形成する工程を含む、バルサルタンの固体投与形態の製造方法に関する。本発明の好ましい態様はまた、所望の工程である工程(ｈ)該単層固体投与形態をフィルムコーティングする工程も含む。
第三の局面において、本発明は、第二の局面の方法に従い製造したバルサルタンの固体投与形態に関する。
第四の局面において、本発明は、(ａ)バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を造粒して、バルサルタン顆粒を形成し；(ｂ)アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、アムロジピン混合物を形成し；そして(ｃ)該バルサルタン顆粒および該アムロジピン混合物を一緒に圧縮して、二層固体投与形態を形成する工程を含む、バルサルタンの固体投与形態の製造方法に関する。本発明の好ましい態様において、工程(ａ)は(ａ１)バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；(ａ２)該混合物質を篩って、篩過物質を形成し；(ａ３)該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；(ａ４)該混合／篩過物質を圧縮して、圧縮物質を形成し；(ａ５)該圧縮物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして(ａ６)該粉砕物質を混合して、バルサルタン顆粒を得る工程を含む。他の好ましい態様において、工程(ｂ)は、(ｂ１)アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；(ｂ２)該混合物質を篩って、篩過物質を形成し；(ｂ３)該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；(ｂ４)該混合／篩過物質を圧縮して、圧縮物質を形成し；(ｂ５)該圧縮物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして(ｂ６)該粉砕物質を混合して、アムロジピン顆粒を形成する、造粒工程を含む。本発明の他の好ましい態様はまた所望の工程である工程(ｄ)該二層固体投与形態をフィルムコーティングする工程も含む。
第五の局面において、本発明は、第四の局面の方法に従い製造したバルサルタンの固体投与形態に関する。
本発明のさらに別の局面は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎臓不全、末梢血管疾患、卒中、左心室肥大、認知機能障害、頭痛、または慢性心不全の処置方法であって、バルサルタンおよびアムロジピンの固体投与形態をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む。好ましい態様において、固体投与形態を対象に経口投与する。
詳細な記載
本発明は、バルサルタンおよびアムロジピンの組み合わせを含む、バルサルタンの固体投与形態に関する。
本発明の第一の態様は、バルサルタンおよびアムロジピンの組み合わせ、およびバルサルタンの固体投与形態の製剤に適する薬学的に許容される添加剤を含む、バルサルタンの固体投与形態に関する。本発明の固体投与形態は単層錠剤(バルサルタンおよびアムロジピンを一層に有する)または二層錠剤(一層にバルサルタンおよび他層にアムロジピンを有する)の形を取り得る。
本発明での使用に適するバルサルタン((Ｓ)−Ｎ−バレリル−Ｎ−{[２'−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)−ビフェニル−４−イル]−メチル}−バリン)は商業的供給源から購入でき、または既知の方法で製造できる。例えば、バルサルタンの製造方法は、米国特許５,３９９,５７８に記載され、その全開示を引用により本明細書に包含する。バルサルタンは、本発明の目的のために、その遊離形で、ならびに任意の適当な塩形で使用できる。
バルサルタンは、典型的に約４０mgから約６４０mg、好ましくは約４０mgから約３２０mg、より好ましくは約８０mgから約３２０mgの範囲の、および最も好ましくは単層錠剤中約８０mgまたは約１６０mg、および二層錠剤中約３２０mgの量で用いる。上記のバルサルタンの量は、記載の固体投与形態に存在する遊離バルサルタンの量に関する。
単層および二層錠剤両用とも上記の範囲内の任意の量のバルサルタンで形成できるが、バルサルタンおよびアムロジピンの自由配合の生物学的同等性の全体的目標を考慮することは重要である。それに応じて、単層錠剤は、好ましくは１６０mgまでの用量のバルサルタンを含む；より高用量は、対応する自由配合と比較したとき完全な生物学的同等性をもたらさない。故に、１６０mgより高いバルサルタン投与量は、本発明の二層固体投与形態により適する。実際に、二層錠剤は、上記の全範囲のバルサルタンに適合できる。しかしながら、組成の変化、すなわち、崩壊剤のタイプの変化がバルサルタンの溶解特性を修飾し得て、単層錠剤において高用量でさえ生物学的同等性を達成し得ることは注意すべきである。
本発明における使用に適するアムロジピン(３−エチル−５−メチル−２(２−アミノエトキシメチル)−４−(２−クロロフェニル)−１,４−ジヒドロ−６−メチル−３,５−ピリジンジカルボキシレートベンゼンスルホネート)は商業的供給源から購入でき、または既知の方法で製造できる。アムロジピンは、本発明の目的のために、その遊離形で、ならびに任意の適当な塩形で使用できる；本発明の好ましい態様において、アムロジピン遊離塩基は、ベシル酸アムロジピンの使用を介して固体投与形態に提供される。
アムロジピンは、１.２５mgから約２０mg、好ましくは約１.８７５mgから約１５mg、より好ましくは約２.５mgから約１０mgの範囲の、および最も好ましくは単層錠剤中約２.５mgまたは約５mg、および二層錠剤約５mgまたは約１０mgの量で用いる。上記のアムロジピンの量は、記載の固体投与形態に存在する遊離アムロジピンの量に関する。
本発明において使用するのに適する薬学的に許容される添加剤は、希釈剤または増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、結合剤、着色剤およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。好ましい薬学的に許容される添加剤は希釈剤および崩壊剤を含む。固体投与製剤の各添加剤の量は、当分野で慣用の範囲内で変化し得る。
適当な希釈剤は、微晶性セルロース(例えば、セルロースＭＫ ＧＲ)、マンニトール、スクロースまたは他の糖または糖誘導体、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。存在するとき、希釈剤は固体投与形態(何らかの任意のフィルムコーティング前)の約１５％から約７０％、好ましくは約３２％から約５５重量％の範囲の量で用い得る。単層錠剤について、希釈剤は、好ましくは固体投与形態の約１５％から約５０％の範囲の量、より好ましくは約３３重量％の量で用いる。二層錠剤について、希釈剤は、好ましくは固体投与形態の約４０％から約７０％の範囲の量、より好ましくは約５５重量％の量で用いる。
適当な崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、およびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。存在するとき、崩壊剤は、固体投与形態(何らかの任意のフィルムコーティング前)の約２％から約４０％、好ましくは約７％から約１３重量％の範囲の量で用い得る。単層錠剤について、崩壊剤は好ましくは固体投与形態の約２％から約４０％の範囲の量、より好ましくは約１３重量％の量で用いる。二層錠剤について、崩壊剤は好ましくは固体投与形態の約２％から約４０％の範囲の量、より好ましくは約７重量％の量で用いる。
適当な流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素(例えば、Aerosil 200)、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、タルクおよびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。存在するとき、流動促進剤は固体投与形態(何らかの任意のフィルムコーティング前)の約０.１％から約１０％、好ましくは約０.６％から約１重量％の範囲の量で用い得る。単層錠剤について、流動促進剤は好ましくは固体投与形態の約０.１％から約１０％の範囲の量、より好ましくは約１重量％の量で用いる。二層錠剤について、流動促進剤は固体投与形態の約０.１％から約１０％の範囲の量、より好ましくは約０.７重量％の量で用いる。
適当な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、アルミニウムまたはケイ酸カルシウム、ステアリン酸、クチナ、PEG 4000-8000、タルクおよびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。存在するとき、滑剤は固体投与形態(何らかの任意のフィルムコーティング前)の約０.１％から約５％、好ましくは約２％から約３重量％の範囲の量で用い得る。単層錠剤について、滑剤は、好ましくは固体投与形態の約０.１％から約５％範囲の量、より好ましくは約３重量％の量で用いる。二層錠剤について、滑剤は、好ましくは固体投与形態の約０.１％から約５％の範囲の量、より好ましくは約２重量％の量で用いる。
適当な結合剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、前ゼラチン化デンプンおよびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。存在するとき、結合剤は、固体投与形態(何らかの任意のフィルムコーティング前)の約２％から約４０％、好ましくは約７％から約１３重量％の範囲の量で用い得る。単層錠剤について、結合剤は好ましくは固体投与形態の約２％から約４０％の範囲の量、より好ましくは約１３重量％の量で用いる。二層錠剤について、結合剤は、好ましくは固体投与形態の約２％から約４０％の範囲の量、より好ましくは約７重量％の量で用いる。
適当な着色剤は、黄色、白色、赤色、および黒色酸化鉄のような酸化鉄類、およびそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない。存在するとき、着色剤は固体投与形態(何らかの任意のフィルムコーティング前)の約０.０１％から約０.１重量％の範囲の量で用い得る。好ましい態様において、単層錠剤は着色剤を含まない。
本発明の第一の態様の固体投与形態は、適当な硬度の単層または二層錠剤投与形態である(例えば、単層形態については約３０Ｎから約１８０Ｎの範囲の平均硬度および二層形態については約２５０Ｎから約３００Ｎの範囲の平均硬度)。このような平均硬度は、固体投与形態上に何らかのフィルムコーティングを適用する前に決定する。この点に関して、好ましい本発明の態様は、フィルムコートされた固体投与形態に関する。適当なフィルムコーティングは既知であり、商業的に入手可能であるか、または既知の方法に従い製造できる。典型的に、フィルムコーティング材は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルクおよび着色剤のような材料を含む高分子フィルムコーティング材である。典型的に、フィルムコーティング材は、フィルムコーティング錠の約１％から約６重量％の範囲のフィルムコーティングを提供するような量で適用する。
本発明の第二の態様は、(ａ)バルサルタン、アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；(ｂ)該混合物質を篩って、篩過物質を形成し；(ｃ)該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；(ｄ)該混合／篩過物質を圧縮して、圧縮物質を形成し；(ｅ)該圧縮物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；(ｆ)該粉砕物質を混合して、混合／粉砕物質を形成し；そして(ｇ)該混合／粉砕物質を圧縮して、単層固体投与形態を形成する工程を含む、バルサルタンの固体投与形態の製造方法に関する。バルサルタン、アムロジピン、および薬学的に許容される添加剤に関する詳細、すなわち、供給源、量などは、本発明の第一の態様に関して上記の通りである。
第二の態様の方法の第一工程において、バルサルタン、アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成する。混合は、拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーのような適当な手段を使用して、達成できる。第二工程において、該混合物質を篩って、篩過物質を形成する。篩い分けは、任意の適当な手段を使用して達成できる。第二の態様の第三の工程において、該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成する。同様に、混合は、任意の適当な手段を使用して達成できる。
第四の工程において、本混合／篩過物質を圧縮して、圧縮物質を形成する。圧縮は、任意の適当な手段を使用して達成できる。典型的に、圧縮は約２０kNから約６０kN、好ましくは約３０kNから約４０KNの範囲の圧縮力のローラーコンパクターを使用して達成する。圧縮はまた混合した粉末を大きな錠剤に粗打ち(slugging)し、次いでそれを破砕することにより行い得る。
第二の態様の方法の第五工程において、該圧縮物質を粉砕して、粉砕物質を形成する。粉砕は、任意の適当な手段を使用して達成できる。第六工程において、該粉砕物質を混合して、混合／粉砕物質を形成する。ここで、再び、混合は、任意の適当な手段を使用して達成できる。第二の態様の方法の最終工程において、該混合／粉砕物質を圧縮して、単層固体投与形態を形成する。圧縮は、任意の適当な手段を使用して達成できる。典型的に圧縮は、回転打錠機(rotary tablet press)を使用して達成する。このような回転打錠機の圧縮力は、典型的に約２kNから約３０kNの範囲である。
所望により、第二態様の方法は、(ｈ)該単層固体投与形態をフィルムコーティングする工程を含む。フィルムコーティング材に関する詳細、すなわち、成分、量などは、本発明の第一の態様に関して上記している。フィルムコーティングは、任意の適当な手段を使用して達成できる。
本発明の第三の態様は、第二の態様の方法に従い製造した単層のバルサルタンの固体投与形態に関する。
本発明の第四の態様は、(ａ)バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を造粒して、バルサルタン顆粒を形成し；(ｂ)アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、アムロジピン混合物を形成し；そして(ｃ)該バルサルタン顆粒および該アムロジピン混合物を一緒に圧縮して、二層固体投与形態を形成する工程を含む、バルサルタンの固体投与形態の製造方法に関する。バルサルタン、アムロジピン、および薬学的に許容される添加剤に関する詳細、すなわち、供給源、量などは、本発明の第一の態様に関して上記の通りである。
第四の態様の第一工程において、バルサルタンを薬学的に許容される添加剤と造粒して、バルサルタン顆粒を形成する。バルサルタン造粒は、任意の適当な手段により達成できる。本発明の好ましい態様において、バルサルタン造粒は、(ａ１)バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；(ａ２)該混合物質を篩って、篩過物質を形成し；(ａ３)該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；(ａ４)該混合／篩過物質を圧縮して、圧縮物質を形成し；(ａ５)該圧縮物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして(ａ６)該粉砕物質を混合して、バルサルタン顆粒を得ることにより達成する。
工程(ａ１)の混合は、任意の適当な手段を使用して達成できる。典型的に、バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーのような適当な容器に急送する。工程(ａ２)の篩い分けは、任意の適当な手段を使用して達成できる。工程(ａ３)の混合は、任意の適当な手段を使用して達成できる。工程(ａ４)の圧縮は、任意の適当な手段を使用して達成できる。典型的に圧縮は、約２０kNから約６０kNの範囲、好ましくは約３５kNの圧縮力のローラーコンパクターを使用して達成する。圧縮はまた混合した粉末を大きな錠剤に粗打ち(slugging)し、次いでそれを破砕することにより行い得る。工程(ａ５)の粉砕は、任意の適当な手段を使用して達成できる。典型的に該圧縮物質をスクリーニング・ミルを通して粉砕する。工程(ａ６)の混合は、任意の適当な手段を使用して達成できる。好ましくは該粉砕物質を、拡散ブレンダー中、しばしば滑剤のような薬学的に許容される添加剤と共に混合する。
第四の態様の方法の第二工程において、アムロジピンを薬学的に許容される添加剤と混合して、アムロジピン混合物を形成する。アムロジピン混合は、任意の適当な手段により達成できる。好ましい態様において、混合工程(ｂ)はアムロジピンを造粒する工程を含む。アムロジピン顆粒は、湿式造粒または乾式造粒を含む任意の適当な手段により達成できる。より好ましい本発明の態様において、アムロジピン造粒は、(ｂ１)アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；(ｂ２)該混合物質を篩って、篩過物質を形成し；(ｂ３)該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；(ｂ４)該混合／篩過物質を圧縮して、圧縮物質を形成し；(ｂ５)該圧縮物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして(ｂ６)該粉砕物質を混合して、アムロジピン顆粒を形成することにより達成する。
工程(ｂ１)の混合は、任意の適当な手段を使用して達成できる。工程(ｂ２)の篩い分けは、任意の適当な手段を使用して達成できる。工程(ｂ３)の混合は、任意の適当な手段を使用して達成できる。工程(ｂ４)の圧縮は、任意の適当な手段を使用して達成できる。典型的に圧縮は約２０kNから約５０kN、好ましくは約３０kNから約４０kNの範囲の圧縮力のローラーコンパクターを使用して達成する。工程(ｂ５)の粉砕は、任意の適当な手段を使用して達成できる。典型的に該圧縮物質をスクリーニング・ミルを通して粉砕する。工程(ｂ６)の混合は、任意の適当な手段を使用して達成できる。
第四の態様の方法の最終工程において、該バルサルタン顆粒および該アムロジピン混合物を一緒に圧縮して、二層固体投与形態を形成する。圧縮は、任意の適当な手段を使用して達成できる。典型的に圧縮は二層回転打錠機を使用して達成できる。典型的な圧縮力は約５kNから約３５kNの範囲である。
所望により、第四の態様の方法は、(ｄ)二層固体投与形態をフィルムコーティングする工程を含む。フィルムコーティング材に関する詳細、すなわち、成分、量などは、本発明の第一の態様に関して上記している。フィルムコーティングは、任意の適当な手段を使用して達成できる。
本発明の第五の態様は、第四の態様の方法に従い製造した二層のバルサルタンの固体投与形態に関する。
本発明のさらに別の態様は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎臓不全、末梢血管疾患、卒中、左心室肥大、認知機能障害、頭痛、または慢性心不全の処置方法に関する。本方法は、このような処置を必要とする対象に、本発明の第一、第三または第五の態様により定義されたバルサルタンの固体投与形態を投与することを含む。好ましい態様において、該固体投与形態を対象に経口投与する。
本発明の具体的態様をここで以下の実施例を参照して証明する。これらの実施例は単に本発明を説明する方法で記載し、いかなる方法でも本発明の範囲を限定すると取ってはならないことは理解すべきである。
実施例１
８０／２.５mg錠
単層のバルサルタンの固体投与形態を、以下の表１に明示の成分を使用して製造した。
Figure 2013091660
 ＊ − ２.５mgアムロジピン遊離塩基に対応
＊＊ − １.５２％アムロジピン遊離塩基に対応
成分Ａ−Ｆを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次いで、該混合物質を篩う。次に、該篩過物質を再び拡散ブレンダーで混合する。次いで、該混合／篩過物質をローラーコンパクターを使用して圧縮する。該圧縮物質をスクリーンを通して粉砕し、次いで成分Ｇと拡散ブレンダー中で混合する。(この第二の混合工程は、造粒のための所望の量の滑剤を達成し、そしてある場合、成分Ａ−Ｆの細分されたバッチを合わせる。)次に、該混合／粉砕物質を回転打錠機を使用して単層固体投与形態に圧縮し、そして該単層固体投与形態を所望によりフィルムコートする。
実施例２
８０／５mg錠
単層のバルサルタンの固体投与形態を、以下の表２に明示の成分を使用して製造した。
Figure 2013091660
 ＊ − ５mgアムロジピン遊離塩基に対応
＊＊ − ２.９９％アムロジピン遊離塩基に対応
成分Ａ−Ｆを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次いで、該混合物質を篩う。次に、該篩過物質を再び拡散ブレンダーで混合する。次いで、該混合／篩過物質をローラーコンパクターを使用して圧縮する。該圧縮物質をスクリーンを通して粉砕し、次いで成分Ｇと拡散ブレンダー中で混合する。(この第二の混合工程は、造粒のための所望の量の滑剤を達成し、そしてある場合、成分Ａ−Ｆの細分されたバッチを合わせる。)次に、該混合／粉砕物質を回転打錠機を使用して単層固体投与形態に圧縮し、そして該単層固体投与形態を所望によりフィルムコートする。
実施例３
１６０／５mg錠
単層のバルサルタンの固体投与形態を、以下の表３に明示の成分を使用して製造した。
Figure 2013091660
 ＊ − ５mgアムロジピン遊離塩基に対応
＊＊ − １.５２％アムロジピン遊離塩基に対応
成分Ａ−Ｆを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次いで、該混合物質を篩う。次に、該篩過物質を再び拡散ブレンダーで混合する。次いで、該混合／篩過物質をローラーコンパクターを使用して圧縮する。該圧縮物質をスクリーンを通して粉砕し、次いで成分Ｇと拡散ブレンダー中で混合する。(この第二の混合工程は、造粒のための所望の量の滑剤を達成し、そしてある場合、成分Ａ−Ｆの細分されたバッチを合わせる。)次に、該混合／粉砕物質を回転打錠機を使用して単層固体投与形態に圧縮し、そして該単層固体投与形態を所望によりフィルムコートする。
実施例４
１６０／１０mg錠
単層のバルサルタンの固体投与形態を、以下の表４に明示の成分を使用して製造した。
Figure 2013091660
 ＊ − １０mgアムロジピン遊離塩基に対応
＊＊ − ２.９９％アムロジピン遊離塩基に対応
成分Ａ−Ｆを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次いで、該混合物質をスクリーンを通して篩う。次に、該篩過物質を再び拡散ブレンダーで混合する。次いで、該混合／篩過物質をローラーコンパクターを使用して圧縮する。該圧縮物質をスクリーンを通して粉砕し、次いで成分Ｇと拡散ブレンダー中で混合する。(この第二の混合工程は、造粒のための所望の量の滑剤を達成し、そしてある場合、成分Ａ−Ｆの細分されたバッチを合わせる。)次に、該混合／粉砕物質を回転打錠機を使用して単層固体投与形態に圧縮し、そして該単層固体投与形態を所望によりフィルムコートする。
実施例５
３２０／５mg錠
単層のバルサルタンの固体投与形態を、以下の表５に明示の成分を使用して製造した。
Figure 2013091660
 ＊ − ５mgアムロジピン遊離塩基に対応
成分Ａ−Ｆを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次いで、該混合物質をスクリーンを通して篩う。次に、該篩過物質を再び拡散ブレンダーで混合する。次いで、該混合／篩過物質をローラーコンパクターを使用して圧縮する。該圧縮物質をスクリーンを通して粉砕し、次いで成分Ｇと拡散ブレンダー中で混合する。(この第二の混合工程は、造粒のための所望の量の滑剤を達成し、そしてある場合、成分Ａ−Ｆの細分されたバッチを合わせる。)次に、該混合／粉砕物質を回転打錠機を使用して単層固体投与形態に圧縮し、そして該単層固体投与形態を所望によりフィルムコートする。
実施例６
３２０／５mg錠
二層のバルサルタンの固体投与形態を、以下の表６に明示の成分を使用して製造した。
Figure 2013091660
 ＊ − ５mgアムロジピン遊離塩基に対応
最初に、バルサルタンを成分Ａ−Ｅを拡散ブレンダー中で混合することにより造粒する。次いで、該混合物質をスクリーンを通して篩う。次に、該篩過物質を再び拡散ブレンダーで混合する。次いで、該混合／篩過物質をローラーコンパクターを使用して圧縮する。該圧縮物質をスクリーンを通して粉砕し、次いで成分Ｆと拡散ブレンダー中で混合する。(この第二の混合工程は、造粒のための所望の量の滑剤を達成し、そしてある場合、成分Ａ−Ｅの細分されたバッチを合わせる。)
第二に、ベシル酸アムロジピンを成分Ｇ−Ｋを拡散ブレンダー中で混合することにより造粒する。次いで、該混合物質をスクリーンを通して篩う。次に、該篩過物質を再び拡散ブレンダーで混合する。次いで、該混合／篩過物質をローラーコンパクターを使用して圧縮する。該圧縮物質をスクリーンを通して粉砕し、次いで成分Ｌと拡散ブレンダー中で混合する。(この第二の混合工程は、造粒のための所望の量の滑剤を達成し、そしてある場合、成分Ｇ−Ｋの細分されたバッチを合わせる。)
最後に、該バルサルタン顆粒および該アムロジピン顆粒を二層回転打錠機を使用して二層固体投与形態に圧縮し、そして該二層固体投与形態を所望によりフィルムコートする。
実施例７
３２０／１０mg錠
二層のバルサルタンの固体投与形態を、以下の表７に明示の成分を使用して製造した。
Figure 2013091660
 ＊ − １０mgアムロジピン遊離塩基に対応
最初に、バルサルタンを成分Ａ−Ｅを拡散ブレンダー中で混合することにより造粒する。次いで、該混合物質をスクリーンを通して篩う。次に、該篩過物質を再び拡散ブレンダーで混合する。次いで、該混合／篩過物質をローラーコンパクターを使用して圧縮する。該圧縮物質をスクリーンを通して粉砕し、次いで成分Ｆと拡散ブレンダー中で混合する。(この第二の混合工程は、造粒のための所望の量の滑剤を達成し、そしてある場合、成分Ａ−Ｅの細分されたバッチを合わせる。)
第二に、ベシル酸アムロジピンを成分Ｇ−Ｋを拡散ブレンダー中で混合することにより造粒する。次いで、該混合物質をスクリーンを通して篩う。次に、該篩過物質を再び拡散ブレンダーで混合する。次いで、該混合／篩過物質をローラーコンパクターを使用して圧縮する。該圧縮物質をスクリーンを通して粉砕し、次いで成分Ｌと拡散ブレンダーで混合する。(この第二の混合工程は、造粒のための所望の量の滑剤を達成し、そしてある場合、成分Ｇ−Ｋの細分されたバッチを合わせる。)
最後に、該バルサルタン顆粒および該アムロジピン顆粒を二層回転打錠機を使用して二層固体投与形態に圧縮し、そして該二層固体投与形態を所望によりフィルムコートする。
生物学的同等性試験
本発明の固定配合投与形態のバイオアベイラビリティを対応する自由配合と比較した。ここで使用する用語“バイオアベイラビリティ”は、投与形態の投与後に未変化で全身循環に到達する薬剤の割合および量の指標として定義する。試験(固定配合)および対照(自由配合)投与形態を対象に経口投与し、および血漿サンプルを４８時間にわたり採取した。本血漿サンプルをバルサルタンおよびアムロジピンの濃度について分析した。統計学的比較を、試験品および対象品で達成される最大血漿濃度(Ｃｍａｘ)および血漿濃度下面積対時間曲線(ＡＵＣ)で行った。生物学的同等性であるべき試験および対照製品について、ＡＵＣおよびＣｍａｘ比の９０％信頼区間は０.８−１.２５に入るべきである。
試験および対照製品の生物学的同等性を得ることは、特に複数薬剤の組み合わせについて挑戦的であり、そして結果は先験的に予測できない。生物学的同等性の挑戦は、１種以上の薬剤が溶解度限定および変動する吸収を有するならば、より増強される(例えば、バルサルタン)。溶解(投与形態から水性緩衝液のような溶媒媒体への薬剤の放出)をしばしば生物学的同等性を得るための用量の指標として使用する。しかしながら、薬剤溶解(インビトロ溶解)はインビボ(動物またはヒト身体内)薬剤吸収とは完全には相関し得ない。本発明は、自由配合と生物学的同等性である、固定配合でバルサルタンおよびアムロジピンを含む固体投与製剤に関する。
実施例４に従い製造したバルサルタンおよびベシル酸アムロジピン(１６０／１０mg)の固定配合固体投与形態(単層錠剤)を、１６０mg バルサルタンおよび１０mg ベシル酸アムロジピン錠剤の自由配合と、２７名の健常ヒトボランティアにおいてオープンラベル、無作為、１用量、３期間、クロスオーバー試験により比較した。固定配合単層錠剤からのバルサルタンのインビトロ溶解は、ＵＳＰ II装置を使用して、ｐＨ４.５リン酸溶液またはｐＨ６.８リン酸溶液のような試験媒体中で試験したとき、自由配合でのバルサルタンの溶解と同等であった。固定および自由配合投与製剤から溶解したバルサルタンのパーセントの差異は、１０、２０、または３０分で１０％を越えず、その時間までに溶解はほとんど完了した。しかしながら、固定配合錠剤からのアムロジピンの溶解は、ｐＨ４.５および６.８媒体の両方で、自由配合でのアムロジピンの溶解と異なった。ｐＨ６.８リン酸溶液において、固定配合投与形態のアムロジピンは、例えば、３０分で溶解した約３０％比だけ速く溶解した。ｐＨ４.５リン酸溶液において、例えば、固定配合からのアムロジピンの溶解は、自由配合として３０分で溶解したアムロジピンより、約３５％比だけ遅かった。驚くべきことに、しかしながら、バルサルタンおよびベシル酸アムロジピンの固定配合錠剤のバイオアベイラビリティを自由配合と比較したとき、ＡＵＣおよびＣｍａｘ比の９０％信頼区間は、アムロジピンに関して０.８０−１.２５の範囲内であった。この結果は、固定配合投与形態中のアムロジピンが自由配合と生物学的同等性であることを示す。バルサルタンについて、ＡＵＣの９０％信頼区間は０.８０−１.２５に入った。Ｃｍａｘの９０％信頼区間は０.７７−１.２１であり、下限が０.８０からわずかに逸脱した。Ｃｍａｘの固定および自由配合の平均の比率は非常に近かった(０.９７)。この結果は、固定配合からのバルサルタンが自由配合とほぼ生物学的同等性であり、対象数を増やすことにより、Ｃｍａｘについてもまた０.８−１.２５の９０％信頼区間が達成され得ることを示唆する。
加えて、実施例５に従い製造したバルサルタンおよびベシル酸アムロジピン(３２０／５mg)の固定配合固体投与形態(単層錠剤)を、自由配合の３２０mg バルサルタンおよび５mg ベシル酸アムロジピン錠剤と、健常ヒトボランティアにおいてオープンラベル、無作為、１用量、３期間、クロスオーバー試験により比較した。固定配合単層錠剤からのバルサルタンのインビトロ溶解ＵＳＰ II装置を使用して、ｐＨ４.５リン酸溶液またはｐＨ６.８リン酸溶液のような試験媒体中で試験したとき、自由配合でのバルサルタンの溶解と同等であった。固定および自由配合投与製剤から溶解したバルサルタンのパーセントの差異は、１０、２０、または３０分で１０％を越えず、その時間までに溶解はほとんど完了した。しかしながら、固定配合錠剤からのアムロジピンの溶解は、ｐＨ４.５および６.８媒体の両方で、自由配合でのアムロジピンの溶解と異なった。ｐＨ６.８リン酸溶液において、固定配合投与形態のアムロジピンは、例えば、３０分で溶解した約１５０％比だけ速く溶解した。ｐＨ４.５リン酸溶液において、例えば、固定配合からのアムロジピンの溶解は、自由配合として３０分で溶解したアムロジピンより、約４５％比だけ遅かった。非常に驚くべきことに、バルサルタンおよびベシル酸アムロジピンの固定配合錠剤のバイオアベイラビリティを自由配合と比較したとき、ＡＵＣおよびＣｍａｘ幾何学的平均比率の９０％信頼区間は、アムロジピンに関して０.８０−１.２５の範囲内であった。この結果は、固定配合投与形態中のアムロジピンが自由配合と生物学的同等性であることを示す。バルサルタンについて、ＡＵＣの９０％信頼区間は０.７７−０.９９であった。Ｃｍａｘの９０％信頼区間は０.６３−０.９８であった。この結果は、固定配合からのバルサルタンが自由配合と生物学的同等性ではないことを示す。しかしながら、この結果は、他の局面の検討、すなわち、実施例６および７に示すバルサルタンの二層固定配合投与製剤の開発に至った。
本発明をその具体的態様を参照して上に記載しているが、多くの変化、修飾および変形物を、ここに開示の発明の概念から逸脱することなく成し得ることは明白である。従って、全てのこのような変化、修飾および変形物は添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲内である。ここに引用した全ての特許出願、特許および他の刊行物は、その全体を引用により本明細書に包含する。

Claims (21)

  1. バルサルタン；
    アムロジピン；および
    バルサルタンの固体投与形態の製剤に適する薬学的に許容される添加剤
    を含む、バルサルタンの固体投与形態。
  2. アムロジピンがベシル酸アムロジピンの形で提供されている、請求項１記載の固体投与形態。
  3. 単層錠剤の形態を取っている、請求項１記載の固体投与形態。
  4. バルサルタンを約４０mgから約６４０mgの範囲の量で用いる、請求項１記載の固体投与形態。
  5. バルサルタンを８０mgおよび１６０mgから選択される量で用いる、請求項４記載の固体投与形態。
  6. アムロジピンを約１.２５mgから約２０mgの範囲の量で用いる、請求項３記載の固体投与形態。
  7. アムロジピンを２.５mg、５mgおよび１０mgから選択される量で用いる、請求項６記載の固体投与形態。
  8. 第一層にバルサルタンおよび第二層にアムロジピンを有する二層錠剤の形態を取っている、請求項１記載の固体投与形態。
  9. バルサルタンを約４０mgから約６４０mgの範囲の量で用いる、請求項８記載の固体投与形態。
  10. バルサルタンを３２０mgの量で用いる、請求項９記載の固体投与形態。
  11. アムロジピンを約１.２５mgから約２０mgの範囲の量で用いる、請求項８記載の固体投与形態。
  12. アムロジピンを５mgおよび１０mgから選択される量で用いる、請求項１１記載の固体投与形態。
  13. 薬学的に許容される添加剤が希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、着色剤およびそれらの組み合わせから成る群から選択される、請求項１記載の固体投与形態。
  14. バルサルタンの固体投与形態の製造方法であって：
    (ａ) バルサルタン、アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
    (ｂ) 該混合物質を篩って、篩過物質を形成し；
    (ｃ) 該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
    (ｄ) 該混合／篩過物質を圧縮して、圧縮物質を得て；
    (ｅ) 該圧縮物質を粉砕して、粉砕物質を得て；
    (ｆ) 該粉砕物質を混合して、混合／粉砕物質を形成し；そして
    (ｇ) 混合／粉砕物質を圧縮して、単層固体投与形態を得る
    工程を含む、方法。
  15. (ｈ) 該単層固体投与形態をフィルムコーティングする
    工程をさらに含む、請求項１４記載の方法。
  16. バルサルタンの固体投与形態の製造方法であって：
    (ａ) バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を造粒して、バルサルタン顆粒を形成し；
    (ｂ) アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、アムロジピン混合物を得て；そして
    (ｃ) 該バルサルタン顆粒と該アムロジピン混合物を一緒に圧縮して、二層固体投与形態を形成する
    工程を含む、方法。
  17. 工程(ａ)が：
    (ａ１) バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
    (ａ２) 該混合物質を篩って、篩過物質を形成し；
    (ａ３) 該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
    (ａ４) 該混合／篩過物質を圧縮して、圧縮物質を形成し；
    (ａ５) 該圧縮物質を粉砕して、粉砕物質を得て；そして
    (ａ６) 該粉砕物質を混合して、バルサルタン顆粒を形成する
    工程を含む、請求項１６記載の方法。
  18. 工程(ｂ)が：
    (ｂ１) アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
    (ｂ２) 該混合物質を篩って、篩過物質を形成し；
    (ｂ３) 該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
    (ｂ４) 該混合／篩過物質を圧縮して、圧縮物質を形成し；
    (ｂ５) 該圧縮物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして
    (ｂ６) 該粉砕物質を混合して、アムロジピン顆粒を形成する
    工程を含む造粒工程を含む、請求項１６記載の方法。
  19. (ｄ) 該二層固体投与形態をフィルムコーティングする
    工程をさらに含む、請求項１６記載の方法。
  20. 高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎臓不全、末梢血管疾患、卒中、左心室肥大、認知機能障害、頭痛、または慢性心不全の処置方法であって、そのような処置を必要とする対象に、請求項１記載のバルサルタンの固体投与形態を投与することを含む、方法。
  21. 固体投与形態を対象に経口投与する、請求項２０記載の処置方法。
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