MX2008002267A - Formas de dosis solidas de valsartan y amlodipina y metodo para hacer las mismas. - Google Patents

Formas de dosis solidas de valsartan y amlodipina y metodo para hacer las mismas.

Info

Publication number
MX2008002267A
MX2008002267A MX2008002267A MX2008002267A MX2008002267A MX 2008002267 A MX2008002267 A MX 2008002267A MX 2008002267 A MX2008002267 A MX 2008002267A MX 2008002267 A MX2008002267 A MX 2008002267A MX 2008002267 A MX2008002267 A MX 2008002267A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
valsartan
amlodipine
mixed
solid dosage
mixing
Prior art date
Application number
MX2008002267A
Other languages
English (en)
Inventor
Ping Li
Yatindra Joshi
Robert Frank Wagner
Madhusudhan Pudipeddi
Gangadhar Sunkara
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37758280&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2008002267(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2008002267A publication Critical patent/MX2008002267A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Se describen formas de dosis solidas de mono-capa y de bicapa de una combinacion de valsartan y amlodipina.

Description

FORMAS DE DOSIS SOLIDAS DE VALSARTAN Y AMLODIPINA Y MÉTODO PARA HACER LAS MISMAS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención está dirigida a formulaciones de dosis sólidas que contienen una combinación de valsartan y amlodipina, así como métodos para hacer dichas formas de dosis sólidas y a un método para tratar a un sujeto con dichas formas de dosis sólidas. Antecedentes de la Invención El desarrollo de formulaciones de dosis sólidas de combinación fija de ciertos ingredientes activos es aún un reto. Como se utiliza aquí, "combinación fija" se refiere a una combinación de dos fármacos o ingredientes activos presentados en una unidad de dosis individual tal como una tableta o una cápsula; además, como se utiliza aquí, "combinación libre" se refiere a una combinación de dos fármacos o ingredientes activos dosificados simultáneamente pero como dos unidades de dosis. Cuando se formulan formulaciones de dosis sólidas de combinación fija, el objeto es proporcionar una forma de dosis de combinación conveniente a un paciente de los ingredientes activos, que es bioequivalente a la combinación libre correspondiente de los mismos ingredientes activos. El desarrollo de formulaciones de dosis de combinación fija que son bioequivalentes a la combinación libre es todavía un reto debido a la multitud de retos que surgen de las propiedades farmacocinéticas y farmacéuticas de los fármacos que se desea combinar. Por ejemplo, el valsartan tiene una biodisponibilidad oral absoluta de sólo aproximadamente 25%, con una amplia escala de 10-35%. El valsartan también tiene una solubilidad dependiente de pH por lo que varía de muy ligeramente soluble en un ambiente ácido a soluble en un ambiente neutro del tracto gastrointestinal. Además, el desarrollo de una forma de dosis oral conveniente para pacientes de valsartan es aún un reto debido a su baja densidad voluminosa. El besilato de amlodipina es ligeramente soluble en agua y tiene una biodisponibilidad absoluta de 64-90%. Como resultado de estas propiedades biofarmacéuticas complejas, el desarrollo de una forma de dosis de combinación fija de valsartan y amlodipina que es equivalente a una combinación libre de la misma, es aún un reto. Por consiguiente, una formulación de dosis sólida de combinación fija de valsartan y amlodipina que es equivalente a la combinación libre correspondiente, podría ser deseable. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente invención esta dirigida a una forma de dosis sólida que comprende una combinación de valsartan y amlodipina, y aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosis sólidas de valsartan. En modalidades preferidas de esta invención, se proporciona una base libre de amlodipina en la forma de besilato de amlodipina, y los aditivos farmacéuticamente aceptables se seleccionan a partir de diluyentes, agentes de desintegración, agentes de desliz, lubricantes, colorantes, y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades preferidas de esta invención, la forma de dosis sólida es una tableta de mono-capa. La cantidad de valsartan empleado en dichas tabletas de mono-capa preferiblemente varía de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 640 mg, y muy preferiblemente de 80 mg o 160 mg. La cantidad de amlodipina empleada en dichas tabletas de mono-capa preferiblemente varía de aproximadamente 1.25 mg a aproximadamente 20 mg, y muy preferiblemente es de 2.5 mg, 5 mg o 10 mg. En otras modalidades preferidas de esta invención, la forma de dosis sólida es una tableta de bicapa que tiene el valsartan en una capa y la amlodipina en la otra capa. La cantidad de valsartan empleado en dichas tabletas de bicapa preferiblemente varía de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 640 mg, y de preferencia es de 320 mg. La cantidad de amlodipina empleada en dichas tabletas de bicapa preferiblemente varía de aproximadamente 1.25 mg a aproximadamente 20 mg, y muy preferiblemente es de 5 mg o 10 mg. En un segundo aspecto, la presente invención esta dirigida a un método para hacer una forma de dosis sólida de valsartan, que comprende los pasos de (a) mezclar valsartan, amlodipina y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado; (b) tamizar el material mezclado para formar un material tamizado; (c) mezclar el material tamizado para formar un material mezclado/tamizado; (d) compactar el material mezclado/tamizado para forma un material compactado; (e) moler el material compactado para formar un material molido; (f) mezclar el material molido para formar un material mezclado/molido; y (g) comprimir el material mezclado/molido para formar una forma de dosis sólida de mono-capa. Una modalidad preferida de esta invención también incluye un paso opcional de, paso (h) cubrir con una película la forma de dosis sólida de mono-capa. En un tercer aspecto, esta invención está dirigida a formas de dosis sólidas de valsartan hechas de acuerdo con el método del segundo aspecto. En un cuarto aspecto, la presente invención está dirigida a un método para hacer una forma de dosis sólida de valsartan que comprende los pasos de (a) granular valsartan y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar una granulación de valsartan; (b) mezclar la amlodipina y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla de amlodipina; y (c) comprimir la granulación de valsartan y la mezcla de amlodipina en conjunto para formar una forma de dosis sólida de bicapa. En una modalidad preferida de la invención, el paso (a) comprende los pasos de (a1) mezclar valsartan y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado; (a2) tamizar el material mezclado para formar un material tamizado; (a3) mezclar el material tamizado para formar un material mezclado/tamizado; (a4) compactar el material mezclado/tamizado para formar un material compactado; (a5) moler el material compactado para formar un material molido; y (a6) mezclar el material molido para formar la granulación de valsartan. En otra modalidad preferida, el paso (b) comprende un procedimiento de granulación por los pasos de (b1) mezclar amlodipina y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado; (b2) tamizar el material mezclado para formar un material tamizado; (b3) mezclar el material tamizado para formar un material mezclado/tamizado; (b4) compactar el material mezclado/tamizado para formar un material compactado; (b5) moler el material compactado para formar un material molido; y (b6) mezclar el material molido para formar una granulación de amlodipina. Otra modalidad preferida de esta invención también incluye un paso opcional, el paso (d) cubrir con película la forma de dosis sólida de bicapa.
En un quinto aspecto, esta invención está dirigida a formas de dosis sólidas de valsartan hechas de acuerdo con el método del cuarto aspecto. En otro aspecto más de la invención está dirigido a un método para tratar hipertensión, falla cardiaca congestiva, angina, infarto al miocardio, arteriosclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardiaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, ataque, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognoscitiva, dolor de cabeza, o falla crónica del corazón, que comprende administrar una forma de dosis sólida de valsartan y amlodipina a un sujeto con la necesidad de dicho tratamiento. En una modalidad preferida, la forma de dosis sólida es oralmente administrada al sujeto. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formas de dosis sólidas de valsartan, las cuales contienen una combinación de valsartan y amlodipina. La primera modalidad de la invención está dirigida a una forma de dosis sólida de valsartan, que comprende una combinación de valsartan y amlodipina, y aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosis sólidas de valsartan. Las formas de dosis sólidas de la presente invención pueden tomar la forma de tabletas de mono-capa (teniendo tanto el valsartan como la amlodipina en una sola capa) o tabletas de bicapa (teniendo al valsartan en una capa y la amlodipina en otra capa). El valsartan ((S)-N-valeril-N-{[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina) adecuado para utilizarse en la presente invención puede ser comprado de fuentes comerciales o se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos. Por ejemplo, la preparación de valsartan se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,399,578, la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia. El valsartan se puede utilizar para los propósitos de esta invención en su forma libre así como en cualquier forma de sal adecuada. El valsartan es empleado en una cantidad típicamente que varía de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 640 mg, de preferencia de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 320 mg, preferiblemente de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 320 mg, y muy preferiblemente es de aproximadamente 80 mg o aproximadamente 160 mg en una tableta de mono-capa y aproximadamente 320 mg en una tableta de bicapa. La cantidad de valsartan observada anteriormente se refiere a la cantidad de valsartan libre presente en una forma de dosis sólida dada. Aunque las tabletas tanto de mono-capa como de bicapa pueden ser formadas con cualquier cantidad de valsartan dentro de la escala antes mencionada, es importante considerar el objetivo completo de bioequivalencia para la combinación libre de valsartan y amlodipina. Por consiguiente, las tabletas de mono-capa de preferencia contienen una dosis de hasta 160 mg de valsartan; las dosis más altas en estas no producen una bioequivalencia completa cuando se compara con una combinación libre correspondiente. De esta manera, las dosis de valsartan más altas que 160 mg son mejores para formas de dosis sólidas de bicapa de la presente invención. En realidad, las tabletas de bicapa pueden adaptarse a la escala total de dosis de valsartan anterior. Sin embargo, se debe observar que los cambios en la composición, es decir, un cambio en el tipo de agente de desintegración, pueden modificar las propiedades de disolución del valsartan y obtener una bioequivalencia a una dosis más alta en tabletas de mono-capa. La amlodipina (3-etil-5-metil-2(2-aminoetoximetilo)-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-6-metil-3,5-piridindicarboxilato bencensulfonato) adecuada para utilizarse en la presente invención se puede comprar de fuentes comerciales o se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos. La amlodipina se puede utilizar para los propósitos de esta invención en su forma libre así como en cualquier forma de sal adecuada; en una modalidad preferida de esta invención, la amlodipina como base libre es suministrada a las formas de dosis sólidas a través del uso de besilato de amlodipina. La amlodipina se emplea en una cantidad que varía de 1.25 mg a aproximadamente 20 mg, de preferencia de aproximadamente 1.875 mg a aproximadamente 15 mg, preferiblemente de aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 10 mg, y muy preferiblemente es de aproximadamente 2.5 mg o de aproximadamente 5 mg en una tableta de mono-capa y de aproximadamente 5 mg o aproximadamente 10 mg en una tableta de bicapa. La cantidad de amlodipina observada anteriormente se refiere a la cantidad de la amlodipina libre presente en una forma de dosis sólida dada. Los aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen, sin limitación, diluyentes o llenadores, agentes de desintegración, agentes de desliz, lubricantes, aglutinantes, colorantes y combinaciones de los mismos. Los aditivos farmacéuticamente aceptables preferidos incluyen diluyentes y agentes de desintegración. La cantidad de cada aditivo en una formulación de dosis sólida puede variar dentro de las escalas convencionales en la técnica. Los diluyentes adecuados incluyen, sin limitación, celulosa microcristalina (por ejemplo, celulosa MK GR), manitol, sacarosa, u otros azucares o derivados de azúcar, hidroxipropilcelulosa de baja substitución, y combinaciones de los mismos. Cuando está presente, un diluyente puede ser empleado en una cantidad que varía de aproximadamente 15% a aproximadamente 70%, de preferencia de aproximadamente 32% a aproximadamente 55% en peso de la forma de dosis sólida (anterior a cualquier recubrimiento con película opcional). Para tabletas de mono-capa, preferiblemente se emplea un diluyente en una cantidad que varía de aproximadamente 15% a aproximadamente 50%, muy preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 33% en peso de la forma de dosis sólida. Para tabletas de bicapa, preferiblemente se emplea un diluyente en una cantidad que varía de aproximadamente 40% a aproximadamente 70%, muy preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 55% en peso de la forma de dosis sólida. Los agentes de desintegración adecuados incluyen, sin limitación, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, L-hidroxipropilcelulosa, y combinaciones de los mismos. Cuando está presente, un agente de desintegración puede ser empleado en una cantidad que varía de aproximadamente 2% a aproximadamente 40%, de preferencia de aproximadamente 7% a aproximadamente 13% en peso de la forma de dosis sólida (antes de cualquier recubrimiento con película opcional). Para tabletas de mono-capa, preferiblemente se emplea un agente de desintegración en una cantidad que varía de aproximadamente 2% a aproximadamente 40%, muy preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 13% en peso de la forma de dosis sólida. Para tabletas de bicapa, preferiblemente se emplea un agente de desintegración en una cantidad que varía de aproximadamente 2% a aproximadamente 40%, muy preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 7% en peso de la forma de dosis sólida.
Los agentes de desliz adecuados incluyen, sin limitación, dióxido de silicio coloidal (por ejemplo, Aerosil 200), trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón, talco, y combinaciones de los mismos. Cuando está presente, un agente de desliz puede ser empleado en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, de preferencia de aproximadamente 0.6% a aproximadamente 1% en peso de la forma de dosis sólida (antes de cualquier recubrimiento con película opcional). Para tabletas de mono-capa, preferiblemente se emplea una agente de desliz en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, muy preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 1% en peso de la forma de dosis sólida. Para tabletas de bicapa, se emplea un agente de desliz en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 10%, muy preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 0.7% en peso de la forma de dosis sólida. Los lubricantes adecuados incluyen, sin limitación, estearato de magnesio, silicato de aluminio o de calcio, ácido esteárico, cutina, PEG 4000-8000, talco y combinaciones de los mismos. Cuando está presente, se puede emplear un lubricante en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%, de preferencia de aproximadamente 2% a aproximadamente 3% en peso de la forma de dosis sólida (antes de cualquier recubrimiento con película opcional). Para tabletas de mono-capa, preferiblemente se emplea un lubricante en una cantidad que varía de 0.1% a aproximadamente 5%, muy preferiblemente en una cantidad de 3% en peso de la forma de dosis sólida. Para tabletas de bicapa, preferiblemente se emplea un lubricante en una cantidad que varía de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5%, muy preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 2% en peso de la forma de dosis sólida. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, almidón pregelatinizado, y combinaciones de los mismos. Cuando está presente, se puede emplear un aglutinante en una cantidad que varía de aproximadamente 2% a aproximadamente 40%, de preferencia de aproximadamente 7% a aproximadamente 13% en peso de la forma de dosis sólida (antes de cualquier recubrimiento con película opcional). Para tabletas de mono-capa, preferiblemente se emplea un aglutinante en una cantidad que varía de aproximadamente 2% a aproximadamente 40%, muy preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 13% en peso de la forma de dosis sólida. Para tabletas de bicapa, preferiblemente se emplea un aglutinante en una cantidad que varía de aproximadamente 2% a aproximadamente 40%, muy preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 7% en peso de la forma de dosis sólida. Los colorantes adecuados incluyen, sin limitación, óxidos de fierro tales como óxido de fierro amarillo, blanco, rojo, y negro, y combinaciones de los mismos. Cuando está presente, se puede emplear un colorante en una cantidad que varía de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 0.1% en peso de la forma de dosis sólida (antes de cualquier recubrimiento con película opcional). En una modalidad preferida, las tabletas de mono-capa no contienen colorante. Las formas de dosis sólidas de la primera modalidad de la invención son formas de dosis de tableta de mono-capa o de bicapa de dureza adecuada (por ejemplo, una dureza promedio que varía de aproximadamente 30 N a aproximadamente 180 N para formas de mono-capa y una dureza promedio que varía de aproximadamente 250 N a aproximadamente 300 N para formas de bicapa). Dicha dureza promedio se determina antes de la aplicación de cualquier recubrimiento con película sobre las formas de dosis sólida. A este respecto, una modalidad preferida de esta invención está dirigida a formas de dosis sólidas que son cubiertas con película. Las cubiertas con película adecuadas son conocidas y están comercialmente disponibles o se pueden hacer de acuerdo con métodos conocidos. Típicamente, el material de recubrimiento de película es un material de recubrimiento de película polimérica que comprende materiales tales como hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol, talco y colorante. Típicamente, un material de recubrimiento de película se aplica en tal cantidad para proporcionar un recubrimiento con película que varía de aproximadamente 1% a aproximadamente 6% en peso de la tableta cubierta con película. La segunda modalidad de la presente invención está dirigida a un método para hacer una forma de dosis sólida de valsartan, que comprende los pasos de (a) mezclar valsartan, amlodipina y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado; (b) tamizar el material mezclado para formar un material tamizado; (c) mezclar el material tamizado para formar un material mezclado/tamizado; (d) compactar el material mezclado/tamizado para formar un material compactado; (e) moler el material compactado para formar un material molido; (f) mezclar el material molido para formar un material mezclado/molido; y (g) comprimir el material mezclado/molido para formar una forma de dosis sólida de mono-capa. Los detalles con respecto a valsartan, amlodipina, y aditivos farmacéuticamente aceptables, es decir, fuente, cantidad, etc., son como se establecieron anteriormente con respecto a la primera modalidad de la invención. En el primer paso del método de la segunda modalidad, se mezclan valsartan, amlodipina y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado. El mezclado puede ser realizado utilizando cualquiera de los medios adecuados tales como un mezclador de difusión o mezcladora de difusión. En el segundo paso, el material mezclado es tamizado para formar un material tamizado. La tamización puede lograrse utilizando cualquiera de los medios adecuados. En el tercer paso del método de la segunda modalidad, el material tamizado es mezclado para formar un material mezclado/tamizado. Otra vez, el mezclado puede ser realizado utilizando cualquiera de los medios adecuados. En el cuarto paso, el material mezclado/tamizado es compactado para formar un material compactado. La compactación se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. Típicamente, la compactación se logra utilizando un compactador de rodillo con una fuerza de compactación que varía de aproximadamente 20 kN a aproximadamente 60 kN, de preferencia de aproximadamente 30 kN a aproximadamente 40KN. La compactación también puede lograrse formando un flujo intermitente de los polvos mezclados en tabletas grandes y después se reduce el tamaño. En el quinto paso del método de la segunda modalidad, el material compactado es molido para formar un material molido. La molienda puede lograrse utilizando cualquiera de los medios adecuados. En el sexto paso, el material molido es mezclado para formar un material mezclado/molido. Aquí, otra vez, el mezclado se logra utilizando cualquiera de los medios adecuados. En el último paso del método de la segunda modalidad, el material mezclado/molido es comprimido para formar una forma de dosis sólida de mono-capa. La compresión puede lograrse utilizando cualquiera de los medios adecuados. Típicamente, la compresión se logra utilizando una prensa de tabletas giratoria. La fuerza de compresión para dicha prensa de tabletas giratoria típicamente varía de aproximadamente 2 kN a aproximadamente 30 kN. Opcionalmente, el método de la segunda modalidad comprende el paso (h) de cubrir con película la forma de dosis sólida de mono-capa. Los detalles con respecto al material de recubrimiento con película, es decir, componentes, cantidades, etc., son como se establecieron anteriormente con respecto a la primera modalidad de la invención. El recubrimiento con película se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. Una tercera modalidad de la presente invención está dirigida a una forma de dosis sólida de mono-capa de valsartan, hecha de acuerdo con el método de la segunda modalidad. La cuarta modalidad de la presente invención está dirigida a un método para hacer una forma de dosis sólida de valsartan, que comprende los pasos de (a) granular el valsartan y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar una granulación de valsartan; (b) mezclar amlodipina y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla de amlodipina; y (c) comprimir la granulación de valsartan y la mezcla de amlodipina en conjunto para formar una forma de dosis sólida de bicapa. Los detalles con respecto al valsartan, amlodipina y aditivos farmacéuticamente aceptables, es decir, fuente, cantidad, etc., son como se establecieron anteriormente con respecto a la primera modalidad de la invención. En el primer paso del método de la cuarta modalidad, el valsartan se granula con aditivos farmacéuticamente aceptables para formar una granulación de valsartan. La granulación de valsartan se puede lograr a través de cualquiera de los métodos adecuados. En una modalidad preferida de esta invención, la granulación de valsartan se logra (a1) mezclando el valsartan y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado; (a2) tamizando el material mezclado para formar un material tamizado; (a3) mezclando el material tamizado para formar un material mezclado/tamizado; (a4) compactando el material mezclado/tamizado para formar un material compactado; (a5) moliendo el material compactado para formar un material molido; y (a6) mezclando el material molido para formar la granulación de valsartan. El mezclado del paso (a1) se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. Típicamente, el valsartan y los aditivos farmacéuticamente aceptables son introducidos a un recipiente adecuado, tal como un mezclador de difusión o una mezcladora de difusión. El tamizado del paso (a2) se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. El mezclado del paso (a3) se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. La compactación del paso (a4) se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. Típicamente, la compactación se logra utilizando un compactador de rodillo con una fuerza de compactación que varía de aproximadamente 20 kN a aproximadamente 60 kN, de preferencia aproximadamente 35 kN. La compactación también puede ser lograda haciendo los polvos mezclados en tabletas grandes y después se reduce el tamaño. La molienda del paso (a5) se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. Típicamente, el material compactado se muele a través de un molino de tamización. El mezclado del paso (a6) se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. Preferiblemente, el material molido se mezcla, por lo general con un aditivo farmacéuticamente aceptable tal como un lubricante, en un mezclador de difusión. En el segundo paso del método de la cuarta modalidad, la amlodipina se mezcla con aditivos farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla de amlodipina. La mezcla de amlodipina se puede lograr a través de cualquiera de los medios adecuados. En una modalidad preferida, el paso de mezclado (b) comprende el procedimiento de granular la amlodipina. La granulación de amlodipina se puede lograr a través de cualquiera de los medios adecuados, incluyendo granulación en húmedo o granulación en seco. En una modalidad muy preferida de esta invención, la granulación de amlodipina se logra (b1) mezclando la amlodipina y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado; (b2) tamizando el material mezclado para formar un material tamizado; (b3) mezclando el material tamizado para formar un material mezclado/tamizado; (b4) compactando el material mezclado/tamizado para formar un material compactado; (b5) moliendo el material compactado para formar un material mezclado; y (b6) mezclando el material molido para formar una granulación de amlodipina. El mezclado del paso (b1) se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. La tamización del paso (b2) se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. El mezclado del paso (b3) se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. La compactación del paso (b4) se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. Típicamente, la compactación se logra utilizando un compactador de rodillo con una fuerza de compactación que varía de aproximadamente 20 kN a aproximadamente 50 kN, de preferencia de aproximadamente 30 kN a aproximadamente 40 kN. La molienda del paso (b5) se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. Típicamente, el material compactado se muele a través de un molino de tamización. El mezclado del paso (b6) se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. En el paso final del método de la cuarta modalidad, la granulación de valsartan y la mezcla de amlodipina se comprimen en conjunto para formar una forma de dosis sólida de bicapa. La compresión se puede lograr utilizando cualquiera de los medios adecuados. Típicamente, la comprensión se logra utilizando una prensa de tableta giratoria de bicapa. La fuerza de compresión típica varía de aproximadamente 5 kN a aproximadamente 35 kN. Opcionalmente, el método de la cuarta modalidad comprende el paso (d) de recubrir con película la forma de dosis sólida de bicapa. Los detalles con respecto al material de recubrimiento con película, es decir, componentes, cantidades, etc., son como se describieron anteriormente con respecto a la primera modalidad de la invención. El recubrimiento con película se puede lograr utilizando cualquiera de los métodos adecuados. Una quinta modalidad de la presente invención está dirigida a una forma de dosis sólida de bicapa de valsartan hecha de acuerdo con el método de la cuarta modalidad. Aun otra modalidad de la invención está dirigida a un método para tratar hipertensión, falla cardiaca congestiva, angina, infarto al miocardio, arteriosclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardiaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, ataque, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognoscitiva, dolor de cabeza o falla cardiaca crónica. El método comprende administrar una forma de dosis sólida de valsartan como se definió por las primera, tercera o quinta modalidades de esta invención a un sujeto con la necesidad de dicho tratamiento. En una modalidad preferida, la forma de dosis sólida se administra oralmente al sujeto. Las modalidades específicas de la invención ahora serán demostradas haciendo referencia a los siguientes ejemplos. Se debe observar que estos ejemplos se describen solamente a manera de ilustrar la invención y no deben ser tomados de ninguna manera para limitar el alcance de la presente invención. EJEMPLO 1 TABLETA DE 80/2.5 MG Se hizo una forma de dosis sólida de mono-capa de valsartan utilizando los ingredientes establecidos en el Cuadro 1 a continuación. Cuadro 1 '-corresponde a 2.5 mg de base libre de amlodipina '*- corresponde a la base libre de amlodipina al 1.52% Los ingredientes A-F se colocan en un mezclador de difusión y se mezclan. Después, se tamiza el material mezclado. Enseguida, el material tamizado se mezcla de nuevo en un mezclador de difusión. El material mezclado/tamizado después se compacta utilizando un compactador de rodillo. El material compactado se muele a través de un tamiz y después se mezcla con el ingrediente G en un mezclador de difusión. (Este segundo paso de mezclado logra el nivel deseado de lubricante para la granulación y, en ciertos casos, combina lotes sub-divididos de los ingredientes A-F). Después, el material mezclado/molido se comprime a formas de dosis sólidas de mono-capa utilizando una prensa de tableta giratoria, y las formas de dosis sólidas de mono-capa se cubren con película opcionalmente. EJEMPLO 2 TABLETA DE 80/5 MG Se hizo una forma de dosis sólida de mono-capa utilizando los ingredientes establecidos en el Cuadro 2 a continuación. Cuadro 2 *-corresponde a 5 mg de base libre de amlodipina **-corresponde a base libre de amlodipina al 2.99% Los ingredientes A-F se colocan en un mezclador de difusión y se mezclan. Después, el material mezclado se tamiza. Enseguida, el material tamizado se mezcla de nuevo en un mezclador de difusión. El material mezclado/tamizado después se compacta utilizando un compactador de rodillo. El material compactado se muele a través de un tamiz y después se mezcla con el ingrediente G en un mezclador de difusión. (Este segundo paso de mezclado obtiene el nivel deseado de lubricante para la granulación y, en ciertos casos, combina lotes sub-divididos de los ingredientes A-F). Después, el material mezclado/molido se comprime a formas de dosis sólidas de mono-capa utilizando una prensa de tableta giratoria, y las formas de dosis sólida de mono-capa se cubren con una película opcionalmente.
EJEMPLO 3 TABLETA DE 160/5 MG Se hizo una forma de dosis sólida de mono-capa de valsartan utilizando los ingredientes establecidos en el Cuadro 3 a continuación.
Cuadro 3 *- corresponde a 5 mg de base libre de amlodipina **-corresponde a una base libre de amlodipina al 1.52% Los ingredientes A-F se colocan en un mezclador de difusión y se mezclan. Después, el material mezclado se tamiza. Enseguida, el material tamizado se mezcla de nuevo en un mezclador de difusión. El material mezclado/tamizado después se compacta utilizando un compactador de rodillos. El material compactado se muele a través de un tamiz y después se mezcla con el ingrediente G en un mezclador de difusión. (Este segundo paso de mezclado logra el nivel deseado de lubricante para la granulación y, en ciertos casos, combina lotes sub-divididos de los ingredientes A-F). Después, el material mezclado/molido se comprime a formas de dosis sólidas de mono-capa utilizando una prensa de tableta giratoria, y las formas de dosis sólidas de mono-capa se cubren con película opcionalmente.
EJEMPLO 4 TABLETA DE 160/10 MG Se hizo una forma de dosis sólida de mono-capa de valsartan utilizando los ingredientes establecidos en el Cuadro 4 a continuación. Cuadro 4 '- corresponde a 10 mg de base libre de amlodipina ^-corresponde a la base libre de amlodipina al 2.99% Los ingredientes A-F se colocan en un mezclador de difusión y se mezclan. Después, el material mezclado se tamiza a través de un tamiz. Enseguida, el material tamizado se mezcla otra vez en un mezclador de difusión. El material mezclado/tamizado después se compacta utilizando un compactador de rodillo. El material compactado se muele a través de un tamiz y después se mezcla con el ingrediente G en un mezclador de difusión. (Este segundo paso de mezclado logra el nivel deseado de lubricante para la granulación y, en ciertos casos, combina lotes sub-divididos de los ingredientes A-F). Después, el material mezclado/molido se comprime a formas de dosis sólidas de mono-capa utilizando una prensa de tableta giratoria, y las formas de dosis sólida de mono-capa se cubren con película opcionalmente.
EJEMPLO 5 TABLETA DE 320/5 MG Se hizo una forma de dosis sólida de mono-capa de valsartan utilizando los ingredientes establecidos en el Cuadro 5 a continuación.
Cuadro 5 corresponde a 5 mg de base libre de amlodipina Los ingredientes A-F se colocan en un mezclador de difusión y se mezclaron. Después, el material mezclado se tamiza a través de un tamiz. Después, el material tamizado se mezcla de nuevo en un mezclador de difusión. El material mezclado/tamizado después se compacta utilizando un compactador de rodillo. El material compactado se muele a través de un tamiz y después se mezcla con el ingrediente G en un mezclador de difusión. (Este segundo paso de mezclado logra el nivel deseado de lubricante para la granulación y, en ciertos casos, combina lotes sub-divididos de los ingredientes A-F). Después, el material mezclado/molido se comprime a formas de dosis sólidas de mono-capa utilizando una prensa de tableta giratoria, y las formas de dosis sólidas de mono-capa se cubren con película opcionalmente.
EJEMPLO 6 TABLETA DE 320/5 MG Se hizo una forma de dosis sólida de bicapa de valsartan utilizando los ingredientes establecidos en el Cuadro 6 a continuación.
Cuadro 6 Primero, el valsartan se granula combinando los ingredientes A-E en un mezclador de difusión. Después, el material mezclado se tamiza a través de un tamiz. Enseguida, el material tamizado se mezcla otra vez en un mezclador de difusión. El material mezclado/tamizado después se compacta utilizando un compactador de rodillo. El material compactado se muele a través de un tamiz y después se mezcla con el ingrediente F en un mezclador de difusión. (Este segundo paso de mezclado logra el nivel deseado del lubricante para la granulación y, en ciertos casos, combina lotes sub-divididos de los ingredientes A-E). En segundo lugar, el besilato de amlodipina se granula combinando los ingredientes G-K en un mezclador de difusión. Después, el material mezclado se tamiza a través de un tamiz. Enseguida, el material tamizado se mezcla a través de un mezclador de difusión. El material mezclado/tamizado después se compacta utilizando un compactador de rodillo. El material compactado se muele a través del tamiz y después se mezcla con el ingrediente L en un mezclador de difusión. (Este segundo paso de mezclado logra el nivel deseado del lubricante para la granulación y, en ciertos casos, combina lotes sub-divididos de los ingredientes G-K). Finalmente, la granulación de valsartan y la granulación de amlodipina se comprimen en formas de dosis sólidas de bicapa utilizando una prensa de tableta giratoria de bicapa, y las formas de dosis sólida de bicapa se cubren con película opcionalmente.
EJEMPLO 7 TABLETA DE 320/10 MG Se hizo una forma de dosis sólida de bicapa de valsartan utilizando los ingredientes establecidos en el Cuadro 7 a continuación.
Cuadro 7 '-corresponde a 10 mg de la base libre de amlodipina Primero, el valsartan se granula combinando los ingredientes A-E en un mezclador de difusión. Después, el material mezclado se tamiza a través de un tamiz. Enseguida, el material tamizado se mezcla a través de un mezclador de difusión. El material mezclado/tamizado después se compacta utilizando un compactador de rodillo. El material compactado se muele a través de un tamiz y después se mezcla con el ingrediente F en un mezclador de difusión. (Este segundo paso de mezclado logra el nivel deseado de lubricante para la granulación y, en ciertos casos, combina lotes sub-divididos de los ingredientes A-E). En segundo lugar, el besilato de amlodipina se granula combinando los ingredientes G-K en un mezclador de difusión. Después, el material mezclado se tamiza a través de un tamiz. Después, el material tamizado se mezcla de nuevo en un mezclador de difusión. El material mezclado/tamizado después se compacta utilizando un compactador de rodillo. El material compactado se muele a través de un tamiz y después con el ingrediente L en un mezclador de difusión. (Este segundo paso de mezclado logra el nivel deseado de lubricante para la granulación y, en ciertos casos, combina lotes sub-divididos de los ingredientes G-K). Finalmente, la granulación de valsartan y la granulación de amlodipina se comprimen en forma de dosis sólidas de bicapa utilizando una prensa de tableta giratoria de bicapa, y las formas de dosis sólidas de bicapa se cubren con película opcionalmente. PRUEBA DE BIOEQU I VALE N C I A La biodisponibilidad de las formas de dosis de combinación fija de la presente invención se comparo con aquélla de las combinaciones libres correspondientes. El término "biodisponibilidad", como se utiliza aquí, se define como una medida de la velocidad y cantidad de fármaco que alcanza la circulación sistémica sin cambio después de la administración de la forma de dosis. Las formas de dosis de prueba (combinación fija) y de referencia (combinación libre) se administraron oralmente a los sujetos, y se tomaron muestras del plasma durante un periodo de 48 horas. Las muestras de plasma se analizaron para la concentración de valsartan y amlodipina. Se realizó una comparación estadística sobre la concentración máxima en el plasma (Cmax) obtenida con la prueba y la referencia y en el área bajo la concentración de plasma contra la curva de tiempo (AUC). Para el producto de prueba y referencia que será equivalente, los intervalos de confidencia del 90% para las relaciones de AUC y Cmax deben caer dentro de 0.8-1.25. La obtención de la bioequivalencia entre los productos de prueba y de referencia es un reto, particularmente para combinaciones de fármacos, y el resultado puede no ser de pronóstico a priori. El reto de la bioequivalencia se ve más pronunciado si uno o más fármacos tiene limitaciones de solubilidad y absorción variable (por ejemplo, valsartan). La comparación de disolución (liberación de los fármacos a partir de las formas de dosis hacia un medio solvente tal como un regulador de pH acuoso) por lo regular se utiliza para guiar el desarrollo de la dosis para obtener la bioequivalencia. Sin embargo, la disolución de fármaco (disolución in vitro) puede no estar totalmente correlacionada con la absorción de fármaco in vivo (en el cuerpo de animales o seres humanos). Esta invención esta dirigida a formulaciones de dosis sólida que contienen valsartan y amlodipina en una forma de combinación fija que es equivalente a la combinación libre. Una forma de dosis sólida de combinación fija (tableta de mono-capa) de valsartan y besilato de amlodipina (160/10 mg) hecha de acuerdo con el ejemplo 4, se comparó con una combinación libre de tabletas de 160 mg de valsartan y 10 mg de besilato de amlodipina, en una dosis individual, aleatorizada de etiqueta abierta, con un periodo de tres, estudio cruzado en veintisiete voluntarios humanos saludables. Se encontró que la disolución in vitro del valsartan a partir de las tabletas de mono-capa de combinación fija, cuando se probó utilizando un aparato USP II en un medio de prueba tal como una solución de fosfato con un pH de 4.5 o una solución de fosfato con un pH de 6.8, fue similar a la disolución del valsartan en la combinación libre. La diferencia entre el porcentaje de valsartan disuelto de las formulaciones de dosis de combinación fija y de combinación libre fue no más del 10% a 10, 20 ó 30 minutos, en ese tiempo la disolución estuvo casi completa. Sin embargo, la disolución de amlodipina a partir de la tableta de combinación fija fue diferente de aquélla de amlodipina en la combinación libre en medios con un pH tanto de 4.5 como de 6.8. En una solución de fosfato con un pH de 6.8, la amlodipina en la forma de dosis de combinación fija se disolvió más rápidamente en aproximadamente 30% de la fracción disuelta en 30 minutos, por ejemplo. En una solución de fosfato con un pH de 4.5, la disolución de amlodipina a partir de la combinación fija fue más lenta que la disolución de amlodipina como una combinación libre por una fracción de aproximadamente 35% disuelta en 30 minutos, por ejemplo. Sorprendentemente, sin embargo, cuando la biodisponibilidad de las tabletas de combinación fija de valsartan y besilato de amlodipina se comparó con la combinación libre, el intervalo de confidencia de 90% para las relaciones AUC y Cmax estuvo dentro del intervalo de 0.80-1.25 para amlodipina. Este resultado indico que la amlodipina en la forma de dosis de combinación fija fue bioequivalente a aquella en la combinación libre. Para valsartan, el intervalo de confidencia de 90% para AUC cayó en el 0.80-1.25. El intervalo de confidencia de 90% para Cmax fue de 0.77-1.21, solamente ligeramente fuera del 0.80 en el límite inferior. La relación de los medios de Cmax de las combinaciones fija y libre estuvo muy estrecho (0.97). Este resultado indicó que el valsartan de la combinación fija fue casi bioequivalente a aquélla en la combinación libre, y, incrementando el número de sujetos, la escala de intervalo del 90% estadística de 0.8-1.25 se pudo lograr también para Cmax. Además, una forma de dosis sólida de combinación fija (tableta de mono-capa) de valsartan y besilato de amlodipina (320/5 mg) hecha de acuerdo con el Ejemplo 5, se comparó con una combinación libre de tabletas de 320 mg de valsartan y 5 mg de besilato de amlodipina en un estudio cruzado, de tres periodos, de dosis individual, aleatorizado, de etiqueta abierta, en voluntarios seres humanos saludables. Se encontró que la disolución in vitro de valsartan a partir de las tabletas de mono-capa de combinación fija, cuando se probó utilizando un aparato USP II en un medio de prueba, tal como una solución de fosfato con un pH de 4.5 o una solución de fosfato con un pH de 6.8, fue similar a la disolución del valsartan en la combinación libre. La diferencia entre el porcentaje de valsartan disuelto de las formulaciones de dosis de combinación fija y de combinación libre fue no más del 10% a 10, 20 ó 30 minutos, a través de ese tiempo la disolución fue casi completa. Sin embargo, la disolución de amlodipina a partir de la tableta de combinación fija fue diferente de aquella de amlodipina en la combinación libre en un medio de pH tanto de 4.5 como 6.8. En una solución de fosfato con un pH de 6.8, la amlodipina en la forma de dosis de combinación fija se disolvió más rápidamente en una fracción de 15% disuelta en 30 minutos, por ejemplo. En una solución de fosfato con un pH de 4.5, la disolución de amlodipina a partir de la combinación fija fue más lenta que la disolución de amlodipina como una combinación libre en una fracción de aproximadamente 45% disuelta en 30 minutos, por ejemplo. Muy sorprendentemente, cuando la biodisponibilidad de las tabletas de combinación fija de valsartan y besilato de amlodipina se comparó con la combinación libre, el intervalo de confidencia del 90% para las relaciones medias geométricas de AUC y Cmax estuvieron dentro del intervalo de 0.80-1.25 para amlodipina. Este resultado indicó que la amlodipina en la forma de dosis de combinación fija fue equivalente a aquella en la combinación libre. Para valsartan, el intervalo de confidencia de 90% para AUC fue de 0.77-0.99. El intervalo de confidencia de 90% para Cmax fue de 0.63-0.98. Este resultado indicó que valsartan de la combinación fija no fue equivalente a aquel en la combinación libre. Sin embargo, este resultado condujo a otro aspecto de la invención, principalmente el desarrollo de una combinación de dosis de combinación fija de bicapa de valsartan como se muestra en los Ejemplos 6 y 7. Aunque la invención ha sido descrita anteriormente con referencia a sus modalidades específicas, es evidente que se pueden hacer muchos cambios, modificaciones y variaciones sin apartarse del concepto inventivo descrito aquí. Por consiguiente, se pretende abarcar todos estos cambios, modificaciones, y variaciones para que caigan dentro del espíritu y amplio alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las solicitudes de patente, patentes, y otras publicaciones citadas aquí se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Una forma de dosis sólida de valsartan que comprende: valsartan; amlodipina; y aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosis sólidas de valsartan.
2. La forma de dosis sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la amlodipina es proporcionada en la forma de besilato de amlodipina.
3. La forma de dosis sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma de dosis sólida toma la forma de una tableta de mono-capa.
4. La forma de dosis sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el valsartan es empleado en una cantidad que varía de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 640 mg.
5. La forma de dosis sólida de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el valsartan es empleado en una cantidad seleccionada de 80 mg y 160 mg.
6. La forma de dosis sólida de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la amlodipina se emplea en una cantidad que varía de aproximadamente 1.25 mg a aproximadamente 20 mg.
7. La forma de dosis sólida de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la amlodipina es empleada en una cantidad seleccionada de 2.5 mg, 5 mg y 10 mg.
8. La forma de dosis sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma de dosis sólida toma la forma de una tableta de bicapa teniendo el valsartan en la primera capa y la amlodipina en la segunda capa.
9. La forma de dosis sólida de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el valsartan es empleado en una cantidad que varía de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 640 mg.
10. La forma de dosis sólida de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el valsartan es empleado en una cantidad de 320 mg.
11. La forma de dosis sólida de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la amlodipina es empleada en una cantidad que varía de aproximadamente 1.25 mg a aproximadamente 20 mg.
12. La forma de dosis sólida de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la amlodipina es empleada en una cantidad seleccionada de 5 mg y 10 mg.
13. La forma de dosis sólida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde los aditivos farmacéuticamente aceptables se seleccionan del grupo que consiste de diluyentes, agentes de desintegración, agentes de desliz, lubricantes, colorantes, y combinaciones de los mismos.
14. Un método para hacer una forma de dosis sólida de valsartan, que comprende los pasos de: (a) mezclar el valsartan, amlodipina y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado; (b) tamizar el material mezclado para formar un material tamizado; (c) mezclar el material tamizado para formar un material mezclado/tamizado; (d) compactar el material mezclado/tamizado para formar un material compactado; (e) moler el material compactado para formar un material molido; (f) mezclar el material molido para formar un material mezclado/molido; y (g) comprimir el material mezclado/molido para formar una forma de dosis sólida de mono-capa.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende además el paso de: (h) cubrir con una película la forma de dosis sólida de mono-capa.
16. Un método para hacer una forma de dosis sólida de valsartan, que comprende los pasos de: (a) granular el valsartan y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar una granulación de valsartan; (b) mezclar la amlodipina y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla de amlodipina; y (c) comprimir la granulación de valsartan y la mezcla de amlodipina en conjunto para formar una forma de dosis sólida de bicapa.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el paso (a) comprende los pasos de: (a1) mezclar el valsartan y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado; (a2) tamizar el material mezclado para formar un material tamizado; (a3) mezclar el material tamizado para formar un material mezclado/tamizado; (a4) compactar el material mezclado/tamizado para formar un material compactado; (a5) moler el material compactado para formar un material molido; y (a6) mezclar el material molido para formar la granulación de valsartan.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el paso (b) comprende un procedimiento de granulación, el cual comprende los pasos de: (b1) mezclar amlodipina y aditivos farmacéuticamente aceptables para formar un material mezclado; (b2) tamizar el material mezclado para formar un material tamizado; (b3) mezclar el material tamizado para formar un material mezclado/tamizado; (b4) compactar el material mezclado/tamizado para formar un material compactado; (b5) moler el material compactado para formar un material molido; y (b6) mezclar el material molido para formar una granulación de amlodipina.
19. El método de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende además del paso de: (d) cubrir con película la forma de dosis sólida de bicapa.
20. Un método para tratar hipertensión, falla cardiaca congestiva, angina, infarto al miocardio, arterosclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardiaca diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica, ataque, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción congnoscitiva, dolor de cabeza, o falla cardiaca crónica, en donde el método comprende administrar una forma de dosis sólida de valsartan como se definió en la reivindicación 1, a un sujeto con la necesidad de dicho tratamiento.
21. El método de tratamiento de acuerdo con la reivindicación 20, en donde la forma de dosis sólida se administra oralmente al sujeto.
MX2008002267A 2005-08-17 2006-08-15 Formas de dosis solidas de valsartan y amlodipina y metodo para hacer las mismas. MX2008002267A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70908305P 2005-08-17 2005-08-17
PCT/US2006/031699 WO2007022113A2 (en) 2005-08-17 2006-08-15 Solid dosage forms of valsartan and amlodipine and method of making the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008002267A true MX2008002267A (es) 2008-03-27

Family

ID=37758280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008002267A MX2008002267A (es) 2005-08-17 2006-08-15 Formas de dosis solidas de valsartan y amlodipina y metodo para hacer las mismas.

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20080171086A1 (es)
EP (1) EP1917002A2 (es)
JP (2) JP2009504744A (es)
KR (3) KR20120135356A (es)
CN (1) CN101237859A (es)
AR (1) AR055120A1 (es)
AU (2) AU2006279670A1 (es)
BR (1) BRPI0614790A2 (es)
CA (1) CA2617367A1 (es)
EC (1) ECSP088188A (es)
GT (1) GT200600371A (es)
IL (1) IL189021A0 (es)
MA (1) MA29734B1 (es)
MX (1) MX2008002267A (es)
NO (1) NO20081310L (es)
NZ (1) NZ565020A (es)
PE (1) PE20070420A1 (es)
RU (2) RU2008109913A (es)
TN (1) TNSN08071A1 (es)
TW (1) TW200740432A (es)
WO (1) WO2007022113A2 (es)
ZA (1) ZA200800397B (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
FI20070521L (fi) 2006-11-10 2008-05-11 Atacama Labs Oy Rakeita, tabletteja ja rakeistusmenetelmä
US8951562B2 (en) * 2006-11-10 2015-02-10 Atacama Labs Oy Method and apparatus or dry granulation
TR200703568A1 (tr) * 2007-05-24 2008-07-21 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret Anon�M ��Rket� Valsartan formülasyonları
AR069184A1 (es) 2007-11-06 2010-01-06 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende una superestructura (lcz696), de un antagoniste/bloqueante (arb) del recptor angiotensina, e inhibidor de la endopeptidasa neutra (nep).
WO2009084003A1 (en) * 2007-12-31 2009-07-09 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of amlodipine and valsartan
EP2291233B1 (en) 2008-05-09 2019-09-04 Atacama Labs Oy Method for dry granulation
JO3239B1 (ar) 2008-09-22 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات جالينية من مركبات عضوية
DE102008051783A1 (de) * 2008-10-17 2010-04-22 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Valsartan enthaltende Tablette
WO2010104485A2 (en) * 2009-03-11 2010-09-16 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Valsartan formulations
CN101926798B (zh) * 2009-06-26 2013-09-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种含有氨氯地平和缬沙坦的分散片
WO2011001440A1 (en) * 2009-07-03 2011-01-06 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of valsartan
CN101647797B (zh) * 2009-09-18 2011-06-08 海南锦瑞制药股份有限公司 一种含有苯磺酸氨氯地平和缬沙坦的药物组合物及其制备方法
CN102091069A (zh) * 2009-12-11 2011-06-15 浙江华海药业股份有限公司 缬沙坦和氨氯地平的复方制剂及其制备方法
CN101897675B (zh) * 2010-02-10 2012-11-21 温士顿医药股份有限公司 含有凡尔沙坦或其药学上可接受的盐的固体剂型口服医药组成物
CN101843615A (zh) * 2010-06-25 2010-09-29 包丽昕 含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的分散片及其制备方法
TR201102067A1 (tr) 2011-03-03 2012-09-21 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Valsartan ve amlodipin kombinasyonları.
CN102283837A (zh) * 2011-07-29 2011-12-21 江苏省药物研究所有限公司 缬沙坦和氨氯地平复方的固体制剂的制备方法
CN102697778B (zh) * 2012-06-21 2014-04-30 上海医药集团股份有限公司 缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法
WO2013191668A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Compositions preventing hypertension comprising soluplus
JP5790965B2 (ja) * 2012-10-12 2015-10-07 味の素株式会社 カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法
CN103006649B (zh) * 2012-12-27 2014-06-25 石家庄市华新药业有限责任公司 一种复方制剂缬沙坦氨氯地平片（ⅰ）及其制备方法
CZ2013783A3 (cs) 2013-10-08 2015-04-15 Zentiva, K. S Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan
EP3320903B1 (en) * 2015-07-08 2021-05-19 HK inno.N Corporation Pharmaceutical composition containing amlodipine, valsartan, and rosuvastatin
CN105232551A (zh) * 2015-11-19 2016-01-13 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 一种缬沙坦/苯磺酸氨氯地平复方制剂及其制备方法
CN106176744A (zh) * 2016-07-13 2016-12-07 精华制药集团股份有限公司 缬沙坦氨氯地平胶囊在制备治疗脑中风的药物中的应用
ES2886067T3 (es) 2016-10-07 2021-12-16 Silvergate Pharmaceuticals Inc Formulaciones de amlodipina
WO2018069823A1 (en) * 2016-10-10 2018-04-19 Alembic Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical composition comprising telmisartan and amlodipine besylate
CN109498626A (zh) * 2017-09-14 2019-03-22 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种稳定的复方制剂缬沙坦氨氯地平处方及其制备方法
US10799453B2 (en) 2018-04-11 2020-10-13 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Amlodipine formulations
CN109260160A (zh) * 2018-08-30 2019-01-25 天津仁生医药科技有限公司 一种缬沙坦氨氯地平片剂及其制备方法
CN109157526A (zh) * 2018-09-13 2019-01-08 合肥合源药业有限公司 一种缬沙坦氨氯地平复方制剂及其制备工艺
CN109010338B (zh) * 2018-09-13 2021-09-21 合肥合源药业有限公司 一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法及缬沙坦氨氯地平片
CN109394712B (zh) * 2018-11-23 2019-11-12 海南妙音春制药有限公司 一种缬沙坦氨氯地平复方片剂及其制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3152978B2 (ja) * 1991-12-17 2001-04-03 塩野義製薬株式会社 二層錠およびその製造方法
DE19539361A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
US6204281B1 (en) * 1998-07-10 2001-03-20 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
DE69936992T2 (de) 1998-07-10 2008-03-06 Novartis Pharma Ag Bluthochdruckgegenmittelkombination des valsartan und kalziumkanal blocker
SI1140071T1 (sl) 1998-12-23 2007-08-31 Novartis Ag Uporaba antagonista at-1 receptorja ali modulatorja at-2 receptorja za zdravljenje bolezni povezanih s poveäśanjem at-1 ali at-2 receptorjev
JP3796562B2 (ja) * 1999-05-26 2006-07-12 ライオン株式会社 多層錠、多層錠の製造方法及び多層錠の剥離抑制方法
US6395728B2 (en) * 1999-07-08 2002-05-28 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
CA2430924A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Novartis Ag Angiotensin receptor antagonist composition for the treatment of sexual dysfunction associated with hypertension and another condition
US6828339B2 (en) * 2001-11-21 2004-12-07 Synthon Bv Amlodipine salt forms and processes for preparing them
AU2002242676B2 (en) * 2002-01-16 2008-05-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof
EG24716A (en) * 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
US20050209288A1 (en) * 2004-01-12 2005-09-22 Grogan Donna R Compositions comprising (S)-amlodipine malate and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
EP1559419A1 (en) * 2004-01-23 2005-08-03 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical formulations comprising metformin and a fibrate, and processes for their obtention
CA2595127A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Paul J. Coleman Mitotic kinesin inhibitors
WO2007001067A2 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid dosage form comprising an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006279670A1 (en) 2007-02-22
KR20120078751A (ko) 2012-07-10
BRPI0614790A2 (pt) 2011-04-12
TW200740432A (en) 2007-11-01
CN101237859A (zh) 2008-08-06
RU2012131668A (ru) 2014-01-27
WO2007022113A2 (en) 2007-02-22
IL189021A0 (en) 2008-08-07
JP2009504744A (ja) 2009-02-05
AU2010227062A1 (en) 2010-11-04
JP2013091660A (ja) 2013-05-16
CA2617367A1 (en) 2007-02-22
TNSN08071A1 (en) 2009-07-14
KR20120135356A (ko) 2012-12-12
MA29734B1 (fr) 2008-09-01
ECSP088188A (es) 2008-03-26
KR20080034159A (ko) 2008-04-18
NO20081310L (no) 2008-05-16
PE20070420A1 (es) 2007-05-21
NZ565020A (en) 2011-07-29
US20100303906A1 (en) 2010-12-02
US20080171086A1 (en) 2008-07-17
AR055120A1 (es) 2007-08-08
RU2008109913A (ru) 2009-09-27
US20120177733A1 (en) 2012-07-12
WO2007022113A3 (en) 2007-05-10
GT200600371A (es) 2007-03-21
EP1917002A2 (en) 2008-05-07
ZA200800397B (en) 2009-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008002267A (es) Formas de dosis solidas de valsartan y amlodipina y metodo para hacer las mismas.
AU2019204689B2 (en) Solid dosage forms of palbociclib
RU2449786C2 (ru) Твердые лекарственные формы валсартана, амлодипина и гидрохлортиазида и способ их получения
JP2009542709A5 (es)
AU2009349125B2 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
WO2008096369A2 (en) Pharmaceutical formulation for use in hiv therapy
WO2010046418A1 (en) Pharmaceutical composition comprising levetiracetam
CN102614188A (zh) 含有缬沙坦、左旋氨氯地平和氢氯噻嗪的胶囊剂及其制法
AU2013100626A4 (en) Solid dosage forms of valsartan and amlodipine and method of making the same
AU2013200050A1 (en) Solid dosage forms of valsartan and amlodipine and method of making the same
Kumari et al. Formulation and evaluation of sustained release matrix tablet of metoprolol succinate by using xanthan gum and carbopol
OA19661A (en) Tablets comprising 2-Hydroxy-6-((2-(1-Isopropyl-1H-Pyrazol-5-YL) Pyridin-3-YL) Methoxy) Benzaldehyde.
AU2005200815A1 (en) Solid valsartan pharmaceutical compositions
AU2011203238A1 (en) Solid dosage forms of valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide and method of making the same