JP2008527038A - 有糸分裂キネシン阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
aは0または1であり;
bは0または1であり;
nは0から2であり;
pは0から2であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
XおよびYの一方はSであり、および、XおよびYの他方はCHであり;
R1は水素およびフルオロから選択され;
R2は、
1)水素、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C3−C8シクロアルキル、
6)C2−C10アルキニル、および
7)ヘテロシクリル
から選択され、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R3は独立して、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)(C=O)aObC2−C10アルケニル、
4)(C=O)aObC2−C10アルキニル、
5)CO2H、
6)ハロ、
7)OH、
8)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
9)(C=O)aNR6R7、
10)CN、
11)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
12)(C=O)aObヘテロシクリル、
13)SO2NR6R7、および
14)SO2C1−C10アルキル
から選択され、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R4は独立して、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)(C=O)aObヘテロシクリル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR6R7、
13)オキソ、
14)CHO、
15)(N=O)R6R7、
16)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
17)SO2C1−C10アルキル、および
18)SO2NR6R7
から選択され、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R5は、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2−C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2−C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
13)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0−C6)アルキレン−CO2H、および
18)C(O)N(Rb)2
から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で場合により置換され;
R6およびR7は独立して、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)NRb 2
から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、4個から7個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、および、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;および
Rbは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−NRa 2、(C1−C6)アルキル−NH2、(C1−C6)アルキル−NHRa、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキルまたはS(O)2Raである。
aは0または1であり;
bは0または1であり;
pは0から2であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
XおよびYの一方はSであり、および、XおよびYの他方はCHであり;
R2は、
1)水素、
2)C1−C10アルキル、
から選択され、ただし、前記アルキルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R3は独立して、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)ハロ、
4)OH、
5)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
6)(C=O)aNR6R7、
7)CN、
8)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
9)(C=O)aObヘテロシクリル、
10)SO2NR6R7、および
11)SO2C1−C10アルキル
から選択され、ただし、前記アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R4は独立して、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)ハロ、
4)OH、
5)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
6)Oa(C=O)bNR6R7、
7)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
8)SO2C1−C10アルキル、および
9)SO2NR6R7
から選択され、ただし、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R5は、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2−C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2−C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
13)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0−C6)アルキレン−CO2H、および
18)C(O)N(Rb)2
から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で場合により置換され;
R6およびR7は独立して、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)NRb 2
から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、4個から7個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、および、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;および
Rbは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−NRa 2、(C1−C6)アルキル−NH2、(C1−C6)アルキル−NHRa、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキルまたはS(O)2Raである。
aは0または1であり;
bは0または1であり;
pは0から2であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
XおよびYの一方はSであり、および、XおよびYの他方はCHであり;
R2は、
1)水素、
2)C1−C10アルキル、
から選択され、ただし、前記アルキルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R3は独立して、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)ハロ、
4)OH、
5)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
6)(C=O)aNR6R7、
7)CN、
8)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
9)(C=O)aObヘテロシクリル、
10)SO2NR6R7、および
11)SO2C1−C10アルキル
から選択され、ただし、前記アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R4は独立して、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)ハロ、
5)OH、
6)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
7)Oa(C=O)bNR6R7、
8)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
9)SO2C1−C10アルキル、および
10)SO2NR6R7
から選択され、ただし、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R5は、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2−C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2−C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
13)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0−C6)アルキレン−CO2H、および
18)C(O)N(Rb)2
から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で場合により置換され;
R6およびR7は独立して、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)NRb 2
から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、4個から7個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;および
Rbは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−NRa 2、(C1−C6)アルキル−NH2、(C1−C6)アルキル−NHRa、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキルまたはS(O)2Raである。
N−(3−アミノ−2−(R,S)−フルオロプロピル)−N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−(R,S)−メチルプロピル]−4−メチルベンズアミド;
N−(3−アミノ−2−(R)−フルオロプロピル)−N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−(R)−メチルプロピル]−4−メチルベンズアミド;
N−(3−アミノ−2−(R)−フルオロプロピル)−N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−(S)−メチルプロピル]−4−メチルベンズアミド;
N−(3−アミノ−2−(S)−フルオロプロピル)−N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−(R)−メチルプロピル]−4−メチルベンズアミド;および
N−(3−アミノ−2−(S)−フルオロプロピル)−N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−(S)−メチルプロピル]−4−メチルベンズアミド;
またはこの医薬的に許容される塩
が含まれる。
Boc t−ブトキシカルボニル;
DCE ジクロロエタン;
DMF ジメチルホルムアミド;
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et3N トリチルアミン;
EtOAc 酢酸エチル;
HOAT 1−ヒドロキシアゾベンゾトリアゾール;
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
KOH 水酸化カリウム;
PyBop ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリスピロリジノ;
TEA トリチルアミン;
TFA トリフルオロ酢酸;
THF テトラヒドロフラン。
スキームAに示されるように、中間体化合物A−7を、2−アミノチオフェン−3−カルボン酸エステルから出発して合成することができる。汎臭素化、続いて、アジドの形成および環臭素の還元的切断およびアジドの還元により、A−7が得られる。中間体A−7は、その後、フッ素化アルデヒドA−10により還元的アルキル化されて、第二級アミンA−11を与えることができる。続くアシル化の後、保護されたヒドロキシルが本発明の化合物A−16の第一級アミンに変換される。
本発明の化合物は様々な適用において用途が見出される。当業者によって理解されるように、有糸分裂を様々な様式で変化させることができる。すなわち、有糸分裂は、有糸分裂経路における成分の活性を増大または低下させることのどちらでも影響を受け得る。言い方を変えれば、有糸分裂は、いくつかの成分を阻害するか、または活性化することのどちらでも平衡を乱すことによって影響を受け得る(例えば、中断させることができる。)。同様な方法を、減数分裂を変化させるために使用することができる。
実施例に記載される本発明の化合物は、下記に記載されるアッセイによって試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイが文献では知られており、当業者によって容易に行われ得る(例えば、PCT公開WO01/30768(2001年5月3日)の18頁−22頁を参照のこと)。
ヒトのポリヒスチジン標識KSPモータードメイン(KSP(367H))のクローニングおよび発現
ヒトKSPモータードメイン構築物を発現させるためのプラスミドを、pBluescriptでの全長ヒトKSP構築物(Blangyら、Cell、vol.83、1159頁−1169頁、1995)をテンプレートとして使用してPCRによってクローン化した。N端プライマー:
細胞ペレットを氷上で解凍し、溶解緩衝液(50mK K−HEPES(pH8.0)、250mM KCl、0.1%Tween、10mMイミダゾール、0.5mM Mg−ATP、1mM PMSF、2mMベンズイミジン、1×完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche))に再懸濁した。細胞懸濁物を1mg/mlのリゾチームおよび5mMのβ−メルカプトエタノールと氷上で10分間インキュベーションし、その後、超音波処理した(30秒間を3回)。すべてのその後の手順を4℃で行った。溶解物を40,000×gで40分間遠心分離した。上清を緩衝液A(50mM K−HEPES(pH6.8)、1mM MgCl2、1mM EGTA、10μM Mg−ATP、1mM DTT)において希釈し、SP Sepharoseカラム(Pharmacia、5mlのカートリッジ)に負荷し、緩衝液Aにおける0から750mMのKClのグラジエントにより溶出した。KSPを含有する分画物をプールし、Ni−NTA樹脂(Qiagen)と1時間インキュベーションした。樹脂を緩衝液B(PMSFおよびプロテアーゼ阻害剤カクテルを除く溶解緩衝液)で3回洗浄し、その後、緩衝液Bによる15分のインキュベーションおよび洗浄を3回行った。最後に、樹脂を緩衝液C(pH6.0を除いて緩衝液Bと同じ)とインキュベーションし、15分間、3回洗浄し、カラムに注入した。KSPを溶出緩衝液(150mMのKClおよび250mMのイミダゾールを除いて緩衝液Bと同一)により溶出した。KSP含有分画物をプールし、スクロースにおいて10%にし、−80℃で保存した。
細胞を、24時間、48時間および72時間にわたる対数増殖を可能にする密度で96ウエル組織培養ディッシュに置床し、一晩接着させる。翌日、化合物を、10点の、2分の1でのlog力価測定ですべてのプレートに加える。それぞれの力価測定系列を三連で行い、0.1%の一定のDMSO濃度を、アッセイ全体を通して維持する。0.1%のDMSOだけのコントロールもまた含められる。それぞれの化合物希釈系列を血清非含有培地で作製する。アッセイにおける血清の最終濃度は200μL体積の培地において5%である。20マイクロリットルのAlamarブルー染色試薬を、薬物添加後の24時間、48時間または72時間で、力価測定プレートにおけるそれぞれのサンプルウエルおよびコントロールウエルに加え、37℃でのインキュベーションに戻す。Alamarブルーの蛍光を、530ナノメートルから560ナノメートルの波長の励起、590ナノメートルの放射を使用して、CytoFluorIIプレートリーダーで6時間後から12時間後に分析する。
%細胞毒性:(蛍光コントロール)−(蛍光サンプル)×100×(蛍光コントロール)−1
として定義される。
FACS分析を使用して、化合物が細胞を有糸分裂において停止させる能力、および、化合物がアポトーシスを誘導する能力を、処理された細胞集団におけるDNA含有量を測定することによって評価する。細胞を6cm2の組織培養ディッシュあたり1.4×106細胞の密度で接種し、一晩接着させる。その後、細胞をビヒクル(0.1%のDMSO)または力価測定系列の化合物により8時間から16時間にわたって処理する。処理後、細胞を、示された時間でトリプシン処理によって集め、遠心分離によってペレット化する。細胞ペレットをPBSで洗浄し、70%エタノールにおいて固定処理し、4℃で一晩以上貯蔵する。
DNA、チューブリンおよびペリセントリンの免疫蛍光染色のための方法は本質的にはKapoorら(2000)、J.Cell Biol.、150:975−988に記載される通りである。細胞培養研究のために、細胞を組織培養用の処理されたガラス製チャンバースライドに置床し、一晩接着させる。その後、細胞を目的の化合物と4時間から16時間にわたってインキュベーションする。インキュベーションが完了した後、培地および薬物を吸引し、チャンバーおよびガスケットをガラス製スライドから除く。その後、細胞を、参照されたプロトコルに従って透過処理し、固定処理し、洗浄し、非特異的な抗体結合についてブロッキング処理する。パラフィン包埋の腫瘍切片をキシレンにより脱パラフィン処理し、エタノール系列によって再水和し、その後、ブロッキング処理する。スライドを一次抗体(マウスのモノクローナル抗α−チューブリン抗体、クローンDM1A(Sigma)、1:500希釈;ウサギのポリクローナル抗ペリセントリン抗体(Covance)、1:2000希釈)において4℃で一晩インキュベーションする。洗浄後、スライドを、15μg/mlに希釈されたコンジュゲート化二次抗体(チューブリンのためのFITCコンジュゲート化ロバ抗マウスIgG;ペリセントリンのためのテキサスレッドコンジュゲート化ロバ抗ウサギIgG)と室温で1時間インキュベーションする。その後、スライドを洗浄し、Hoechst33342により対比染色して、DNAを可視化する。免疫染色されたサンプルを、Metamorph解析/画像化ソフトウエアを使用して、100×の油浸対物レンズをNikon落射蛍光顕微鏡において用いて画像化する。
P−gpトランスフェクションLLC細胞(L−mdr1a、マウスmdr1aでトランスフェクションされたブタ腎臓上皮細胞株;およびL−MDR1、ヒトMDR1でトランスフェクションされたブタ腎臓上皮細胞株)およびコントロール細胞(LLC−PK1)を以前に開示されたように得る(A.H.Schinkelら、J.Clin.Invest.、(1995)96:1698−1705;A.H.Schinkelら、Cancer Res.、(1991)51:2628−2635;およびA.H.Schinkelら、J.Biol.Chem.、(1993)268:7474−7481)。細胞を、2mMのL−グルタミン、ペニシリン(50ユニット/mL)、ストレプトマイシン(50μg/mL)および10%(v/v)のFCS(Invitrogen)が補充されたMedium199(Invitrogen、Grand Island、NY)において培養する(1)。コンフルエントな単層をトリプシン−EDTAによる処理によって3日から4日毎に継代培養する。
Papp=輸送量(pmol/3時間/ウエル)/3時間のインキュベーションの後での供与区画および受容区画における濃度の和(nM)/表面積(0.3cm2/ウエル)/インキュベーション時間(10800s)。
2−アミノチオフェン−3−カルボン酸メチル1−1(5.0g、31.8mmol)をDMF(30mL)に溶解した0℃での溶液に、イソバレリルクロリド(4.21g、34.9mmol)を加えた。反応液を0℃で2.5時間撹拌し、その後、エーテルにより抽出し、水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、アミドをオイルとして得た。2−[(3−メチルブタノイル)アミノ]チオフェン−3−カルボン酸メチル(7.60g、31.49mmol)をTHF/MeOHに溶解した溶液に、1NのKOH(2.65g、47.24mmol)を加え、反応液を一晩撹拌した。反応液を6.0のpHに1NのHClで中和した。メタノールを真空下で除き、残渣をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および濃縮により、表題化合物を灰色の固体として得た。
2−[(3−メチルブタノイル)アミノ]チオフェン−3−カルボン酸1−2(3.50g、15.4mmol)に、ベンジルアミン(3.38g、31.56mmol)、EDC(3.01g、15.7mmol)、HOAt(2.13g、15.7mmol)、トリエチルアミン(1.55g、15.4mmol)を加え、続いて、DMFを加えた。反応液を55℃で一晩撹拌した。エーテルにより希釈した後、溶液を氷水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。濃縮後、残渣を、順相条件(0%→30%EtOAc:Hx)を使用して精製して、表題化合物1−3を黄色の半固体として得た。
N−ベンジル−2−[(3−メチルブタノイル)アミノ]チオフェン−3−カルボキサミド(2.50g、7.90mmol)をエチレングリコール(15mL)に溶解した溶液に、NaOH(0.032g、0.790mmol)を加え、反応液を130℃に5時間加熱した。室温に冷却した後、反応液をEtOAcにより希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、順相条件(0%→20%EtOAc:Hx)を使用して精製して、表題化合物1−4を淡黄色の粘性オイルとして得た。
3−ベンジル−2−イソブチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン1−4(1.40g、4.69mmol)を酢酸(2.0mL)に溶解した溶液に、酢酸カリウム(2.76g、28.1mmol)および臭素(4.49g、28.14mmol)を加えた。反応液を100℃に3時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空下で除いた。残渣をDCMに溶解し、塩をろ過によって除いた。残渣を、順相条件(0%→25%EtOAc:Hx)を使用して精製して、表題化合物1−5を褐色のオイルとして得た。
3−ベンジル−5,6−ジブロモ−2−(1−ブロモ−2−メチルプロピル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.350g、0.654mmol)をDMF(0.3mL)に溶解した溶液に、アジ化ナトリウム(0.047g、0.719mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応内容物を、エーテルおよび氷水で満たされた分液漏斗に注ぎ、有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過および濃縮により、表題化合物1−6を淡黄色のオイルとして得た。
2−(1−アジド−2−メチルプロピル)−3−ベンジル−5,6−ジブロモチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.325g、0.654mmol)をエタノールに溶解した溶液に、10%パラジウム担持炭素(0.250g)を加え、反応液を風船による水素ガスの雰囲気下で2.5時間撹拌した。反応内容物をセライトのパッドでろ過し、濃縮して、表題化合物を灰白色の泡状物として得た。
THF(20mL)を満たしたフラスコに、水素化ナトリウム(0.255mg、10.62mmol)を加え、続いて、2−フルオロプロパンジオール(1.0g、10.62mmol)をTHFに溶解した溶液を加えた。反応液を45分間撹拌し、その後、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド(2.92g、10.628mmol)を加え、反応液が徐々に室温に近づくようにさらに45分間激しく撹拌した。反応混合物を、エーテルで全体の1/3ほど満たされた分液漏斗に注ぎ、15%のK2CO3により抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた透明なオイルをカラムクロマトグラフィー(SiO2;0%→30%EtOAc:Hx)によって精製して、表題化合物を透明なオイルとして得た。
ジクロロメタン(13.5mL)における3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−フルオロプロパン−1−オール(0.900g、2.707mmol)にDess−Martinペルヨージナン(1.72g、4.06mmol)を加えた。反応液を40分間撹拌し、その後、Na2S2O3(2.0M水溶液)および飽和重炭酸ナトリウムにより反応停止させた。反応液をジクロロメタンおよび水に分配し、有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機溶液をろ過し、濃縮して、表題化合物を透明なオイルとして得た。
2−(1−アミノ−2−メチルプロピル)−3−ベンジルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.420g、1.34mmol)および3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−フルオロプロパナール(0.443g、1.34mmol)をDCE(6.5mL)に溶解した溶液に、酢酸(0.25mL、3.35mmol)、4Åモレキュラーシーブ(スパチュラ1杯分)およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム(0.426g、2.01mmol)を加えた。1時間後、反応液をEtOAcにより希釈し、水で洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、順相条件(5%→8%EtOAc:Hx)を使用してクロマトグラフィー処理して、表題化合物を透明な粘性オイルとして得た。
3−ベンジル−2−{1−[(3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−フルオロプロピル)アミノ]−2−メチルプロピル}チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.328g、0.522mmol)をDCM(3.0mL)に溶解した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.149g、1.14mmol)、4−メチルベンゾイルクロリド(0.283g、1.82mmol)および触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。反応液を55℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、NaHCO3で処理、DCMにより抽出し、順相条件(0%→20%EtOAc:Hx)を使用して精製して、表題化合物を透明なオイルとして得た。
N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチルプロピル]−N−(3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−フルオロプロピル)−4−メチルベンズアミド(0.250g、0.335mmol)をTHF(3.0mL)に溶解した溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.105g、0.402mmol、THFにおける1M溶液)を加え、反応液を0.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除き、順相条件(0%→50%EtOAc:Hx)を使用して精製して、表題化合物を白色の泡状物として得た。
N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチルプロピル]−N−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−4−メチルベンズアミド(0.150g、0.295mmol)をDCM(1.5mL)に溶解した0℃での溶液に、トリエチルアミン(0.045g、0.443mmol)を加え、続いて、メタンスルホニルクロリド(0.041g、0.355mmol)を加え、反応液を0.5時間撹拌した。反応液をNH4Clで処理し、EtOAcにより希釈し、水で洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を透明なオイルとして得た。
3−[[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチルプロピル](4−メチルベンゾイル)アミノ]−2−フルオロプロピルメタンスルホナート(0.170g、0.290mmol)をDMF(1.0mL)に溶解した溶液に、アジ化ナトリウム(0.057g、0.871mmol)を加え、反応液を60℃に一晩加熱した。反応液を室温に冷却し、エーテルおよび氷水で満たされた分液漏斗に注いだ。反応液をエーテルにより2回抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。この溶液を濃縮して、表題化合物を緑色の泡状物として得た。
N−(3−アジド−2−フルオロプロピル)−N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−メチルプロピル]−4−メチルベンズアミド(0.155g、0.291mmol)をTHFに含む冷却された(0℃)溶液に、トリフェニルホスフィン(0.092g、0.349mmol)を加え、反応液を、出発するアジ化物が消費されるまで撹拌した。その後、水(2滴から3滴)を加え、反応液を60℃に2時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣を、順相条件(0%→50%EtOAc:Hx、続いて、0%→10%MeOH(10%NH4OH):DCM)を使用して精製して、表題化合物を淡緑色の泡状物として異性体の混合物の形態で得た。
N−(3−アミノ−2−(R)−フルオロプロピル)−N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−(S)−メチルプロピル]−4−メチルベンズアミド、
N−(3−アミノ−2−(S)−フルオロプロピル)−N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−(R)−メチルプロピル]−4−メチルベンズアミド、および
N−(3−アミノ−2−(S)−フルオロプロピル)−N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−(S)−メチルプロピル]−4−メチルベンズアミド。
逆相条件:
DeltaPak C18、47mm×300mm、15ミクロン
25%→75% ACN(0.1%TFA)/H2O(0.1%TFA)、80mL/分での45分間のグラジエント。
検出器を260nmで設定した。
最初のピーク分離の逆相(ジアステレオマーAおよびB):
ChiralPak AD、5cm×50cm、20ミクロン
60%→40% Hx/EtOH(DEA(1mL/分)を含む)、80mL/分で60分間。
2番目のピーク分離の逆相(ジアステレオマーCおよびD):
ChiralPak AD、5cm×50cm、20ミクロン
70%→30% Hx/iPrOH(DEA(1mL/分)を含む)、80mL/分で60分間。
ChiralPak AD、4.6mm×250mm、10ミクロン
80%→20% Hx/iPrOH(DEA(1mL/分)を含む)、1mL/分。
検出器を260nmで設定した。
Claims (20)
- 式Iの化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体:
aは0または1であり;
bは0または1であり;
nは0から2であり;
pは0から2であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
XおよびYの一方はSであり、および、XおよびYの他方はCHであり;
R1は水素およびフルオロから選択され;
R2は、
1)水素、
2)C1−C10アルキル、
3)アリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C3−C8シクロアルキル、
6)C2−C10アルキニル、および
7)ヘテロシクリル
から選択され、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R3は独立して、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)(C=O)aObC2−C10アルケニル、
4)(C=O)aObC2−C10アルキニル、
5)CO2H、
6)ハロ、
7)OH、
8)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
9)(C=O)aNR6R7、
10)CN、
11)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
12)(C=O)aObヘテロシクリル、
13)SO2NR6R7、および
14)SO2C1−C10アルキル
から選択され、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R4は独立して、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)C2−C10アルケニル、
5)C2−C10アルキニル、
6)(C=O)aObヘテロシクリル、
7)CO2H、
8)ハロ、
9)CN、
10)OH、
11)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
12)Oa(C=O)bNR6R7、
13)オキソ、
14)CHO、
15)(N=O)R6R7、
16)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
17)SO2C1−C10アルキル、および
18)SO2NR6R7
から選択され、ただし、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R5は、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2−C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2−C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
13)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0−C6)アルキレン−CO2H、および
18)C(O)N(Rb)2
から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で場合により置換され;
R6およびR7は独立して、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)NRb 2
から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、4個から7個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、および、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;および
Rbは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−NRa 2、(C1−C6)アルキル−NH2、(C1−C6)アルキル−NHRa、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキルまたはS(O)2Raである。 - 式IIを有する請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体:
aは0または1であり;
bは0または1であり;
pは0から2であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
XおよびYの一方はSであり、および、XおよびYの他方はCHであり;
R2は、
1)水素、
2)C1−C10アルキル、
から選択され、ただし、前記アルキルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R3は独立して、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)ハロ、
4)OH、
5)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
6)(C=O)aNR6R7、
7)CN、
8)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
9)(C=O)aObヘテロシクリル、
10)SO2NR6R7、および
11)SO2C1−C10アルキル
から選択され、ただし、前記アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R4は独立して、
1)H、
2)(C=O)aObC1−C10アルキル、
3)(C=O)aObアリール、
4)ハロ、
5)OH、
6)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
7)Oa(C=O)bNR6R7、
8)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
9)SO2C1−C10アルキル、および
10)SO2NR6R7
から選択され、ただし、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R5は、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2−C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2−C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
13)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0−C6)アルキレン−CO2H、および
18)C(O)N(Rb)2
から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で場合により置換され;
R6およびR7は独立して、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル、
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)NRb 2
から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、4個から7個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、および、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;および
Rbは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−NRa 2、(C1−C6)アルキル−NH2、(C1−C6)アルキル−NHRa、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキルまたはS(O)2Raである。 - 式IIIを有する請求項1に記載の化合物またはこの医薬的に許容される塩または立体異性体:
aは0または1であり;
bは0または1であり;
pは0から2であり;
rは0または1であり;
sは0または1であり;
XおよびYの一方はSであり、および、XおよびYの他方はCHであり;
R2は、
1)水素、
2)C1−C10アルキル、
から選択され、ただし、前記アルキルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R3は独立して、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)ハロ、
4)OH、
5)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
6)(C=O)aNR6R7、
7)CN、
8)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
9)(C=O)aObヘテロシクリル、
10)SO2NR6R7、および
11)SO2C1−C10アルキル
から選択され、ただし、前記アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R4は独立して、
1)(C=O)aObC1−C10アルキル、
2)(C=O)aObアリール、
3)ハロ、
4)OH、
5)ObC1−C6ペルフルオロアルキル、
6)Oa(C=O)bNR6R7、
7)(C=O)aObC3−C8シクロアルキル、
8)SO2C1−C10アルキル、および
9)SO2NR6R7
から選択され、ただし、前記アルキル、アリールおよびシクロアルキルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換され;
R5は、
1)(C=O)rOs(C1−C10)アルキル、
2)Or(C1−C3)ペルフルオロアルキル、
3)(C0−C6)アルキレン−S(O)mRa、
4)オキソ、
5)OH、
6)ハロ、
7)CN、
8)(C=O)rOs(C2−C10)アルケニル、
9)(C=O)rOs(C2−C10)アルキニル、
10)(C=O)rOs(C3−C6)シクロアルキル、
11)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−アリール、
12)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−ヘテロシクリル、
13)(C=O)rOs(C0−C6)アルキレン−N(Rb)2、
14)C(O)Ra、
15)(C0−C6)アルキレン−CO2Ra、
16)C(O)H、
17)(C0−C6)アルキレン−CO2H、および
18)C(O)N(Rb)2
から選択され、ただし、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、Rb、OH、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、CN、O(C=O)C1−C6アルキル、オキソおよびN(Rb)2から選択される3つまでの置換基で場合により置換され;
R6およびR7は独立して、
1)H、
2)(C=O)ObC1−C10アルキル、
3)(C=O)ObC3−C8シクロアルキル、
4)(C=O)Obアリール、
5)(C=O)Obヘテロシクリル
6)C1−C10アルキル、
7)アリール、
8)C2−C10アルケニル、
9)C2−C10アルキニル、
10)ヘテロシクリル、
11)C3−C8シクロアルキル、
12)SO2Ra、および
13)(C=O)NRb 2
から選択され、ただし、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニルおよびアルキニルは、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換されるか、または
R6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、4個から7個の環構成原子をそれぞれの環に有し、および、前記窒素に加えて、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのさらなるヘテロ原子を場合により含有し、および、R5から選択される1つ以上の置換基で場合により置換される単環式または二環式の複素環を形成することができ;
Raは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;および
Rbは、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキル−NRa 2、(C1−C6)アルキル−NH2、(C1−C6)アルキル−NHRa、アリール、ヘテロシクリル、(C3−C6)シクロアルキル、(C=O)OC1−C6アルキル、(C=O)C1−C6アルキルまたはS(O)2Raである。 - N−(3−アミノ−2−(R,S)−フルオロプロピル)−N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−(R,S)−メチルプロピル]−4−メチルベンズアミド;
N−(3−アミノ−2−(R)−フルオロプロピル)−N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−(R)−メチルプロピル]−4−メチルベンズアミド;
N−(3−アミノ−2−(R)−フルオロプロピル)−N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−(S)−メチルプロピル]−4−メチルベンズアミド;
N−(3−アミノ−2−(S)−フルオロプロピル)−N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−(R)−メチルプロピル]−4−メチルベンズアミド;および
N−(3−アミノ−2−(S)−フルオロプロピル)−N−[1−(3−ベンジル−4−オキソ−3,4−ジヒドロチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−2−(S)−メチルプロピル]−4−メチルベンズアミド
から選択される化合物またはこの医薬的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物および医薬的に許容されるキャリアから構成される医薬組成物。
- 請求項3に記載の化合物および医薬的に許容されるキャリアから構成される医薬組成物。
- ガンの処置または予防を必要とする哺乳動物におけるガンを処置または防止することにおいて有用な医薬品を調製するための請求項1に記載の化合物を使用する方法。
- ガンの処置または予防を必要とする哺乳動物におけるガンを処置または防止することにおいて有用な医薬品を調製するために請求項1に記載の化合物を使用する方法であって、ガンが、組織球性リンパ腫、肺腺ガン、小細胞肺ガン、膵臓ガン、神経膠芽細胞腫および乳ガンから選択される、方法。
- 有糸分裂紡鍾体形成の調節を必要とする哺乳動物における有糸分裂紡錘体形成を調節するために有用な医薬品を調製するための請求項1に記載の化合物を使用する方法。
- ガンの処置または予防を必要とする哺乳動物におけるガンを処置または防止する方法であって、請求項1に記載の化合物の治療効果的な量を前記哺乳動物に投与することからなる方法。
- ガンが脳、尿生殖路、リンパ系、胃、咽頭および肺のガンから選択されるガンを請求項10に記載のガンを処置または防止する方法。
- ガンが組織球性リンパ腫、肺腺ガン、小細胞肺ガン、膵臓ガン、神経膠芽細胞腫および乳ガンから選択される請求項10に記載のガンを処置または防止する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療効果的な量を放射線治療との組合せで投与することを含むガンの処置方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療効果的な量を、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、生来的な多剤抵抗性の阻害剤、制吐剤、貧血の処置において有用な薬剤、好中球減少症の処置において有用な薬剤、免疫学的強化薬、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤ならびにアポトーシス誘導剤から選択される化合物との組合せで投与することを含む、ガンを処置または防止する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療効果的な量を、放射線治療との組合せで、および、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、生来的な多剤抵抗性の阻害剤、制吐剤、貧血の処置において有用な薬剤、好中球減少症の処置において有用な薬剤、免疫学的強化薬、細胞増殖および細胞生存のシグナル伝達の阻害剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤ならびにアポトーシス誘導剤から選択される化合物との組合せで投与することを含む、ガンの処置方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療効果的な量およびパクリタキセルまたはトラスツズマブを投与することを含む、ガンを処置または防止する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療効果的な量をオーロラキナーゼ阻害剤との組合せで投与することを含む、ガンを処置または防止する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療効果的な量をセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤との組合せで投与することを含む、ガンを処置または防止する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療効果的な量を投与することを含む、有糸分裂紡錘体形成を調節する方法。
- 請求項1に記載の化合物の治療効果的な量を投与することを含む、有糸分裂キネシンKSPを阻害する方法。
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