JP2009542709A - バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固体投与量剤形およびその製造法 - Google Patents

バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固体投与量剤形およびその製造法 Download PDF

Info

Publication number
JP2009542709A
JP2009542709A JP2009518503A JP2009518503A JP2009542709A JP 2009542709 A JP2009542709 A JP 2009542709A JP 2009518503 A JP2009518503 A JP 2009518503A JP 2009518503 A JP2009518503 A JP 2009518503A JP 2009542709 A JP2009542709 A JP 2009542709A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mixed
solid dosage
mixing
sieving
valsartan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009518503A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2009542709A5 (ja
Inventor
カオ・ユ
ヤティンドラ・ジョシ
ピン・リ
マドゥスダン・プディペディ
アラン・エドワード・ロイス
ロバート・フランク・ワグナー
チュ・ジアハオ
Original Assignee
ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38662673&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2009542709(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト filed Critical ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト
Publication of JP2009542709A publication Critical patent/JP2009542709A/ja
Publication of JP2009542709A5 publication Critical patent/JP2009542709A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの組合せの単層、二層および三層固体投与量剤形を製造する。

Description

発明の背景
技術分野
本発明は、バルサルタン、アムロジピンおよび利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジドの組合せを含む固体投与量製剤、ならびにこのような固体投与量剤形の製造法およびこのような固体投与量剤形での対象の処置法である。
特定の活性成分の固定された組合せ固体投与量製剤の開発は容易ではない。本明細書で使用される“固定された組合せ”は、例えば、錠剤またはカプセルのような単一の投与量単位で存在する２種以上の薬物または活性成分の組合せを意味する；さらに本明細書で使用される“自由な組合せ”は、同時に投与されるが、２つ以上の投与量単位としての２種以上の薬物または活性成分の組合せを意味する。固定された組合せ固体投与量製剤を製剤するとき、目標は、同じ活性成分の対応する自由な組合せと生物学的に同等である、および／または個々の成分よりも優れた薬物動態学的効果を送達する、患者に利便性の活性成分の組合せ投与形態を提供することである。自由な組合せと生物学的に同等である固定された組合せ投与量製剤の開発は、組合せようとする薬物の薬物動態学的および薬学的特性から生じる多様な挑戦のために容易でない。
例えば、バルサルタンは１０％−３５％の広い範囲を有する僅か約２５％の絶対経口バイオアベイラビリティを有する。バルサルタンは、また、ｐＨ依存的溶解性を有し、胃腸管で、酸性環境では難溶性であり、中性環境では溶解性である。さらに、患者に利便性のバルサルタンの経口投与量剤形の開発は、その低バルク密度のために容易ではない。ベシル酸アムロジピンは水にわずかに溶解し、６４−９０％の絶対バイオアベイラビリティを有する。ヒドロクロロチアジドは水にわずかに溶解し、６０−８０％の経口バイオアベイラビリティを有する。これらの複雑な生物薬学的特性の結果、それらの自由な組合せと生物学的に同等であるバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固定された組合せ投与量剤形の開発は容易でない。
したがって、対応する自由な組合せと生物学的に同等であるバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固定された組合せ固体投与量製剤は望まれている。
第１の態様において、本発明は、バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの組合せならびに固体投与量製剤の製造のために適当な薬学的に許容される添加剤を含む固体投与量剤形を目的とする。本発明の好ましい態様において、アムロジピン遊離塩基をベシル酸アムロジピンの形態で提供し、薬学的に許容される添加剤は、希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、結合剤、着色剤およびそれらの組合せから選択される。
本発明のある好ましい態様において、本固体投与量剤形は単層錠である。本発明の他の好ましい態様において、本固体投与量剤形は、例えば、一方の層にバルサルタンおよびヒドロクロロチアジドを、そして他方の層にアムロジピンを有するか、一方の層にバルサルタンを、そして他方の層にアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを有するか、あるいは、一方の層にバルサルタンおよびアムロジピンを、そして他方の層にヒドロクロロチアジドを有する、二層錠である。本発明の他の好ましい態様において、本固体投与量剤形は、例えば、３種全ての活性剤別個の層に有する三層錠である。単層または二層であるこのような固体投与量剤形で使用されるバルサルタンの量は、好ましくは約４０ｍｇから約６４０ｍｇ、好ましくは８０ｍｇから６４０ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは１６０ｍｇまたは３２０ｍｇである。単層または二層であるこのような固体投与量剤形で使用されるアムロジピンの量は、好ましくは約２．５ｍｇから約２０ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは５ｍｇまたは１０ｍｇである。単層または二層であるこのような固体投与量剤形で使用されるヒドロクロロチアジドの量は、好ましくは約６．２５ｍｇから約５０ｍｇの範囲であり、さらに好ましくは１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
第２の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化（compacting）して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質を混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮（compressing）して単層固体投与量製剤を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、工程（ｈ）該単層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。
第３の態様において、本発明は、第２の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形である。
第４の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量製剤を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、工程（ｈ）単層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。
第５の態様において、本発明は、第４の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤である。
第６の態様において、本発明は、ａ）バルサルタン、アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とヒドロクロロチアジドを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）混合／粉砕物質を圧縮して、単層固体投与量製剤を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、工程（ｈ）単層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。
第７の態様において、本発明は、第６の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤である。
第８の態様において、本発明は、ａ）バルサルタン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とアムロジピンを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、工程（ｈ）単層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。
第９の態様において、本発明は、第８の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤である。
第１０の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを粒状化してバルサルタン粒状物を形成し；（ｂ）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを粒状化してアムロジピン粒状物を形成し；そして、（ｃ）該バルサルタン粒状物および該アムロジピン粒状物を共圧縮（compressing together）して二層固体投与量製剤を形成する工程を含むバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法であって、ここで、ヒドロクロロチアジドがバルサルタン粒状物および／またはアムロジピン混合物中に存在する方法である。本発明の好ましい態様において、工程（ａ）は（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して混合物質を形成し；（ａ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ａ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ａ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ａ６）該粉砕物質を混合してバルサルタン粒状物を形成する工程を含む。他の好ましい態様において、工程（ｂ）は（ｂ１）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して混合物質を形成し；（ｂ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｂ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ｂ６）該粉砕物質を混合してアムロジピン粒状物を形成する工程を有する粒状化方法を含む。本発明の他の好ましい態様は、また、工程（ｄ）該二層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。ヒドロクロロチアジドは工程ａ１および／またはａ６ならびに工程ｂ１および／またはｂ６で含んでもよい。
第１１の態様において、本発明は、第１０の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤である。
他の好ましい態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを粒状化してバルサルタン粒状物を形成し；（ｂ）ヒドロクロロチアジド、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを粒状化してヒドロクロロチアジド粒状物を形成し；そして、（ｃ）該バルサルタン粒状物および該ヒドロクロロチアジド粒状物を共圧縮して二層固体投与量製剤を形成する工程を含むバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量製剤の製造法であって、ここで、アムロジピンがバルサルタン粒状物および／またはヒドロクロロチアジド混合物に存在する方法である。他の好ましい態様において、工程（ａ）が（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを混合して混合物質を形成し；（ａ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ａ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ａ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ａ６）該粉砕物質を混合してバルサルタン粒状物を形成する工程を含む。他の好ましい態様において、工程（ｂ）が（ｂ１）ヒドロクロロチアジド、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを混合して混合物質を形成し；（ｂ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｂ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ｂ６）該粉砕物質を混合してヒドロクロロチアジド粒状物を形成する工程を有する粒状化方法を含む。本発明の他の好ましい態様は、また、工程（ｄ）二層固体投与量製剤をフィルム被覆する任意の工程を含む。アムロジピンは工程ａ１および／またはａ６ならびに工程ｂ１および／またはｂ６で含んでもよい。
本発明のさらなる他の態様は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、卒中、左心室肥大、認知機能障害、頭痛または慢性心不全の処置法であって、バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固体投与量製剤をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法である。好ましい態様において、固体投与量製剤は対象に経口投与する。
詳細な説明
本発明は、バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの組合せを含む固体投与量剤形に関する。
本発明の第１の態様は、バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの組合せならびに固体投与量製剤の製造のために適当な薬学的に許容される添加剤を含む固体投与量製剤である。本発明の固体投与量製剤は、単層錠（一つの層でバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを有する）または二層錠（例えば、一方の層でバルサルタンを、そして他方の層でアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを有するか、または、一方の層でバルサルタンおよびヒドロクロロチアジドを、そして他方の層でアムロジピンを有するか、または、一方の層でバルサルタンおよびアムロジピンを、そして他方の層でヒドロクロロチアジドを有する）を有するか、または三層錠（例えば、別々の層でバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジド全てを有する）または不活性層により分離した２つの活性層（アムロジピン＋ＨＣＴＺ、アムロジピン＋バルサルタン）ならびにバルサルタンまたはＨＣＴＺまたはアムロジピンの３つ目の層の三層錠剤の形態をとり得る。
本発明の使用のために適当なバルサルタン、（（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリン）は、市販物を購入するか、または既知の方法にしたがって製造できる。例えば、バルサルタンの製造法はＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，３９９，５７８（この全内容を出典明示により本明細書に包含させる）に記載されている。バルサルタンをその遊離形ならびに任意の適当な塩形で本発明の目的のために使用し得る。
バルサルタンは一般的に単層錠または二層錠または三層錠で約４０ｍｇから約６４０ｍｇ、好ましくは約８０ｍｇから約３２０ｍｇの範囲、より好ましくは約１６０ｍｇまたは約３２０ｍｇの量で使用する。上記バルサルタンの量は、得られる固体投与量剤形中で存在する遊離バルサルタンまたはその塩の量を意味する。
本発明の使用のために適当なアムロジピン、（３−エチル−５−メチル−２（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレートベンゼンスルホネート）は、市販物を購入するか、または既知の方法にしたがって製造できる。アムロジピンをその遊離形ならびに任意の適当な塩形で本発明の目的のために使用し得；本発明の好ましい態様において、アムロジピン遊離塩基はベシル酸アムロジピンの使用を介して固体投与量剤形に提供する。
アムロジピンは単層錠または二層錠または三層錠で２．５ｍｇから約２０ｍｇ、好ましくは約５ｍｇから約１０ｍｇの範囲、より好ましくは約５ｍｇまたは約１０ｍｇの量で使用する。上記アムロジピンの量は、得られる固体投与量剤形中で存在する遊離アムロジピンまたはその塩の量を意味する。
本発明の使用のために適当なヒドロクロロチアジドは、市販物を購入するか、または既知の方法にしたがって製造できる。ヒドロクロロチアジドをその遊離形ならびに任意の適当な塩形で本発明の目的のために使用し得る。
ヒドロクロロチアジドは単層錠または二層錠または三層錠で６．２５ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１２．５ｍｇから約２５ｍｇの範囲、より好ましくは約１２．５ｍｇまたは約２５ｍｇの量で使用する。上記ヒドロクロロチアジドの量は、得られる固体投与量製剤中で存在する遊離ヒドロクロロチアジドの量を意味する。
本発明の使用のために適当な薬学的に許容される添加剤は、限定はしないが、希釈剤または増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、結合剤、着色剤およびそれらの組合せを含む。固体投与量製剤中のそれぞれの添加剤の量は、当分野で慣用の範囲内で変化し得る。
適当な希釈剤は、限定はしないが、微結晶性セルロース（例えば、セルロース ＭＫ ＧＲ）、マンニトール、スクロースまたは他の糖または糖誘導体、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、リン酸二カルシウム、ラクトースおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、希釈剤は固体投与量剤形の約１０重量％から約８０重量％、好ましくは約３２重量％から約５１重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠に対して、希釈剤は、好ましくは固体投与量製剤の約１０重量％から約８０重量％、より好ましくは約３２重量％から約３９重量％の範囲の量で使用する。二層錠に対して、希釈剤は、好ましくは固体投与量製剤の約１０重量％から約８０重量％、より好ましくは約４７重量％から約５１重量％の範囲の量で使用する。
適当な崩壊剤は、限定はしないが、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、崩壊剤は固体投与量剤形の約０．５重量％から約５０重量％、好ましくは約５重量％から約１４重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠剤に対して、崩壊剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．５重量％から約５０重量％、より好ましくは約５重量％から約１４重量％の範囲の量で使用する。二層錠剤に対して、崩壊剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．５重量％から約５０重量％、より好ましくは約７重量％から約１０重量％の範囲の量で使用する。
適当な流動促進剤は、限定はしないが、コロイド状酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）、三ケイ酸マグネシウム、粉末化セルロース、デンプン、タルクおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、流動促進剤は固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％、好ましくは約０．６重量％から約０．８重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠に対して、流動促進剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％の範囲、より好ましくは約０．７５重量％の量で使用する。二層錠に対して、流動促進剤は、好ましくは固体投与量製剤の約０．１重量％から約１０重量％の範囲、より好ましくは約０．６５重量％の量で使用する。
適当な滑剤は、限定はしないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムまたはカルシウム、ステアリン酸、クチナ（cutina）、ＰＥＧ４０００−８０００、タルクおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、滑剤は固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％、好ましくは約２重量％から約３重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠に対して、滑剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％の範囲、より好ましくは約２重量％の量で使用する。二層錠に対して、滑剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．１重量％から約１０重量％の範囲、より好ましくは約２重量％の量で使用する。
適当な結合剤は、限定はしないが、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プレゼラチン化（pregelatinized）デンプン、微結晶性セルロース（例えば、セルロース ＭＫ ＧＲ）およびそれらの組合せを含む。存在するとき、結合剤は固体投与量剤形の約０．５重量％から約４０重量％の範囲、好ましくは約１０重量％の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。単層錠剤に対して、結合剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．５重量％から約４０重量％の範囲、より好ましくは約１０重量％の量で使用する。二層錠剤に対して、結合剤は、好ましくは固体投与量剤形の約０．５重量％から約４０重量％の範囲、より好ましくは約１０重量％の量で使用する。
適当な着色剤は、限定はしないが、酸化鉄、例えば、黄色、赤色および黒色の酸化鉄、および酸化チタンおよびそれらの組合せを含む。存在するとき、着色剤は固体投与量剤形の約０．０１重量％から約０．１重量％の範囲の量（任意のフィルム被覆前）で使用し得る。好ましい態様において、単層錠剤は着色剤を含まない。単層錠剤のフィルム被覆剤を実施例表１に挙げる。
本発明の第１の態様の固体投与量剤形は、適当な硬度、例えば、単層剤形に対して約６０Ｎから約３５０Ｎの範囲である平均硬度および二層剤形に対して約１００Ｎから約３５０Ｎの範囲である平均硬度の単層または二層錠剤投与量剤形である。このような平均硬度は固体投与量剤形をフィルム被覆する前に測定する。その点で、本発明の好ましい態様はフィルム被覆された固体投与量剤形である。適当なフィルム被覆剤は、既知であり市販されているか、または既知の方法にしたがって製造できる。一般的に、フィルム被覆物質は、物質、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、タルクおよび着色剤を含むフィルム被覆物質である。一般的に、フィルム被覆物質は、フィルム被覆錠剤の約１重量％から約７重量％の範囲であるフィルム被覆剤を提供する量で使用する。
本発明の第２の態様は、（ａ）バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質を混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法である。バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤の詳細、すなわち、源、量などは、上記本発明の第１の態様に記載している。この態様は、すべての可能な変化形態であってよく、例えば、バルサルタンを単独で混合し、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを最終混合工程で加えてもよい。
第２の態様の方法の最初の工程において、バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成する。混合は、任意の適当な方法、例えば、拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーを使用して達成できる。第２の工程において、混合物質を篩過して篩過物質を形成する。篩過は、任意の適当な方法を使用して達成できる。第２の態様の方法の第３工程において、篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成する。さらなる混合が、任意の適当な方法を使用して達成できる。
第４の工程において、混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成する。緻密化は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に緻密化は約０．５ｋＮから約９０ｋＮ、好ましくは約２０ｋＮから約６０ｋＮの範囲の緻密化力でローラー・コンパクターを使用して達成できる。緻密化は、混合粉末を一旦大型錠剤に打錠し、次いでサイズを圧縮することによっても実施し得る。
第２の態様の方法の第５の工程において、緻密化物質を粉砕し、粉砕物質を形成する。粉砕は任意の適当な方法を使用して達成できる。第６の工程において、粉砕物質を混合して混合／粉砕物質を形成する。ここでさらなる混合が任意の適当な方法を使用して達成できる。第２の態様の方法の最終工程において、混合／粉砕物質を圧縮して、単層固体投与量剤形を形成する。圧縮は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に圧縮はロータリー錠剤圧縮機を使用して達成できる。このようなロータリー錠剤圧縮機の圧縮力は一般的に約５ｋＮから約４０ｋＮの範囲である。
所望により、第２の態様の方法は（ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する工程を含む。物質をフィルム被覆する詳細、すなわち、成分、量などは、上記本発明の第１の態様に記載している。フィルム被覆は任意の適当な方法を使用して達成できる。
第３の態様において、本発明は第２の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタンの固体投与量剤形である。
第４の態様において、本発明は、ａ）バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、（ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する任意の工程を含む。
第５の態様において、本発明は第４の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形である。
第６の態様において、本発明は、ａ）バルサルタン、アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とヒドロクロロチアジドを混合して混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、（ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する任意の工程を含む。
第７の態様において、本発明は第６の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形である。
第８の態様において、本発明は、ａ）バルサルタン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して混合物質を形成し；（ｂ）該混合物質を篩過し、篩過物質を形成し；（ｃ）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；（ｄ）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；（ｅ）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；（ｆ）該粉砕物質とアムロジピンを混合して、混合／粉砕物質を形成し；そして、（ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮して、単層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法である。本発明の好ましい態様は、また、（ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する任意の工程を含む。
第９の態様において、本発明は第８の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形である。
第１０の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを粒状化してバルサルタン粒状物を形成し；（ｂ）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合してアムロジピン混合物を形成し；そして、（ｃ）該バルサルタン粒状物および該アムロジピン混合物を共緻密化して二層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法であって、ここで、ヒドロクロロチアジドがバルサルタン粒状物および／またはアムロジピン混合物中に存在する方法である。バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤の詳細、すなわち、源、量など、上記本発明の第１の態様に記載している。
第１０の態様の方法の第１の工程において、バルサルタンを薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドと粒状化してバルサルタン粒状物を形成する。バルサルタン粒状物は任意の適当な方法により形成できる。本発明の好ましい態様において、バルサルタン粒状物は、（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して混合物質を形成し；（ａ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ａ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ａ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ａ６）該粉砕物質を混合してバルサルタン粒状物を形成することにより達成する。ヒドロクロロチアジドは工程ａ１および／またはａ６で含んでもよい。
工程（ａ１）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを適当な装置、例えば、拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーに入れる。工程（ａ２）の篩過は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ａ３）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ａ４）の緻密化は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、緻密化は、約０．５ｋＮから約９０ｋＮ、好ましくは約２０−６０ｋＮの範囲である緻密化力のローラー・コンパクターを使用して達成する。緻密化は、また、混合粉末を大型錠剤に打錠した後にサイズ縮小をさせることによっても実施され得る。工程（ａ５）の粉砕は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、緻密化物質はスクリーン・ミルを介して粉砕する。工程（ａ６）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。好ましくは粉砕物質を、しばしば、薬学的に許容される添加剤、例えば、滑剤と拡散ブレンダー中で混合する。
第１０の態様の方法の第２の工程において、アムロジピンを薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドと混合し、アムロジピン混合物を形成する。アムロジピン粒状物は任意の適当な方法を使用して達成できる。好ましい態様において、混合工程（ｂ）はアムロジピンの粒状化工程を含む。アムロジピン粒状物は、限定はしないが、湿性粒状化、乾燥粒状化、溶融粒状化または乾燥混合を含む任意の適当な方法を使用して達成できる。本発明のさらに好ましい態様において、アムロジピン粒状物は、（ｂ１）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して混合物質を形成し；（ｂ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｂ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ｂ６）該粉砕物質を混合し、アムロジピン粒状物を形成することにより達成する。ヒドロクロロチアジドは工程ｂ１および／またはｂ６で含んでもよい。ヒドロクロロチアジドは、限定はしないが、湿性粒状化、乾燥粒状化、溶融粒状化または乾燥混合を含む任意の適当な方法により組み込むことができる。
工程（ｂ１）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ｂ２）の篩過は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ｂ３）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。工程（ｂ４）の緻密化は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、緻密化は約０．５ｋＮから約９０ｋＮ、好ましくは約２０ｋＮから約６０ｋＮの範囲である緻密化力でローラー・コンパクターを使用して達成する。工程（ｂ５）の粉砕は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、緻密化物質はスクリーン・ミルを介して粉砕する。工程（ｂ６）の混合は任意の適当な方法を使用して達成できる。
第１０の態様の方法の最終工程において、バルサルタン粒状物およびアムロジピン混合物を一緒に圧縮し、二層固体投与量剤形を形成する。圧縮は任意の適当な方法を使用して達成できる。一般的に、圧縮は二層ロータリー錠剤圧縮機を使用して達成する。典型的な圧縮力は約５ｋＮから約４０ｋＮの範囲である。
この態様において、ヒドロクロロチアジドはバルサルタン粒状物およびアムロジピン混合物の一方に存在する。要するに、二層固体投与量剤形のヒドロクロロチアジドの包含は任意ではなく；同じ層、すなわち、バルサルタン層またはアムロジピン層中の何れに存在するかという点でのみ変化し得る。しかしながら、他の態様においては、ヒドロクロロチアジドは別の層中に単独で存在してもよい。
所望により、第１０の態様の方法は（ｄ）二層固体投与量剤形をフィルム被覆する工程を含む。フィルム被覆物質の詳細、すなわち、成分、量などは、上記本発明の最初の態様に記載されている。フィルム被覆は任意の適当な方法を使用して達成できる。
本発明の第１１の態様は、第１０の態様の方法にしたがって製造されるバルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの二層固体投与量剤形である。
他の態様において、本発明は、（ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを粒状化してバルサルタン粒状物を形成し；（ｂ）ヒドロクロロチアジド、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを粒状化してヒドロクロロチアジド粒状物を形成し；そして、（ｃ）該バルサルタン粒状物および該ヒドロクロロチアジド粒状物を共圧縮して、二層固体投与量剤形を形成する工程を含む、バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの固体投与量剤形の製造法であって、ここで、アムロジピンがバルサルタン粒状物および／またはヒドロクロロチアジド混合物中に存在する方法である。本発明の好ましい態様において、（ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを混合して混合物質を形成し；（ａ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ａ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ａ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ａ６）該粉砕物質を混合してバルサルタン粒状物を形成する工程を含む（ａ）工程を含む。他の好ましい態様において、工程（ｂ）は、（ｂ１）ヒドロクロロチアジド、薬学的に許容される添加剤および所望によりアムロジピンを混合して混合物質を形成し；（ｂ２）該混合物質を篩過して篩過物質を形成し；（ｂ３）該篩過物質を混合して混合／篩過物質を形成し；（ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して緻密化物質を形成し；（ｂ５）該緻密化物質を粉砕して粉砕物質を形成し；そして、（ｂ６）該粉砕物質を混合してヒドロクロロチアジド粒状物を形成する工程を有する粒状化方法を含む。本発明の他の好ましい態様は、また、（ｄ）二層固体投与量剤形をフィルム被覆する任意の工程を含む。アムロジピンは工程ａ１および／またはａ６ならびに工程ｂ１および／またはｂ６で含んでもよい。
本発明のさらに他の態様は、高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、卒中、左心室肥大、認知機能障害、頭痛または慢性心不全の処置法である。該方法はバルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固体投与量剤形をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む。好ましい態様において、固体投与量剤形を対象に経口投与する。
今回、本発明の特定の態様を下記実施例により説明する。これらの実施例は単に本発明を説明するための記載であり、いかなるときも本発明の範囲を限定するととるべきでないことと理解すべきである。
実施例１
１６０／１２．５／５ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤」を下記表１に記載されている成分を使用して製造した。
表１
Figure 2009542709
 ＊−５ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、該篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のために滑剤の所望の配合を達成するものであり、ある場合によっては、成分Ａ−Ｇのバッチ一部と組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量剤形に圧縮し、単層固体投与量剤形を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためにＢおよびＨの所望の配合を達成するためであり、場合によっては、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのバッチの一部と組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためにＢ、ＣおよびＨの所望の配合を達成するためであり、場合によっては、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのバッチの一部と組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
実施例２
１６０／１２．５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤を下記表２に記載されている成分を使用して製造した。
表２
Figure 2009542709
 ＊−１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを通して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のために滑剤の所望の配合を達成するためであり、場合によっては、成分Ａ−Ｇのバッチの一部と組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢ、ＣおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
実施例３
１６０／２５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤を下記表３に記載されている成分を使用して製造した。
表３
Figure 2009542709
 ＊−１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｇの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢ、ＣおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
実施例４
１６０／２５／５ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤を下記表４に記載されている成分を使用して製造した。
表４
Figure 2009542709
 ＊−５ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｇの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢ、ＣおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
実施例５
３２０／２５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの単層固体投与量製剤を下記表５に記載されている成分を使用して製造した。
表５
Figure 2009542709
 ＊−１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
成分Ａ−Ｇを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｈと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｇの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をローター錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＢおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧを拡散ブレンダーに入れ、混合する。次に、混合物質を篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｂ、ＣおよびＨと混合する（この第２の混合工程は粒状化のためのＢ、ＣおよびＨの所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧの再分割したバッチと組み合わせる）。次に、混合／粉砕物質をロータリー錠剤圧縮機を使用して単層固体投与量製剤に圧縮し、単層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
実施例６
１６０／１２．５／５；１６０／１２．５／１０；１６０／２５／５；１６０／２５／１０および３２０／２５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの二層固体投与量製剤を下記表６および表７に記載されている成分を使用して製造した。
表６
Figure 2009542709
 ＊−１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
表７
Figure 2009542709
 ａ１０ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する；ｂ５ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
最初に、バルサルタンを拡散ブレンダーで成分Ａ−Ｆと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｇと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｆの再分割したバッチと組み合わせる）。
第２に、ベシル酸アムロジピンを拡散ブレンダーで成分Ｈ−Ｌと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｍと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ｈ−Ｌの再分割したバッチと組み合わせる）。
最後に、バルサルタン粒状物およびアムロジピン粒状物を二層ロータリー錠剤圧縮機を使用して二層固体投与量製剤に圧縮し、二層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
実施例７
１６０／１２．５／５；１６０／１２．５／１０；１６０／２５／５；１６０／２５／１０および１６０／１２．５／５ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの二層固体投与量製剤を下記表８および９に記載されている成分を使用して製造した。
表８
Figure 2009542709
 ＊−５ｍｇのアムロジピン遊離塩基に対応する
表９
Figure 2009542709
最初に、バルサルタンを拡散ブレンダーで成分Ａ−Ｅと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｆと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｅの再分割したバッチと組み合わせる）。
第２に、ベシル酸アムロジピンを拡散ブレンダーで成分Ｇ−Ｌと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｍと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ｇ−Ｌの再分割したバッチと組み合わせる）。
最後に、バルサルタン粒状物およびアムロジピン粒状物を二層ロータリー錠剤圧縮機を使用して二層固体投与量製剤に圧縮し、二層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
実施例８
１６０／１２．５／５；１６０／１２．５／１０；１６０／２５／５；１６０／２５／１０および３２０／２５／１０ＭＧの錠剤
バルサルタン、アムロジピンおよびＨＣＴＺの二層固体投与量製剤を下記表１０および１１に記載されている成分を使用して製造した。
表１０
Figure 2009542709
 表１１
Figure 2009542709
最初に、バルサルタンを拡散ブレンダーで成分Ａ−Ｆと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｇと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ａ−Ｆの再分割したバッチと組み合わせる）。
第２に、ＨＣＴＺを拡散ブレンダーで成分Ｈ−Ｌと混合することにより粒状化する。次に、混合物質を篩いを介して篩過する。次に、篩過物質を拡散ブレンダーで再び混合する。次に、混合／篩過物質をローラー・コンパクターを使用して緻密化する。緻密化物質を篩いを介して粉砕し、次に拡散ブレンダーで成分Ｍと混合する（この第２の混合工程は粒状化のための滑剤の所望のレベルに達し、ある場合において、成分Ｈ−Ｌの再分割したバッチと組み合わせる）。
最後に、バルサルタン粒状物およびアムロジピン粒状物を二層ロータリー錠剤圧縮機を使用して二層固体投与量製剤に圧縮し、二層固体投与量製剤を所望によりフィルム被覆する。
本発明は特定の態様に関して上記したが、多数の変化、改良および変法が本明細書に記載の本発明の概念から逸脱することなく作成することができることが明らかである。したがって、このような変化、改良および変法すべて、添付の特許請求の範囲の精神および広範な範囲内に包含されることを意図する。本明細書で引用されたすべての特許出願、特許および他の文献のそれらの内容を出典明示により包含させる。

Claims (28)

  1. バルサルタン；
    アムロジピン；
    ヒドロクロロチアジド；および
    バルサルタンの固体投与量剤形の製造のために適当な薬学的に許容される添加剤
    を含む固体投与量剤形。
  2. アムロジピンがベシル酸アムロジピン形態で提供されている、請求項１の固体投与量剤形。
  3. 固体投与量剤形が単層錠剤形をとる、請求項１の固体投与量剤形。
  4. 固体投与量剤形が二層錠剤形をとる、請求項１の固体投与量剤形。
  5. 二層錠が、第１の層でバルサルタンおよびヒドロクロロチアジドを、第２の層でアムロジピンを有する、請求項４の固体投与量剤形。
  6. 二層錠が、第１の層でバルサルタンを、第２の層でアムロジピンおよびヒドロクロロチアジドを有する、請求項４の固体投与量剤形。
  7. バルサルタンが約８０ｍｇから約６４０ｍｇの範囲の量で使用されている、請求項１の固体投与量剤形。
  8. バルサルタンが１６０ｍｇおよび３２０ｍｇから選択される量で使用されている、請求項７の固体投与量剤形。
  9. アムロジピンが約２．５ｍｇから約２０ｍｇの範囲の量で使用されている、請求項１の固体投与量剤形。
  10. アムロジピンが５ｍｇおよび１０ｍｇから選択される量で使用されている、請求項９の固体投与量剤形。
  11. ヒドロクロロチアジドが約６．２５ｍｇから約５０ｍｇの範囲の量で使用されている、請求項１の固体投与量剤形。
  12. ヒドロクロロチアジドが１２．５ｍｇおよび２５ｍｇから選択される量で使用されている、請求項１の固体投与量剤形。
  13. 薬学的に許容される添加剤が希釈剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、結合剤、着色剤およびそれらの組合せからなる群から選択されている、請求項１の固体投与量剤形。
  14. （ａ）バルサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
    （ｂ）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
    （ｃ）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
    （ｄ）該混合／篩過物質を緻密化（compacting）して、緻密化（compacted）物質を形成し；
    （ｅ）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；
    （ｆ）該粉砕物質を混合して、混合／粉砕物質を形成し；そして、
    （ｇ）該混合／粉砕物質を圧縮（compressing）して、単層固体投与量剤形を形成する
    工程を含む固体投与量剤形の製造法。
  15. （ｈ）単層固体投与量剤形をフィルム被覆する
    工程をさらに含む請求項１４に記載の方法。
  16. （ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを粒状化して、バルサルタン粒状物を形成し；
    （ｂ）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤および所望によりヒドロクロロチアジドを混合して、アムロジピン混合物を形成し；そして、
    （ｃ）該バルサルタン粒状物および該アムロジピン混合物を共圧縮して、二層固体投与量剤形を形成する
    工程を含む固体投与量剤形の製造法であって、ここで、ヒドロクロロチアジドがバルサルタン粒状物および／またはアムロジピン混合物中に存在している方法。
  17. 工程（ａ）が
    （ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤およびヒドロクロロチアジドを混合して、混合物質を形成し；
    （ａ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
    （ａ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
    （ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
    （ａ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
    （ａ６）該粉砕物質を混合して、バルサルタン粒状物を形成する
    工程を含む、請求項１６に記載の方法。
  18. 工程（ａ）が
    （ａ１）バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
    （ａ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
    （ａ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
    （ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
    （ａ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
    （ａ６）該粉砕物質を混合して、ヒドロクロロチアジドバルサルタン粒状物を形成する
    工程を含む、請求項１６に記載の方法。
  19. 工程（ｂ）が
    （ｂ１）アムロジピン、薬学的に許容される添加剤およびヒドロクロロチアジドを混合して、混合物質を形成し；
    （ｂ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
    （ｂ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
    （ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
    （ｂ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
    （ｂ６）該粉砕物質を混合して、アムロジピン粒状物を形成する
    工程を含む粒状化方法を含む、請求項１６に記載の方法。
  20. 工程（ｂ）が
    （ｂ１）アムロジピンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
    （ｂ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
    （ｂ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
    （ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
    （ｂ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
    （ｂ６）該粉砕物質およびヒドロクロロチアジドを混合して、アムロジピン粒状物を形成する
    工程を含む粒状化方法を含む、請求項１６に記載の方法。
  21. （ｄ）二層固体投与量剤形をフィルム被覆する
    工程をさらに含む請求項１６に記載の方法。
  22. （ａ）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤およびアムロジピンを混合して、バルサルタン粒状物を形成し；
    （ｂ）ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、ヒドロクロロチアジド混合物を形成し；そして、
    （ｃ）該バルサルタン粒状物および該ヒドロクロロチアジド混合物を共圧縮して、二層固体投与量剤形を形成する
    工程を含む固体投与量剤形の製造法。
  23. 工程（ａ）が
    （ａ１）バルサルタン、薬学的に許容される添加剤およびアムロジピンを混合して、混合物質を形成し；
    （ａ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
    （ａ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
    （ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
    （ａ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
    （ａ６）該粉砕物質を混合して、バルサルタン粒状物を形成する
    工程を含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 工程（ａ）が
    （ａ１）バルサルタンおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
    （ａ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
    （ａ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
    （ａ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
    （ａ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
    （ａ６）該粉砕物質およびアムロジピンを混合して、バルサルタン粒状物を形成する
    工程を含む、請求項２２に記載の方法。
  25. 工程（ｂ）が
    （ｂ１）ヒドロクロロチアジドおよび薬学的に許容される添加剤を混合して、混合物質を形成し；
    （ｂ２）該混合物質を篩過して、篩過物質を形成し；
    （ｂ３）該篩過物質を混合して、混合／篩過物質を形成し；
    （ｂ４）該混合／篩過物質を緻密化して、緻密化物質を形成し；
    （ｂ５）該緻密化物質を粉砕して、粉砕物質を形成し；そして、
    （ｂ６）該粉砕物質を混合して、ヒドロクロロチアジド粒状物を形成する
    工程を含む粒状化方法を含む、請求項２２に記載の方法。
  26. （ｄ）二層固体投与量剤形をフィルム被覆する
    工程をさらに含む請求項２２に記載の方法。
  27. 高血圧、鬱血性心不全、狭心症、心筋梗塞、動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋疾患、腎不全、末梢血管障害、卒中、左心室肥大、認知機能障害、頭痛または慢性心不全を処置する方法であって、請求項１に記載の固体投与量剤形をこのような処置を必要とする対象に投与することを含む方法。
  28. 固体投与量剤形を対象に経口投与する、請求項２７に記載の処置法。
JP2009518503A 2006-06-27 2007-06-26 バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固体投与量剤形およびその製造法 Pending JP2009542709A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80588306P 2006-06-27 2006-06-27
PCT/US2007/072097 WO2008002905A2 (en) 2006-06-27 2007-06-26 Solid dosage forms of valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide and method of making the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2009542709A true JP2009542709A (ja) 2009-12-03
JP2009542709A5 JP2009542709A5 (ja) 2010-08-19

Family

ID=38662673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009518503A Pending JP2009542709A (ja) 2006-06-27 2007-06-26 バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固体投与量剤形およびその製造法

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20100003321A1 (ja)
EP (1) EP2037893A2 (ja)
JP (1) JP2009542709A (ja)
KR (1) KR20090021191A (ja)
CN (2) CN101478956B (ja)
AR (1) AR061627A1 (ja)
AU (1) AU2007265138A1 (ja)
BR (1) BRPI0713785A2 (ja)
CA (1) CA2654986A1 (ja)
CL (1) CL2007001870A1 (ja)
EC (1) ECSP088987A (ja)
HK (1) HK1133818A1 (ja)
IL (1) IL195797A0 (ja)
MA (1) MA30529B1 (ja)
MX (1) MX2008016532A (ja)
NO (1) NO20090314L (ja)
NZ (1) NZ573295A (ja)
PE (2) PE20120542A1 (ja)
RU (1) RU2449786C2 (ja)
TN (1) TNSN08538A1 (ja)
TW (1) TW200808379A (ja)
WO (1) WO2008002905A2 (ja)
ZA (1) ZA200810053B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013253026A (ja) * 2012-06-05 2013-12-19 Nipro Corp アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物
WO2014058047A1 (ja) * 2012-10-12 2014-04-17 味の素株式会社 カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法
JP2015504878A (ja) * 2011-12-26 2015-02-16 ノバルティス アーゲー 錠剤及び有核剤
JP2018519241A (ja) * 2016-05-30 2018-07-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3239B1 (ar) * 2008-09-22 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات جالينية من مركبات عضوية
US20120107397A1 (en) * 2009-07-03 2012-05-03 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of valsartan
BR112012007085B8 (pt) 2009-09-30 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
CN102091069A (zh) * 2009-12-11 2011-06-15 浙江华海药业股份有限公司 缬沙坦和氨氯地平的复方制剂及其制备方法
CN101897675B (zh) * 2010-02-10 2012-11-21 温士顿医药股份有限公司 含有凡尔沙坦或其药学上可接受的盐的固体剂型口服医药组成物
CN101829111B (zh) * 2010-05-23 2014-12-17 浙江华海药业股份有限公司 含有缬沙坦的固体制剂及其制备方法
CN102716132B (zh) * 2011-03-29 2015-09-30 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片及其制备方法
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN102614190A (zh) * 2012-04-17 2012-08-01 北京哈三联科技股份有限公司 含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的片剂及其制备方法
MX358211B (es) 2012-07-23 2018-08-10 Landsteiner Scient S A De C V Una composición farmacéutica de liberación comprendiendo hidroclorotiazida, losartán y basilato de amlodipino.
CN103655580B (zh) * 2012-08-28 2017-12-01 海南中济医药科技有限公司 一种含有缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法
CN102846625A (zh) * 2012-10-18 2013-01-02 海口华仕联医药科技有限公司 一种稳定的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合及其制备方法
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
PT2981271T (pt) 2013-04-05 2019-02-19 Boehringer Ingelheim Int Utilizações terapêuticas de empagliflozina
WO2014170383A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CZ2013783A3 (cs) 2013-10-08 2015-04-15 Zentiva, K. S Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan
CN105106962A (zh) * 2015-08-29 2015-12-02 西安力邦肇新生物科技有限公司 一种复方降压制剂及其应用
KR20230074610A (ko) 2017-02-27 2023-05-30 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 엔도텔린 관련 질환의 치료를 위한 4-피리미딘술파미드 유도체와 활성 성분의 조합물
US11382866B2 (en) * 2017-07-06 2022-07-12 Mankind Pharma Ltd. Fixed dose pharmaceutical composition of valsartan and sacubitril
WO2022132067A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Stable bilayer tablet compositions
CN113171352A (zh) * 2021-04-15 2021-07-27 海南锦瑞制药有限公司 一种沙坦类降压复方制剂的制备方法
GR1010320B (el) * 2021-08-04 2022-10-11 Win Medica Φαρμακευτικη Ανωνυμη Εταιρεια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ιρβεσαρτανης, υδροχλωροθειαζιδης και αμλοδιπινης

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004514703A (ja) * 2000-12-01 2004-05-20 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物の組合せ剤
JP2005533023A (ja) * 2002-05-17 2005-11-04 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物の組合せ

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057344A (en) * 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
EP0795327A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-17 Pfizer Inc. Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin
RU2188636C2 (ru) * 1998-03-26 2002-09-10 Др. Редди'С Лабораторис Лтд. Стабильный фармацевтический препарат, содержащий амлодипина безилат и атенолол
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
PT1467712E (pt) * 2002-01-16 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Comprimido farmacêutico de duas camadas compreendendo telmisartan e hidroclorotiazida
US6869970B2 (en) 2002-02-04 2005-03-22 Novartis Ag Crystalline salt forms of valsartan
AUPS236902A0 (en) * 2002-05-16 2002-06-13 Northern Sydney Area Health Service Composition and method for treating hypertension
KR100580168B1 (ko) 2003-03-21 2006-05-16 삼성전자주식회사 다중 홈 에이전트 제어장치 및 방법
WO2005070463A2 (en) 2004-01-12 2005-08-04 Sepracor, Inc. Compositions comprising (s)-amlodipine malate and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
AU2005245026B2 (en) 2004-05-21 2010-07-01 Accu-Break Technologies, Inc. Immediate release pharmaceutical tablets with height greater than width
CN103083318A (zh) * 2004-11-05 2013-05-08 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂
CN100389830C (zh) * 2005-05-08 2008-05-28 广州市施柏医药科技有限公司 一种治疗高血压的药物组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004514703A (ja) * 2000-12-01 2004-05-20 ノバルティス　アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物の組合せ剤
JP2005533023A (ja) * 2002-05-17 2005-11-04 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 有機化合物の組合せ

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015504878A (ja) * 2011-12-26 2015-02-16 ノバルティス アーゲー 錠剤及び有核剤
JP2013253026A (ja) * 2012-06-05 2013-12-19 Nipro Corp アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物
WO2014058047A1 (ja) * 2012-10-12 2014-04-17 味の素株式会社 カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法
JP2015003915A (ja) * 2012-10-12 2015-01-08 味の素株式会社 カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法
JP2018519241A (ja) * 2016-05-30 2018-07-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090021191A (ko) 2009-02-27
AR061627A1 (es) 2008-09-10
CN101478956A (zh) 2009-07-08
US8475839B2 (en) 2013-07-02
PE20120542A1 (es) 2012-05-14
TNSN08538A1 (en) 2010-04-14
WO2008002905A3 (en) 2008-12-11
PE20080991A1 (es) 2008-09-05
EP2037893A2 (en) 2009-03-25
RU2449786C2 (ru) 2012-05-10
HK1133818A1 (en) 2010-04-09
ZA200810053B (en) 2009-11-25
ECSP088987A (es) 2009-01-30
MA30529B1 (fr) 2009-06-01
NZ573295A (en) 2012-01-12
RU2009102273A (ru) 2010-08-10
CN101478956B (zh) 2013-03-20
AU2007265138A1 (en) 2008-01-03
US20100003321A1 (en) 2010-01-07
CA2654986A1 (en) 2008-01-03
MX2008016532A (es) 2009-01-19
CN103169711A (zh) 2013-06-26
CL2007001870A1 (es) 2008-06-13
IL195797A0 (en) 2009-09-01
NO20090314L (no) 2009-01-26
TW200808379A (en) 2008-02-16
US20120164218A1 (en) 2012-06-28
BRPI0713785A2 (pt) 2012-10-30
WO2008002905A2 (en) 2008-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009542709A (ja) バルサルタン、アムロジピンおよびヒドロクロロチアジドの固体投与量剤形およびその製造法
JP2009542709A5 (ja)
JP2013091660A (ja) バルサルタンとアムロジピンの固体投与形態およびその製造方法
WO2008096369A2 (en) Pharmaceutical formulation for use in hiv therapy
JP2016536285A (ja) アムロジピン及びバルサルタンを含む安定な医薬組成物
EP2394638B1 (en) New pharmaceutical combinations
KR101033975B1 (ko) 직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형
CN101780090B (zh) 一种含缬沙坦和氢氯噻嗪的片剂
AU2013100626A4 (en) Solid dosage forms of valsartan and amlodipine and method of making the same
KR20110033171A (ko) 직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형
AU2011203238A1 (en) Solid dosage forms of valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide and method of making the same
AU2013200050A1 (en) Solid dosage forms of valsartan and amlodipine and method of making the same

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100625

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100625

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121204

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130301

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130716