CN103169711A - 缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法 - Google Patents

缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103169711A
CN103169711A CN2013100435988A CN201310043598A CN103169711A CN 103169711 A CN103169711 A CN 103169711A CN 2013100435988 A CN2013100435988 A CN 2013100435988A CN 201310043598 A CN201310043598 A CN 201310043598A CN 103169711 A CN103169711 A CN 103169711A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sieves
solid dosage
dosage forms
mix
valsartan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2013100435988A
Other languages
English (en)
Inventor
Y·曹
Y·乔希
P·李
M·普迪派迪
A·E·罗伊斯
R·F·瓦格纳
J·朱
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38662673&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103169711(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN103169711A publication Critical patent/CN103169711A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

本发明涉及缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法，还涉及制备缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合的单层、双层和三层固体剂型。

Description

缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法
本申请为2007年6月26日提交的、发明名称为“缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法”的PCT申请PCT/US2007/072097的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2008年12月26日，申请号为200780024142.X。 
技术领域
本发明涉及含有缬沙坦、氨氯地平和利尿剂例如氢氯噻嗪的组合的固体剂型制剂，以及制备所述固体剂型的方法和用所述固体剂型治疗个体的方法。 
背景技术
开发某些活性成分的固定组合的固体剂型制剂是具有挑战性的。如本文所用，“固定组合”指两种或多种药物或活性成分的组合存在于单一剂量单位例如片剂或胶囊中；还如本文所用，“自由组合”指同时但作为两个或多个剂量单位给药的两种或多种药物或活性成分的组合。当配制固定组合固体剂型制剂时，目的是提供方便患者的活性成分组合剂型(其与相同活性成分相应的自由组合是生物等价的)和/或产生胜过个体成分的药效(pharmacodynakic)作用。因为由用于组合的药物的药物代谢动力学性质和制药性质引起的多重挑战，所以开发与自由组合生物等价的固定组合剂型是具有挑战性的。 
例如，缬沙坦具有仅约25%(宽范围为10-35%)的绝对口服生物利用度。缬沙坦还具有pH-依赖的溶解性，因此，它经历胃肠道酸性环境中的 极微溶至中性环境中的可溶解。此外，由于其低的堆密度，开发方便患者的缬沙坦口服剂型是具有挑战性的。氨氯地平苯磺酸盐微溶于水中，并具有64-90%的绝对生物利用度。氢氯噻嗪微溶于水中，并具有60-80%的口服生物利用度。作为这些复杂的生物药剂学性质的结果，开发与其自由组合生物等价的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固定组合剂型是具有挑战性的。 
因此，与相应的自由组合生物等价的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固定组合固体剂型制剂是合乎需要的。 
发明内容
在第一个实施方案中，本发明涉及包含缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合的固体剂型和适于制备固体剂型的药学上可接受的添加剂。在本发明的优选实施方案中，氨氯地平游离碱以氨氯地平苯磺酸盐的形式提供，并且药学上可接受的添加剂选自稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、着色剂和其组合。 
在本发明的某些优选实施方案中，固体剂型是单层片剂。在本发明的其它优选实施方案中，固体剂型是双层片剂，例如在一层中含有缬沙坦和氢氯噻嗪，另一层中含有氨氯地平；或者一层中含有缬沙坦，另一层中含有氨氯地平和氢氯噻嗪；或者一层中含有缬沙坦和氨氯地平，另一层中含有氢氯噻嗪。在本发明的其它优选实施方案中，固体剂型是三层片剂，例如在独立的层中含有全部三种活性物质。在所述单层或双层固体剂型中所用的缬沙坦的量优选是约40mg至约640mg、优选80mg至640mg、并更优选是160mg或320mg。在所述单层或双层固体剂型中所用的氨氯地平的量优选是约2.5mg至约20mg、并更优选是5mg或10mg。在所述单层或双层固体剂型中所用的氢氯噻嗪的量优选是约6.25mg至约50mg，并更优选是12.5mg或25mg。 
在第二个实施方案中，本发明涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：(a)混合缬沙坦、氨氯地平、氢氯 噻嗪和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；(b)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(c)混合过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(d)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(e)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；(f)混合上述研磨的物质以形成混合的/研磨的物质；和(g)压制上述混合的/研磨的物质以形成单层固体剂型。本发明的一个优选的实施方案还包括任选的步骤，即步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。 
在第三个实施方案中，本发明涉及根据第二个实施方案的方法制备的缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型。 
在第四个实施方案中，本发明涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：(a)混合缬沙坦和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；(b)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(c)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(d)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(e)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；(f)将上述研磨的物质与氨氯地平和氢氯噻嗪混合以形成混合的/研磨的物质；和(g)压制上述混合的磨的物质以形成单层固体剂型。本发明的一个优选的实施方案还包括任选的步骤，即步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。 
在第五个实施方案中，本发明涉及根据第四个实施方案的方法制备的缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型。 
在第六个实施方案中，本发明涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：(a)混合缬沙坦、氨氯地平和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；(b)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(c)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(d)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(e)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；(f)将上述研磨的物质与氢氯噻嗪混合以形成混合的/研磨的物质；和(g)压制上述混合的/研磨的物质以形成单层固体剂型。本发明的一优选的实施方案还包括任选的步骤，即步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。 
在第七个实施方案中，本发明涉及根据第六个实施方案的方法制备的缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型。 
在第八个实施方案中，本发明涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：(a)混合缬沙坦、氢氯噻嗪和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；(b)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(c)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(d)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(e)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；(f)将上述研磨的物质与氨氯地平混合以形成混合的/研磨的物质；和(g)压制上述混合的/研磨的物质以形成单层固体剂型。本发明的一优选的实施方案还包括任选的步骤，即步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。 
在第九个实施方案中，本发明涉及根据第八个实施方案的方法制备的缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型。 
在第十个实施方案中，本发明涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：(a)将缬沙坦、药学上可接受的添加剂和任选的氢氯噻嗪制粒以形成缬沙坦颗粒；(b)将氨氯地平、药学上可接受的添加剂和任选的氢氯噻嗪制粒以形成氨氯地平颗粒；和(c)将缬沙坦颗粒和氨氯地平颗粒压制在一起以形成双层固体剂型，其中氢氯噻嗪存在于缬沙坦颗粒和/或氨氯地平混合物中。在本发明的一优选实施方案中，步骤(a)包括下列步骤：(a1)混合缬沙坦、药学上可接受的添加剂和任选的氢氯噻嗪以形成混合的物质；(a2)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(a3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(a4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(a5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和(a6)混合上述研磨的物质以形成缬沙坦颗粒。在另一个优选实施方案中，步骤(b)包括具有下列步骤的制粒方法：(b1)混合氨氯地平、药学上可接受的添加剂和任选的氢氯噻嗪以形成混合的物质；(b2)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(b3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(b4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(b5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和(b6)混合上述研磨的物质以形成氨氯地平颗粒。本发明的另一个优选实施方案还包括任选的步骤，即步骤(d)将双层固体剂型膜包衣。氢氯噻嗪可以在步骤a1和/或a6，以及在步骤 b1和/或b6中加入。 
在第十一个实施方案中，本发明涉及根据第十个实施方案的方法制备的缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型。 
在另一个实施方案中，本发明涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：(a)将缬沙坦、药学上可接受的添加剂和任选的氨氯地平制粒以形成缬沙坦颗粒；(b)将氢氯噻嗪、药学上可接受的添加剂和任选的氨氯地平制粒以形成氢氯噻嗪颗粒；和(c)将缬沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒压制在一起以形成双层固体剂型，其中氨氯地平存在于缬沙坦颗粒和/或氢氯噻嗪混合物中。在本发明的一优选实施方案中，步骤(a)包括下列步骤：(a1)混合缬沙坦、药学上可接受的添加剂和任选的氨氯地平以形成混合的物质；(a2)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(a3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(a4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(a5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和(a6)混合上述研磨的物质以形成缬沙坦颗粒。在另一个优选实施方案中，步骤(b)包括具有下列步骤的制粒方法：(b1)混合氢氯噻嗪、药学上可接受的添加剂和任选的氨氯地平以形成混合的物质；(b2)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(b3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(b4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(b5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和(b6)混合上述研磨的物质以形成氢氯噻嗪颗粒。本发明的另一个优选实施方案还包括任选的步骤，即步骤(d)将双层固体剂型膜包衣。氨氯地平可以在步骤a1和/或a6，以及步骤b1和/或b6中加入。 
本发明的另一个实施方案涉及治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肾功能不全、周围性血管疾病、中风、左心室肥大、认知功能障碍、头痛或慢性心力衰竭的方法，所述方法包括将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型给药至需要该种治疗的个体。在一优选实施方案中，将固体剂型口服给药至个体。 
发明详述 
本发明涉及含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合的固体剂型。 
本发明的第一个实施方案涉及包含缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的组合及适于制备固体剂型的药学上可接受的添加剂的固体剂型。本发明的固体剂型可以采用下列形式：单层片剂(在一层中含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪)或双层片剂(例如在一层中含有缬沙坦，并在另一层中含有氨氯地平和氢氯噻嗪；或者在一层中含有缬沙坦和氢氯噻嗪，并在另一层中含有氨氯地平；或者在一层中含有缬沙坦和氨氯地平，并在另一层中含有氢氯噻嗪)或三层片剂(在独立的层中均含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪)或三层片剂(其由被非-活性层分开的两个活性层(氨氯地平+HCTZ、氨氯地平+缬沙坦)和第三层(缬沙坦或HCTZ或氨氯地平)组成)。 
适于在本发明中使用的缬沙坦((S)-N-戊酰基-N-{[2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基]-甲基}-缬氨酸)可以从商业来源购买或者可以根据已知的方法制备。例如缬沙坦的制备描述于U.S.专利号5,399,578中，将其全部内容引入文中作为参考。对本发明来讲，缬沙坦可以以其游离形式以及任何适当的盐形式使用。 
在单层片剂或双层片剂或三层片剂中，缬沙坦通常以约40mg至约640mg、优选约80mg至约320mg、并更优选约160mg或约320mg的量使用。上述缬沙坦的量指在给定的固体剂型中存在的游离缬沙坦或其盐的量。 
适于在本发明中使用的氨氯地平(3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸酯苯磺酸盐)可以从商业来源购买或者可以根据已知的方法制备。对本发明来讲，氨氯地平可以以其游离形式以及任何适当的盐形式使用；在本发明的优选实施方案中，通过使用氨氯地平苯磺酸盐将氨氯地平游离碱提供给固体剂型。 
在单层片剂或双层片剂或三层片剂中，氨氯地平以约2.5mg至约20mg、优选约5mg至约10mg、并更优选地是约5mg或约10mg的量使用。上述氨氯地平的量指在给定的固体剂型中存在的游离氨氯地平的量。 
适于在本发明中使用的氢氯噻嗪可以从商业来源购买或者可以根据已 知的方法制备。对本发明来讲，氢氯噻嗪可以其游离形式以及任何适当的盐形式使用。 
在单层片剂或双层片剂或三层片剂中，氢氯噻嗪以约6.25mg至约50mg、优选约12.5mg至约25mg、并更优选约12.5mg或约25mg的量使用。上述氢氯噻嗪的量指在给定的固体剂型中存在的游离氢氯噻嗪的量。 
适于在本发明中使用的药学上可接受的添加剂包括(不限于)稀释剂或填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、着色剂和其组合。在固体剂型制剂中每种添加剂的量可以在本领域常规范围内变化。 
适当的稀释剂包括(不限于)微晶纤维素(例如纤维素MK GR)、甘露醇、蔗糖或其它糖或糖衍生物、低级-取代的羟基丙基纤维素、磷酸二钙、乳糖和其组合。当稀释剂存在时，其可以以固体剂型重量(在任何任选的膜包衣之前)的约10%至约80%、优选约32%至约51%的量使用。对于单层片剂而言，稀释剂优选以固体剂型重量的约10%至约80%、更优选约32%至约39%的量使用。对于双层片剂而言，稀释剂优选以固体剂型重量的约10%至约80%、更优选约47%至约51%的量使用。 
适当的崩解剂包括(不限于)交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、L-羟基丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和其组合。当崩解剂存在时，其可以以固体剂型重量(在任何任选的膜包衣之前)的约0.5%至约50%、优选约5%至约14%的量使用。对于单层片剂而言，崩解剂优选以固体剂型重量的约0.5%至约50%、更优选约5%至约14%的量使用。对于双层片剂而言，崩解剂优选以固体剂型重量的约0.5%至约50%、更优选以约7%至约10%的量使用。 
适当的助流剂包括(不限于)胶体二氧化硅(例如Aerosil200)、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和其组合。当助流剂存在时，其可以以固体剂型重量(在任何任选的膜包衣之前)的约0.1%至约10%、优选约0.6%至约0.8%的量使用。对于单层片剂而言，助流剂优选以固体剂型重量的约0.1%至约10%、更优选约0.75%的量使用。对于双层片剂而言，助流剂优选以固体剂型重量的约0.1%至约10%、更优选以约0.65%的量使用。 
适当的润滑剂包括(不限于)硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸铝或硅酸钙、硬脂酸、cutina、PEG4000-8000、滑石粉和其组合。当润滑剂存在时，其可以以固体剂型重量(在任何任选的膜包衣之前)的约0.1%至约10%、优选约2%至约3%的量使用。对于单层片剂而言，润滑剂优选以固体剂型重量的约0.1%至约10%、更优选约2%的量使用。对于双层片剂而言，润滑剂优选以固体剂型重量的约0.1%至约10%、更优选约2%的量使用。 
适当的粘合剂包括(不限于)聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、微晶纤维素(例如纤维素MK GR)和其组合。当粘合剂存在时，其可以以固体剂型重量(在任何任选的膜包衣之前)的约0.5%至约40%、优选约10%的量使用。对于单层片剂而言，粘合剂优选以固体剂型重量的约0.5%至约40%、更优选约10%的量使用。对于双层片剂而言，粘合剂优选以固体剂型重量的约0.5%至约40%、更优选约10%的量使用。 
适当的着色剂包括(不限于)氧化铁例如黄色、红色和黑色的氧化铁和二氧化钛及其组合。当着色剂存在时，其可以以固体剂型重量(在任何任选的膜包衣之前)的约0.01%至约0.1%的量使用。在优选的实施方案中，单层片剂不含着色剂。将单层片剂的膜包衣在实施例的表格中给出。 
本发明的第一个实施方案的固体剂型是适当硬度的单层或双层片剂剂型，例如对于单层剂型而言平均硬度为约60N至约350N，对于双层剂型而言平均硬度为约100N至约350N。在将任何膜包衣施用至固体剂型之前测定所述平均硬度。就以上而言，本发明的优选实施方案涉及膜包衣的固体剂型。适当的膜包衣是公知的并是可商业购买的或者可以根据公知的方法制备。膜包衣材料通常是包含例如羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、滑石粉和着色剂材料的聚合体膜包衣材料。一般来讲，膜包衣材料以能提供膜包衣片剂重量的约1%至约7%的膜包衣的量来使用。 
本发明的第二个实施方案涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：(a)混合缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；(b)将上述混合的物质过筛 以形成过筛的物质；(c)混合过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(d)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(e)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；(f)混合上述研磨的物质以形成混合的/研磨的物质；和(g)压制上述混合的/研磨的物质以形成单层固体剂型。关于缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪和药学上可接受的添加剂的详情即来源、量等如上面本发明第一个实施方案所述。本实施方案可以为所有可能的变通形式，例如缬沙坦可以被单独混合，并且氨氯地平和氢氯噻嗪可以在最后的混合步骤中加入。 
在第二个实施方案的方法的第一步中，将缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪和药学上可接受的添加剂混合以形成混合的物质。可以使用任何适当的手段(means)例如扩散搅拌机或扩散混合机完成混合。在第二步中，将混合物质过筛以形成过筛的物质。可以采用任何适当的手段完成过筛。在第二个实施方案的方法的第三步中，将过筛物质混合以形成混合的/过筛的物质。还是可以使用任何适当的手段完成混合。 
在第四步中，将混合的/过筛的物质压紧以形成压紧的物质。可以使用任何适当的手段完成压紧。通常使用具有约0.5kN至约90kN、优选约20kN至约60kN的压紧力的滚筒压紧器来完成所述压紧。还可以通过将混合的粉末压入到大的片剂中，然后使上述大的片剂尺寸缩小来完成压紧。 
在第二个实施方案的方法的第五步中，将压紧的物质研磨以形成研磨的物质。可以使用任何适当的手段完成研磨。在第六步中，将研磨的物质混合以形成混合的/研磨的物质。此处可以使用任何适当的手段完成再次混合。在第二个实施方案的方法的最后步骤中，将混合的/研磨的物质压制以形成单层固体剂型。可以使用任何适当的手段完成压制。通常使用旋转压片机完成所述的压制。对于所述旋转压片机而言，压制力通常是约5kN至约40kN。 
任选地，第二个实施方案的方法包括步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。关于膜包衣材料的详情即组分、量等如上面本发明第一个实施方案所述的。可以使用任何适当的手段完成膜包衣。 
在第三个实施方案中，本发明涉及根据第二个实施方案的方法制备的 缬沙坦的固体剂型。 
在第四个实施方案中，本发明涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：(a)混合缬沙坦和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；(b)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(c)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(d)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(e)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；(f)将上述研磨的物质与氨氯地平和氢氯噻嗪混合以形成混合的/研磨的物质；和(g)压制上述混合的/研磨的物质以形成单层固体剂型。本发明的一优选实施方案还包括任选的步骤，即步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。 
在第五个实施方案中，本发明涉及根据第四个实施方案的方法制备的缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型。 
在第六个实施方案中，本发明涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：(a)混合缬沙坦、氨氯地平和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；(b)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(c)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(d)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(e)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；(f)将上述研磨的物质与氢氯噻嗪混合以形成混合的/研磨的物质；和(g)压制上述混合的/研磨的物质以形成单层固体剂型。本发明的一优选的实施方案还包括任选的步骤，即步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。 
在第七个实施方案中，本发明涉及根据第六个实施方案的方法制备的缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型。 
在第八个实施方案中，本发明涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：(a)混合缬沙坦、氢氯噻嗪和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；(b)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(c)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(d)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(e)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；(f)将上述研磨的物质与氨氯地平混合以形成混合的/研磨的物质；和(g)压制上述混合的/研磨的物质以形成单层固体剂型。本发明的一优 选实施方案还包括任选的步骤，即步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。 
在第九个实施方案中，本发明涉及根据第八个实施方案的方法制备的缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型。 
本发明的第十个实施方案涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：(a)将缬沙坦、药学上可接受的的添加剂和任选的氢氯噻嗪制粒以形成缬沙坦颗粒；(b)混合氨氯地平、药学上可接受的添加剂和任选的氢氯噻嗪以形成氨氯地平混合物；和(c)将缬沙坦颗粒和氨氯地平混合物压制在一起以形成双层固体剂型，其中氢氯噻嗪存在于缬沙坦颗粒和/或氨氯地平混合物中。关于缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪和药学上可接受的添加剂的详情即来源、量等如本发明第一个实施方案中所述。 
在第十个实施方案的方法的第一步中，将缬沙坦和药学上可接受的添加剂及任选的氢氯噻嗪制粒以形成缬沙坦颗粒。缬沙坦制粒可以通过任何适当的手段完成。在本发明的一优选实施方案中，通过下列步骤完成缬沙坦制粒，所述步骤包括：(a1)混合缬沙坦、药学上可接受的添加剂和任选的氢氯噻嗪以形成混合的物质；(a2)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(a3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(a4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(a5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和(a6)混合上述研磨的物质以形成缬沙坦颗粒。氢氯噻嗪可以在步骤a1和/或a6中加入。 
可以使用任何适当的手段完成步骤(a1)的混合。通常将缬沙坦、药学上可接受的添加剂和任选的氢氯噻嗪置于适当的容器例如扩散搅拌机或扩散混合机中。可以使用任何适当的手段完成步骤(a2)的过筛。可以使用任何适当的手段完成步骤(a3)的混合。可以使用任何适当的手段完成步骤(a4)的压紧。通常使用具有约0.5kN至约90kN、优选约20-60kN压缩力的滚筒压紧机完成上述压紧。还可以通过将混合的粉末压进大的片剂，然后使所述大的片剂尺寸-减小来完成压紧。可以使用任何适当的手段完成步骤(a5)的研磨。通常通过筛磨研磨压紧的物质。可以使用任何适当的手段完 成步骤(a6)的混合。优选将研磨的物质在扩散搅拌机中通常与药学上可接受的添加剂例如润滑剂混合。 
在第十个实施方案的方法的第二步中，将氨氯地平与药学上可接受的添加剂和任选的氢氯噻嗪混合以形成氨氯地平混合物。可以通过任何适当的手段完成氨氯地平制粒。在优选的实施方案中，混合步骤(b)包括使氨氯地平成粒的方法。氨氯地平制粒可以通过任何适当的手段包括但不限于湿法制粒、干法制粒、熔融法制粒或干混合完成。在本发明的一更优选的实施方案中，通过下列步骤完成氨氯地平制粒，所述步骤包括(b1)混合氨氯地平、药学上可接受的添加剂和任选的氢氯噻嗪以形成混合的物质；(b2)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(b3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(b4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(b5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和(b6)混合上述研磨的物质以形成氨氯地平颗粒。氢氯噻嗪可以在步骤b1和/或b6中加入。可以通过任何适当的手段包括但不限于湿法制粒、干法制粒、熔融法制粒或干混合引入氢氯噻嗪。 
可以使用任何适当的手段完成步骤(b1)的混合。可以使用任何适当的手段完成步骤(b2)的过筛。可以使用任何适当的手段完成步骤(b3)的混合。可以使用任何适当的手段完成步骤(b4)的压紧。通常使用具有约0.5kN至约90kN、优选约20至约60kN压缩力的滚筒压紧机完成上述压紧。可以使用任何适当的手段完成步骤(b5)的研磨。通常通过筛磨研磨压紧的物质。可以使用任何适当的手段完成步骤(a6)的混合。 
在第十个实施方案的方法的最后步骤中，将缬沙坦颗粒和氨氯地平混合物压制在一起以形成双层固体剂型。可以使用任何适当的手段完成上述的压制。通常使用双层旋转压片机完成上述压制。常用的压制力是约5kN至约40kN。 
在该实施方案中，氢氯噻嗪存在于缬沙坦颗粒和氨氯地平混合物之一中。换言之，氢氯噻嗪在双层固体剂型中的包含不是任选的，只是它在同层(即在缬沙坦层或在氨氯地平层)中的放置是可变的。然而，在其它实施 方案中，氢氯噻嗪可以单独存在于一独立层中。 
任选地，第十个实施方案的方法包括步骤(d)将双层固体剂型膜包衣。关于膜包衣材料的详情即组分、量等同上面本发明第一个实施方案所述。可以使用任何适当的手段完成膜包衣。 
本发明的第十一个实施方案涉及根据第十个实施方案的方法制备的缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的双层固体剂型。 
在另一个实施方案中，本发明涉及制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：(a)将缬沙坦、药学上可接受的添加剂和任选的氨氯地平制粒以形成缬沙坦颗粒；(b)将氢氯噻嗪、药学上可接受的添加剂和任选的氨氯地平制粒以形成氢氯噻嗪颗粒；和(c)将缬沙坦颗粒和氢氯噻嗪颗粒压制在一起以形成双层固体剂型，其中氨氯地平存在于缬沙坦颗粒和/或氢氯噻嗪混合物中。在本发明的一优选实施方案中，步骤(a)包括下列步骤：(a1)混合缬沙坦、药学上可接受的添加剂和任选的氨氯地平以形成混合的物质；(a2)将上述混合物质过筛以形成过筛的物质；(a3)混合上述过筛物质以形成混合的/过筛的物质；(a4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(a5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和(a6)混合上述研磨的物质以形成缬沙坦颗粒。在另一个优选实施方案中，步骤(b)包括具有下列步骤的制粒方法：(b1)混合氢氯噻嗪、药学上可接受的添加剂和任选的氨氯地平以形成混合的物质；(b2)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；(b3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；(b4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；(b5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和(b6)混合上述研磨的物质以形成氢氯噻嗪颗粒。本发明的另一个优选实施方案还包括任选的步骤，即步骤(d)将双层固体剂型膜包衣。氨氯地平可以在步骤a1和/或a6以及步骤b1和/或b6中引入。 
本发明的另一个实施方案涉及治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肾功能不全、周围性血管疾病、中风、左心室肥大、认知功能障碍、头痛或慢性心力衰竭的方法。所述方法包括将缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型给药至需要 该种治疗的个体。在一优选实施方案中，将固体剂型口服给药至个体。 
具体实施方式
通过参考下列实施例，现将举例说明本发明的具体实施方案。应当理解，公开这些实施例仅仅用于解释本发明，而不应该认为以任何方式限制本发明的范围。 
实施例1 
160/12.5/5MG片剂 
使用下面表1中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的单层固体剂型。 
表1. 
  组分 (mg) %
A 缬沙坦 160.00 40.00
B 氢氯噻嗪 12.50 3.13
C 氨氯地平苯磺酸盐 6.94* 1.74
D 微晶纤维素 154.56 38.64
E 交聚维酮 54.00 13.50
F 胶体二氧化硅 3.00 0.75
G 硬脂酸镁(I) 6.00 1.50
H 硬脂酸镁(II) 3.00 0.75
  总计 400.00  
*-相当于5mg氨氯地平游离碱 
将组分A-G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的润滑剂的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A-G)。接着，使用旋转压片机将混 合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、C、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分B和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、C、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、B、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分C和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、B、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分B、C和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B、C和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
实施例2 
160/12.5/10MG片剂 
使用下面表2中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的单层固体剂型。 
表2. 
  组分 (mg) %
A 缬沙坦 160.00 40.00
B 氢氯噻嗪 12.50 3.13
C 氨氯地平苯磺酸盐 13.87* 3.47
D 微晶纤维素 147.63 36.91
E 交聚维酮 54.00 13.50
F 胶体二氧化硅 3.00 0.75
G 硬脂酸镁(I) 6.00 1.50
H 硬脂酸镁(II) 3.00 0.75
  总计 400.00  
*-相当于10mg氨氯地平游离碱 
将组分A-G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的润滑剂的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A-G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、C、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分B和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、C、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、B、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用 滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分C和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、B、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分B、C和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B、C和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
实施例3 
160/25/10MG片剂 
使用下面表3中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的单层固体剂型。 
表3. 
  组分 (mg) %
A 缬沙坦 160.00 40.00
B 氢氯噻嗪 25.00 6.25
C 氨氯地平苯磺酸盐 13.87* 3.47
D 微晶纤维素 135.13 33.78
E 交聚维酮 54.00 13.50
F 胶体二氧化硅 3.00 0.75
G 硬脂酸镁(I) 6.00 1.50
H 硬脂酸镁(II) 3.00 0.75
  总计 400.00  
[0086] *-相当于10mg氨氯地平游离碱 
将组分A-G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的润滑剂的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A-G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、C、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分B和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、C、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、B、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分C和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、B、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分B、C和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B、C和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂 型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
实施例4 
160/25/5MG片剂 
使用下面表4中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的单层固体剂型。 
表4. 
  组分 (mg) %
A 缬沙坦 160.00 40.00
B 氢氯噻嗪 25.00 6.25
C 氨氯地平苯磺酸盐 6.94* 1.74
D 微晶纤维素 142.06 35.51
E 交聚维酮 54.00 13.50
F 胶体二氧化硅 3.00 0.75
G 硬脂酸镁(I) 6.00 1.50
H 硬脂酸镁(II) 3.00 0.75
  总计 400.00  
*-相当于5mg氨氯地平游离碱 
将组分A-G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的润滑剂的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A-G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、C、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后 与组分B和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、C、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、B、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分C和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、B、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分B、C和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B、C和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
实施例5 
320/25/10MG片剂 
使用下面表5中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的单层固体剂型。 
表5. 
  组分 (mg) %
A 缬沙坦 320.00 40.00
B 氢氯噻嗪 25.00 3.13
C 氨氯地平苯磺酸盐 13.87* 1.73
D 微晶纤维素 309.12 38.64
[0106] 
  组分 (mg) %
E 交聚维酮 108.00 13.50
F 胶体二氧化硅 6.00 0.75
G 硬脂酸镁(I) 12.00 1.50
H 硬脂酸镁(II) 6.00 0.75
  总计 800.00  
*-相当于10mg氨氯地平游离碱 
将组分A-G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的润滑剂的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A-G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、C、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分B和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、C、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、B、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分C和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的C和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、B、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
将组分A、D、E、F和G置于扩散搅拌机中并混合。然后，将混合的物质过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分B、C和H在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的B、C和H的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A、D、E、F和G)。接着，使用旋转压片机将混合的/研磨的物质压成单层固体剂型，并且任选地将单层固体剂型进行膜包衣。 
实施例6 
160/12.5/5、160/12.5/10、160/25/5、160/25/10和320/25/10MG片剂 
使用下面表6中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的双层固体剂型。 
表6. 
Figure BDA00002814283200221
Figure BDA00002814283200231
*-相当于10mg氨氯地平游离碱 
表7 
Figure BDA00002814283200232
a相当于10mg氨氯地平游离碱；b相当于5mg氨氯地平游离碱 
首先，将缬沙坦如下制粒：在扩散搅拌机中混合组分A-F。接着，将混合的物质经筛网过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分G在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的润滑剂的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A-F)。 
其次，将氨氯地平苯磺酸盐如下制粒：在扩散搅拌机中混合组分H-L。然后，将混合的物质经筛网过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分M在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的润滑剂的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分H-L)。 
最后，使用双层旋转压片机将缬沙坦颗粒和氨氯地平颗粒压成双层固体剂型，并且任选地将双层固体剂型进行膜包衣。 
实施例7 
160/12.5/5、160/12.5/10、160/25/5、160/25/10和160/12.5/5MG片剂 
使用下面表8和9中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的双层固体剂型。 
表8. 
Figure BDA00002814283200241
Figure BDA00002814283200251
*-相当于5mg氨氯地平游离碱 
表9: 
Figure BDA00002814283200261
首先，将缬沙坦如下制粒：在扩散搅拌机中混合组分A-E。然后，将混合的物质经筛网过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分F在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的润滑剂的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A-E)。 
其次，将氨氯地平苯磺酸盐如下制粒：在扩散搅拌机中混合组分G-L。然后，将混合的物质经筛网过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分M在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的润滑剂的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分G-L)。 
最后，使用双层旋转压片机将缬沙坦颗粒和氨氯地平颗粒压成双层固体剂型，并且任选地将双层固体剂型进行膜包衣。 
实施例8 
160/12.5/5、160/12.5/10、160/25/5、160/25/10和320/25/10Mg片剂 
使用下面表10和11中所列的组分制备缬沙坦、氨氯地平和HCTZ的双层固体剂型。 
表10 
表11 
Figure BDA00002814283200281
首先，将缬沙坦如下制粒：在扩散搅拌机中混合组分A-F。然后，将混合的物质经筛网过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分G在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于 制粒的润滑剂的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分A-F)。 
其次，将HCTZ如下制粒：在扩散搅拌机中混合组分H-L。然后，将混合的物质经筛网过筛。接着，将过筛的物质再次在扩散搅拌机中混合。然后使用滚筒压紧机将混合的/过筛的物质压紧。将压紧的物质研磨通过筛网，然后与组分M在扩散搅拌机中混合。(该第二个混合步骤实现了用于制粒的润滑剂的期望水平，并且在某些情况中合并分成多批次的组分H-L)。 
最后，使用双层旋转压片机将缬沙坦颗粒和氨氯地平颗粒压成双层固体剂型，并且任选地将双层固体剂型进行膜包衣。 
尽管已根据其具体实施方案描述了本发明，但是很显然：可以在不背离本文公开的发明构思的情况下进行许多变化、修改和变通。因此，本发明旨在包括所有落在所附的权利要求书的精神和广域范围内的所有变化、修改和变通。将文中所引的所有专利申请、专利和其它出版物以其全部内容引入作为参考。 

Claims (28)

1.固体剂型，该固体剂型包含缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪和适于制备缬沙坦固体剂型的药学上可接受的添加剂。
2.权利要求1所述的固体剂型，其中氨氯地平是以氨氯地平苯磺酸盐的形式提供的。
3.权利要求1所述的固体剂型，其中固体剂型采取单层片剂的形式。
4.权利要求1所述的固体剂型，其中固体剂型采取双层片剂的形式。
5.权利要求4所述的固体剂型，其中双层片剂含有在第一层中的缬沙坦和氢氯噻嗪以及在第二层中的氨氯地平。
6.权利要求4所述的固体剂型，其中双层片剂含有在第一层中的缬沙坦以及在第二层中的氨氯地平和氢氯噻嗪。
7.权利要求1所述的固体剂型，其中缬沙坦以约80mg至约640mg的量使用。
8.权利要求7所述的固体剂型，其中缬沙坦以选自160mg和320mg的量使用。
9.权利要求1所述的固体剂型，其中氨氯地平以约2.5mg至约20mg的量使用。
10.权利要求9所述的固体剂型，其中氨氯地平以选自5mg和10mg的量使用。
11.权利要求1所述的固体剂型，其中氢氯噻嗪以约6.25mg至约50mg的量使用。
12.权利要求11所述的固体剂型，其中氢氯噻嗪以选自12.5mg和25mg的量使用。
13.权利要求1所述的固体剂型，其中药学上可接受的添加剂选自稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、着色剂和其组合。
14.制备固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)混合缬沙坦、氨氯地平、氢氯噻嗪和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；
(b)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；
(c)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；
(d)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；
(e)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；
(f)混合上述研磨的物质以形成混合的/研磨的物质；和
(g)压制上述混合的/研磨的物质以形成单层固体剂型。
15.权利要求14所述的方法，其还包括步骤(h)将单层固体剂型膜包衣。
16.制备固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)将缬沙坦、药学上可接受的添加剂和任选的氢氯噻嗪制粒以形成缬沙坦颗粒；
(b)将氨氯地平、药学上可接受的添加剂和任选的氢氯噻嗪混合以形成氨氯地平混合物；和
(c)将缬沙坦颗粒和氨氯地平混合物压制在一起以形成双层固体剂型，
其中氢氯噻嗪存在于缬沙坦颗粒和/或氨氯地平混合物中。
17.权利要求16所述的方法，其中步骤(a)包括下列步骤：
(a1)混合缬沙坦、药学上可接受的添加剂和氢氯噻嗪以形成混合的物质；
(a2)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；
(a3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；
(a4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；
(a5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和
(a6)混合上述研磨的物质以形成缬沙坦颗粒。
18.权利要求16所述的方法，其中步骤(a)包括下列步骤：
(a1)混合缬沙坦和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；
(a2)将上述混合物质过筛以形成过筛的物质；
(a3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；
(a4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；
(a5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和
(a6)混合上述研磨的物质和氢氯噻嗪以形成缬沙坦颗粒。
19.权利要求16所述的方法，其中步骤(b)包括制粒方法，所述制粒方法包括下列步骤：
(b1)混合氨氯地平、药学上可接受的添加剂和氢氯噻嗪以形成混合的物质；
(b2)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；
(b3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；
(b4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；
(b5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和
(b6)混合上述研磨的物质以形成氨氯地平颗粒。
20.权利要求16所述的方法，其中步骤(b)包括制粒方法，所述制粒方法包括下列步骤：
(b1)混合氨氯地平和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；
(b2)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；
(b3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；
(b4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；
(b5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和
(b6)混合上述研磨的物质和氢氯噻嗪以形成氨氯地平颗粒。
21.权利要求16所述的方法，其还包括步骤(d)将双层固体剂型膜包衣。
22.制备固体剂型的方法，所述方法包括下列步骤：
(a)将缬沙坦、药学上可接受的添加剂和氨氯地平制粒以形成缬沙坦颗粒；
(b)混合氢氯噻嗪、药学上可接受的添加剂以形成氢氯噻嗪混合物；和
(c)将缬沙坦颗粒和氢氯噻嗪混合物压制在一起以形成双层固体剂型。
23.权利要求22所述的方法，其中步骤(a)包括下列步骤：
(a1)混合缬沙坦、药学上可接受的添加剂和氨氯地平以形成混合的物质；
(a2)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；
(a3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；
(a4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；
(a5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和
(a6)混合上述研磨的物质以形成缬沙坦颗粒。
24.权利要求22所述的方法，其中步骤(a)包括下列步骤：
(a1)混合缬沙坦和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；
(a2)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；
(a3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；
(a4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；
(a5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和
(a6)混合上述研磨的物质和氨氯地平以形成缬沙坦颗粒。
25.权利要求22所述的方法，其中步骤(b)包括制粒方法，所述制粒方法包括下列步骤：
(b1)混合氢氯噻嗪和药学上可接受的添加剂以形成混合的物质；
(b2)将上述混合的物质过筛以形成过筛的物质；
(b3)混合上述过筛的物质以形成混合的/过筛的物质；
(b4)压紧上述混合的/过筛的物质以形成压紧的物质；
(b5)研磨上述压紧的物质以形成研磨的物质；和
(b6)混合上述研磨的物质以形成氢氯噻嗪颗粒。
26.权利要求22所述的方法，其还包括步骤：
(d)将双层固体剂型膜包衣。
27.治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、糖尿病肾病、糖尿病心肌病、肾功能不全、周围性血管疾病、中风、左心室肥大、认知功能障碍、头痛或慢性心力衰竭的方法，其中所述方法包括将权利要求1中所定义的固体剂型给药至需要该种治疗的个体。
28.权利要求27所述的治疗方法，其中将固体剂型口服给药至个体。
CN2013100435988A 2006-06-27 2007-06-26 缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法 Pending CN103169711A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80588306P 2006-06-27 2006-06-27
US60/805,883 2006-06-27

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780024142XA Division CN101478956B (zh) 2006-06-27 2007-06-26 缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103169711A true CN103169711A (zh) 2013-06-26

Family

ID=38662673

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780024142XA Active CN101478956B (zh) 2006-06-27 2007-06-26 缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法
CN2013100435988A Pending CN103169711A (zh) 2006-06-27 2007-06-26 缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780024142XA Active CN101478956B (zh) 2006-06-27 2007-06-26 缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法

Country Status (23)

Country Link
US (2) US20100003321A1 (zh)
EP (1) EP2037893A2 (zh)
JP (1) JP2009542709A (zh)
KR (1) KR20090021191A (zh)
CN (2) CN101478956B (zh)
AR (1) AR061627A1 (zh)
AU (1) AU2007265138A1 (zh)
BR (1) BRPI0713785A2 (zh)
CA (1) CA2654986A1 (zh)
CL (1) CL2007001870A1 (zh)
EC (1) ECSP088987A (zh)
HK (1) HK1133818A1 (zh)
IL (1) IL195797A0 (zh)
MA (1) MA30529B1 (zh)
MX (1) MX2008016532A (zh)
NO (1) NO20090314L (zh)
NZ (1) NZ573295A (zh)
PE (2) PE20080991A1 (zh)
RU (1) RU2449786C2 (zh)
TN (1) TNSN08538A1 (zh)
TW (1) TW200808379A (zh)
WO (1) WO2008002905A2 (zh)
ZA (1) ZA200810053B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113171352A (zh) * 2021-04-15 2021-07-27 海南锦瑞制药有限公司 一种沙坦类降压复方制剂的制备方法

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3239B1 (ar) * 2008-09-22 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات جالينية من مركبات عضوية
WO2011001440A1 (en) * 2009-07-03 2011-01-06 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of valsartan
JP5758900B2 (ja) 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
CN102091069A (zh) * 2009-12-11 2011-06-15 浙江华海药业股份有限公司 缬沙坦和氨氯地平的复方制剂及其制备方法
CN101897675B (zh) * 2010-02-10 2012-11-21 温士顿医药股份有限公司 含有凡尔沙坦或其药学上可接受的盐的固体剂型口服医药组成物
CN101829111B (zh) * 2010-05-23 2014-12-17 浙江华海药业股份有限公司 含有缬沙坦的固体制剂及其制备方法
CN102716132B (zh) * 2011-03-29 2015-09-30 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片及其制备方法
EP2797580A2 (en) * 2011-12-26 2014-11-05 Novartis AG Tablets and dry-coated agents
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN102614190A (zh) * 2012-04-17 2012-08-01 北京哈三联科技股份有限公司 含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的片剂及其制备方法
JP6018420B2 (ja) * 2012-06-05 2016-11-02 ニプロ株式会社 アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物
MX358211B (es) 2012-07-23 2018-08-10 Landsteiner Scient S A De C V Una composición farmacéutica de liberación comprendiendo hidroclorotiazida, losartán y basilato de amlodipino.
CN103655580B (zh) * 2012-08-28 2017-12-01 海南中济医药科技有限公司 一种含有缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法
KR101931489B1 (ko) * 2012-10-12 2018-12-24 이에이 파마 가부시키가이샤 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제의 제조 방법
CN102846625A (zh) * 2012-10-18 2013-01-02 海口华仕联医药科技有限公司 一种稳定的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合及其制备方法
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
CZ2013783A3 (cs) 2013-10-08 2015-04-15 Zentiva, K. S Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan
CN105106962A (zh) * 2015-08-29 2015-12-02 西安力邦肇新生物科技有限公司 一种复方降压制剂及其应用
EP3463309B1 (en) * 2016-05-30 2020-06-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
US11174247B2 (en) 2017-02-27 2021-11-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combinations of a 4-pyrimidinesulfamide derivative with active ingredients for the treatment of endothelin related diseases
WO2019008485A1 (en) 2017-07-06 2019-01-10 Mankind Pharma Ltd FIXED DOSE PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON VALSARTAN AND SACUBITRIL
WO2022132067A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Stable bilayer tablet compositions
GR1010320B (el) * 2021-08-04 2022-10-11 Win Medica Φαρμακευτικη Ανωνυμη Εταιρεια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ιρβεσαρτανης, υδροχλωροθειαζιδης και αμλοδιπινης

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1652777A (zh) * 2002-05-17 2005-08-10 诺瓦提斯公司 有机化合物组合
CN1686549A (zh) * 2005-05-08 2005-10-26 广州市施柏医药科技有限公司 一种治疗高血压的药物组合物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057344A (en) * 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
EP0795327A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-17 Pfizer Inc. Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin
RU2188636C2 (ru) * 1998-03-26 2002-09-10 Др. Редди'С Лабораторис Лтд. Стабильный фармацевтический препарат, содержащий амлодипина безилат и атенолол
US20040087484A1 (en) * 2000-12-01 2004-05-06 Sahota Pritam Singh Combination of organic compounds
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
ES2298351T5 (es) * 2002-01-16 2012-01-26 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG Método para producir un comprimido farmacéutico de dos capas que comprenden telmisartán e hidroclorotiazida.
US6869970B2 (en) 2002-02-04 2005-03-22 Novartis Ag Crystalline salt forms of valsartan
AUPS236902A0 (en) * 2002-05-16 2002-06-13 Northern Sydney Area Health Service Composition and method for treating hypertension
KR100580168B1 (ko) 2003-03-21 2006-05-16 삼성전자주식회사 다중 홈 에이전트 제어장치 및 방법
WO2005070463A2 (en) 2004-01-12 2005-08-04 Sepracor, Inc. Compositions comprising (s)-amlodipine malate and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
EP1750647B1 (en) 2004-05-21 2014-11-19 Accu-Break Technologies, Inc. Pharmaceutical tablets having a separation mark positioned on the side of said tablets
JP5134963B2 (ja) * 2004-11-05 2013-01-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング テルミサルタンとアムロジピンを含む二層錠剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1652777A (zh) * 2002-05-17 2005-08-10 诺瓦提斯公司 有机化合物组合
CN1686549A (zh) * 2005-05-08 2005-10-26 广州市施柏医药科技有限公司 一种治疗高血压的药物组合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113171352A (zh) * 2021-04-15 2021-07-27 海南锦瑞制药有限公司 一种沙坦类降压复方制剂的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008002905A2 (en) 2008-01-03
TNSN08538A1 (en) 2010-04-14
CL2007001870A1 (es) 2008-06-13
CA2654986A1 (en) 2008-01-03
RU2449786C2 (ru) 2012-05-10
PE20080991A1 (es) 2008-09-05
MX2008016532A (es) 2009-01-19
JP2009542709A (ja) 2009-12-03
NO20090314L (no) 2009-01-26
CN101478956A (zh) 2009-07-08
MA30529B1 (fr) 2009-06-01
NZ573295A (en) 2012-01-12
HK1133818A1 (en) 2010-04-09
TW200808379A (en) 2008-02-16
RU2009102273A (ru) 2010-08-10
ECSP088987A (es) 2009-01-30
AR061627A1 (es) 2008-09-10
EP2037893A2 (en) 2009-03-25
KR20090021191A (ko) 2009-02-27
US8475839B2 (en) 2013-07-02
ZA200810053B (en) 2009-11-25
AU2007265138A1 (en) 2008-01-03
CN101478956B (zh) 2013-03-20
WO2008002905A3 (en) 2008-12-11
BRPI0713785A2 (pt) 2012-10-30
US20120164218A1 (en) 2012-06-28
PE20120542A1 (es) 2012-05-14
US20100003321A1 (en) 2010-01-07
IL195797A0 (en) 2009-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101478956B (zh) 缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的固体剂型及制备该固体剂型的方法
JP2009542709A5 (zh)
CN101237859A (zh) 缬沙坦和氨氯地平的固体剂型及其制备方法
AU2016272881C1 (en) Solid dosage forms of palbociclib
CN105579031B (zh) 含有氨氯地平和缬沙坦的稳定药物组合物
CN101193639A (zh) 含有炔雌醇的tanaproget组合物
AU2009349125B2 (en) Solid pharmaceutical fixed dose compositions comprising irbesartan and amlodipine, their preparation and their therapeutic application
WO2008096369A2 (en) Pharmaceutical formulation for use in hiv therapy
CN100450478C (zh) 药物组合物
CN101048155A (zh) 含有对乙酰氨基酚、咖啡因和任选的阿司匹林以及用于增强吸收的碱性剂的组合物
WO2005115348A1 (en) Tablets exhibiting reduced drug release variability
CN102247376B (zh) 复方缬沙坦氢氯噻嗪固体制剂及其制备方法
CN102091069A (zh) 缬沙坦和氨氯地平的复方制剂及其制备方法
CN101862336B (zh) 一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物脂质体固体制剂
CN101780090B (zh) 一种含缬沙坦和氢氯噻嗪的片剂
CN102614189A (zh) 含缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的微丸药物组合
CN101272791A (zh) 苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利的稳定的组合
KR20100040456A (ko) 직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형
AU2011203238A1 (en) Solid dosage forms of valsartan, amlodipine and hydrochlorothiazide and method of making the same
KR20110033171A (ko) 직접압축법을 이용한 발사르탄 함유 고형 경구 제형의 제조방법 및 이에 따라 제조된 고형 경구 제형
AU2013100626B4 (en) Solid dosage forms of valsartan and amlodipine and method of making the same
CN102133197A (zh) 一种缬沙坦脂微球固体制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130626