BRPI0713785A2 - formas de dosagem sólidas de valsartana, amlodipina e hidroclorotiazida e métodos de fabricação das mesmas - Google Patents

formas de dosagem sólidas de valsartana, amlodipina e hidroclorotiazida e métodos de fabricação das mesmas Download PDF

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Abstract

FORMAS DE DOSAGEM SóLIDAS DE VALSARTANA, AMLODIPINA E HIDROCLOROTIAZDIDA E MéTODOS DE FABRICAçãO DAS MESMAS. A presente invenção refere-se as formas de dosagem em monocamada, bicamada e tricamada de uma combinação de valsartana, amlodipina e hidroclorptiazida são feitas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS DE DOSAGEM SÓLIDAS DE VALSARTANA, AMLODIPINA E HIDROCLO- ROTIAZIDA E MÉTODOS DE FABRICAÇÃO DAS MESMAS".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a formulações de dosagem sólida contendo uma combinação de valsartana, amlodipina e um diurético tal co- mo hidroclorotiazida, bem como a métodos de fabricação de tais formas de dosagem sólidas e um método de tratamento de um indivíduo com tais for- mas de dosagem sólidas.
Antecedente da técnica relacionada
O desenvolvimento de formulações de dosagem sólida de combi- nação fixa de certos ingredientes ativos é desafiante. Conforme aqui usado, "combinação fixa" refere-se a uma combinação de dois ou mais fármacos ou ingredientes ativos apresentados em uma unidade de dosagem única tal como um comprimido ou cápsula; ainda conforme aqui usado, "combinação livre" refere-se a uma combinação de dois ou mais fármacos ou ingredientes ativos dosados simultaneamente mas como duas ou mais unidades de do- sagem. Quando formulando formulações de dosagem sólida de combinação fixa, o objetivo é prover uma forma de dosagem de combinação conveniente para o paciente de ingredientes ativos que seja bioequivalente à combinação livre correspondente dos mesmos ingredientes ativos e/ou dê um efeito far- macodinâmico superior aos componentes individuais. Desenvolvimento de formulações de dosagem de combinação fixa que são bioequivalentes à combinação livre é desafiador devido à multiplicidade de desafios que surge de propriedades farmacocinéticas e farmacêuticas dos fármacos pretendidos ser combinados.
Por exemplo, a valsartana tem uma biodisponibilidade oral abso- luta de apenas cerca de 25% com uma faixa ampla de 10-35%. A valsartana também tem solubilidade dependente do pH com o que ela varia de muito levemente solúvel em um ambiente ácido a solúvel em um ambiente neutro do trato gastrintestinal. Ainda, desenvolvimento de uma forma de dosagem oral para o paciente de valsartana é desafiante devido à sua baixa densida- de de volume. Besilato de amlodipina é levemente solúvel em água e tem uma biodisponibilidade absoluta de 64-90%. Hidroclorotiazida é levemente solúvel em água e tem uma biodisponibilidade oral de 60-80%. Como um resultado dessas propriedades farmacêuticas complexas, desenvolvimento de uma forma de dosagem de combinação fixa de valsartana, amlodipina e hidroclorotiazida que seja bioequivalente a uma combinação livre da mesma é desafiante.
Deste modo, uma formulação de dosagem sólida de combinação fixa de valsartana, amlodipina e hidroclorotiazida que seja bioequivalente à combinação livre correspondente seria desejável.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em uma primeira modalidade, a presente invenção refere-se a uma forma de dosagem sólida compreendendo uma combinação de valsar- tana, amlodipina e hidroclorotiazida e aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação de formas de dosagem sólidas. Em modalida- des preferidas da presente invenção, base livre de amlodipina é provida na forma de besilato de amlodipina e os aditivos farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de diluentes, desintegrantes, glidantes, lubrificantes, Iigan- tes, corantes e combinações dos mesmos.
Em certas modalidades preferidas da presente invenção, a forma de dosagem sólida é um comprimido em multicamada. Em outras modalida- des preferidas da presente invenção, a forma de dosagem sólida é um com- primido em bicamada, por exemplo, tendo a valsartana e a hidroclorotiazida em uma camada e a amlodipina em outra camada ou tendo a valsartana em uma camada e a amlodipina e a hidroclorotiazida em outra camada ou tendo a valsartana e a amlodipina em uma camada e a hidroclorotiazida em outra camada. Em outras modalidades preferidas da presente invenção, a forma de dosagem sólida é um comprimido em tricamada, por exemplo, tendo to- dos os três ativos em camadas separadas. A quantidade de valsartana em- pregada em tais formas de dosagem sólidas, monocamada ou bicamada, de preferência varia de a partir de cerca de 40 mg a cerca de 640 mg, de prefe- rência 80 mg a 640 mg e preferivelmente é 160 mg ou 320 mg. A quantidade de amlodipina empregada em tais formas de dosagem sólidas, monocamada ou bicamada, de preferência variar de a partir de cerca de 2,5 mg a cerca de 20 mg, e preferivelmente é 5 mg ou 10 mg. A quantidade de hidroclorotiazida empregada em tais formas de dosagem sólidas, monocamada ou bicamada, de preferência varia de a partir de cerca de 6,25 mg a cerca de 50 mg, e pre- ferivelmente é 12,5 mg ou 25 mg.
Em uma segunda modalidade, a presente invenção refere-se a um método de fabricação de uma forma de dosagem sólida de valsartana, amlodipina e HCTZ compreendendo as etapas de (a) mistura de valsartana, amlodipina, hidroclorotiazida e aditivos farmaceuticamente aceitáveis para formar um material misturado; (b) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (c) mistura do material peneirado para formar um material misturado/peneirado; (d) compactação do material mistura- do/peneirado para formar um material compactado; (e) moagem do material compactado para formar um material moído; (f) mistura do material moído para formar um material misturado/moído; e (g) compressão do material mis- turado/moído para formar uma forma de dosagem sólida em monocamada. Uma modalidade preferida da presente invenção também inclui uma etapa opcionalmente, etapa (h) de revestimento com película da forma de dosa- gem sólida em monocamada.
Em uma terceira modalidade, a presente invenção refere-se a formas de dosagem sólidas de valsartana, amlodipina e HCTZ feitas de a- cordo com o método da segunda modalidade. Em uma quarta modalidade, a presente invenção refere-se a um
método de fabricação de uma forma de dosagem sólida de valsartana, a- mlodipina e HCTZ compreendendo as etapas de a) mistura de valsartana e aditivos farmaceuticamente aceitáveis para formar um material misturado; (b) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (c) mistura do material peneirado para formar um material mistura- do/peneirado; (d) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (e) moagem do material compactado para formar um material moído; (f) mistura do material moído com amlodipina e hidroclo- rotiazida para formar um material misturado/moído; e (g) compressão do ma- terial misturado/moído para formar uma forma de dosagem sólida em mono- camada. Uma modalidade preferida da presente invenção também inclui uma etapa opcionalmente, etapa (h) de revestimento com película da forma de dosagem sólida em monocamada.
Em uma quinta modalidade, a presente invenção refere-se a for- mas de dosagem sólidas de valsartana, amlodipina e HCTZ feitas de acordo com o método da quarta modalidade.
Em uma sexta modalidade, a presente invenção refere-se a um método de fabricação de uma forma de dosagem sólida de valsartana, a- mlodipina e HCTZ compreendendo as etapas de a) mistura de valsartana, amlodipina; e aditivos farmaceuticamente aceitáveis para formar um material misturado; (b) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (c) mistura do material peneirado para formar um material mistu- rado/peneirado; (d) compactação do material misturado/peneirado para for- mar um material compactado; (e) moagem do material compactado para formar um material moído; (f) misturado do material moído com hidrocloroti- azida para formar material misturado/moído; e (g) compressão do material misturado/moído para formar uma forma de dosagem sólida em monocama- da. Uma modalidade preferida da presente invenção também inclui uma eta- pa opcional, etapa (h) de revestimento com película da forma de dosagem sólida em monocamada.
Em uma sétima modalidade, a presente invenção refere-se a formas de dosagem sólidas de valsartana, amlodipina e HCTZ feitas de a- cordo com o método da sexta modalidade.
Em uma oitava modalidade, a presente invenção refere-se a um método de fabricação de uma forma de dosagem sólida de valsartana, a- mlodipina e HCTZ compreendendo as etapas de a) mistura de valsartana, hidroclorotiazida e aditivos farmaceuticamente aceitáveis para formar um material misturado; (b) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (c) mistura do material peneirado para formar um materi- al misturado/peneirado; (d) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (e) moagem do material compactado para formar um material moído; (f) mistura do material moído com amlodipi- na para formar material misturado/moído; e (g) compressão do material mis- turado/moído para formar uma forma de dosagem sólida em monocamada. Uma modalidade preferida da presente invenção também inclui uma etapa opcional, etapa (h) de revestimento com película da forma de dosagem sóli- da em monocamada.
Em uma nona modalidade, a presente invenção refere-se a for- mas de dosagem sólidas de valsartana, amlodipina e HCTZ feitas de acordo com o método da oitava modalidade.
Em uma décima modalidade, a presente invenção refere-se a um método de fabricação de uma forma de dosagem sólida de valsartana, a- mlodipina e HCTZ compreendendo as etapas de (a) granulação de valsarta- na, aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente hidroclorotiazida para formar uma granulação de valsartana; (b) granulação de amlodipina, aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente hidroclorotiazida pa- ra formar uma granulação de amlodipina; e (c) compressão da granulação de valsartana e da granulação de amlodipina juntas para formar uma forma de dosagem sólida em bicamada, onde hidroclorotiazida está presente na granulação de valsartana e/ou na mistura de amlodipina. Em uma modalida- de preferida da invenção, a etapa (a) compreende as etapas de (a1) mistura de valsartana, aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente hidro- clorotiazida para formar um material misturado; (a2) peneiramento do mate- rial misturado para formar um material peneirado; (a3) mistura do material peneirado para formar um material misturado/peneirado; (a4) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (a5) moagem do material compactado para formar um material moído; e (a6) mis- tura do material moído para formar a granulação de valsartana. Em outra modalidade preferida, a etapa (b) compreende um processo de granulação com as etapas de (b1) mistura de amlodipina, aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente hidroclorotiazida para formar um material mistu- rado; (b2) peneiramento do material misturado para formar um material pe- neirado; (b3) mistura do material peneirado para formar um material mistura- do/peneirado; (b4) compactação do material misturado/peneirado para for- mar um material compactado; (b5) moagem do material compactado para formar um material moído; e (b6) mistura do material moído para formar uma granulação de amlodipina. Outra modalidade preferida da presente invenção também inclui uma etapa opcional, etapa (d) revestimento com película da forma de dosagem sólida em bicamada. Hidroclorotiazida pode ser incorpo- rada como etapa a1 e/ou a6 e uma etapa b1 e/ou b6.
Em uma décima primeira modalidade, a presente invenção refe- re-se a formas de dosagem sólidas de valsartana, amlodipina e HCTZ feitas de acordo com o método da décima modalidade.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto- do de fabricação de uma forma de dosagem sólida de valsartana, amlodipina e HCTZ compreendendo as etapas de (a) granulação da valsartana, aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente amlodipina para formar uma granulação de valsartana; (b) granulação de hidroclorotiazida, aditivos far- maceuticamente aceitáveis e opcionalmente amlodipina para formar uma granulação de hidroclorotiazida; e (c) compressão da granulação de valsar- tana e da granulação de hidroclorotiazida juntas para formar uma forma de dosagem sólida em bicamada, onde amlodipina está presente na granulação de valsartana e/ou na mistura de hidroclorotiazida. Em uma modalidade pre- ferida da invenção, a etapa (a) compreende as etapas de (a1) mistura de valsartana, aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente amlodipi- na para formar um material misturado; (a2) peneiramento do material mistu- rado para formar um material peneirado; (a3) mistura do material peneirado para formar um material misturado/peneirado; (a4) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (a5) moagem do material compactado para formar um material moído; e (a6) mistura do mate- rial moído para formar a granulação de valsartana. Em outra modalidade preferida, a etapa (b) compreende um processo de granulação com as eta- pas de (b1) mistura de hidroclorotiazida, aditivos farmaceuticamente aceitá- veis e opcionalmente amlodipina para formar um material misturado; (b2) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (b3) mistura do material peneirado para formar um material misturado/peneirado; (b4) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (b5) moagem do material compactado para formar um material moído; e (b6) mistura do material moído para formar uma granulação de hi- droclorotiazida. Outra modalidade preferida da presente invenção também inclui uma etapa opcional, etapa (d) revestimento com película da forma de dosagem sólida em bicamada. Amlodipina pode ser incorporada na etapa a1 e/ou a6 e na etapa b1 e/ou b6.
Ainda outra modalidade da invenção refere-se a um método de tratamento de hipertensão, falência cardíaca congestiva, angina, infarto do miocárdio, arteriosclerose, nefropatia diabética, miopatia cardíaca diabética, insuficiência renal, doença vascular periférica, derrame, hipertrofia ventricu- lar esquerda, disfunção cognitiva, cefaléia ou falência cardíaca crônica com- preendendo administrar uma forma de dosagem sólida de valsartana, amlo- dipina e hidroclorotiazida a um indivíduo com necessidade de tal tratamento. Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem sólida é oralmente ad- ministrada ao indivíduo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
A presente invenção refere-se a formas de dosagem sólidas que contêm uma combinação de valsartana, amlodipina e hidroclorotiazida.
A primeira modalidade da invenção refere-se a uma forma de do- sagem sólida compreendendo uma combinação de valsartana, amlodipina e hidroclorotiazida e aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados para a preparação de formas de dosagem sólidas. As formas de dosagem sólidas da presente invenção podem tomar a forma de comprimidos em monocama- da (tendo a valsartana, a amlodipina e a hidroclorotiazida em uma camada) ou comprimidos em bicamada (por exemplo, tendo a valsartana em uma camada e a amlodipina e a hidroclorotiazida em outra camada ou tendo a valsartana e a hidroclorotiazida em uma camada e a amlodipina em outra camada ou tendo a valsartana e a amlodipina em uma camada e a hidroclo- rotiazida em outra camada) ou comprimidos em tricamada (por exemplo, tendo a valsartana, amlodipina e hidroclorotiazida todas em camadas sepa- radas) ou um comprimido em tricamada de duas camadas ativas (amlodipina + HCTZ, amlodipina + valsartana) separadas por uma camada não-ativa e uma terceira camada de valsartana ou HCTZ ou amlodipina.
Valsartana ((S)-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}- valina adequada para uso na presente invenção pode ser comprada de fon- tes comerciais ou pode ser preparada de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, a preparação de valsartana é descrita na Patente U.S. N°. 5.399.578, cuja descrição em sua totalidade é aqui incorporada a título de referência. Valsartana pode ser usada para propósitos da presente invenção em sua forma livre bem como em qualquer forma de sal adequada.
A valsartana é empregada em uma quantidade tipicamente vari- ando de a partir de cerca de 40 mg a cerca de 640 mg, de preferência de a partir de cerca de 80 mg a cerca de 320 mg e preferivelmente é cerca de 160 mg ou cerca de 320 mg em um comprimido em monocamada ou um comprimido em bicamada ou um comprimido em tricamada. A quantidade de valsartana mencionada acima refere-se à quantidade de valsartana livre ou sal da mesma presente em uma dada forma de dosagem sólida.
Amlodipina (3-eti-5-metil-2(2-aminoetoximetil)-4-(2-clorofenil)-1,4- diidro-6-metil-3,5-piridinocarboxilato benzenossulfonato) adequada para uso na presente invenção pode ser comprada de fontes comerciais ou pode ser preparada de acordo com métodos conhecidos. Amlodipina pode ser usada para propósitos da invenção em sua forma livre bem como em qualquer for- ma de sal adequada; em uma modalidade preferida da presente invenção, base livre de amlodipina é fornecida às formas de dosagem sólidas através do uso de besilato de amlodipina.
A amlodipina é empregada em uma quantidade variando de a partir de cerca de 2,5 mg a cerca de 20 mg, de preferência de a partir de cerca de 5 mg a cerca de 10 mg e preferivelmente é cerca de 5 mg ou cerca de 10 mg em um comprimido em monocamada ou um comprimido em bica- mada ou um comprimido em tricamada. A quantidade de amlodipina men- cionada acima refere-se à quantidade de amlodipina livre presente em uma dada forma de dosagem sólida.
Hidroclorotiazida adequada para uso na presente invenção pode ser comprada de fontes comerciais ou pode ser preparada de acordo com métodos conhecidos. Hidroclorotiazida pode ser usada para propósitos da presente invenção em sua forma livre bem como em qualquer forma de sal adequada.
A hidroclorotiazida é empregada em uma quantidade variando de a partir de 6,25 mg a cerca de 50 mg, de preferência de a partir de cerca de 12,5 mg a cerca de 25 mg e preferivelmente é cerca de 12,5 mg ou cerca de 25 mg em um comprimido em monocamada ou um comprimido em bicama- da ou um comprimido em tricamada. A quantidade de hidroclorotiazida men- cionada acima refere-se à quantidade de hidroclorotiazida livre presente em uma dada forma de dosagem sólida. Aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso na
presente invenção incluem, sem limitação, diluentes ou cargas, desintegran- tes, glidantes, lubrificantes, ligantes, corantes e combinações dos mesmos. A quantidade de cada aditivo em uma formulação de dosagem sólida pode variar dentro de faixas convencionais na técnica. Diluentes adequados incluem, sem limitação, celulose microcris-
talina (por exemplo, celulose MK GR), manitol, sacarose e outros açúcares ou derivados de açúcar, hidroxipropil celulose substituída inferior, fosfato de dicálcio, Iactose e combinações dos mesmos. Quando presente, um diluente pode ser empregado em uma quantidade variando de a partir de cerca de 10% a cerca de 80%, de preferência de a partir de cerca de 32% a cerca de 51% em peso da forma de dosagem sólida (antes de qualquer revestimento com película opcional). Para comprimidos em monocamada, um diluente é de preferência empregado em uma quantidade variando de a partir de cerca de 10% a cerca de 80%, preferivelmente em uma quantidade variando de a partir de cerca de 32% a cerca de 39% em peso da forma de dosagem sóli- da. Para comprimidos em bicamada, um diluente é de preferência emprega- do em uma quantidade variando de a partir de cerca de 10% a cerca de .80%, preferivelmente em uma quantidade variando de a partir de cerca de .47% a cerca de 51% em peso da forma de dosagem sólida.
Desintegrantes adequados incluem, sem limitação, crospovidona, amido glicolato de sódio, L-hidroxipropil celulose, croscarmelose de sódio e combinações dos mesmos. Quando presente, um desintegrante pode ser empregado em uma quantidade variando de a partir de cerca de 0,5% a cer- ca de 50%, de preferência de a partir de cerca de 5% a cerca de 14% em peso da forma de dosagem sólida (antes de qualquer revestimento com pelí- cula opcional). Para comprimidos em monocamada, um desintegrante é de preferência empregado em uma quantidade variando de a partir de cerca de .0,5% a cerca de 50%, preferivelmente em uma quantidade variando de a partir de cerca de 5% a cerca de 14% em peso da forma de dosagem sólida. Para comprimidos em bicamada, um desintegrante é de preferência empre- gado em uma quantidade variando de a partir de cerca de 0,5% a cerca de .50%, preferivelmente em uma quantidade variando de a partir de cerca de .7% a cerca de 10% em peso da forma de dosagem sólida.
Glidantes adequados incluem, sem limitação, dióxido de silício coloidal (por exemplo, Aerosil 200), trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido, talco e combinações dos mesmos. Quando presente, um glidante pode ser empregado em uma quantidade variando de a partir de cerca de .0,1% a cerca de 10%, de preferência de a partir de cerca de 0,6% a cerca de .0,8% em peso da forma de dosagem sólida (antes de qualquer revestimento com película adicional). Para comprimidos em monocamada, um glidante é de preferência empregado em uma quantidade variando de a partir de cerca de 0,1% a cerca de 10%, preferivelmente em uma quantidade de cerca de .0,75% em peso da forma de dosagem sólida. Para comprimidos em bicama- da, um glidante é empregado em uma quantidade variando de a partir de cerca de 0,1% a cerca de 10%, preferivelmente em uma quantidade de cer- ca de 0,65% em peso da forma de dosagem sólida.
Lubrificantes adequados incluem, sem limitação, estearato de magnésio, estearato de cálcio, silicato de alumínio ou cálcio, ácido esteárico, cutina, PEG 4000-8000, talco e combinações dos mesmos. Quando presen- te, um lubrificante pode ser empregado em uma quantidade variando de a partir de cerca de 0,1% a cerca de 10%, de preferência de a partir de cerca de 2% a cerca de 3% em peso da forma de dosagem sólida (antes de qual- quer revestimento com película opcional). Para comprimidos em monoca- mada, um lubrificante é de preferência empregado em uma quantidade vari- ando de a partir de cerca de 0,1% a cerca de 10%, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 2% em peso da forma de dosagem sólida. Para comprimidos em bicamada, um lubrificante é de preferência empregado em uma quantidade variando de a partir de cerca de 0,1% a cerca de 10%, pre- ferivelmente em uma quantidade de cerca de 2% em peso da forma de do- sagem sólida.
Ligantes adequados incluem, sem limitação, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, amido pré-gelatinizado, celulose microcristalina (por exemplo, celulose MK GR) e combinações dos mesmos. Quando presente, um Iigante pode ser empregado em uma quanti- dade variando de a partir de cerca de 0,5% a cerca de 40%, de preferência em uma quantidade de cerca de 10% em peso da forma de dosagem sólida (antes de qualquer revestimento com película opcional). Para comprimidos em monocamada, um Iigante é de preferência empregado em uma quanti- dade variando de a partir de cerca de 0,5% a cerca de 40%, preferivelmente em uma quantidade de cerca de 10% em peso da forma de dosagem sólida. Para comprimidos em bicamada, um Iigante é de preferência empregado em uma quantidade variando de a partir de cerca de 0,5% a cerca de 40%, pre- ferivelmente em uma quantidade de cerca de 10% em peso da forma de do- sagem sólida.
Corantes adequados incluem, sem limitação, óxidos de ferro tal como óxido de ferro amarelo, vermelho e preto, e dióxido de titânio e combi- nações dos mesmos. Quando presente, um corante pode ser empregado em uma quantidade variando de a partir de cerca de 0,01% a cerca de 0,1% em peso da forma de dosagem sólida (antes de qualquer revestimento com pelí- cula adicional). Em uma modalidade preferida, comprimidos em monocama- da não contêm nenhum corante. Revestimentos com película para compri- midos em monocamada são dados nas Tabelas exemplo.
As formas de dosagem sólidas da primeira modalidade da inven- ção são formas de dosagem em comprimido em monocamada ou bicamada de dureza adequada, por exemplo, uma dureza média variando de a partir de cerca de 60 N a cerca de 350 N para formas de monocamada e uma du- reza média variando de a partir de cerca de 100 N a cerca de 350 N para formas em bicamada. Tal dureza média é determinada antes da aplicação de qualquer revestimento de película sobre formas de dosagem sólidas.
Com relação a isso, uma modalidade preferida da invenção é direcionada a formas de dosagem sólidas que são revestidas com película. Revestimentos de película adequados são conhecidos e comercialmente disponíveis ou po- dem ser feitos de acordo com métodos conhecidos. Tipicamente o material de revestimento de película é um material de revestimento de película poli- mérico compreendendo materiais tal como hidroxipropilmetil celulose, polieti- leno glicol, talco e corante. Em geral, um material de revestimento com pelí- cula é aplicado em tal quantidade de modo a prover um revestimento de pe- lícula que varia de a partir de cerca de 1% a cerca de 7% em peso do com- primido revestido com película.
A segunda modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo de fabricação de uma forma de dosagem sólida de valsartana, amlodi- pina e HCTZ compreendendo as etapas de (a) mistura de valsartana, amlo- dipina, hidroclorotiazida e aditivos farmaceuticamente aceitáveis para formar um material misturado; (b) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (c) mistura do material peneirado para formar um material misturado/peneirado; (d) compactação do material misturado/penei- rado para formar um material compactado; (e) moagem do material compac- tado para formar um material moído; (f) mistura do material moído para for- mar material misturado/moído; e (g) compressão do material misturado/moí- do para formar uma forma de dosagem sólida em monocamada. Os detalhes com relação à valsartana, amlodipina, hidroclorotiazida e aditivos farmaceu- ticamente aceitáveis, isto é, fonte, quantidade, etc, são conforme mostrado acima com relação à primeira modalidade da invenção. Esta modalidade pode estar na forma de todas as permutações possíveis, por exemplo, val- sartana pode ser misturada sozinha e amlodipina e hidroclorotiazida podem ser adicionados na etapa de mistura final.
Na primeira etapa do método da segunda modalidade, valsarta-
na, amlodipina, hidroclorotiazida e aditivos farmaceuticamente aceitáveis são misturados para formar um material misturado. Mistura pode ser realizada usando qualquer meio adequado tal como misturador por difusão ou pene- trador por difusão. Na segunda etapa, o material misturado é peneirado para formar um material peneirado. Peneiramento pode ser acompanhado usando qualquer meio adequado. Na terceira etapa do método da segunda modali- dade, o material peneirado é misturado para formar um material mistura- do/peneirado. Novamente mistura pode ser realizada usando qualquer meio adequado.
Na quarta etapa, o material misturado/peneirado é compactado
para formar um material compactado. Compactação pode ser realizada u- sando qualquer meio adequado. Tipicamente compactação é realizada u- sando um compactador de rolo com uma força de compactação variando de cerca de 0,5 kN a cerca de 90 kN, de preferência cerca de 20 kN a cerca de 60 kN. Compactação pode ser também realizada agregando os pós- misturados em comprimidos grandes que são então reduzidos em tamanho.
Na quinta etapa do método da segunda modalidade, o material compactado é moído para formar um material moído. Moagem pode ser rea- lizada usando qualquer meio adequado. Na sexta etapa, o material moído é misturado para formar material misturado/moído. Aqui novamente mistura pode ser realizada usando qualquer meio adequado. Na etapa final do mé- todo da segunda modalidade, o material misturado/moído é comprimido para formar uma forma de dosagem sólida em monocamada. Compressão pode ser realizada usando qualquer meio adequado. Tipicamente compressão é realizada usando uma prensa de comprimido giratória. Força de compressão para tal prensa de comprimido giratória tipicamente varia de a partir de cerca de 5 kN a cerca de 40 kN. Opcionalmente, o método da segunda modalidade compreende a etapa de (h) revestimento com película da forma de dosagem sólida em mo- nocamada. Os detalhes com relação ao material de revestimento com pelí- cula, isto é, componentes, quantidades, etc, são conforme acima descrito com relação à primeira modalidade da invenção. Revestimento com película pode ser realizado usando qualquer meio adequado.
Em uma terceira modalidade, a presente invenção refere-se a formas de dosagem sólidas de valsartana feitas de acordo com o método da segunda modalidade.
Em uma quarta modalidade, a presente invenção refere-se a um método de fabricação de uma forma de dosagem sólida de valsartana, a- mlodipina e HCTZ compreendendo as etapas de a) mistura de valsartana e aditivos farmaceuticamente aceitáveis para formar um material misturado; (b) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (c) mistura do material peneirado para formar um material peneirado/mistura- do; (d) compactação do material misturado/peneirado para formar um mate- rial compactado; (e) moagem do material compactado para formar um mate- rial moído; (f) mistura do material moído com amlodipina e hidroclorotiazida para formar material misturado/m o ido; e (g) compressão do material mistu- rado/moído para formar uma forma de dosagem sólida em monocamada. Uma modalidade preferida da presente invenção também inclui uma etapa opcional, etapa (h) revestimento com película da forma de dosagem sólida em monocamada.
Em uma quinta modalidade, a presente invenção refere-se a for- mas de dosagem sólidas de valsartana, amlodipina e HCTZ feitas de acordo com o método da quarta modalidade.
Em uma sexta modalidade, a presente invenção refere-se a um método de fabricação de uma forma de dosagem sólida de valsartana, a- mlodipina e HCTZ compreendendo as etapas de a) mistura de valsartana, amlodipina e aditivos farmaceuticamente aceitáveis para formar um material misturado; (b) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (c) mistura do material peneirado para formar um material mistu- rado/peneirado; (d) compactação do material misturado/peneirado para for- mar um material compactado; (e) moagem do material compactado para formar um material moído; (f) mistura do material moído com hidroclorotiazi- da para formar material misturado/moído; e (g) compressão do material mis- turado/moído para formar uma forma de dosagem sólida em monocamada. Uma modalidade preferida da presente invenção também inclui uma etapa opcional, etapa (h) revestimento com película da forma de dosagem sólida em monocamada.
Em uma sétima modalidade, a presente invenção refere-se a formas de dosagem sólidas de valsartana, amlodipina e HCTZ feitas de a- cordo com o método da sexta modalidade.
Em uma oitava modalidade, a presente invenção refere-se a um método de fabricação de uma forma de dosagem sólida de valsartana, a- mlodipina e HCTZ compreendendo as etapas de a) mistura de valsartana, hidroclorotiazida e aditivos farmaceuticamente aceitáveis para formar um material misturado; (b) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (c) mistura do material peneirado para formar um materi- al misturado/peneirado; (d) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (e) moagem do material compactado para formar um material moído; (f) mistura do material moído com amlodipi- na para formar material misturado/moído; e (g) compressão do material mis- turado/moído para formar uma forma de dosagem sólida em monocamada. Uma modalidade preferida da presente invenção também inclui uma etapa opcional, etapa (h) revestimento com película da forma de dosagem sólida em monocamada.
Em uma nona modalidade, a presente invenção refere-se a for- mas de dosagem sólidas de valsartana, amlodipina e HCTZ feitas de acordo com o método da oitava modalidade.
A décima modalidade da presente invenção refere-se a um mé- todo de fabricação de uma forma de dosagem sólida de valsartana, amlodi- pina e HCTZ compreendendo as etapas de (a) granulação de valsartana, aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente hidroclorotiazida pa- ra formar uma granulação de valsartana; (b) mistura de amlodipina, aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente hidroclorotiazida para formar uma mistura de amlodipina; (c) compressão da granulação de valsartana e da mistura de amlodipina juntas para formar uma forma de dosagem sólida em bicamada, onde a hidroclorotiazida está presente na granulação de val- sartana e/ou na mistura de amlodipina. Os detalhes com relação à valsarta- na, amlodipina, hidroclorotiazida e aditivos farmaceuticamente aceitáveis, isto é, fonte, quantidade, etc, são conforme mostrado acima com relação à primeira modalidade da invenção.
Na primeira etapa do método da décima modalidade, valsartana é granulada com aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente hidroclorotiazida para formar uma granulação de valsartana. Granulação de valsartana pode ser realizada através de qualquer meio adequado. Em uma modalidade preferida da presente invenção, granulação de valsartana é rea- Iizada através de (a1) mistura de valsartana, aditivos farmaceuticamente a- ceitáveis e opcionalmente hidroclorotiazida para formar um material mistura- do; (a2) peneiramento do material misturado para formar um material penei- rado; (a3) mistura do material peneirado para formar um material mistura- do/peneirado; (a4) compactação do material misturado/peneirado para for- mar um material compactado; (a5) moagem do material compactado para formar um material moído; e (a6) mistura do material moído para formar a granulação de valsartana. Hidroclorotiazida pode ser incorporada na etapa a1 e/ou a6.
A mistura da etapa (a1) pode ser realizada usando qualquer meio adequado. Tipicamente a valsartana, aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente a hidroclorotiazida são despachados em um recipiente a- dequado tal como misturador por difusão ou peneirador por difusão. O penei- ramento da etapa (a2) pode ser realizado usando qualquer meio adequado. A mistura da etapa (a3) pode ser realizada usando qualquer meio adequado. A compactação da etapa (a4) pode ser realizada usando qualquer meio a- dequado. Tipicamente compactação é realizada usando um compactador de rolo com uma força de compactação variando de a partir de cerca de 0,5 kN a cerca de 90 kN, de preferência cerca de 20-60 kN. Compactação pode ser também realizada agregando os pós-misturados em comprimidos grandes que são então reduzidos no tamanho. A moagem da etapa (a5) pode ser realizada usando qualquer meio adequado. Tipicamente o material compac- tado é moído através de um moedor com peneira. A mistura da etapa (a6) pode ser realizada usando qualquer meio adequado. De preferência o mate- rial moído é misturado, freqüentemente com um aditivo farmaceuticamente aceitável tal como lubrificante, em um misturador por difusão.
Na segunda etapa do método da décima modalidade, amlodipina é misturada com aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente hi- droclorotiazida para formar uma mistura de amlodipina. Granulação de a- mlodipina pode ser realizada através de qualquer meio adequado. Em uma modalidade preferida, mistura da etapa (b) compreende o processo de gra- nulação de amlodipina. Granulação de amlodipina pode ser realizada atra- vés de qualquer meio adequado incluindo, mas não limitado a, granulação a úmido, granulação a seco, granulação de fundido ou mistura a seco. Em uma modalidade mais preferida da presente invenção, granulação de amlo- dipina é realizada através de (b1) mistura de amlodipina, aditivos farmaceu- ticamente aceitáveis e opcionalmente hidroclorotiazida para formar um mate- rial misturado; (b2) peneiramento do material misturado para formar um ma- terial peneirado; (b3) mistura do material peneirado para formar um material misturado/peneirado; (b4) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (b5) moagem do material compactado para formar um material moído; e (b6) mistura do material moído para formar uma granulação de amlodipina. Hidroclorotiazida pode ser incorporada na etapa b1 e/ou b6. Hidroclorotiazida pode ser incorporada através de qual- quer meio adequado incluindo, mas não limitado a, granulação a úmido, gra- nulação a seco, granulação de fundido ou mistura a seco.
A mistura da etapa (b1) pode ser realizada usando qualquer meio adequado. O peneiramento da etapa (b2) pode ser realizado usando qual- quer meio adequado. A mistura da etapa (b3) pode ser realizada usando qualquer meio adequado. A compactação da etapa (b4) pode ser realizada 1usando qualquer meio adequado. Tipicamente compactação é realizada u- sando um compactador de rolo com uma força de compactação variando de a partir de cerca de 0,5 kN a cerca de 90 kN, de preferência cerca de 20 kN a cerca de 60 kN. A moagem da etapa (b5) pode ser realizada usando qual- quer meio adequado. Tipicamente o material compactado é moído através de um moedor de peneira. A mistura da etapa (b6) pode ser realizada usan- do qualquer meio adequado.
Na etapa final do método da décima modalidade, a granulação de valsartana e a mistura de amlodipina são comprimidas juntas para formarem uma forma de dosagem sólida em bicamada. Compressão pode ser realiza- da usando qualquer meio adequado. Tipicamente compressão é realizada usando uma prensa de comprimido giratória em bicamada. Tipicamente for- ça de compressão varia de a partir de cerca de 5 kN a cerca de 40 kN.
Nesta modalidade, hidroclorotiazida está presente em uma das granulações de valsartana e da mistura de amlodipina. Em outras palavras, a inclusão de hidroclorotiazida na forma de dosagem sólida em bicamada não é opcional; apenas sua colocação na mesma, isto é, na camada de val- sartana ou na camada de amlodipina, é variável. No entanto, em outras mo- dalidades hidroclorotiazida pode estar presente apenas em uma camada separada.
Opcionalmente, o método da décima modalidade compreende a etapa de (d) revestimento com película da forma de dosagem sólida em bi- camada. Os detalhes com relação ao material de revestimento de película, isto é, componentes, quantidades, etc, são descritos acima com relação à primeira modalidade da invenção. Revestimento com película pode ser reali- zado usando qualquer meio adequado.
Uma décima primeira modalidade da presente invenção refere-se a uma forma de dosagem sólida em bicamada de valsartana, amlodipina e HCTZ feita de acordo com o método da décima modalidade.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um méto- do de fabricação de uma forma de dosagem sólida de valsartana, amlodipina e HCTZ compreendendo as etapas de (a) granulação da valsartana, aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente amlodipina para formar uma granulação de valsartana; (b) granulação da hidroclorotiazida, aditivos far- maceuticamente aceitáveis e opcionalmente amlodipina para formar uma granulação de hidroclorotiazida; e (c) compressão da granulação de valsar- tana e da granulação de hidroclorotiazida juntas para formar uma forma de dosagem sólida em bicamada, onde a amlodipina está presente na granula- ção de valsartana e/ou na mistura de hidroclorotiazida. Em uma modalidade preferida da invenção, a etapa (a) compreende as etapas de (a1) mistura de valsartana, aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente amlodipi- na para formar um material misturado; (a2) peneiramento do material mistu- rado para formar um material peneirado; (a3) mistura do material peneirado para formar um material misturado/peneirado; (a4) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (a5) moagem do material compactado para formar um material moído; e (a6) mistura do mate- rial moído para formar a granulação de valsartana. Em outra modalidade preferida, a etapa (b) compreende um processo de granulação com as eta- pas de (b1) mistura de hidroclorotiazida, aditivos farmaceuticamente aceitá- veis e opcionalmente amlodipina para formar um material misturado; (b2) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (b3) mistura do material peneirado para formar um material misturado/peneirado; (b4) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (b5) moagem do material compactado para formar um material moído; e (b6) mistura do material moído para formar uma granulação de hi- droclorotiazida. Outra modalidade preferida da presente invenção também inclui uma etapa opcional, etapa (d) revestimento com película da forma de dosagem sólida em bicamada. Amlodipina pode ser incorporada na etapa a1 e/ou a6 e na etapa b1 e/ou b6.
Ainda outra modalidade da invenção refere-se a um método de tratamento de hipertensão, falência cardíaca congestiva, angina, infarto do miocárdio, arteriosclerose, nefropatia diabética, miopatia cardíaca diabética, insuficiência renal, doença vascular periférica, derrame, hipertrofia ventricu- lar esquerda, disfunção cognitiva, cefaléia ou falência cardíaca crônica. O método compreende administração de uma forma de dosagem sólida de val- sartana, amlodipina e hidroclorotiazida a um indivíduo com necessidade de tal tratamento. Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem sólida é oralmente administrada ao indivíduo.
Modalidades específicas da invenção serão agora demonstradas
através de referência aos exemplos que seguem. Deve ser compreendido que esses exemplos são descritos apenas a título de ilustração da invenção e não devem de modo algum limitar o escopo da presente invenção. EXEMPLO 1 COMPRIMIDO DE 160/12,5/5 Mg
Uma forma de dosagem sólida em monocamada de valsartana, amlodipina e HCTZ foi feita usando os ingredientes mostrados na Tabela 1 abaixo.
<table>table see original document page 21</column></row><table> *- corresponde a 5 mg de base livre de amlodipina
Os ingredientes A-G foram postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em seguida, o mate- rial peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O ma- terial misturado/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma peneira e então mistu- rado com ingrediente H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de lubrificante para a granulação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredientes A-G). Em se- guida, o material misturado/moído é comprimido em formas de dosagem só- lidas em monocamada usando uma prensa de comprimido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são opcionalmente revestidas com película.
Os ingredientes A, C, D, E, F e G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em se- guida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma pe- neira então misturado com ingredientes B e H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de B e H para a granulação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredi- entes A, C, D, E, F, e G). Em seguida, o material misturado/moído é com- primido em formas de dosagem sólidas em monocamada usando uma pren- sa de comprimido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocama- da são opcionalmente revestidas com película.
Os ingredientes A, B, D, E, F e G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em se- guida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando o com- pactador de rolo. O material compactado é moído através de uma peneira e então misturado com ingredientes C e H em um misturador por difusão. (Es- ta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado e B e H para a granula- ção e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredientes A, B, D, E, F, e G). Em seguida, o material misturado/moído é comprimido em formas de dosagem sólidas em monocamada usando uma prensa de com- primido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são op- cionalmente revestidas com película.
Os ingredientes A, D, E. F e G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em seguida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compacta- dor de rolo. O material compactado é moído através de uma peneira e então misturado com ingredientes B, C e H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de B, C e H para a granu- lação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredientes A, D, E F e G). Em seguida, o material misturado/moído é comprimido em for- mas de dosagem sólida em monocamada usando uma prensa de comprimi- do giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são opcio- nalmente revestidas com película.
EXEMPLO 2
COMPRIMIDO DE 160/12,5/10 Mg
Uma forma de dosagem sólida em monocamada de valsartana, amlodipina e HCTZ foi feita usando os ingredientes mostrados na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2
<table>table see original document page 23</column></row><table>
corresponde a 10 mg de base livre de amlodipina
Os ingredientes A-G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em seguida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma peneira e então misturado com ingrediente H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de lubrificante para a granulação e, em cer- tos casos, combina bateladas subdivididas de ingredientes A-G). Em segui- da, o material misturado/mo ido é comprimido em formas de dosagem sólidas em monocamada usando uma prensa de comprimido giratório, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são opcionalmente revestidas com película.
Os ingredientes A, C, D, E, F e G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em se- guida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma penei- ra e então misturado com ingredientes B e H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de B e H para a granulação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredi- entes A, C, D, E, F e G). Em seguida, o material misturado/moído é compri- mido em formas de dosagem sólidas em monocamada usando uma prensa de comprimido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são opcionalmente revestidas com película.
Os ingredientes A, B, D, E, F, e G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em se- guida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma penei- ra e então misturado com ingredientes C e H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de B e H para gra- nulação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredientes A, B, D, E, F e G). Em seguida, o material misturado/moído é comprimido em formas de dosagem sólidas em monocamada usando uma prensa de com- primido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são op- cionalmente revestidas com película.
Os ingredientes A, D, E, F e G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em seguida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compacta- dor de rolo. O material compactado é moído através de uma peneira e então misturado com ingredientes B, C e H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de B, C e H para a granu- lação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredientes A, D, E, F e G). Em seguida, o material misturado/moído é comprimido em for- mas de dosagem sólidas em monocamada usando prensa de comprimido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são opcional- mente revestidas com película. EXEMPLO 3
COMPRIMIDO DE 160/25/10 Mg
Uma forma de dosagem sólida em monocamada de valsartana, amlodipina e HCTZ foi feita usando os ingredientes mostrados na Tabela 3 abaixo.
Tabela 3
<table>table see original document page 25</column></row><table>
*-corresponde a 10 mg de base livre de amlodipina
Os ingredientes A-G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em seguida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma peneira e então misturado com ingrediente H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de lubrificante para a granulação e, em cer- tos casos, combina bateladas subdivididas de ingredientes A-G). Em segui- da, o material misturado/moído é comprimido em formas de dosagem sólidas em monocamada usando uma prensa de comprimido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são opcionalmente revestidas com película.
Os ingredientes A, C, D, E, F e G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em se- guida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma penei- ra e então misturado com ingredientes B e H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de B e H para a granulação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredi- entes A, C, D, E, F, e G). Em seguida, o material misturado/moído é com- primido em formas de dosagem sólidas em monocamada usando uma pren- sa de comprimido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocama- da são opcionalmente revestidas com película. Os ingredientes A, B, D, E, F e G são postos em um misturador
por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em se- guida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma penei- ra e então misturado com ingredientes C e H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de B e H para a granulação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredi- entes A, B, D, E, F e G). Em seguida, o material misturado/moído é compri- mido em formas de dosagem sólidas em monocamada usando uma prensa de comprimido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são opcionalmente revestidas com película. Os ingredientes A, D, Ε, F e G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em seguida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compacta- dor de rolo. O material compactado é moído através de uma peneira e então misturado com ingredientes B, C e H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado e B, C e H para a granula- ção e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredientes A, D, E, F e G). Em seguida, o material misturado/m o ido é comprimido em for- mas de dosagem sólida em monocamada usando uma prensa de comprimi- do giratória, e as formas sólidas em monocamada são opcionalmente reves- tidas com película.
EXEMPLO 4
COMPRIMIDO DE 160/25/5 Mg
Uma forma de dosagem sólida em monocamada de valsartana, amlodipina e HCTZ foi feita usando os ingredientes mostrados na Tabela 4 abaixo.
Tabela 4
<table>table see original document page 27</column></row><table> "-corresponde a 5 mg de base livre de amlodipina
Os ingredientes A-G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em seguida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. Então o material compactado é moído através de uma peneira e então mis- turado com ingrediente H em um misturador por difusão). (Esta segunda e- tapa de mistura atinge o nível desejado de lubrificante para a granulação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredientes A-G). Em seguida, o material misturado/mo ido é comprimido em formas de dosagem sólidas em monocamada usando uma prensa de comprimido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são opcionalmente revestidas com película.
Os ingredientes A, C, D, E, F, e G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em se- guida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma penei- ra e então misturado com os ingredientes B e H em um misturador por difu- são. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de B e H para a granulação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredi- entes A, C, D, E, F e G). Em seguida, o material misturado/mo ido é compri- mido em formas de dosagem sólidas em monocamada usando um prensa de comprimido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são opcionalmente revestidas com película.
Os ingredientes A, B, D, E, F e G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em se- guida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma penei- ra e então misturado com ingredientes C e H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de B e H para a granulação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredi- entes A, B, D, E, F e G). Em seguida, o material misturado/mo ido é compri- mido em formas de dosagem sólidas em monocamada usando uma prensa de comprimido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são opcionalmente revestidas com película.
Os ingredientes A, D, E, F e G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em seguida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compacta- dor de rolo. O material compactado é moído através de uma peneira e então misturado com ingredientes B, C e H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de B, C e H para a granu- lação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredientes A, D, E, F e G). Em seguida, o material misturado/moído é comprimido em for- mas de dosagem sólidas em monocamada usando uma prensa de compri- mido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são opcio- nalmente revestidas com película.
EXEMPLO 5
COMPRIMIDO DE 320/25/10 Mg
Uma forma de dosagem sólida em monocamada de valsartana, amlodipina e HCTZ foi feita usando os ingredientes mostrados na Tabela 5 abaixo.
Tabela 5
<table>table see original document page 29</column></row><table>
"-corresponde a 10 mg de base livre de amlodipina Os ingredientes A-G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em seguida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma peneira e então misturado com ingrediente H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de lubrificante para a granulação e, em cer- tos casos, combina bateladas subdivididas de ingredientes A-G). Em segui- da, o material misturado/moído é comprimido em formas de dosagem sólidas em monocamada usando uma prensa giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamadas são opcionalmente revestidas com película.
Os ingredientes A, C, D, E, F e G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em se- guida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma penei- ra e então misturado com ingredientes B e H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de moagem atinge o nível desejado de B e H para a granulação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredi- entes A, C, D, E, F e G). Em seguida, o material misturado/moído é compri- mido em formas de dosagem sólidas em monocamada usando uma prensa de comprimido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são opcionalmente revestidas com película.
Os ingredientes A, B, D, E, F e G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em se- guida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma penei- ra e então misturado com ingredientes C e H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de B e H para a granulação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredi- entes A, B, D, E, F e G). Em seguida, o material misturado/moído é compri- 30
mido em formas de dosagem sólidas em monocamada usando uma prensa de comprimido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são opcionalmente revestidas com película.
Os ingredientes A, D, E, F e G são postos em um misturador por difusão e misturados. Então, o material misturado é peneirado. Em seguida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é então compactado usando um compacta- dor de rolo. O material compactado é moído através de uma peneira e então misturado com ingredientes B, C e H em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de B, C e H para a granu- lação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredientes A, D, E, F e G). Em seguida, o material misturado/mo ido é comprimido em for- mas de dosagem sólidas em monocamada usando uma prensa de compri- mido giratória, e as formas de dosagem sólidas em monocamada são opcio- nalmente revestidas com película. EXEMPLO 6
<table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table>
-corresponde a 10 mg de base livre de amlodipina
Tabela 7
<table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table>
a corresponde a 10 mg de base livre de amlodipina; bCorresponde a 5 mg de base livre de amlodipina
Primeiro, a valsartana é granulada combinando ingredientes A-F em um misturador por difusão. Então, o material misturado é peneirado atra- vés de uma peneira. Em seguida, o material peneirado é misturado nova- mente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é en- tão compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma peneira e então misturado com ingrediente G em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível dese- jado de lubrificante para a granulação e, em certos casos, combina batela- das subdivididas de ingredientes A-F).
Segundo, o besilato de amlodipina é granulado combinando os ingredientes H-L em um misturador por difusão. Então, o material misturado é peneirado através de uma peneira. Em seguida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material mistura- do/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O mate- rial compactado é moído através de uma peneira e então misturado com in- grediente M em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de lubrificante para a granulação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredientes H-L).
Finalmente, a granulação da valsartana e a granulação da amlo- dipina são comprimidas em formas de dosagem sólidas em bicamada usan- do uma prensa de comprimido giratória em bicamada, e as formas de dosa- gem sólidas em bicamada são opcionalmente revestidas com película.EXEMPLO 7
COMPRIMIDO DE 160/12,5/5; 160/12,5/10; 160/25/5; 160/25/10 E 160/12,5/5 Mg
Uma forma de dosagem sólida em bicamada de valsartana, a- mlodipina e HCTZ foi feita usando os ingredientes mostrados nas Tabelas 8 e 9 abaixo.
Tabela 8
<table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table>
*-corresponde a 5 mg de base livre de amlodipina <table>table see original document page 36</column></row><table> Primeiro, a valsartana é granulada combinando ingredientes A-E em um misturador por difusão. Então, o material misturado é peneirado atra- vés de uma peneira. Em seguida, o material peneirado é misturado nova- mente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é en- tão compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma peneira e então misturado com ingrediente F em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível dese- jado de lubrificante para a granulação e, em certos casos, combina batela- das subdivididas de ingredientes A-E).
Segundo, o besilato de amlodipina é granulado combinando os ingredientes G-L em um misturador por difusão. Então, o material misturado é peneirado através de uma peneira. Em seguida, o material peneirado é misturado novamente em um misturador por difusão. O material mistura- do/peneirado é então compactado usando um compactador de rolo. O mate- rial compactado é moído através de uma peneira e então misturado com in- grediente M em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível desejado de lubrificante para a granulação e, em certos casos, combina bateladas subdivididas de ingredientes G-L).
Finalmente, a granulação da valsartana e a granulação da amlo- dipina são comprimidas em formas de dosagem sólidas em bicamada usan- do uma prensa de comprimido giratória em bicamada, e as formas de dosa- gem sólidas em bicamada são opcionalmente revestidas com película. EXEMPLO 8
COMPRIMIDO DE 160/12,5/5; 160/12,5/10; 160/25/5; 160/25/10 E 320/25/10 Mg
Uma forma de dosagem sólida em bicamada de valsartana, a- mlodipina e HCTZ foi feita usando os ingredientes mostrados nas Tabelas 10 e 11 abaixo. Tabela 10
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Tabela 11
<table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table>
Primeiro, a valsartana é granulada combinando ingredientes A-F em um misturador por difusão. Então, o material misturado é peneirado atra- vés de uma peneira. Em seguida, o material peneirado é misturado nova- mente em um misturador por difusão. O material misturado/peneirado é en- tão compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma peneira e então misturado com ingrediente G em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível dese- jado de lubrificante para a granulação e, em certos casos, combina batela- das subdivididas de ingredientes A-F).
Segundo, a HCTZ é granulada combinando os ingredientes H-L em um misturador por difusão. Então, o material misturado é peneirado atra- vés de uma peneira. Em seguida, o material peneirado é misturado nova- mente em um misturador por difusão. 0 material misturado/peneirado é en- tão compactado usando um compactador de rolo. O material compactado é moído através de uma peneira e então misturado com ingrediente M em um misturador por difusão. (Esta segunda etapa de mistura atinge o nível dese- jado de lubrificante para a granulação e, em certos casos, combina batela- das subdivididas de ingredientes H-L).
Finalmente, a granulação da valsartana e a granulação da amlo- dipina são comprimidas em formas de dosagem sólidas em bicamada usan- do uma prensa de comprimido giratória em bicamada, e as formas de dosa- gem sólidas em bicamada são opcionalmente revestidas com película.
Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência a modalidades específicas da mesma, é aparente que muitas mudanças, mo- dificações e variações podem ser feitas sem se afastar do conceito inventivo descrito aqui. Deste modo, ela é pretendida compreender todas as mudan- ças, modificações e variações que se encaixarem no espírito e escopo am- plo das reivindicações apensas. Todos os pedidos de patente, patentes e outras combinações citados aqui são incorporados a título de referência em sua totalidade.

Claims (28)

1. Forma de dosagem sólida compreendendo: valsartana; amlodipina; hidroclorotiazida; e aditivos farmaceuticamente aceitáveis adequados para a prepa- ração de formas de dosagem sólidas de valsartana.
2. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, onde a amlodipina é provida na forma de besilato de amlodipina.
3. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, onde a forma de dosagem sólida tem a forma de um comprimido em mono- camada.
4. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, onde a forma de dosagem sólida tem a forma de um comprimido em bica- mada.
5. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 4, onde o comprimido em bicamada tem a valsartana e a hidroclorotiazida em uma primeira camada e a amlodipina em uma segunda camada.
6. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 4, onde o comprimido em bicamada tem a valsartana em uma primeira camada e a amlodipina e a hidroclorotiazida em uma segunda camada.
7. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, onde a valsartana é empregada em uma quantidade variando de a partir de cerca de 80 mg a cerca de 640 mg.
8. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 7, onde a valsartana é empregada em uma quantidade selecionada de 160 mg e 320 mg.
9. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, onde a amlodipina é empregada em uma quantidade variando de a partir de cerca de 2,5 mg a cerca de 20 mg.
10. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 9, onde a amlodipina é empregada em uma quantidade selecionada de 5 mg e 10 mg.
11. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, onde a hidroclorotiazida é empregada em uma quantidade variando de a partir de cerca de 6,25 mg a cerca de 50 mg.
12. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 11, onde a hidroclorotiazida é empregada em uma quantidade selecionada de -12,5 mg e 25 mg.
13. Forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 1, onde os aditivos farmaceuticamente aceitáveis são selecionados do grupo consistindo em diluentes, desintegrantes, glidantes, lubrificantes, ligantes, corantes e combinações dos mesmos.
14. Método de fabricação de uma forma de dosagem sólida com- preendendo as etapas de: (a) mistura de valsartana, amlodipina, hidroclorotiazida e aditivos farmaceuticamente aceitáveis para formar um material misturado; (b) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (c) mistura do material peneirado para formar um material mistura- do/peneirado; (d) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (e) moagem do material compactado para formar um material moí- do; (f) mistura do material moído para formar material mistura- do/moído; e (g) compressão do material misturado/m o ido para formar uma for- ma de dosagem sólida em monocamada.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, compreendendo a- inda a etapa de: (h) revestimento com película da forma de dosagem sólida em monocamada.
16. Método de fabricação de uma forma de dosagem sólida com- preendendo as etapas de: (a) granulação de valsartana, aditivos farmaceuticamente aceitá- veis e opcionalmente hidroclorotiazida para formar uma granula- ção de valsartana; (b) mistura de amlodipina, aditivos farmaceuticamente aceitáveis e opcionalmente hidroclorotiazida para formar uma mistura de amlo- dipina; e (c) compressão da granulação de valsartana e mistura de amlodi- pina juntas para formar uma forma de dosagem sólida em bicama- da, onde a hidroclorotiazida está presente na granulação de valsartana e/ou na mistura de amlodipina.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, onde a etapa (a) compreende as etapas de: (a1) mistura de valsartana, aditivos farmaceuticamente aceitáveis e hidroclorotiazida para formar um material misturado; (a2) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (a3) mistura do material peneirado para formar um material mistu- rado/peneirado; (a4) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (a5) mistura do material compactado para formar um material mo- ído; e (a6) mistura do material moído para formar a granulação de val- sartana.
18. Método de acordo com a reivindicação 16, onde a etapa (a) compreende as etapas de: (a1) mistura da valsartana e aditivos farmaceuticamente aceitá- veis para formar um material misturado; (a2) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (a3) mistura do material peneirado para formar um material mistu- rado/peneirado; (a4) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (a5) moagem do material compactado para formar um material moído; e (a6) mistura do material moído e hidroclorotiazida para formar a granulação de valsartana.
19. Método de acordo com a reivindicação 16, onde a etapa (b) compreende um processo de granulação compreendendo as etapas de: (b1) mistura de amlodipina, aditivos farmaceuticamente aceitá- veis e hidroclorotiazida para formar um material misturado; (b2) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (b3) mistura do material peneirado para formar um material mistu- rado/peneirado; (b4) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (b5) moagem do material compactado para formar um material moído; e (b6) mistura do material moído para formar uma granulação de amlodipina.
20. Método de acordo com a reivindicação 16, onde a etapa (b) compreende um processo de granulação compreendendo as etapas de: (b1) mistura de amlodipina e aditivos farmaceuticamente aceitá- veis para formar um material misturado; (b2) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (b3) mistura do material peneirado para formar um material mistu- rado/peneirado; (b4) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (b5) moagem do material compactado para formar um material moído; e (b6) mistura do material moído e hidroclorotiazida para formar uma granulação de amlodipina.
21. Método de acordo com a reivindicação 16, compreendendo ainda a etapa de: (d) revestimento com película da forma de dosagem sólida em bi- camada.
22. Método de fabricação de uma forma de dosagem sólida com- preendendo as etapas de: (a) granulação de valsartana, aditivos farmaceuticamente aceitá- veis e amlodipina para formar uma granulação de valsartana; (b) mistura de hidroclorotiazida, aditivos farmaceuticamente acei- táveis para formar uma mistura de hidroclorotiazida; e (c) compressão da granulação de valsartana e da mistura de hi- droclorotiazida juntas para formar uma forma de dosagem sólida em bicamada.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, onde a etapa (a) compreende as etapas de: (a1) mistura de valsartana, aditivos farmaceuticamente aceitáveis e amlodipina para formar um material misturado; (a1) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (a3) mistura do material peneirado para formar um material mistu- rado/peneirado; (a4) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (a5) moagem do material compactado para formar um material moído; e (a6) mistura do material moído para formar uma granulação de valsartana.
24. Método de acordo com a reivindicação 22, onde a etapa (a) compreende as etapas de: (a1) mistura de valsartana e aditivos farmaceuticamente aceitá- veis para formar um material misturado; (a2) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (a3) mistura do material peneirado para formar um material mistu- rado/peneirado; (a4) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (a5) moagem do material compactado para formar um material moído; e (a6) mistura do material moído e amlodipina para formar a granu- lação de valsartana.
25. Método de acordo com a reivindicação 22,onde a etapa (b) compreende um processo de granulação compreendendo as etapas de: (b1) mistura de hidroclorotiazida e aditivos farmaceuticamente aceitáveis para formar um material misturado; (b2) peneiramento do material misturado para formar um material peneirado; (b3) mistura do material peneirado para formar um material mistu- rado/peneirado; (b4) compactação do material misturado/peneirado para formar um material compactado; (b5) moagem do material compactado para formar um material moído; e (b6) mistura do material moído para formar uma granulação de hidroclorotiazida.
26. Método de acordo com a reivindicação 22 compreendendo ainda a etapa de: (d) revestimento com película da forma de dosagem sólida em bicamada.
27. Método de tratamento de hipertensão, falência cardíaca con- gestiva, angina, infarto do miocárdio, arteriosclerose, nefropatia diabética, miopatia cardíaca diabética, insuficiência renal, doença vascular periférica, derrame, hipertrofia ventricular esquerda, disfunção cognitiva, cefaléia ou falência cardíaca crônica, onde o método compreende administração de uma forma de dosagem sólida como definido na reivindicação 1, a um indivíduo com necessidade de tal tratamento.
28. Método de tratamento de acordo com a reivindicação 27, on- de a forma de dosagem sólida é oralmente administrada ao indivíduo.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3239B1 (ar) * 2008-09-22 2018-03-08 Novartis Ag تركيبات جالينية من مركبات عضوية
US20120107397A1 (en) * 2009-07-03 2012-05-03 Hetero Research Foundation Pharmaceutical compositions of valsartan
KR101813025B1 (ko) 2009-09-30 2017-12-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실­치환된 벤질­벤젠 유도체의 제조방법
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
CN102091069A (zh) * 2009-12-11 2011-06-15 浙江华海药业股份有限公司 缬沙坦和氨氯地平的复方制剂及其制备方法
CN101897675B (zh) * 2010-02-10 2012-11-21 温士顿医药股份有限公司 含有凡尔沙坦或其药学上可接受的盐的固体剂型口服医药组成物
CN101829111B (zh) * 2010-05-23 2014-12-17 浙江华海药业股份有限公司 含有缬沙坦的固体制剂及其制备方法
CN102716132B (zh) * 2011-03-29 2015-09-30 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 复方氨氯地平/缬沙坦/氢氯噻嗪片及其制备方法
EP2797580A2 (en) * 2011-12-26 2014-11-05 Novartis AG Tablets and dry-coated agents
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN102614190A (zh) * 2012-04-17 2012-08-01 北京哈三联科技股份有限公司 含有缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的片剂及其制备方法
JP6018420B2 (ja) * 2012-06-05 2016-11-02 ニプロ株式会社 アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬およびサイアザイド系利尿薬を含む医薬組成物
MX358211B (es) 2012-07-23 2018-08-10 Landsteiner Scient S A De C V Una composición farmacéutica de liberación comprendiendo hidroclorotiazida, losartán y basilato de amlodipino.
CN103655580B (zh) * 2012-08-28 2017-12-01 海南中济医药科技有限公司 一种含有缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合物及其制备方法
WO2014058047A1 (ja) * 2012-10-12 2014-04-17 味の素株式会社 カルシウム拮抗薬／アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬含有医薬製剤の製造方法
CN102846625A (zh) * 2012-10-18 2013-01-02 海口华仕联医药科技有限公司 一种稳定的缬沙坦、氨氯地平和氢氯噻嗪的药物组合及其制备方法
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2906115T3 (es) 2013-04-18 2022-04-13 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, métodos de tratamiento y usos de la misma
CZ2013783A3 (cs) 2013-10-08 2015-04-15 Zentiva, K. S Stabilní farmaceutická kompozice obsahující amlodipin a valsartan
CN105106962A (zh) * 2015-08-29 2015-12-02 西安力邦肇新生物科技有限公司 一种复方降压制剂及其应用
JP6411662B2 (ja) * 2016-05-30 2018-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤
CN110325186A (zh) 2017-02-27 2019-10-11 爱杜西亚药品有限公司 用于治疗内皮素相关疾病的4-嘧啶磺酰胺衍生物与活性成分的组合
US11382866B2 (en) * 2017-07-06 2022-07-12 Mankind Pharma Ltd. Fixed dose pharmaceutical composition of valsartan and sacubitril
WO2022132067A1 (en) * 2020-12-18 2022-06-23 Santa Farma Ilac Sanayii A.S. Stable bilayer tablet compositions
CN113171352A (zh) * 2021-04-15 2021-07-27 海南锦瑞制药有限公司 一种沙坦类降压复方制剂的制备方法
GR1010320B (el) * 2021-08-04 2022-10-11 Win Medica Φαρμακευτικη Ανωνυμη Εταιρεια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες ιρβεσαρτανης, υδροχλωροθειαζιδης και αμλοδιπινης

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6057344A (en) * 1991-11-26 2000-05-02 Sepracor, Inc. Methods for treating hypertension, and angina using optically pure (-) amlodipine
EP0795327A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-17 Pfizer Inc. Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin
RU2188636C2 (ru) * 1998-03-26 2002-09-10 Др. Редди'С Лабораторис Лтд. Стабильный фармацевтический препарат, содержащий амлодипина безилат и атенолол
EP1353727A2 (en) 2000-12-01 2003-10-22 Novartis AG Combinations of an angiotensin receptor antagonist and an anti-hypertensive drugor a statin, for the treatment of sexual dysfunction
US20030152622A1 (en) * 2001-10-25 2003-08-14 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral diuretic
DK1854454T3 (da) * 2002-01-16 2014-01-13 Boehringer Ingelheim Pharma Fremgangsmåde til fremstilling af amorf telmisartan
US6869970B2 (en) 2002-02-04 2005-03-22 Novartis Ag Crystalline salt forms of valsartan
AUPS236902A0 (en) * 2002-05-16 2002-06-13 Northern Sydney Area Health Service Composition and method for treating hypertension
EG24716A (en) * 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
KR100580168B1 (ko) 2003-03-21 2006-05-16 삼성전자주식회사 다중 홈 에이전트 제어장치 및 방법
US20050209288A1 (en) 2004-01-12 2005-09-22 Grogan Donna R Compositions comprising (S)-amlodipine malate and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
CA2564960A1 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Lawrence Solomon Pharmaceutical tablets having a separation mark positioned on the side of said tablets
ES2452019T5 (es) * 2004-11-05 2021-06-28 Boehringer Ingelheim Int Comprimido bicapa que comprende telmisartán y amlodipino
CN100389830C (zh) * 2005-05-08 2008-05-28 广州市施柏医药科技有限公司 一种治疗高血压的药物组合物

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