KR20220166856A - 전립선암을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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졸트 외트뵈스
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안드레아 우헬이
오르솔랴 바사-덴
타마스 솔리-모시
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엘리자베스 매닝 뒤스
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Abstract

전립선암을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본 명세서에 기재된다. 더 구체적으로, 전립선암을 치료하는 방법은 경구 투여용 고체 투여 형태의 형태로 아비라테론 아세테이트를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하며 스테로이드와 조합하여 적합하게 투여된다.

Description

전립선암을 치료하기 위한 방법 및 조성물
전립선암을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본 명세서에 기재된다. 더 구체적으로, 전립선암을 치료하는 방법은 경구 투여용 고체 투여 형태의 형태로 아비라테론 아세테이트를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하며 스테로이드와 조합하여 적합하게 투여된다. 또한, 아비라테론 아세테이트를 포함하는 조성물, 및 본 발명에 따른 상기 경구 투여용 고체 투여 형태를 제형화 및 제조하는 방법이 개시된다.
아비라테론 아세테이트는 경구 투여되는 3β-아세톡시-17-(3-피리딜)-안드로스타-5,16-다이엔이다. 이것은 고환 및 부신을 포함하는 모든 부위에서 안드로겐 생성의 핵심적인 효소인 시토크롬 P450 17α(17α-하이드록실라제/C17-20 리아제; CYP17)의 선택적인 비가역적 억제제인 아비라테론으로 생체 내에서 빠르게 전환된다.
아비라테론 아세테이트는 현재 프레드니손과 조합하여 전이성 거세-저항성 전립선암(CRPC) 및 전이성 고위험 거세-민감성 전립선암(CSPC)의 치료를 위해 상표명 지티가(Zytiga)(등록상표)로 시판된다. 지티가(등록상표)는 활성 물질로서 아비라테론 아세테이트를 함유하는 250 mg 즉시 방출 정제로 제공된다. 지티가(등록상표)의 제형화에 사용되는 부형제는 락토스 일수화물, 미정질 셀룰로오스, 크로스카르멜로스 소듐, 포비돈, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트 및 콜로이드성 이산화규소이다. 지티가(등록상표)의 권고된 용량은 1일 1회 경구 투여되는 1000 mg이다.
지티가(등록상표)는 LHRH 유사체의 단독 사용에 의해 또는 고환절제술에 의해 달성되는 것보다 낮은 수준으로 혈청 테스토스테론 및 다른 안드로겐을 감소시킨다. 이는 안드로겐 생합성에 필요한 CYP17 효소의 선택적 억제에 기인한다. 전립선 특이 항원(PSA)은 전립선암을 갖는 환자에서 바이오마커의 역할을 한다. 탁산을 이용한 이전의 화학요법에 실패한 환자의 3상 임상 연구에서, 위약으로 치료한 환자의 10%에 대비하여 아비라테론 아세테이트로 치료한 환자의 38%에서 PSA 수준이 기준선으로부터 50% 이상 감소되었다.
공복 상태에서 지티가(등록상표)의 경구 투여 후, 최대 혈장 아비라테론 농도에 도달하는 시간은 대략 2시간이다. 음식과 함께 지티가(등록상표)를 투여하는 것은, 공복 상태에서의 투여와 비교하여, 식사의 지방 함량에 따라 아비라테론의 평균 전신 노출을 최대 10배(AUC) 및 최대 17배(C최대) 증가시킨다. 식사의 함량 및 조성의 정상적인 변화를 감안할 때, 지티가(등록상표)를 식사와 함께 복용하는 것은 매우 가변적인 노출을 초래할 가능성이 있다.
관찰된 10배 식효(food effect)는 또한 지티가(등록상표)가 공복 상태에서 투여될 때 아비라테론의 경구 생체이용률이 10% 미만임을 보여준다. 대상체 사이의 변동성은 여러 날 투여 후에 C최대에 대해 약 79%이고 AUC0-24에 대해 64%인 것으로 나타났다.
정상 상태는 1000 mg의 1일 1회 투약 후 8일 이내에 달성되며, 동일한 용량이 단일 용량으로서 투여될 때와 비교하여 정상 상태에서의 노출(정상 상태 AUC)이 대략 2배 더 높다. 대상체 사이의 변동성은 여러 날 투여 후에 C최대에 대해 약 79%이고 AUC0-24에 대해 64%인 것으로 나타났다.
낮은 생체이용률, 현저한 식효 및 아비라테론 약동학(PK)의 매우 가변적인 특성은 알려진 효능 및 잠재적인 안전성 문제를 초래한다. 1,000 mg의 지티가(등록상표)에 대해 1차 내성을 나타내는 환자는 반응자와 비교할 때 더 낮은 혈장 아비라테론 농도를 갖는 것으로 나타났다. 또한, 더 높은 혈장 농도에서 아비라테론이 생물학적 활성 안드로겐의 합성에 필요한 효소인 3β-하이드록시스테로이드 탈수소효소(3βHSD)를 또한 차단한다는 것이 제안되었다. 더 높은 아비라테론 아세테이트 용량은 DHEA-보충된 마우스에서 CRPC 이종이식 성장을 감소시키는 것으로 나타났다. 이러한 제2 작용 방식은 용량-증가에 의해 또는 단순히 음식과 함께 투여하여 약물 노출을 증가시킴으로써 표준 아비라테론 아세테이트 용량에서 CYP17A1 억제에 대한 내성을 역전시키는 데 이용될 수 있다. 그러나, 아비라테론 아세테이트가 고지방 식품 함량과 함께 복용되는 경우 노출의 변동성 정도에 기초하면, 그리고 임상 시험 설정 밖에서 제어될 수 없는 식사의 함량 및 조성의 정상적인 변동을 고려할 때, FDA는 제품 라벨에 아비라테론이 식사 2시간 전에 투여되어야 함을 반영하도록 요청하였다.
이전의 통상적인 아비라테론 아세테이트 제형 및 이용가능한 약물 전달 시스템과 관련된 문제를 극복하기 위해, 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능한, 신규한 경구 투여용 고체 투여 형태가 개발되었으며, 이는 시판 제제 지티가와 비교하여 감소된 식효, 개선된 약동학적 프로파일, 감소된 용량 및 감소된 변동성을 특징으로 한다. 신규한 제형은 균질한 현탁액으로서 적합하게 투여되므로, 연하곤란이 있는 환자가 또한 용이하게 복용할 수 있다.
본 발명의 제1 태양에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하다.
본 발명의 제2 태양에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하며,
(a) 1 내지 20%의 아비라테론 아세테이트,
(b) 5 내지 60%의 수용성 중합체,
(c) 35 내지 90%의 충전제 및/또는 희석제,
(d) 5 내지 20%의 결합제,
(e) 5 내지 45%의 붕해제,
(f) 0.1 내지 5%의 윤활제,
(g) 0.1 내지 5%의 접착방지제,
(h) 0.1 내지 5%의 활택제,
(i) 0.01 내지 2%의 산화방지제, 및
(j) 0.05 내지 5%의 향미제 및/또는 감미제를 포함한다.
본 발명의 제3 태양에서, 아비라테론 아세테이트를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태의 제조 방법이 제공되며, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 방법은
(a) 아비라테론 아세테이트를 제공하는 단계;
(b) 하나 이상의 수용성 중합체, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 K12 또는 콜리돈(Kollidon) 17PF, 콜리돈 25, 콜리돈 30 또는 콜리돈 90, 가장 바람직하게는 K12 등급을 제공하는 단계;
(c) 하나 이상의 산화방지제를 제공하는 단계;
(d) (a), (b) 및 (c)를 블렌딩에 의해 가공하여 (a) 내지 (c)를 포함하는 분말 블렌드를 생성하는 단계;
(e) 단계 (d)의 생성물을 압출 공정에 의해 가공하여 압출된 조성물을 생성하는 단계;
(f) 단계 (e)의 압출된 조성물을 밀링과 같은 크기 감소에 의해 가공하여 미립자 또는 밀링된 압출물을 생성하는 단계;
(g) 단계 (f)의 미립자 또는 밀링된 압출된 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 충전제, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 접착방지제, 활택제, 향미제 및 감미제와 블렌딩하여 조성물 블렌드를 생성하는 단계; 및
(h) 단계 (g)의 조성물 블렌드를 예컨대 직접 압축을 통해 고체 투여 형태로 압축하여 정제를 형성하거나, 또는 슬러깅(slugging) 및/또는 밀링 및/또는 롤러 압축을 통해 단계 (g)의 조성물 블렌드로부터 과립을 제조하여 이러한 과립을 생성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제4 태양에서, 전립선암의 치료, 감소, 억제 또는 제어를 필요로 하는 인간 환자에서 전립선암을 치료, 감소, 억제 또는 제어하는 방법이 제공되며, 이 방법은 (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 상기 인간 환자에 의한 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하다.
도 1은 HME 밀링된 과립(과립내)의 비정질 구조를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 상기 안정한 비정질 매트릭스는 (i) 고체 형태에서의 X-선 비정질 특성; (ii) 시차 주사 열량법(DSC)을 통해 평가할 때의 유리 전이 중 하나 이상을 나타내고, (iii) 상당한 분해 및/또는 산화 및/또는 결정화의 결여에 의해 입증되는 바와 같이, 40℃에서 적어도 3개월 동안 안정하다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 형태에서, 상기 안정한 비정질 매트릭스는 제조 시에 적어도 40℃, 또는 적어도 45℃, 또는 적어도 50℃의 유리 전이 온도를 나타내고, 상기 아비라테론 아세테이트와 관련된 용융 피크가 없으며, 바람직하게는 상기 안정한 비정질 복합체는 고온 용융 압출(HME)을 통해 또는 동결건조를 통해 생성된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 형태에서, 상기 안정한 비정질 매트릭스는 40℃에서 적어도 2개월 후에 적어도 40℃, 또는 적어도 45℃, 또는 적어도 50℃의 유리 전이 온도를 나타내며, 바람직하게는 상기 아비라테론 아세테이트와 관련된 용융 피크가 없다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 상기 안정한 비정질 매트릭스는 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체, 폴록사머; 폴리비닐피롤리돈, 폴리(아크릴산), 폴리비닐 알코올, 에틸렌 글리콜과 비닐 알코올 그래프트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌-글리콜, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(메틸 비닐 에테르/말레산 무수물), 폴리(말레산-코-메틸 비닐 에테르, 폴리옥실글리세라이드, D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 비닐피롤리돈과 비닐-아세테이트의 공중합체 및 폴리(말레산-코-메틸-비닐-에테르), 비바팜(VIVAPHARM)(등록상표) PVP/VA 64(N-비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 6:4 선형 랜덤 공중합체), 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 K12 또는 콜리돈 17PF, 콜리돈 25, 콜리돈 30 또는 콜리돈 90(분자량이 2,500 내지 1,000,000의 범위임), 가장 바람직하게는 K12 등급(분자량이 약 2,000 내지 7,000, 바람직하게는 약 2,500임)으로부터 선택되는 하나 이상의 수용성 중합체를 포함한다.
플라스돈(Plasdone)(PVP) K-12는 낮은 분자량 및 낮은 점도를 갖는 수용성 중합체이다. 이들 특징은 액체 매질 중에서 또는 구강 내에서 본 발명의 고체 투여 형태의 신속한 분산을 보장하며, 이는 수분산성 제형의 경우에 매우 중요하다. 더 높은 분자량을 갖는 PVP(콜리돈 17PF, 콜리돈 25, 콜리돈 30, 콜리돈 90) 및 다른 중합체(콜리돈 VA64, PVA, HPMC)가 또한 안정한 비정질 복합체의 수용성 중합체로서 이용될 수 있다. 그러나, 재구성 시간은 플라스돈/PVP K-12 함유 제형의 경우보다 더 길다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 상기 안정한 비정질 매트릭스는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHA), 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 티오황산나트륨 및 토코페롤, 바람직하게는 BHA 및/또는 BHT로부터 선택되는 하나 이상의 산화방지제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 고온 용융 압출 공정 및/또는 장기간 저장 동안 산화적 분해에 대해 상기 아비라테론 아세테이트를 보호하기 위해 상기 안정한 비정질 매트릭스는 BHT 및 BHA를 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하며, 상기 고체 경구 투여 형태는 실온, 예컨대 25℃에서 저장 시, 상기 아비라테론 아세테이트의 90 내지 110%의 상기 라벨 클레임/함량의 분석에 의해 입증되는 바와 같이 저장 수명이 적어도 12개월, 바람직하게는 24개월 이상이다.
대안적으로, 상기 고체 경구 투여 형태는 실온, 예를 들어 25℃에서 저장 시 상기 아비라테론 아세테이트의 1.0 중량%의 아비라테론 아세테이트 우연 물질(related substance)의 최대 수준에 의해 입증되는 바와 같이 저장 수명이 적어도 12개월, 바람직하게는 24개월 이상이다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 하나 이상의 약제학적 부형제는 희석제 또는 충전제, 결합제, 붕해제 및 분산제, 윤활제, 활택제, 접착방지제, 계면활성제, 감미제 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 하나 이상의 약제학적 부형제는 희석제 또는 충전제, 결합제, 붕해제 및 분산제, 윤활제, 활택제, 접착방지제, 계면활성제, 감미제 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 희석제 또는 충전제는 풀루란, 락토스(무수), 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 글루코스, 식물 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 미정질 셀룰로오스, 규화 미정질 셀룰로오스, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 아이소말트, 무수 인산수소칼슘, 인산수소칼슘 이수화물, 규산칼슘, 규산마그네슘알루미늄, 말토덱스트린, 덱스트레이트로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 하나 이상의 약제학적 부형제는 희석제 또는 충전제, 결합제, 붕해제 및 분산제, 윤활제, 활택제, 접착방지제, 계면활성제, 감미제 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 결합제는 풀루란, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨 및 이들의 공-가공된 버전, 예컨대 알파-락토스-일수화물 및 셀룰로오스 또는 전분, 우레아 결정, 황산나트륨 및 황산칼슘 이수화물로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 하나 이상의 약제학적 부형제는 희석제 또는 충전제, 결합제, 붕해제 및 분산제, 윤활제, 활택제, 접착방지제, 계면활성제, 감미제 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 붕해제 및 분산제는 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교결합된 셀룰로오스 및 이의 나트륨 염(크로스카르멜로스), 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 변성 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교결합된 전분, 가교결합된 알긴산 및 소듐 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 이산화규소, 대두 다당류 및 소듐 데옥시콜레이트로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 하나 이상의 약제학적 부형제는 희석제 또는 충전제, 결합제, 붕해제 및 분산제, 윤활제, 활택제, 접착방지제, 계면활성제, 감미제 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜, 칼슘 스테아레이트, 실리카, 활석, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 벤조에이트, 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 하나 이상의 약제학적 부형제는 희석제 또는 충전제, 결합제, 붕해제 및 분산제, 윤활제, 활택제, 접착방지제, 계면활성제, 감미제 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 활택제는 실리카 겔, 콜로이드성 이산화규소, 건식 실리카, 활석 및 탄산마그네슘으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 하나 이상의 약제학적 부형제는 희석제 또는 충전제, 결합제, 붕해제 및 분산제, 윤활제, 활택제, 접착방지제, 계면활성제, 감미제 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 접착방지제는 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 전분으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 하나 이상의 약제학적 부형제는 희석제 또는 충전제, 결합제, 붕해제 및 분산제, 윤활제, 활택제, 접착방지제, 계면활성제, 감미제 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트, 예컨대 트윈(Tween), 폴리소르베이트, 소듐 도데실 설페이트(소듐 라우릴 설페이트), 라우릴 다이메틸 아민 옥사이드, 도큐세이트 소듐, 세틸 트라이메틸 암모늄 브로마이드(CTAB), 폴리에톡실화 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 옥톡시놀, N,N-다이메틸도데실아민-N-옥사이드, 헥사데실트라이메틸암모늄 브로마이드, 폴리옥실 10 라우릴 에테르, 브리즈(Brij), 담즙염(소듐 데옥시콜레이트, 소듐 콜레이트), 폴리옥실 피마자유, 노닐페놀 에톡실레이트 사이클로덱스트린, 레시틴, 메틸벤즈에토늄 클로라이드, 석유 설포네이트, 알킬벤젠설포네이트, 설폰화 알칸올아미드, 폴리옥시에틸렌 계면활성제, 카르복실산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 지방산의 글리콜 에스테르, 카르복실산 아미드, 4차 암모늄 염으로부터 선택되며, 바람직하게는 도큐세이트 소듐 및/또는 소듐 라우릴 설페이트이다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 하나 이상의 약제학적 부형제는 희석제 또는 충전제, 결합제, 붕해제 및 분산제, 윤활제, 활택제, 접착방지제, 계면활성제, 감미제 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 감미제는 소듐 사카린, 수크로스, 사카린, 아스파탐, 아세설팜-K, 소듐 사이클라메이트 및 소르비톨로부터 선택된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트는 안정한 비정질 매트릭스의 총 중량을 기준으로 약 1.0 중량% 내지 약 95.0 중량% 범위의 양으로 상기 안정한 비정질 매트릭스에 존재한다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 안정한 비정질 매트릭스는 고체 투여 형태의 총 중량을 기준으로 약 1.0 중량% 내지 약 95.0 중량% 범위의 양으로 존재하고, 바람직하게는 상기 안정한 비정질 매트릭스는 미립자 형태로, 바람직하게는 미립자 또는 밀링된 압출물로서 존재한다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 고체 투여 형태는 정제, 코팅정, 발포정, 경구 현탁 정제(tablet for oral suspension), 신속 용해 정제(fast melt tablet), 동결건조된 정제, 동결건조된 웨이퍼, 붕해정, 분산성 정제, 구강분산성 정제(orodispersible tablet), 미니-정제(mini-tablet), 다층 정제, 2층 정제, 유핵정(tablet-in-tablet), 환제(pill), 마이크로-펠렛, 소 정제 단위(small tablet unit), 분말, 재구성용 분말, 경구 현탁 분말, 펠렛, 비드, MUPS(다중 단위 펠렛 시스템), 과립, 건조 과립, 롤러 압밀 과립(roller compacted granule), 발포 과립, 경구 현탁 과립, 슬러그(slug), 미소구체, 다중미립자(multiparticulate), 스프링클(sprinkle)로부터 선택되며, 바람직하게는 경구 현탁 과립이고, 상기 고체 투여 형태는 바람직하게는 블리스터, 병, 캡슐, 스틱 또는 사셰(sachet)로서 패키징된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 마이크로-펠렛, 소 정제 유닛, 분말, 재구성용 분말, 경구 현탁 분말, 펠렛, 비드, MUPS(다중 단위 펠렛 시스템), 과립, 건조 과립, 롤러 압밀 과립, 발포 과립, 경구 현탁 과립, 슬러그, 미소구체, 다중미립자 및 스프링클은 레이저 회절 또는 바람직하게는 체 분별에 의해 측정할 때 바람직하게는 D50이 300 마이크로미터 초과이고 고체 투여 형태의 총 질량의 약 10 중량% 미만은 63 마이크로미터 미만이고, 바람직하게는 고체 투여 형태의 총 질량의 약 10 중량% 미만은 50 마이크로미터 미만이다.
대안적으로, 마이크로-펠렛, 소 정제 유닛, 분말, 재구성용 분말, 경구 현탁 분말, 펠렛, 비드, MUPS(다중 단위 펠렛 시스템), 과립, 건조 과립, 롤러 압밀 과립, 발포 과립, 경구 현탁 과립, 슬러그, 미소구체, 다중미립자 및 스프링클은 약 70% 또는 약 80% 또는 90% 이상이 270 메시 스크린(53 마이크로미터) 상에 유지되거나, 또는 약 70% 내지 약 80% 또는 90% 이상이 230 메시 스크린(63 마이크로미터) 상에 유지되거나, 또는 약 60% 또는 약 70% 이상이 60 메시 스크린(250 마이크로미터) 상에 유지되거나, 또는 약 50% 이상이 48 메시 스크린(300 마이크로미터) 상에 유지되도록 하는 입자 크기를 갖는다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 마이크로-펠렛, 소 정제 유닛, 분말, 재구성용 분말, 경구 현탁 분말, 펠렛, 비드, MUPS(다중 단위 펠렛 시스템), 과립, 건조 과립, 롤러 압밀 과립, 발포 과립, 경구 현탁 과립, 슬러그, 미소구체, 다중미립자 및 스프링클은 바람직하게는 벌크 밀도가 약 0.3 내지 약 0.95 g/ml 또는 약 0.4 내지 약 0.90 g/ml 또는 약 0.7 내지 약 0.85 g/ml이다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 고체 투여 형태는 제어 방출 제형, 즉시 방출 제형, 신속 용해 제형, 동결건조된 제형, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형, 또는 혼합형 즉시 방출 및 제어 방출 제형 중 하나로서 제공된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 투여 형태당 약 10 mg 내지 2000 mg, 또는 투여 형태당 약 50 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 투약 형태당 약 62.5 mg 내지 약 250 mg 범위의 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 치료적 유효량은 종양 또는 암 재발을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양이다. 치료적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트는 하기 중 하나 이상을 초래할 수 있다: (i) 암세포 수의 감소; (ii) 종양 크기의 감소; (iii) 주변 기관으로의 암 세포 침윤의 어느 정도의 억제, 지연, 둔화, 바람직하게는 중단; (iv) 종양 전이의 억제(즉, 어느 정도의 둔화 및 바람직하게는 중단); (v) 종양 성장의 억제; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발의 예방 또는 지연; 및/또는 (vii) 암과 관련된 증상 중 하나 이상의 어느 정도의 완화. 예를 들어, 종양 치료의 경우, "치료적 유효 투여량"은 기준선 측정치에 비해 적어도 약 5%, 예컨대 적어도 약 10%, 또는 약 20%, 또는 약 60% 이상만큼 종양 수축을 유도할 수 있다. 기준선 측정치는 미처리 대상체로부터 유래할 수 있다. 치료적 유효량의 치료 화합물은 종양 크기를 감소시키거나, 그렇지 않으면 대상체에서 증상을 개선할 수 있다. 당업자는 대상체의 크기, 대상체의 증상의 중증도, 및 선택된 특정 조성물 또는 투여 경로와 같은 요인에 기초하여 이러한 양을 결정할 수 있을 것이다. 용어 "면역 반응"은 암성 세포의 인체에 대한 선택적 손상, 파괴 또는 제거를 초래하는, 림프구, 항원 제시 세포, 식세포, 과립구, 및 상기 세포 또는 간에 의해 생성된 가용성 거대분자(항체, 시토킨 및 보체 포함)의 작용을 지칭한다.
용어 "유효량" 또는 "약제학적 유효량" 또는 "치료적 유효량"은 원하는 생물학적 또는 치료적 결과를 제공하기에 충분한 양의 아비라테론 아세테이트를 지칭한다. 이러한 결과는 암, 바람직하게는 전립선암의 징후, 증상 또는 원인 중 하나 이상의 감소, 개선, 완화, 경감, 지연 및/또는 해소, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 전립선암과 관련하여, 유효량은 종양을 수축시키고/시키거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나(예컨대 종양 성장을 억제하거나) 다른 원치 않는 세포 증식을 예방 또는 지연시키기에 충분한 양을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 유효량은 발달을 지연시키거나, 생존을 연장하거나, 암 또는 종양의 안정화를 유도하기에 충분한 양이다. 바람직하게는, 치료 효능은 표적 종양의 안정 질환(SD), 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR); 및/또는 하나 이상의 비-표적 종양의 안정 질환(SD) 또는 완전 반응(CR)을 포함하는, RECIST 1.1에 의해 정의된 바와 같이, 하나 이상의 상기 종양 및/또는 전이의 종양 크기의 감소 또는 안정화에 의해 측정된다. 대안적으로, 치료 효능은 당업자에게 공지된 바와 같은 면역 관련 반응 기준(Immune Related Response Criteria, irRC), iRECIST 또는 irRECIST에 의해 평가된다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 인간 소비에 적합한 분취량의 액체 중에서 붕해되고/되거나 아비라테론 아세테이트를 방출하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 인간 소비에 적합한 분취량의 액체 중에서 붕해되고/되거나 아비라테론 아세테이트를 방출하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되며, 인간 사용에 적합한 상기 분취량의 액체는 물, 과일 주스, 예컨대 오렌지 주스, 사과 주스, 파인애플 주스 또는 크랜베리 주스, 코코넛 워터, 코코넛 밀크, 아몬드 밀크, 오트 밀크, 두유, 라이스 밀크, 및 유제품-유래 밀크, 예컨대, 우유로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 경구 투여용 고체 투여 형태는 약 10분 미만, 바람직하게는 약 5분 미만, 더 바람직하게는 약 3분 미만, 또는 약 1분 미만 또는 그보다 짧은 시간에 분취량의 액체 중에서 붕해되고/되거나 상기 아비라테론 아세테이트의 적어도 85% 이상을 방출하며, 상기 분취량은 250 ml 이하, 예컨대 약 50 ml 또는 약 60 ml, 또는 약 50 ml 내지 약 100 ml, 또는 인간 환자에게 요구되거나 바람직한 다른 이러한 적은 부피이다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 경구 투여용 고체 투여 형태는 약 10분 미만, 바람직하게는 약 5분 미만, 더 바람직하게는 약 3분 미만, 또는 약 1분 미만 또는 그보다 짧은 시간에 분취량의 액체 중에서 붕해되고/되거나 상기 아비라테론 아세테이트의 적어도 85% 이상을 방출하며, 상기 분취량은 250 ml 이하이고 균질한 현탁액을 생성하며, 상기 형성된 현탁액은 매끄러운 점조성을 갖고 시각적 검사에 의해 뭉쳐지거나 덩어리진 입자 또는 덩어리의 현저한 존재를 함유하지 않는다.
본 발명의 다른 실시 형태에서 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되며, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하여 연하곤란이 있는 환자가 용이하게 복용할 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 전립선암의 치료, 감소, 억제 또는 제어를 필요로 하며 연하곤란을 또한 겪고 있는 인간 환자에서 전립선암을 치료, 감소, 억제 또는 제어하는 방법이 제공되며, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 상기 인간 환자에 의한 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하다.
본 발명의 다른 실시 형태에서 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되며, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 경구 현탁 사셰, 삼키는 분말, 씹는 정제, 삼키는 정제, 빨아 먹는 정제, 구강분산성 정제 또는 수분산성 정제 등과 같이 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하다.
본 발명의 다른 실시 형태에서 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되며, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 고체 다공성 신속 붕해 고체 경구 투여 형태로 이루어진다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 아비라테론 아세테이트는 고체 투여 형태의 총 중량을 기준으로 약 1.0 중량% 내지 약 20.0 중량%, 또는 약 1.0 중량% 내지 약 10.0 중량%, 바람직하게는 약 1.0 중량% 내지 약 5.0 중량%로 상기 고체 투여 형태에 존재한다.
본 발명의 추가의 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하며,
(a) 1 내지 20%의 아비라테론 아세테이트,
(b) 5 내지 60%의 수용성 중합체,
(c) 35 내지 90%의 충전제 및/또는 희석제,
(d) 5 내지 20%의 결합제,
(e) 5 내지 45%의 붕해제,
(f) 0.1 내지 5%의 윤활제,
(g) 0.1 내지 5%의 접착방지제,
(h) 0.1 내지 5%의 활택제,
(i) 0.01 내지 2%의 산화방지제, 및
(j) 0.05 내지 5%의 향미제 및/또는 감미제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 전립선암의 치료에 사용하기 위한, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 상기 인간 환자에 의한 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시 형태에서, 전립선암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 명세서에 개시된 본 발명에 따른 경구 투여용 고체 투여 형태의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태를 제조하는 방법이 제공되며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 방법은
(a) 아비라테론 아세테이트를 제공하는 단계;
(b) 하나 이상의 수용성 중합체, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 K12 또는 콜리돈 17PF, 콜리돈 25, 콜리돈 30 또는 콜리돈 90, 가장 바람직하게는 K12 등급을 제공하는 단계;
(c) 하나 이상의 산화방지제를 제공하는 단계;
(d) (a), (b) 및 (c)를 블렌딩에 의해 가공하여 (a) 내지 (c)를 포함하는 분말 블렌드를 생성하는 단계;
(e) 단계 (d)의 생성물을 압출 공정에 의해 가공하여 압출된 조성물을 생성하는 단계;
(f) 단계 (e)의 압출된 조성물을 밀링과 같은 크기 감소에 의해 가공하여 미립자 또는 밀링된 압출물을 생성하는 단계;
(g) 단계 (f)의 미립자 또는 밀링된 압출된 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 충전제, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 접착방지제, 활택제, 향미제 및 감미제와 블렌딩하여 조성물 블렌드를 생성하는 단계; 및
(h) 단계 (g)의 조성물 블렌드를 예컨대 직접 압축을 통해 고체 투여 형태로 압축하여 정제를 형성하거나, 또는 슬러깅 및/또는 밀링 및/또는 롤러 압축을 통해 단계 (g)의 조성물 블렌드로부터 과립을 제조하여 이러한 과립을 생성하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태를 제조하는 방법이 제공되며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 안정한 비정질 복합체는 압출 공정을 통해 제조되며 이는 바람직하게는 고온 용융 압출(HME) 공정을 포함한다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 임의의 실시 형태에 따른 경구 투여용 고체 투여 형태의 치료적 유효량을 전립선암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 전립선암의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 신속 붕해 고체 경구 투여 형태는 (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 상기 안정한 비정질 매트릭스를, 하나 이상의 안정제 및/또는 희석제와 함께 동결건조함으로써 제조될 수 있다. 적합한 동결건조 조건은, 예를 들어, 유럽 특허 제0,363,365호(맥네일-피피씨 인크.(McNeil-PPC Inc.)), 미국 특허 제4,178,695호(에이. 에르베이아(A. Erbeia)) 및 미국 특허 제5,384,124호(파르말리옥(Farmalyoc))에 기재된 것들을 포함하며, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함된다. 바람직한 수용성 담체는 각각 본 명세서에 참고로 포함된 국제 출원 공개 WO 2004/043440호(엘란 파마 인터내셔널 리미티드(Elan Pharma International Ltd)) 또는 국제 출원 공개 WO2000/0050013호(쿼드란트 헬스케어 [유케이] 리미티드(Quadrant Healthcare [UK] Ltd))에 기재된 바와 같이 풀루란이다. 전형적으로, 상기 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 분산액을 적합한 용기에 넣고, 약 -5℃ 내지 약 -100℃의 온도로 동결한다. 이어서, 냉동된 분산액을 최대 약 48시간의 기간 동안 감압에 적용한다. 온도, 압력, 분산 매질, 및 배치(batch) 크기와 같은 파라미터들의 조합은 동결건조 공정에 필요한 시간에 영향을 미칠 것이다. 감소된 온도 및 압력의 조건 하에서, 동결된 용매를 승화에 의해 제거하여, 활성 성분이 전체에 걸쳐 분포되어 있는 고체 다공성 신속 붕해 고체 경구 투여 형태를 생성한다.
또 다른 실시 형태에서, 실질적으로 실시예를 참조하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 전립선암의 치료, 감소, 억제 또는 제어를 필요로 하는 인간 환자에서 전립선암을 치료, 감소, 억제 또는 제어하는 방법이 제공되며, 이 방법은 (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 상기 인간 환자에 의한 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하다.
본 발명의 방법의 추가의 실시 형태에서, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 정제, 코팅정, 발포정, 경구 현탁 정제, 신속 용해 정제, 동결건조된 정제, 동결건조된 웨이퍼, 붕해정, 분산성 정제, 구강분산성 정제, 미니-정제, 다층 정제, 2층 정제, 유핵정, 환제, 마이크로-펠렛, 소 정제 단위, 분말, 재구성용 분말, 경구 현탁 분말, 펠렛, 비드, MUPS(다중 단위 펠렛 시스템), 과립, 건조 과립, 롤러 압밀 과립, 발포 과립, 경구 현탁 과립, 슬러그, 미소구체, 다중미립자, 스프링클로부터 선택되며, 바람직하게는 경구 현탁 과립이고, 상기 고체 투여 형태는 바람직하게는 블리스터, 병, 캡슐, 스틱 또는 사셰로서 패키징된다.
본 발명의 방법의 추가의 실시 형태에서, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 제어 방출 제형, 즉시 방출 제형, 신속 용해 제형, 동결건조된 제형, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형, 또는 혼합형 즉시 방출 및 제어 방출 제형 중 하나로서 제공된다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 전립선암의 치료, 감소, 억제 또는 제어를 필요로 하는 인간 환자에서 전립선암을 치료, 감소, 억제 또는 제어하는 방법이 제공되며, 이 방법은 (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 상기 인간 환자에 의한 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 투여는 하기 특징들 중 하나 이상을 초래한다:
(a) 약 248 ng/ml 내지 662 ng/ml인 피크 아비라테론 혈장 농도, 및 통상적인 아비라테론 아세테이트 정제 제형의 동일한 투여량에 의해 제공되는 아비라테론 혈장 농도보다 더 균일한 아비라테론 혈장 농도;
(b) 약 500 h*ng/ml 내지 1350 h*ng/ml인 아비라테론 노출(AUC), 및 통상적인 아비라테론 아세테이트 정제 제형, 예컨대 지티가의 동일한 투여량에 의해 제공되는 아비라테론 노출(AUC)보다 더 균일한 아비라테론 노출(AUC);
(c) 식후/공복 비가 1.25 미만인 경우와 같이, 양의 식효(food effect)를 나타내지 않음;
(d) 지티가와 비교할 때 상당한 용량 감소 또는 용량 절약을 가능하게 함;
(e) 공복 시 약물 복용 요건의 폐기;
(f) 지티가와 비교할 때 노출의 변동성이 현저히 감소됨.
본 발명의 추가의 실시 형태에서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태가 제공되고, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하며, 하기 재료 특성들 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
(i) 생리학적 관련 매질 중에서 즉시 재분산 가능함;
(ii) 한 컵의 물 중에서 5분 이하, 바람직하게는 3분 이하의 붕해 시간을 가짐;
(iii) 한 컵의 물 중에서 증가된 용해 속도를 가짐 - 15분, 바람직하게는 5분에 Q = 80%;
(iv) 고체 형태에서 X-선 비정질 특성을 나타냄;
(v) 임의의 현저한 분해 및/또는 산화 및/또는 결정화 없이 40℃에서 적어도 3개월 동안 안정함.
추가의 실시 형태에서, 고체 투여 형태는 바람직하게는 폴리비닐카프로락탐비폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체(솔루플러스(Soluplus)(등록상표)), 및 소듐 데옥시콜레이트를 포함한다. 솔루플러스는 본 발명의 재구성/분산된 고체 투여 형태, 특히 경구 현탁 과립의 신속한 응집 및/또는 오스트발트 숙성(Ostwald ripening)을 방지하고, 따라서 아비라테론 아세테이트 입자를 분산된 상태로 유지하고/아비라테론 아세테이트를 명백히 용해된 상태로 유지하여 API 흡수 이용률을 보장하는데 효과적인 것으로 입증되었다. 담즙염 소듐 데옥시콜레이트(SDC)는 재분산가능한 고체 형태를 얻고 아비라테론 아세테이트 입자의 신속한 응집/성장을 방지하는 데 유익하였다. 특정 실시 형태 또는 투여 형태에서, 솔루플러스 및 SDC는 재구성된 현탁액의 사용중 안정성이 적어도 30% 내지 50% 이상(아비라테론 함량이 여과 시험에 의해 측정되는 경우)이 되도록 할 수 있었다.
본 발명의 추가의 실시 형태에서, 전립선암의 치료, 감소, 억제 또는 제어를 필요로 하는 인간 환자에서 전립선암을 치료, 감소, 억제 또는 제어하는 방법이 제공되며, 이 방법은 (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 상기 인간 환자에 의한 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 투여되는 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 약 62.5 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 바람직하게는 약 62.5 mg/일 내지 약 725 mg/일, 더 바람직하게는 약 62.5 mg/일 내지 약 500 mg/일, 가장 바람직하게는 분할 용량이다.
본 발명의 일 실시 형태에서, 전립선암의 치료, 감소, 억제 또는 제어를 필요로 하는 인간 환자에서 전립선암을 치료, 감소, 억제 또는 제어하는 방법이 제공되며, 이 방법은 (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 상기 인간 환자에 의한 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 아비라테론 아세테이트의 상기 치료적 유효량은 1일 1회, 1일 2회(BID), 1일 3회(TID), 또는 1일 4회(QID) 투여되는, 약 62.5 mg 내지 250 mg 아비라테론 아세테이트의 총 일일 용량으로서 투여되고, 선택적으로 상기 약 62.5 mg 내지 250 mg 총 용량은 경구 현탁 과립을 적합하게 포함하는 1 내지 4개의 62.5 mg 사셰의 투여를 포함한다.
대안적으로, 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 1일 1회, 1일 2회(BID), 1일 3회(TID), 또는 1일 4회(QID) 투여되는 약 62.5 mg 내지 1000 mg과 같이, 단일 또는 분할 용량으로 투여되는 약 62.5 mg 내지 1000 mg의 아비라테론 아세테이트의 총 일일 용량으로서 투여된다.
대안적으로, 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트는 단일 또는 분할 용량으로 투여되는 약 62.5 mg 내지 1000 mg 또는 약 125 내지 750 mg 또는 약 250 mg 및 500 mg 아비라테론 아세테이트의 총 일일 용량으로서 투여되고, 상기 용량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되는, 경구 현탁 과립을 적합하게 포함하는 1 내지 4개의 62.5 mg 사셰, 예컨대 1일 2회, 예를 들어 아침과 밤에 투여되는 62.5 mg 아비라테론 아세테이트를 함유하는 4개의 사셰의 투여를 포함한다.
추가의 대안은, 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트가 단일 또는 분할 용량으로 투여되는 약 62.5 mg 내지 1000 mg 또는 약 125 mg 내지 750 mg 또는 약 250 mg 및 500 mg 아비라테론 아세테이트의 총 일일 용량으로서 투여되는 경우를 포함하고, 상기 용량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되는, 경구 현탁 과립을 적합하게 포함하는 1 내지 4개의 62.5 mg 사셰, 예컨대 1일 2회, 예를 들어 아침과 밤에 투여되는 62.5 mg 아비라테론 아세테이트를 함유하는 4개의 사셰의 투여를 포함한다.
추가의 대안은, 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트가 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되는 1 내지 4개의 250 mg 정제의 단일 또는 분할 용량으로 투여되는 약 62.5 mg 내지 1000 mg 또는 약 125 mg 내지 750 mg 또는 약 250 mg 및 500 mg 아비라테론 아세테이트의 총 일일 용량으로서 투여되는 경우를 포함한다.
추가의 실시 형태는 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트가 투여된 500 mg 아비라테론 아세테이트의 총 용량으로서 투여되는 경우를 포함하며, 상기 500 mg 총 용량은 경구 현탁 과립을 적합하게 포함하는 4개의 62.5 mg 사셰의 1일 2회 투여를 포함한다.
상기 인간 환자가 간 장애를 나타내는 실시 형태에서, 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트는 250 내지 약 370 mg 아비라테론 아세테이트의 총 용량으로서 투여되고, 상기 250 mg 총 용량은 경구 현탁 과립을 적합하게 포함하는 2개의 62.5 mg 사셰의 1일 2회 투여를 포함하거나; 또는 상기 375 mg 총 용량은 경구 현탁 과립을 적합하게 포함하는 3개의 62.5 mg 사셰의 1일 2회 투여를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 전립선암의 치료, 감소, 억제 또는 제어를 필요로 하는 인간 환자에서 전립선암을 치료, 감소, 억제 또는 제어하는 방법이 제공되며, 이 방법은 (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 상기 인간 환자에 의한 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 스테로이드를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 스테로이드는 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 또는 덱사메타손으로부터 선택되며, 바람직하게는 프레드니손이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "동시 투여" 또는 "동시에" 또는 "동시"는 투여가 동일한 날에 일어남을 의미한다. 용어 "순차적 투여"또는 "순차적으로" 또는 "개별적"은 투여가 상이한 날에 일어남을 의미한다.
본 명세서에 정의된 바와 같이 "동시"투여는 본 발명에 따른 경구 투여용 고체 투여 형태의 투여와 치료적 유효량의 스테로이드의 투여가 서로 약 2시간 또는 약 1시간 이하 이내에, 더욱 더 바람직하게는 동시에 이루어지는 것을 포함한다.
본 명세서에 정의된 바와 같이 "개별적" 투여는 본 발명에 따른 경구 투여용 고체 투여 형태의 투여와 치료적 유효량의 스테로이드의 투여가 약 12시간, 또는 약 8시간, 또는 15시간, 약 6시간 또는 약 4시간 또는 약 2시간 초과의 간격으로 이루어지는 것을 포함한다.
본 명세서에 정의된 바와 같이 "순차적" 투여는 본 발명에 따른 경구 투여용 고체 투여 형태의 투여와 치료적 유효량의 스테로이드의 투여가 각각 다수의 분취량 및/또는 용량으로 및/또는 별도의 경우에 이루어지는 것을 포함한다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시 형태에서, 전립선암의 치료, 감소, 억제 또는 제어를 필요로 하는 인간 환자에서 전립선암을 치료, 감소, 억제 또는 제어하는 방법이 제공되며, 이 방법은 (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 상기 인간 환자에 의한 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 인간 환자에서의 상기 전립선암은 고위험 거세 민감성 전립선암(CSPC), 전이성 거세 민감성 전립선암(mCSPC) 및 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)으로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 실시 형태에서, 전립선암의 치료, 감소, 억제 또는 제어를 필요로 하는 인간 환자에서 전립선암을 치료, 감소, 억제 또는 제어하는 방법이 제공되며, 이 방법은 (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 상기 인간 환자에 의한 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 경구 투여용 고체 투여 형태의 상기 치료적 유효량은 상기 인간 환자에 의한 섭취 전에, 인간 소비에 적합한 분취량의 액체 중에 먼저 도입되고, 바람직하게는 상기 분취량은 250 ml 이하, 예컨대 약 50 또는 약 60 ml이다.
본 발명의 추가의 실시 형태에서, 인간 사용에 적합한 상기 분취량의 액체는 물, 과일 주스, 예컨대 오렌지 주스, 사과 주스, 파인애플 주스 또는 크랜베리 주스, 코코넛 워터, 코코넛 밀크, 아몬드 밀크, 오트 밀크, 두유, 라이스 밀크, 및 유제품-유래 밀크, 예컨대, 우유로부터 선택된다.
인간에서 전립선암을 치료하는 방법은 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트 및 치료적 유효량의 스테로이드를 포함하는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립 제형을 투여하여 다음을 초래하는 단계를 포함한다:
(a) 약 248 ng/ml 내지 662 ng/ml인 피크 아비라테론 혈장 농도, 및 통상적인 아비라테론 아세테이트 정제 제형의 동일한 투여량에 의해 제공되는 아비라테론 혈장 농도보다 더 균일한 아비라테론 혈장 농도; 및
(b) 약 500 h*ng/ml 내지 1350 h*ng/ml인 아비라테론 노출(AUC), 및 통상적인 아비라테론 아세테이트 정제 제형의 동일한 투여량에 의해 제공되는 아비라테론 노출(AUC)보다 더 균일한 아비라테론 노출(AUC).
전립선암을 치료하는 방법에서, 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 약 62.5 mg/일 내지 약 1000 mg/일이다.
전립선암을 치료하는 방법에서, 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 약 62.5 mg/일 내지 약 725 mg/일이다.
전립선암을 치료하는 방법에서, 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 약 62.5 mg/일 내지 약 500 mg/일, 가장 바람직하게는 분할 용량이다.
전립선암을 치료하는 방법에서, 상기 스테로이드는 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 또는 덱사메타손으로부터 선택된다.
전립선암을 치료하는 방법에서, 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 약 62.5 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 바람직하게는 약 62.5 mg/일 내지 약 725 mg/일, 더 바람직하게는 약 62.5 mg/일 내지 약 500 mg/일이다.
전립선암을 치료하는 방법에서, 경구 현탁 정제 또는 경구 현탁 과립 형태의 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 1개의 250 mg 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제로서 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립을 함유하는 1개의 250 mg 사셰로서 1일 1회 또는 1일 2회(BID) 또는 1일 3회(TID) 또는 1일 4회(QID) 경구 투여된다.
전립선암을 치료하는 방법에서, 경구 현탁 정제 또는 경구 현탁 과립 형태의 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 1개의 250 mg 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제로서 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립을 함유하는 1개의 250 mg 사셰로서 1일 2회(BID) 경구 투여된다.
전립선암을 치료하는 방법에서, 경구 현탁 정제 또는 경구 현탁 과립 형태의 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 1 내지 4개의 62.5 mg 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제로서 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립을 함유하는 1 내지 4개의 62.5 mg 사셰로서 1일 1회 또는 1일 2회(BID) 또는 1일 3회(TID) 또는 1일 4회(QID) 경구 투여된다.
전립선암을 치료하는 방법에서, 경구 현탁 정제 또는 경구 현탁 과립 형태의 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 1 내지 3개의 62.5 mg 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제로서 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립을 함유하는 1 내지 3개의 62.5 mg 사셰로서 1일 1회 경구 투여된다.
전립선암을 치료하는 방법에서, 인간에서의 상기 전립선암은 고위험 거세 민감성 전립선암(CSPC) 및 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)이다.
아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립은
(a) 활성 성분으로서의 아비라테론 아세테이트;
(b) 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체, 폴록사머; 폴리비닐피롤리돈, 폴리(아크릴산), 폴리비닐 알코올, 에틸렌 글리콜과 비닐 알코올 그래프트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌-글리콜, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(메틸 비닐 에테르/말레산 무수물), 폴리(말레산-코-메틸 비닐 에테르, 폴리옥실글리세라이드, D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 비닐피롤리돈과 비닐-아세테이트의 공중합체 및 폴리(말레산-코-메틸-비닐-에테르)로부터 선택되는 수용성 중합체 매트릭스;
(c) 락토스(무수), 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 글루코스, 식물 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 미정질 셀룰로오스, 규화 미정질 셀룰로오스, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 아이소말트, 무수 인산수소칼슘, 인산수소칼슘 이수화물, 규산칼슘, 규산마그네슘알루미늄, 말토덱스트린, 덱스트레이트로부터 선택되는 충전제 및/또는 희석제;
(d) 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨 및 이들의 공-가공된 버전, 예컨대 알파-락토스-일수화물 및 셀룰로오스 또는 전분, 우레아 결정, 황산나트륨 및 황산칼슘 이수화물로부터 선택되는 결합제;
(e) 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교결합된 셀룰로오스 및 이의 나트륨 염(크로스카르멜로스), 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 변성 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교결합된 전분, 가교결합된 알긴산 및 소듐 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 이산화규소, 대두 다당류 및 소듐 데옥시콜레이트로부터 선택되는 붕해제 및 분산제;
(f) 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 실리카, 활석, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 벤조에이트, 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 윤활제;
(g) 접착방지제: 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 전분;
(h) 실리카 겔, 콜로이드성 이산화규소, 건식 실리카, 활석 및 탄산마그네슘으로부터 선택되는 활택제;
(i) 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 티오황산나트륨 및 토코페롤로부터 선택되는 산화방지제; 및
(j) 소듐 사카린, 수크로스, 사카린, 아스파탐, 아세설팜-K, 소듐 사이클라메이트 및 소르비톨로부터 선택되는 향미제 및 감미제를 포함한다.
아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립은
(a) 활성 성분으로서의 아비라테론 아세테이트 1 내지 20%;
(b) 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체, 폴록사머; 폴리비닐피롤리돈, 폴리(아크릴산), 폴리비닐 알코올, 에틸렌 글리콜과 비닐 알코올 그래프트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌-글리콜, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(메틸 비닐 에테르/말레산 무수물), 폴리(말레산-코-메틸 비닐 에테르, 폴리옥실글리세라이드, D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 비닐피롤리돈과 비닐-아세테이트의 공중합체 및 폴리(말레산-코-메틸-비닐-에테르), 비닐피롤리돈과 비닐-아세테이트의 공중합체, 및 폴리(말레산-코-메틸-비닐-에테르)로부터 선택되는 수용성 중합체 매트릭스 5 내지 60%;
(c) 락토스(무수), 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 마그네슘 스테아레이트, 글루코스, 식물 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 미정질 셀룰로오스, 소르비톨 및 전분으로부터 선택되는 충전제 및/또는 희석제 35 내지 90%;
(d) 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스, 수크로스, 미정질 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 및 자일리톨로부터 선택되는 결합제 5 내지 20%;
(e) 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교결합된 셀룰로오스 및 이의 나트륨 염(크로스카르멜로스), 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 변성 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교결합된 전분, 가교결합된 알긴산 및 소듐 전분 글리콜레이트, 및 소듐 데옥시콜레이트로부터 선택되는 붕해제 및 분산제 5 내지 45%;
(f) 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 실리카, 활석, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 윤활제 0.1 내지 5%;
(g) 접착방지제: 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 전분 0.1 내지 5%;
(h) 실리카 겔, 콜로이드성 이산화규소, 건식 실리카, 활석 및 탄산마그네슘으로부터 선택되는 활택제 0.1 내지 5%;
(i) 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 티오황산나트륨 및 토코페롤로부터 선택되는 산화방지제 0.01 내지 2%;
(j) 소듐 사카린, 수크로스, 사카린, 아스파탐, 아세설팜-K, 소듐 사이클라메이트 및 소르비톨로부터 선택되는 향미제 및 감미제 0.05 내지 5%를 포함한다.
아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립은 약 1 내지 약 20% 아비라테론 아세테이트, 바람직하게는 약 1 내지 약 15% 아비라테론 아세테이트, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 5% 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립에서, 상기 경구 현탁 정제 또는 경구 현탁 과립은 경구 투여에 적합하다.
아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립에서, 경구 현탁 정제 또는 경구 현탁 과립은 인간 소비에 적합한 액체 중에서 붕해되고 아비라테론 아세테이트를 방출한다.
아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립은 액체 중에서 붕해되고 아비라테론 아세테이트를 방출하며, 인간 사용에 적합한 상기 액체는 물, 오렌지 주스, 사과 주스, 파인애플 주스, 크랜베리 주스 및 밀크로부터 선택된다.
아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립에서, 상기 경구 현탁 정제 또는 경구 현탁 과립은 인간 소비에 적합한 액체 중에서 약 10분 미만, 바람직하게는 약 5분 미만, 더 바람직하게는 약 3분 미만 또는 약 1분 미만 또는 그보다 짧은 시간에 붕해되고 아비라테론 아세테이트를 방출한다.
아비라테론 아세테이트를 포함하는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 조성물 과립을 제조하는 방법에서, 상기 방법은
(a) 아비라테론 아세테이트를 제공하는 단계;
(b) 수용성 중합체 매트릭스를 제공하는 단계;
(c) 하나 이상의 산화방지제를 제공하는 단계;
(d) (a), (b) 및 (c)를 블렌딩에 의해 가공하여 (a) 내지 (c)를 포함하는 분말 블렌드를 생성하는 단계;
(e) 단계 (d)의 생성물을 압출 공정에 의해 가공하여 압출된 조성물을 생성하는 단계;
(f) 압출된 조성물을 밀링에 의해 가공하여 밀링된 압출물을 생성하는 단계;
(g) 밀링된 압출된 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 충전제, 희석제, 결합제, 붕해제, 분산제, 윤활제, 접착방지제, 활택제, 향미제 및 감미제와 블렌딩하여 조성물 블렌드를 생성하는 단계; 및
(h) 조성물 블렌드를 직접 압축 정제로 직접 압축하거나 슬러깅 및 밀링을 사용하여 과립을 제조하거나 롤러 압축을 사용하여 과립을 제조하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 압출 공정은 고온 용융 압출(HME) 공정이고, 롤러 압축 공정은 당업자에게 공지된 바와 같이 적합한 체 크기, 압축력, 갭 크기, 프레스 롤러 시작 속도, 롤러 속도 및 과립기 속도를 이용한다.
본 발명은 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 조성물 과립 및 고위험 거세 민감성 전립선암(CSPC), 전이성 거세 민감성 전립선암(mCSPC) 및 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)의 치료 방법을 또한 제공한다.
또한, 본 발명은:
(a) 활성 성분으로서의 아비라테론 아세테이트, 및 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체; 폴리비닐피롤리돈; 비닐피롤리돈과 비닐-아세테이트의 공중합체로부터 선택되는 약제학적 부형제를 포함하는 아비라테론 아세테이트 고온 용융 압출물 과립내(intra-granular) 매트릭스; 및
(b) 알파-락토스-일수화물 및 셀룰로오스 또는 전분의 공-가공된 버전, 무수 인산수소칼슘, 인산수소칼슘 이수화물, 가교결합된 셀룰로오스 및 이의 나트륨 염(크로스카르멜로스), 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 변성 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 데옥시콜레이트, 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체(솔루플러스(등록상표)), 콜로이드성 이산화규소, 락토스 일수화물, 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 소듐 사카린 탈수물, 폴리에틸렌 글리콜 및 소듐 스테아릴 푸마레이트의 군으로부터 선택되는 약제학적 부형제들의 혼합물을 포함하는 과립외(extra-granular) 매트릭스를 포함하는 개선된 물리화학적 특성을 특징으로 하는 신규한 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립에 관한 것이며;
상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립은 하기 물질 특성 중 적어도 하나를 갖는 것을 특징으로 한다:
(a) 생리학적 관련 매질 중에서 즉시 재분산 가능함;
(b) 한 컵의 물 중에서 5분 이하, 바람직하게는 3분 이하의 붕해 시간을 가짐;
(c) 한 컵의 물 중에서 증가된 용해 속도를 가짐 - 15분, 바람직하게는 5분에 Q = 80%;
(d) 고체 형태에서 X-선 비정질 특성을 나타냄;
(e) 임의의 현저한 분해 및/또는 산화 및/또는 결정화 없이 40℃에서 적어도 3개월 동안 안정함.
특히, 본 발명의 비제한적인 실시 형태에서, 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은,
(a) 공복 상태에서 경구로 62.5 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트를 투여하여 약 27 내지 약 55 ng/mL;
(b) 공복 상태에서 경구로 125 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트를 투여하여 약 69 내지 약 195 ng/mL;
(c) 공복 상태에서 경구로 187.5 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트를 투여하여 약 129 내지 약 392 ng/mL;
(d) 공복 상태에서 경구로 250 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트를 투여하여 약 248 내지 약 662 ng/mL;
(e) 식후 상태에서 경구로 250 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트를 투여하여 약 61 내지 약 190 ng/mL인 피크 아비라테론 혈장 농도(C최대); 및
(a) 공복 상태에서 경구로 투여되는 62.5 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트를 투여하여 약 53 내지 약 144 h*ng/mL;
(b) 공복 상태에서 경구로 125 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트를 투여하여 약 158 내지 약 409 h*ng/mL;
(c) 공복 상태에서 경구로 187.5 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트를 투여하여 약 314 내지 약 875 h*ng/mL;
(d) 공복 상태에서 경구로 250 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트를 투여하여 약 500 내지 약 1350 h*ng/mL;
(e) 식후 상태에서 경구로 250 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트를 투여하여 약 266 내지 약 761 h*ng/mL인 노출 (AUC); 및
구매가능한 제형과 비교할 때 현저히 감소된 노출 변동성을 제공하는, 약 250 mg/일 내지 약 500 mg/일, 가장 바람직하게는 분할 용량이다.
본 발명자들은 본 발명에 개시된 약제학적 부형제의 선택된 조합만이 개선된 물리화학적 특성 및 향상된 생물학적 성능을 갖는, 아비라테론 아세테이트를 함유하는 안정한 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 조성물 과립을 생성한다는 것을 발견하였다.
다음을 포함하는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 조성물 과립이 본 명세서에 개시된다:
(a) 활성 성분으로서의 아비라테론 아세테이트;
(b) 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체, 폴록사머; 폴리비닐피롤리돈, 폴리(아크릴산), 폴리비닐 알코올, 에틸렌 글리콜과 비닐 알코올 그래프트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌-글리콜, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(메틸 비닐 에테르/말레산 무수물), 폴리(말레산-코-메틸 비닐 에테르, 폴리옥실글리세라이드, D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 비닐피롤리돈과 비닐-아세테이트의 공중합체 및 폴리(말레산-코-메틸-비닐-에테르)로부터 선택되는 수용성 중합체 매트릭스;
(c) 락토스(무수), 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 글루코스, 식물 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 미정질 셀룰로오스, 규화 미정질 셀룰로오스, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 아이소말트, 무수 인산수소칼슘, 인산수소칼슘 이수화물, 규산칼슘, 규산마그네슘알루미늄, 말토덱스트린, 덱스트레이트로부터 선택되는 충전제 및/또는 희석제;
(d) 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨 및 이들의 공-가공된 버전, 예컨대 알파-락토스-일수화물 및 셀룰로오스 또는 전분, 우레아 결정, 황산나트륨 및 황산칼슘 이수화물로부터 선택되는 결합제;
(e) 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교결합된 셀룰로오스 및 이의 나트륨 염(크로스카르멜로스), 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 변성 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교결합된 전분, 가교결합된 알긴산 및 소듐 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 이산화규소, 대두 다당류 및 소듐 데옥시콜레이트로부터 선택되는 붕해제 및 분산제;
(f) 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 실리카, 활석, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 벤조에이트, 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 윤활제;
(g) 접착방지제: 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 전분;
(h) 실리카 겔, 콜로이드성 이산화규소, 건식 실리카, 활석 및 탄산마그네슘으로부터 선택되는 활택제;
(i) 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 티오황산나트륨 및 토코페롤로부터 선택되는 산화방지제;
(j) 소듐 사카린, 수크로스, 사카린, 아스파탐, 아세설팜-K, 소듐 사이클라메이트 및 소르비톨로부터 선택되는 향미제 및 감미제.
일 실시 형태에서, 상기 수용성 중합체 매트릭스는 비닐피롤리돈 및/또는 비닐피롤리돈과 비닐-아세테이트의 공중합체이다.
바람직한 실시 형태에서, 상기 충전제 및/또는 희석제는 락토스(무수), 락토스 일수화물, 알파-락토스-일수화물 및 셀룰로오스 또는 전분의 공-가공된 버전 및 미정질 셀룰로오스이다.
바람직한 실시 형태에서, 상기 결합제는 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스, 미정질 셀룰로오스로부터 선택된다.
바람직한 실시 형태에서, 상기 붕해제 및 분산제는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체, 소듐 데옥시콜레이트, 가교결합된 셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트 및 폴리비닐피롤리돈이다.
바람직한 실시 형태에서, 상기 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트이다.
바람직한 실시 형태에서, 상기 접착방지제는 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 전분이다.
바람직한 실시 형태에서, 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
바람직한 실시 형태에서, 상기 산화방지제는 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔이다.
바람직한 실시 형태에서, 상기 향미제 및 감미제는 소듐 사카린 및 아스파탐이다.
아비라테론 아세테이트를 포함하는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 조성물 과립을 제조하는 방법이 본 명세서에 추가로 개시되며, 상기 방법은
(a) 아비라테론 아세테이트를 제공하는 단계;
(b) 수용성 중합체 매트릭스를 제공하는 단계;
(c) 하나 이상의 산화방지제를 제공하는 단계;
(d) (a), (b) 및 (c)를 블렌딩에 의해 가공하여 (a) 내지 (c)를 포함하는 분말 블렌드를 생성하는 단계;
(e) 단계 (d)의 생성물을 압출 공정에 의해 가공하여 압출된 조성물을 생성하는 단계;
(f) 압출된 조성물을 밀링에 의해 가공하여 밀링된 압출물을 생성하는 단계;
(g) 밀링된 압출된 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 충전제, 희석제, 결합제, 붕해제, 분산제, 윤활제, 접착방지제, 활택제, 향미제 및 감미제와 블렌딩하여 조성물 블렌드를 생성하는 단계; 및
(h) 조성물 블렌드를 직접 압축 정제로 직접 압축하거나 슬러깅 및 밀링을 사용하여 과립을 제조하거나 롤러 압축을 사용하여 과립을 제조하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 상기 수용성 중합체 매트릭스는 비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈과 비닐-아세테이트의 공중합체이다.
바람직한 실시 형태에서, 상기 산화방지제는 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔이다.
일 실시 형태에서, 압출 공정은 고온 용융 압출(HME) 공정이다.
바람직한 실시 형태에서, 상기 충전제 및/또는 희석제는 락토스(무수), 락토스 일수화물 및 미정질 셀룰로오스이고; 상기 결합제는 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스, 수크로스, 미정질 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨, 및 자일리톨로부터 선택되고; 상기 붕해제 및 분산제는 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체 및 소듐 데옥시콜레이트이고; 상기 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜 및 소듐 스테아릴 푸마레이트이고; 상기 접착방지제는 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 전분이고; 상기 활택제는 콜로이드성 이산화규소이고; 상기 향미제 및 감미제는 소듐 사카린이다.
일 실시 형태에서, 상기 정제는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립이다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립은 약 1 내지 약 20% 아비라테론 아세테이트, 바람직하게는 약 1 내지 약 15% 아비라테론 아세테이트, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 5% 아비라테론 아세테이트를 포함한다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립은 경구 투여에 적합하다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립은 인간 소비에 적합한 액체 중에서 붕해되고 아비라테론 아세테이트를 방출한다.
일 실시 형태에서, 인간 사용에 적합한 상기 액체는 물, 오렌지 주스, 사과 주스, 파인애플 주스, 크랜베리 주스 및 밀크로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립은 인간 소비에 적합한 액체 중에서 약 10분 미만, 바람직하게는 약 5분 미만, 더 바람직하게는 약 3분 미만에 붕해되고 아비라테론 아세테이트를 방출한다.
한 컵의 물 중에서 정제뿐만 아니라 과립으로부터의 아비라테론 아세테이트의 용해 속도는 15분에, 바람직하게는 5분에 85%이다.
아비라테론 아세테이트는 고체 형태에서 X-선 비정질이다.
다음을 포함하는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립이 또한 본 명세서에 개시된다:
(a) 활성 성분으로서의 아비라테론 아세테이트 1 내지 20%;
(b) 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체, 폴록사머; 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈과 비닐-아세테이트의 공중합체 및 폴리(말레산-코-메틸-비닐-에테르)로부터 선택되는 수용성 중합체 매트릭스 10 내지 40%;
(c) 락토스(무수), 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 마그네슘 스테아레이트, 글루코스, 식물 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 미정질 셀룰로오스, 소르비톨 및 전분으로부터 선택되는 충전제 및/또는 희석제 35 내지 60%;
(d) 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스, 수크로스, 미정질 셀룰로오스, 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨로부터 선택되는 결합제 5 내지 15%;
(e) 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교결합된 셀룰로오스 및 이의 나트륨 염(크로스카르멜로스), 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 변성 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교결합된 전분, 가교결합된 알긴산 및 소듐 전분 글리콜레이트 및 소듐 데옥시콜레이트로부터 선택되는 붕해제 및 분산제 15 내지 45%;
(f) 폴리에틸렌 글리콜, 마그네슘 스테아레이트, 실리카, 활석, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는 윤활제 0.1 내지 5%;
(g) 접착방지제: 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 전분 0.1 내지 3%;
(h) 실리카 겔, 콜로이드성 이산화규소, 건식 실리카, 활석 및 탄산마그네슘으로부터 선택되는 활택제 0.1 내지 2%;
(i) 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 티오황산나트륨 및 토코페롤로부터 선택되는 산화방지제 0.01 내지 0.5%;
(j) 소듐 사카린, 수크로스, 아스파탐 및 소르비톨로부터 선택되는 향미제 및 감미제 0.05 내지 1%.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 조성물 과립은 초기 단계의 전립선암 및 신체의 다른 부분으로 확산된 특정 유형의 전립선암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 것이다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 조성물 과립은 초기 단계의 전립선암 및 신체의 다른 부분으로 확산된 특정 유형의 전립선암의 치료에 사용된다.
일 실시 형태에서, 상기 특정 유형의 전립선암은 고위험 거세 민감성 전립선암(CSPC), 전이성 거세 민감성 전립선암(mCSPC) 및 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)이다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립의 투여는 62.5 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트가 공복 상태에서 경구 투여될 때 약 27 내지 약 55 ng/mL인 피크 아비라테론 혈장 농도(C최대)를 제공한다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립의 투여는 125 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트가 공복 상태에서 경구 투여될 때 약 69 내지 약 195 ng/mL인 피크 아비라테론 혈장 농도(C최대)를 제공한다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립의 투여는 187.5 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트가 공복 상태에서 경구 투여될 때 약 129 내지 약 362 ng/mL인 피크 아비라테론 혈장 농도(C최대)를 제공한다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립의 투여는 250 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트가 공복 상태에서 경구 투여될 때 약 248 내지 약 662 ng/mL인 피크 아비라테론 혈장 농도(C최대)를 제공한다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립의 투여는 250 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트가 식후 상태에서 경구 투여될 때 약 61 내지 약 190 ng/mL인 피크 아비라테론 혈장 농도(C최대)를 제공한다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립의 투여는 62.5 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트가 공복 상태에서 경구 투여될 때 약 53 내지 약 144 h*-ng/mL인 아비라테론 노출(AUC)을 제공한다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립의 투여는 125 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트가 공복 상태에서 경구 투여될 때 약 158 내지 약 409 h*ng/mL인 아비라테론 노출(AUC)을 제공한다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립의 투여는 187.5 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트가 공복 상태에서 경구 투여될 때 약 314 내지 약 875 h*ng/mL인 아비라테론 노출(AUC)을 제공한다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립의 투여는 250 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트가 공복 상태에서 경구 투여될 때 약 500 내지 약 1350 h*ng/mL인 아비라테론 노출(AUC)을 제공한다.
일 실시 형태에서, 상기 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립의 투여는 250 mg 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트가 식후 상태에서 경구 투여될 때 약 266 내지 약 761 h*ng/mL인 아비라테론 노출(AUC)을 제공한다.
일 실시 형태에서, 경구 현탁 정제 또는 경구 현탁 과립 형태의 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 약 62.5 mg/일 내지 약 1000 mg/일이다.
일 실시 형태에서, 경구 현탁 정제 또는 경구 현탁 과립 형태의 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 약 250 mg/일 내지 약 1000 mg/일이다.
일 실시 형태에서, 경구 현탁 정제 또는 경구 현탁 과립 형태의 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 1개의 250 mg 경구 현탁 정제로서 또는 경구 현탁 과립을 함유하는 1개의 250 mg 사셰로서 1일 1회 또는 1일 2회(BID) 또는 1일 3회(TID) 또는 1일 4회(QID) 경구 투여된다.
일 실시 형태에서, 경구 현탁 정제 또는 경구 현탁 과립 형태의 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 1개의 250 mg 경구 현탁 정제로서 또는 경구 현탁 과립을 함유하는 1개의 250 mg 사셰로서 1일 2회(BID) 경구 투여된다.
일 실시 형태에서, 경구 현탁 정제 또는 경구 현탁 과립 형태의 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 1 내지 4개의 62.5 mg 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제로서 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립을 함유하는 1 내지 4개의 62.5 mg 사셰로서 1일 1회 또는 1일 2회(BID) 또는 1일 3회(TID) 또는 1일 4회(QID) 경구 투여된다.
일 실시 형태에서, 경구 현탁 정제 또는 경구 현탁 과립 형태의 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은 1 내지 3개의 62.5 mg 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제로서 또는 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립을 함유하는 1 내지 3개의 62.5 mg 사셰로서 1일 1회 경구 투여된다.
또한, 약 62.5 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 양의 아비라테론 아세테이트를 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 전립선암을 치료하는 방법이 본 명세서에 기술된다.
일 실시 형태에서, 포유류에서 전립선암을 치료하는 방법은 약 62.5 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 양의 아비라테론 아세테이트 및 스테로이드의 투여를 포함한다.
일 실시 형태에서, 상기 스테로이드는 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 또는 덱사메타손으로부터 선택된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시 형태를 나타낸다.
실시예
실시예 1
조성물: 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 - 제조된 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제 제형의 프로토타입 조성물이 표 1 및 표 2에 열거되어 있다.
[표 1]
Figure pct00001
[표 2]
Figure pct00002
제조된 조성물의 붕해, 분석 및 유연 물질, 용해, 가공성 및 결정성을 제조 직후 및 1개월 및 3개월 후에 조사하였다. 결과가 표 3 내지 표 6 및 도 1에 나타나 있다.
[표 3]
Figure pct00003
[표 4]
Figure pct00004
공정의 규모를 확장하고 서브로트 13의 36 Kg 배치를 제조하였다.
BHT 및 BHA를 작은 분량의 폴리비닐피롤리돈(플라스돈 K12)과 배산(triturating)시켜 9 Kg의 과립내 압출물을 제조한 다음 스크리닝하고 블렌딩하였다. 더 많은 폴리비닐피롤리돈(플라스돈 K12)을 혼합물에 첨가한 다음 다시 블렌딩하였다. 블렌드를 30L 파마테크(Pharmatech) 블렌더로 옮기고, 잔류량의 폴리비닐피롤리돈(플라스돈 K12)뿐만 아니라 아비라테론 아세테이트를 블렌더 쉘에 첨가한 다음, 재료를 다시 블렌딩하였다. 고온 용융 압출기를 하기 파라미터에 따라 설정하였다. 압출 용융 압력은 300 PSI 미만이었고, 공급 속도(체적정량식 공급)는 30 g/min이었고, 모든 구역의 온도는 150℃였고, 공급 구역의 온도는 10℃였다. 스크류 속도를 100 rpm으로 설정하였고 다이 치수는 1.0 mm였다. 압출물을 적절한 클릭 잠금 용기에 수집하였다. 압출된 필라멘트를 대략 5,000 rpm 속도로 1143 μm 스크린을 갖는 쿼드로 코밀(Quadro Comil)을 사용하여 밀링하였다. 적절한 양의 과립내 HME 밀링된 과립을 추가 공정을 위해 분배하였다. 대략 1 ㎏ HME 과립 및 적절한 양의 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 사카린 및 콜로이드성 이산화규소를 수동으로 혼합한 다음, 30 L 블렌더 쉘에 분배하고, 잔류 HME 밀링된 과립과 함께 블렌딩하였다. 블렌드를 적절한 양의 솔루플러스, 락토스 일수화물, 미정질 셀룰로오스(아비셀(Avicel) PH101), 미정질 셀룰로오스(비바푸르(Vivapur) 112) 및 크로스포비돈과 함께 100 L 파마테크 블렌더 쉘로 옮긴 다음 배합하였다.
폴리에틸렌 글리콜 4000 및 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 이전 단계로부터의 블렌드의 작은 분량을 동시-스크리닝하고 상기 100 L 블렌더 쉘로 옮긴 다음, 36 ㎏ 최종 정제화 블렌드를 윤활시켰다.
이어서, 윤활된 정제화 블렌드를 회전 프레스에서 정제로 압축하였다. 정제를 알루미늄(PET/PE/Al/PE) 파우치 내에 패킹하고 가열 밀봉하였다.
[표 5]
Figure pct00005
[표 6]
Figure pct00006
조성물: 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 과립
재구성용 과립의 개발을 위해, 표 2에 제시된, 서브로트 13과 동일한 제형 조성물을 사셰 제품 개발에 사용하였다.
BHT 및 BHA를 작은 분량의 폴리비닐피롤리돈(플라스돈 K12)과 배산시켜 9 Kg의 과립내 압출물을 제조한 다음 스크리닝하고 블렌딩하였다. 더 많은 폴리비닐피롤리돈(플라스돈 K12)을 혼합물에 첨가한 다음 다시 블렌딩하였다. 블렌드를 30L 파마테크(Pharmatech) 블렌더로 옮기고, 잔류량의 폴리비닐피롤리돈(플라스돈 K12)뿐만 아니라 아비라테론 아세테이트를 블렌더 쉘에 첨가한 다음, 재료를 다시 블렌딩하였다. 고온 용융 압출기를 하기 파라미터에 따라 설정하였다. 압출 용융 압력은 300 PSI 미만이었고, 공급 속도(체적정량식 공급)는 30 g/min이었고, 모든 구역의 온도는 150℃였고, 공급 구역의 온도는 10℃였다. 스크류 속도를 100 rpm으로 설정하였고 다이 치수는 1.0 mm였다. 압출물을 적절한 클릭 잠금 용기에 수집하였다. 압출된 필라멘트를 대략 5,000 rpm 속도로 1143 μm 스크린을 갖는 쿼드로 코밀을 사용하여 밀링하였다. 적절한 양의 과립내 HME 밀링된 과립을 추가 공정을 위해 분배하였다.
대략 1 ㎏ HME 과립 및 적절한 양의 소듐 데옥시콜레이트, 소듐 사카린 및 콜로이드성 이산화규소를 수동으로 혼합한 다음, 30 L 블렌더 쉘에 분배하고, 잔류 HME 밀링된 과립과 함께 블렌딩하였다. 블렌드를 적절한 양의 솔루플러스, 락토스 일수화물, 미정질 셀룰로오스(아비셀 PH101), 미정질 셀룰로오스(비바푸르 112) 및 크로스포비돈과 함께 100 L 파마테크 블렌더 쉘로 옮긴 다음 배합하였다.
폴리에틸렌 글리콜 4000 및 절반의 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 이전 단계로부터의 블렌드의 작은 분량을 동시-스크리닝하고 상기 100 L 블렌더 쉘로 옮긴 다음, 36 ㎏ 최종 정제화 블렌드를 윤활시켰다.
이어서, 윤활된 블렌드를, 과립을 제조하기 위해 적합한 공정 파라미터를 사용하여 롤러 압축하였다.
과립을 상기 100 L 블렌더 쉘 내에 패킹하였다.
소듐 스테아릴 푸마레이트의 두 번째 절반을 스크리닝하고 상기 100 L 블렌더 쉘로 옮긴 다음, 36 ㎏ 최종 과립을 윤활시켰다.
이어서, 과립을 알루미늄(PET/PE/Al/PE) 파우치 내에 패킹하고 가열 밀봉하였다.
공정의 시각적 관찰, 물리적 및 화학적 평가에 기초하여 리드 과립 조성물을 선택하였다. 제조하는 동안, 부드러운 압축 및 분쇄가 관찰되었고, 리본의 축적은 관찰되지 않았다.
물리적 평가에 기초하여, 미분이 최소한의 양으로 생성되는 최적의 과립 입자 크기를 선택하였다. 과립은 다음으로 기술될 수 있다:
Figure pct00007
평균 입자 크기 = 641μm
Figure pct00008
입자 < 125μm = 22.04%
Figure pct00009
미세 입자 < 90μm = 15.35%
분석적 평가 분석, 필터 분석, 재구성 시간 및 용해 프로파일에 기초하면 결과가 사양 내에 있었다.
[표 7]
Figure pct00010
실시예 2
밀링된 HME (고온 용융 압출) 매트릭스로서 생성되는 경우 아비라테론 아세테이트의 안정성에 대한 산화방지제의 영향을 조사하기 위해 실험을 수행하였다. 아비라테론 아세테이트(API) 및 PVP는 압출물 중에 1:4의 비로 존재하였다.
용융 압출된 샘플을 IKA A11 염기성 분석 밀을 사용하여 분쇄하였다(독일 슈타우펜 소재의 이카아-베르케 게엠베하 운트 코. 카게(IKA-Werke GmbH & CO. KG).
[표 8]
Figure pct00011
알 수 있는 바와 같이, 압출된 조성물에서 임의의 산화방지제의 부재는 아비라테론 아세테이트의 손실(분해)을 초래한다. 그러나, BHA와 BHT의 최적의 블렌드가 존재하는 경우, 손실/분해는 미미하며, 즉, 40℃에서 3개월 동안 저장 후 0.3% 미만이다.
실시예 3
건강한 인간에서의 약동학
FDA는 주요 약동학적 파라미터(AUC, C최대)가 각각 공복 상태 및 변형 공복 상태에서 지티가(등록상표)에 대해 결정된 파라미터로서 정의된 하한과 상한 사이에 있는 경우 아비라테론 아세테이트 제형이 지티가(등록상표)와 동등한 것으로 간주한다. 1000 mg의 일일 지티가(등록상표)와 동등한 용량 요법을 결정하고 흡수 특성에 대한 식효를 조사하기 위해, 신규 제형의 약동학적 특성을 특성화하도록 2가지 임상 약동학 연구를 설계하였다.
조사관에 의해 건강한 대상체를 그의 병력, 신체 검사, 심전도 및 일상적인 임상 실험실 시험 결과에 기초하여 선택하였다. 21 내지 65세의 12명(C01) 및 20명(C02)의 남성 대상체가 등록되었다. 모든 대상체는 서면 동의를 제공하였고 참여에 대한 불편 수당을 받았다.
연구 C01(용량 비례성) 및 연구 C02(비교 식효) 둘 모두는 임상 프로토콜에 따라, 헬싱키 선언 및 그의 수정안에 따라, 국제의약품규제조화위원회 임상 시험 실시 기준(International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice, ICH GCP) 가이드라인에 따라, 그리고 모든 적용가능한 규제 요건에 따라 쿼션트 클리니칼(Quotient Clinical, 영국 노팅햄 소재)의 단일 센터에서 수행된 단일-용량, 무작위화, 개방-표지, 4-기간, 4-처리 교차 연구였다. 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제를 고온 용융 압출에 의해 제조하고, 62.5 mg 단위 용량의 경구 현탁 정제(상기 서브로트 13에 따름)로 제형화하였다. 투약 전에 240 ml의 물 중에서의 정제(들)의 재구성에 의해, 투여되는 용량을 제조하였다. 지티가(등록상표) 정제를 구매하였고 4개의 250 mg 정제를 240 ml의 물과 함께 삼켜서 경구로 투여하였다. 두 연구 모두에서 투약 직전에 그리고 투약 후 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 48 및 72시간에 아비라테론의 혈장 농도를 결정하기 위해 대략 4 ml의 정맥 혈액 샘플을 수집하였고, 약동학적 파라미터를 계산하였다. 연이은 투약 사이의 최소 휴약 기간은 적어도 7일이었다.
연구 C01에서는 대상체(n=12)에 공복 상태에서 (62.5 mg, 125 mg, 187.5 mg 및 250 mg의 아비라테론 아세테이트에 상응하는) 1 내지 4개의 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제를 투여하였다. 연구 C02(n=20)는 경구 현탁 정제의 약동학에 대한 식효의 조사를 포함하는 1000 mg의 지티가(등록상표)와 250 mg 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제(4개의 정제) 사이의 비교 연구였다. 대상체에 지티가(등록상표)를 공복 상태에서 그리고 변형 공복 상태(지티가(등록상표) 라벨에 기재된 바와 같이, 투여 2시간 전에 식사)에서 투여한 한편, 경구 현탁 정제를 공복 상태에서 그리고 투약 전 30분 이내에 소비되는 FDA 표준 고지방 아침 식사 후에 투여하였다.
공복 상태(C01 연구)에서 증가하는 용량의 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제를 투여한 후, 평균 아비라테론 혈장 농도는 피크까지 빠르게 증가하고 2상 방식으로 감소하였다. 평균 t최대는 용량에 관계없이 1시간 이내에 발생하였다. C최대의 용량 비례 증가, 및 AUC의 용량 비례 증가 초과가 관찰되었다. AUC 및 C최대 값은, 공복 상태에서 250 mg 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제에 대한 약동학적 파라미터가 하한과 상한치 사이에 속할 것임을 나타내었다(표 8).
지티가(등록상표)를 사용한 비교 조사(C02 연구)는 이 예측과 일치하였다. 공복 상태에서, 1000 mg 지티가(등록상표)는 매우 낮은 혈장 농도를 나타낸 반면, 변형 공복 상태에서는 AUC 및 C최대가 각각 6.5배 및 5.3배 증가하였다. 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제에 대한 AUC 및 C최대는 공복 상태에서 이러한 범위에 속하였다. 고지방 아침 식사는 AUC 및 C최대를 각각 25% 및 65%만큼 감소시켰다. 그 결과, 공복 상태에서 취할 때 C최대는 여전히 지티가(등록상표)에 의해 정의된 범위 이내였고, AUC는 1000 mg 지티가(등록상표)에 의해 정의되는 최소 AUC보다 다소(약 10%) 낮았다. (표 9).
결론적으로, 아비라테론 아세테이트 경구 현탁 정제의 단일 일일 250 mg 용량은 공복 상태에서 투여될 때 지티가(등록상표) 등가 제형에 대한 FDA 정의 조건을 충족시키는 한편, AUC는 식후 상태에서 하한보다 약 10% 떨어진다. 반복 용량 시뮬레이션은 최저(trough) 농도가 8.2 ng/ml 미만임을 나타내며, 이는 치료에 대한 약리학적 반응에 중요한 역치인 것으로 나타났다. 250 mg BID 투약은 공복 상태와 식후 상태 모두에서 C최대 및 AUC 모두에 대해 등가 기준을 충족하는 반면, 반복 BID 투약 시뮬레이션은 최저 혈장 수준이 13 내지 14 ng/ml일 것임을 나타낸다. 요약하면, 250 mg BID는 공복에 약물을 복용할 필요 없이 지티가(등록상표)와 비교할 때 더 신뢰할 만한 아비라테론 혈장 농도로 적절하고 안전한 아비라테론 혈장 수준을 전달할 것으로 예상된다. 또한, 신규한 투여 형태(수분산성 정제)는 연하곤란이 있거나 4개의 큰 지티가(등록상표) 정제를 복용해야 하는 큰 알약 부담이 있는 환자에게 더 편리한 약물 투여를 허용한다.
[표 8]
Figure pct00012
[표 9]
Figure pct00013

Claims (40)

  1. 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태로서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능한, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안정한 비정질 매트릭스는 (i) 고체 형태에서의 X-선 비정질 특성; (ii) 시차 주사 열량법(DSC)을 통해 평가할 때의 유리 전이 중 하나 이상을 나타내고, (iii) 아비라테론 아세테이트의 상당한 분해 및/또는 산화 및/또는 결정화의 결여에 의해 입증되는 바와 같이, 40℃에서 적어도 3개월 동안 안정한, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 안정한 비정질 매트릭스는 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체, 폴록사머; 폴리비닐피롤리돈, 폴리(아크릴산), 폴리비닐 알코올, 에틸렌 글리콜과 비닐 알코올 그래프트 공중합체, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌-글리콜, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(메틸 비닐 에테르/말레산 무수물), 폴리(말레산-코-메틸 비닐 에테르, 폴리옥실글리세라이드, D-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리락트산, 폴리(락트산-코-글리콜산) 및 비닐피롤리돈과 비닐-아세테이트의 공중합체 및 폴리(말레산-코-메틸-비닐-에테르), 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 K12 또는 콜리돈(Kollidon) 17PF, 콜리돈 25, 콜리돈 30 또는 콜리돈 90, 가장 바람직하게는 K12 등급으로부터 선택되는 하나 이상의 수용성 중합체를 포함하는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정한 비정질 매트릭스는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHA), 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데하이드 설폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 티오황산나트륨 및 토코페롤, 바람직하게는 BHA 및/또는 BHT로부터 선택되는 하나 이상의 산화방지제를 포함하는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  5. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 약제학적 부형제는 희석제 또는 충전제, 결합제, 붕해제 및 분산제, 윤활제, 활택제, 접착방지제, 계면활성제, 감미제 및 향미제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  6. 제5항에 있어서, 상기 희석제 또는 충전제는 풀루란, 락토스(무수), 락토스 일수화물, 만니톨, 수크로스, 글루코스, 식물 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 미정질 셀룰로오스, 규화 미정질 셀룰로오스, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 아이소말트, 무수 인산수소칼슘, 인산수소칼슘 이수화물, 규산칼슘, 규산마그네슘알루미늄, 말토덱스트린, 덱스트레이트로부터 선택되는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  7. 제5항에 있어서, 상기 결합제는 풀루란, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨 및 이들의 공-가공된 버전, 예컨대 알파-락토스-일수화물 및 셀룰로오스 또는 전분, 우레아 결정, 황산나트륨 및 황산칼슘 이수화물로부터 선택되는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  8. 제5항에 있어서, 상기 붕해제 및 분산제는 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 폴리비닐카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌-글리콜 그래프트 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교결합된 셀룰로오스 및 이의 나트륨 염(크로스카르멜로스), 가교결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 변성 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교결합된 전분, 가교결합된 알긴산 및 소듐 전분 글리콜레이트, 콜로이드성 이산화규소, 대두 다당류 및 소듐 데옥시콜레이트로부터 선택되는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  9. 제5항에 있어서, 상기 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜, 칼슘 스테아레이트, 실리카, 활석, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 벤조에이트, 스테아르산 및 마그네슘 스테아레이트로부터 선택되는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  10. 제5항에 있어서, 상기 활택제는 실리카 겔, 콜로이드성 이산화규소, 건식 실리카, 활석 및 탄산마그네슘으로부터 선택되는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  11. 제5항에 있어서, 상기 접착방지제는 마그네슘 스테아레이트, 활석 및 전분으로부터 선택되는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  12. 제5항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트, 예컨대 트윈(Tween), 폴리소르베이트, 소듐 도데실 설페이트(소듐 라우릴 설페이트), 라우릴 다이메틸 아민 옥사이드, 도큐세이트 소듐, 세틸 트라이메틸 암모늄 브로마이드(CTAB), 폴리에톡실화 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄, 옥톡시놀, N,N-다이메틸도데실아민-N-옥사이드, 헥사데실트라이메틸암모늄 브로마이드, 폴리옥실 10 라우릴 에테르, 브리즈(Brij), 담즙염(소듐 데옥시콜레이트, 소듐 콜레이트), 폴리옥실 피마자유, 노닐페놀 에톡실레이트 사이클로덱스트린, 레시틴, 메틸벤즈에토늄 클로라이드, 석유 설포네이트, 알킬벤젠설포네이트, 설폰화 알칸올아미드, 폴리옥시에틸렌 계면활성제, 카르복실산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 지방산의 글리콜 에스테르, 카르복실산 아미드, 4차 암모늄 염으로부터 선택되며, 바람직하게는 도큐세이트 소듐 및/또는 소듐 라우릴 설페이트인, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  13. 제5항에 있어서, 상기 감미제는 소듐 사카린, 수크로스, 사카린, 아스파탐, 아세설팜-K, 소듐 사이클라메이트 및 소르비톨로부터 선택되는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아비라테론 아세테이트는 상기 안정한 비정질 매트릭스의 총 중량을 기준으로 약 1.0 중량% 내지 약 95.0 중량% 범위의 양으로 상기 안정한 비정질 매트릭스에 존재하는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안정한 비정질 매트릭스는 상기 고체 투여 형태의 총 중량을 기준으로 약 1.0 중량% 내지 약 95.0 중량% 범위의 양으로 존재하고, 바람직하게는 상기 안정한 비정질 매트릭스는 미립자 형태로, 바람직하게는 미립자 또는 밀링된 압출물로서 존재하는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 투여 형태는 정제, 코팅정, 발포정, 경구 현탁 정제(tablet for oral suspension), 신속 용해 정제(fast melt tablet), 동결건조된 정제, 동결건조된 웨이퍼, 붕해정, 분산성 정제, 구강분산성 정제(orodispersible tablet), 미니-정제(mini-tablet), 다층 정제, 2층 정제, 유핵정(tablet-in-tablet), 환제(pill), 마이크로-펠렛, 소 정제 단위(small tablet unit), 분말, 재구성용 분말, 경구 현탁 분말, 펠렛, 비드, MUPS(다중 단위 펠렛 시스템), 과립, 건조 과립, 롤러 압밀 과립(roller compacted granule), 발포 과립, 경구 현탁 과립, 슬러그(slug), 미소구체, 다중미립자(multiparticulate), 스프링클(sprinkle)로부터 선택되며, 바람직하게는 경구 현탁 과립이고, 상기 고체 투여 형태는 바람직하게는 블리스터, 병, 캡슐, 스틱 또는 사셰(sachet)로서 패키징되는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  17. 제16항에 있어서, 상기 마이크로-펠렛, 소 정제 유닛, 분말, 재구성용 분말, 경구 현탁 분말, 펠렛, 비드, MUPS(다중 단위 펠렛 시스템), 과립, 건조 과립, 롤러 압밀 과립, 발포 과립, 경구 현탁 과립, 슬러그, 미소구체, 다중미립자 및 스프링클은 레이저 회절 또는 바람직하게는 체 분별에 의해 측정할 때 바람직하게는 D50이 300 마이크로미터 초과이고 상기 고체 투여 형태의 총 질량의 약 10 중량% 미만은 63 마이크로미터 미만이고, 바람직하게는 상기 고체 투여 형태의 총 질량의 약 10 중량% 미만은 50 마이크로미터 미만인, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 투여 형태는 제어 방출 제형, 즉시 방출 제형, 신속 용해 제형, 동결건조된 제형, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형, 또는 혼합형 즉시 방출 및 제어 방출 제형 중 하나로서 제공되는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태당 약 10 mg 내지 2000 mg, 또는 투여 형태당 약 50 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 투약 형태당 약 62.5 mg 내지 약 250 mg 범위의 치료적 유효량의 아비라테론 아세테이트를 포함하는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고체 투여 형태는 인간 소비에 적합한 분취량의 액체 중에서 붕해되고/되거나 아비라테론 아세테이트를 방출하는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  21. 제20항에 있어서, 인간 사용에 적합한 상기 분취량의 액체는 물, 과일 주스, 예컨대 오렌지 주스, 사과 주스, 파인애플 주스 또는 크랜베리 주스, 코코넛 워터, 코코넛 밀크, 아몬드 밀크, 오트 밀크, 두유, 라이스 밀크, 및 유제품-유래 밀크, 예컨대, 우유로부터 선택되는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 고체 투여 형태는 약 10분 미만, 바람직하게는 약 5분 미만, 더욱 바람직하게는 약 3분 미만, 또는 약 1분 미만 또는 그보다 짧은 시간에 상기 분취량의 액체 중에서 붕해되고/되거나 상기 아비라테론 아세테이트의 적어도 85% 이상을 방출하며, 상기 분취량은 250 ml 이하, 예컨대 약 50 또는 60 ml인, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아비라테론 아세테이트는 상기 고체 투여 형태의 총 중량을 기준으로 약 1.0 중량% 내지 약 20.0 중량%, 또는 약 1.0 중량% 내지 약 10.0 중량%, 바람직하게는 약 1.0 중량% 내지 약 5.0 중량%로 상기 고체 투여 형태에 존재하는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  24. 경구 투여용 고체 투여 형태로서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하며,
    (a) 1 내지 20%의 아비라테론 아세테이트,
    (b) 5 내지 60%의 수용성 중합체,
    (c) 35 내지 90%의 충전제 및/또는 희석제,
    (d) 5 내지 20%의 결합제,
    (e) 5 내지 45%의 붕해제,
    (f) 0.1 내지 5%의 윤활제,
    (g) 0.1 내지 5%의 접착방지제,
    (h) 0.1 내지 5%의 활택제,
    (i) 0.01 내지 2%의 산화방지제, 및
    (j) 0.05 내지 5%의 향미제 및/또는 감미제를 포함하는, 경구 투여용 고체 투여 형태.
  25. 전립선암의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 경구 투여용 고체 투여 형태.
  26. 전립선암의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 경구 투여용 고체 투여 형태의 용도.
  27. 아비라테론 아세테이트를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태의 제조 방법으로서, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능하고, 상기 방법은
    (a) 아비라테론 아세테이트를 제공하는 단계;
    (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 K12 또는 콜리돈 17PF, 콜리돈 25, 콜리돈 30 또는 콜리돈 90, 가장 바람직하게는 K12 등급을 제공하는 단계;
    (c) 하나 이상의 산화방지제를 제공하는 단계;
    (d) (a), (b) 및 (c)를 블렌딩에 의해 가공하여 (a) 내지 (c)를 포함하는 분말 블렌드를 생성하는 단계;
    (e) 단계 (d)의 생성물을 압출 공정에 의해 가공하여 압출된 조성물을 생성하는 단계;
    (f) 단계 (e)의 상기 압출된 조성물을 밀링과 같은 크기 감소에 의해 가공하여 미립자 또는 밀링된 압출물을 생성하는 단계;
    (g) 단계 (f)의 상기 미립자 또는 밀링된 압출된 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 충전제, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 접착방지제, 활택제, 향미제 및 감미제와 블렌딩하여 조성물 블렌드를 생성하는 단계; 및
    (h) 단계 (g)의 상기 조성물 블렌드를 예컨대 직접 압축을 통해 고체 투여 형태로 압축하여 정제를 형성하거나, 또는 슬러깅(slugging) 및/또는 밀링 및/또는 롤러 압축을 통해 단계 (g)의 상기 조성물 블렌드로부터 과립을 제조하여 이러한 과립을 생성하는 단계를 포함하는, 경구 투여용 고체 투여 형태의 제조 방법.
  28. 제27항에 있어서, 단계 (e)의 상기 압출 공정은 고온 용융 압출(HME) 공정을 포함하는, 경구 투여용 고체 투여 형태의 제조 방법.
  29. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 경구 투여용 고체 투여 형태의 치료적 유효량을 전립선암 치료를 필요로 하는 인간 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 전립선암의 치료 방법.
  30. 실질적으로 실시예를 참조하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 경구 투여용 고체 투여 형태.
  31. 전립선암의 치료, 감소, 억제 또는 제어를 필요로 하는 인간 환자에서 전립선암을 치료, 감소, 억제 또는 제어하는 방법으로서, (a) 아비라테론 아세테이트; (b) 하나 이상의 수용성 중합체, 및 (c) 하나 이상의 산화방지제를 포함하는 안정한 비정질 매트릭스를 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 고체 경구 투여 형태는 바람직하게는 붕해제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하고, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 상기 인간 환자에 의한 섭취 전에 분취량의 액체 중에서 또는 구강 내에서 신속한 재구성 또는 붕해가 가능한, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 정제, 코팅정, 발포정, 경구 현탁 정제, 신속 용해 정제, 동결건조된 정제, 동결건조된 웨이퍼, 붕해정, 분산성 정제, 구강분산성 정제, 미니-정제, 다층 정제, 2층 정제, 유핵정, 환제, 마이크로-펠렛, 소 정제 단위, 분말, 재구성용 분말, 경구 현탁 분말, 펠렛, 비드, MUPS(다중 단위 펠렛 시스템), 과립, 건조 과립, 롤러 압밀 과립, 발포 과립, 경구 현탁 과립, 슬러그, 미소구체, 다중미립자, 스프링클로부터 선택되며, 바람직하게는 경구 현탁 과립이고, 상기 고체 투여 형태는 바람직하게는 블리스터, 병, 캡슐, 스틱 또는 사셰로서 패키징되는, 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 경구 투여용 고체 투여 형태는 제어 방출 제형, 즉시 방출 제형, 신속 용해 제형, 동결건조된 제형, 지연 방출 제형, 연장 방출 제형, 박동성 방출 제형, 또는 혼합형 즉시 방출 및 제어 방출 제형 중 하나로서 제공되는, 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 하기 특징들 중 하나 이상을 초래하는, 방법:
    (a) 약 248 ng/ml 내지 662 ng/ml인 피크 아비라테론 혈장 농도, 및 통상적인 아비라테론 아세테이트 정제 제형의 동일한 투여량에 의해 제공되는 아비라테론 혈장 농도보다 더 균일한 아비라테론 혈장 농도;
    (b) 약 500 h*ng/ml 내지 1350 h*ng/ml인 아비라테론 노출(AUC), 및 통상적인 아비라테론 아세테이트 정제 제형의 동일한 투여량에 의해 제공되는 아비라테론 노출(AUC)보다 더 균일한 아비라테론 노출(AUC);
    (c) 식후/공복 비가 1.25 미만인 경우와 같이, 양의 식효(food effect)를 나타내지 않음;
    (d) 지티가(Zytiga)와 비교할 때 상당한 용량 감소 또는 용량 절약을 가능하게 함;
    (e) 공복 시 약물 복용 요건의 폐기;
    (f) 지티가와 비교할 때 노출의 변동성이 현저히 감소됨.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 아비라테론 아세테이트의 상기 치료적 유효량은 약 62.5 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 바람직하게는 약 62.5 mg/일 내지 약 725 mg/일, 더 바람직하게는 약 62.5 mg/일 내지 약 500 mg/일, 가장 바람직하게는 분할 용량인, 방법.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 아비라테론 아세테이트의 상기 치료적 유효량은 단일 또는 분할 용량으로 투여되는, 예컨대 1일 1회, 1일 2회(BID), 1일 3회(TID), 또는 1일 4회(QID) 투여되는, 약 62.5 mg 내지 1000 mg 또는 약 125 내지 750 mg 또는 약 250 mg 내지 500 mg 아비라테론 아세테이트의 총 일일 용량으로서 투여되고, 선택적으로 상기 총 일일 용량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여되는, 경구 현탁 과립을 적합하게 포함하는 1 내지 4개의 62.5 mg 사셰의 투여를 포함하는, 방법.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 스테로이드를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 스테로이드는 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 또는 덱사메타손으로부터 선택되며, 바람직하게는 프레드니손인, 방법.
  38. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에서의 상기 전립선암은 고위험 거세 민감성 전립선암(CSPC), 전이성 거세 민감성 전립선암(mCSPC) 및 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)으로부터 선택되는, 방법.
  39. 제31항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용 고체 투여 형태의 상기 치료적 유효량은 상기 인간 환자에 의한 섭취 전에, 인간 소비에 적합한 분취량의 액체 중에 먼저 도입되고, 바람직하게는 상기 분취량은 250 ml 이하, 예컨대 약 50 또는 약 60 ml인, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 인간 사용에 적합한 상기 분취량의 액체는 물, 과일 주스, 예컨대 오렌지 주스, 사과 주스, 파인애플 주스 또는 크랜베리 주스, 코코넛 워터, 코코넛 밀크, 아몬드 밀크, 오트 밀크, 두유, 라이스 밀크, 및 유제품-유래 밀크, 예컨대, 우유로부터 선택되는, 방법.
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