CN102091038A - 艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂及制备方法，制备步骤为：将艾地苯醌、固态脂质材料、液态脂质材料和表面活性剂1混匀，加热为脂相；将表面活性剂2与超纯水混匀为水相；在搅拌下，在保持脂相与水相温度一致条件下，将脂相缓慢加入水相中；高速乳匀剪切初步乳化，再超声破碎，冷却，制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体，加入药学可接受的辅料，制成艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂；本发明的艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂粒径为40.2-110.2nm，包封率为80.5％-99.1％，ζ电位为-25.5～-34.4mV，形态稳定，不含有机溶剂，与皮肤相容性好，无刺激，避免了首过效应，提高了生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及药物与保健品制剂领域，具体说是涉及一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂及制备方法。
背景技术
艾地苯醌是辅酶Q10的合成类似物，具有强抗氧化性和清除自由基的功能，能选择性激活神经细胞线粒体呼吸链循环过程而提高葡萄糖利用率及促进ATP生成，已有大量的基础实验和临床实验证实艾地苯醌在治疗脑血管疾病引起的精神障碍和语言障碍、脑功能代谢障碍，以及治疗老年性痴呆和延缓机体各组织器官衰老方面具有很好疗效。此外，中国专利00809884.0公开并保护了艾地苯醌和/或其酯衍生物在局部施用以预防和治疗皮肤的加速老化、皱纹形成以及皮肤损伤的皮肤用制剂。
胃肠道途径是目前艾地苯醌最主要的给药途径，该途径除存在一定的胃肠道刺激症状外，最重要的是首过效应(first-pass effect)，药动学研究表明(Bodmer M.，Vankan P.，DreierM.，et al.Pharmacokinetics and metabolism of idebenone in healthy male subjects.Eur J ClinPharmacol，(2009)65：493-501)，艾地苯醌的生物利用度极低，经胃肠道进入血液的原形艾地苯醌有99％因首过效应被代谢失活，从而严重影响了艾地苯醌药理学作用的发挥。因此，采用非胃肠道给药途径、避免首过效应对艾地苯醌药效的发挥具有重要意义。药物透皮输送系统可以有效地避免胃肠道的首过效应，使药物直接通过庞大的真皮下毛细血管网直接进入体循环发挥药效。皮肤的角质层是限制药物透过的主要屏障，其主要有凋亡的细胞和脂质构成，大量的研究已经证实脂类物质很容易穿透该层到达真皮层。纳米脂质载体(NanostructuredLipid Carriers，NLC)是不同于霜剂、乳剂、亚微乳、微乳(O/W型、W/O型以及W/O/W型)、凝胶、脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒(Solid Lipid Nanoparticles，SLN)的一种药物载体，相对于这些剂型来说，纳米脂质载体能装载更多的药物成分，储存期能更牢固的将活性成分包裹在粒子基体内。通过使用分子结构完全不同的脂质混合物来制备粒子，粒子内部形成大量不规则空间，从而限制了所载药物的自由移动，大大减少了粒子在存放过程中药物泄露的现象。由于纳米脂质载体的材料是由脂质构成，与皮肤层具有很好的相容性，如果通过特定技术制备小于200nm的脂质粒子，它可能会很好地通过皮肤屏障进入血液循环，可能会避免胃肠道给药对艾地苯醌的首过效应。尽管有些药物的纳米脂质载体已经被制备出来，但是不同的药物，其制成相应的纳米脂质载体的制备方法的技术参数存在很大的差异，因此亟需一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂及制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有更好的化学稳定性，可以避免对胃肠道的刺激和首过效应，可以提高生物利用度的艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法。
本发明的第二个目的是提供一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。
本发明的技术方案概述如下：
一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)按质量百分比取：
艾地苯醌 0.01-20％；
固态脂质材料 1-20％；
液态脂质材料 0.1-15％；
表面活性剂1 0-3％
表面活性剂2 0.1-2％；
药学可接受的辅料 1-4％；
超纯水 余量
(2)将所述艾地苯醌、固态脂质材料、液态脂质材料和表面活性剂1混合均匀，加热到60-90℃为脂相；将处方量的表面活性剂2与超纯水在60-90℃混合均匀为水相；在搅拌下，在保持脂相与水相温度一致条件下，将脂相缓慢加入水相中；
(3)用下述两种方法之一种进行处理：
①在保持混合体系60-90℃温度下以7000-13000r/min高速乳匀剪切2-8min进行初步乳化，再用超声破碎仪以80-200w功率进行超声破碎2-8min；经过高速乳匀剪切和超声破碎仪处理2-4次后，将混合液冷却至室温，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体，加入所述药学可接受的辅料，即制成一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂；
②在保持混合体系60-90℃温度下以7000-13000r/min高速乳匀剪切2-8min进行初步乳化，再用高压匀浆机在400-1000bar、70-85℃的条件下进行匀浆处理2-4个循环后，将混合液冷却至室温，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体，加入所述药学可接受的辅料，即制成一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。
优选的是所述艾地苯醌为0.5-5％，所述固态脂质材料为5-10％，所述液态脂质材料为1.5-5％，所述表面活性剂1为0.1-2％，所述表面活性剂2为0.2-1.5％，所述药学可接受的辅料为1.4-2％。
所述固态脂质材料为甘油棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十六烷酸鲸蜡醇酯、鲸蜡醇、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸和维生素C棕榈酸酯至少一种。
所述液态脂质材料为辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、角鲨烯、液体石蜡、亚油酸、油酸、维生素E、月桂酸己酯、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇-6-甘油单油酸酯、2-辛基月桂醇、大豆油、玉米油、葵花籽油、橄榄油和花生油至少一种。
所述表面活性剂1为吐温-80、泊洛沙姆-188、卵磷脂、磷脂酰胆碱、分子蒸馏单甘酯、司盘80、椰油酰两性基乙酸钠、四丁酚醛和聚甘油-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯至少一种。
所述表面活性剂2为吐温-80、泊洛沙姆-188、卵磷脂、磷脂酰胆碱、分子蒸馏单甘酯、司盘80、椰油酰两性基乙酸钠、四丁酚醛和聚甘油-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯至少一种。
所述药学可接受的辅料按质量百分比包含0-0.2％的增稠剂、0.1-0.5％的透皮吸收促进剂、0.01-0.1％的金属螯合剂、0.1-0.5％的防腐剂、0.1-0.3％的稳定剂和0.1-2.6％的保湿剂。
所述增稠剂为羧甲基羟乙基纤维素、鲸蜡羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素，聚丙烯酸类，海藻酸及其盐、果胶、瓜尔胶或汉生胶；
所述透皮吸收促进剂为1，2-丙二醇、氮酮、冰片、薄荷脑、二甲基亚砜和杏仁油聚乙二醇甘油酯至少一种；
所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二钠；
所述防腐剂为尼泊金甲酯或尼泊金丙脂；
所述稳定剂为丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚或没食子酸丙酯；
所述保湿剂为甘油、山梨醇、聚乙二醇或透明质酸钠。
所述制剂中装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体的粒径为40.2-110.2nm，包封率为80.5％-99.1％，ζ电位为-25.5～-34.4mV。
实验证明本发明的艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂在储存过程中稳定性明显提高，可以避免有些制剂如：乳剂、亚微乳、微乳、凝胶、脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒等在放置过程中的药物泄露和载药量降低的现象。也避免了艾地苯醌在霜剂或油剂中达到一定浓度后出现结晶的现象。
本发明的方法在制备过程中不使用任何有机溶剂，从而避免了有机溶剂的残留，保证了该制剂使用过程中的安全性。
本发明的方法制备的艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂粒径在40.2-110.2nm，包封率为80.5％-99.1％，ζ电位为-25.5～-34.4mV，形态稳定。该制剂不含任何有机溶剂，与皮肤相容性好，长期使用无刺激性，最重要的是避免了首过效应，大大提高了生物利用度。
附图说明
图1为本发明一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法步骤(3)中第①种方式制备的艾地苯醌纳米脂质载体的电镜照片。
图2为本发明一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法步骤(3)中第②种方式制备的艾地苯醌纳米脂质载体的电镜照片。
具体实施方式
本发明所用的艾地苯醌化学名称为：6-(10-羟基癸基)-2，3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌。
药学可接受的辅料优选如下：
增稠剂为羧甲基羟乙基纤维素、鲸蜡羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素，聚丙烯酸类，海藻酸及其盐、果胶、瓜尔胶或汉生胶；
透皮吸收促进剂为1，2-丙二醇、氮酮、冰片、薄荷脑、二甲基亚砜或杏仁油聚乙二醇甘油酯；
金属螯合剂为乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二钠；
防腐剂为尼泊金甲酯或尼泊金丙脂；
稳定剂为丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚或没食子酸丙酯；
保湿剂为甘油、山梨醇、聚乙二醇或透明质酸钠。
下面通过具本实施例对本发明作进一步的说明，但并不是对本发明范围的限制。
实施例1
| 材料 | 用量 |
| 艾地苯醌 | 1.0g |
| 山嵛酸甘油酯 | 7.0g |
| 辛酸三甘油酯 | 1.0g |
| 癸酸三甘油酯 | 2.0g |
| 泊洛沙姆-188 | 2.4g |
| 椰油酰两性基乙酸钠 | 0.2g |
| 1，2-丙二醇 | 0.2g |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.1g |
| 尼泊金甲酯 | 0.2g |
| 丁基化羟基甲苯 | 0.2g |
| 聚乙二醇400 | 0.3g |
| 超纯水 | 85.4g |
| 总量 | 100.0g |
称取处方量的艾地苯醌、山嵛酸甘油酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯和泊洛沙姆-188混合均匀，加热到80℃形成脂相；将处方量的椰油酰两性基乙酸钠与超纯水在80℃混合均匀，形成水相；在搅拌下，在80℃温度下将脂相缓慢加入水相中混合，在80℃温度下，并以7000r/min高速乳匀剪切2min进行初步乳化，之后再使用超声破碎仪以200w功率进行超声破碎2min；经过以上4个循环的高速乳匀剪切和超声破碎后，混合液逐渐冷却至室温，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体。载体粒径在80.1±4.2nm，包封率为90.2％～93.4％，ζ电位为-26.3～-28.7mV。随后在该体系中加入处方量的药学可接受的辅料即得到艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。对该制剂应用智能透皮吸收仪进行小鼠皮肤体外透皮吸收实验，透皮速率为77.4±4.5μg/(cm2·h)。
实施例2
| 材料 | 用量 |
| 艾地苯醌 | 0.01g |
| 甘油棕榈酸硬脂酸酯 | 1g |
| 角鲨烯 | 0.1g |
| 吐温-80 | 0.1g |
| 分子蒸馏单甘酯 | 0.1g |
| 羟丙基甲基纤维素 | 0.2g |
| 杏仁油聚乙二醇甘油酯 | 0.5g |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.1g |
| 尼泊金甲酯 | 0.1g |
| 丁基化羟基茴香醚 | 0.3g |
| 透明质酸钠 | 0.5g |
| 超纯水 | 97.49g |
| 总量 | 100.0g |
称取处方量的艾地苯醌、甘油棕榈酸硬脂酸酯、角鲨烯和吐温-80混合均匀，加热到70℃形成脂相；将处方量的分子蒸馏单甘脂与超纯水在70℃混合均匀，形成水相；在搅拌下，在70℃温度下将脂相缓慢加入水相中混合，在70℃温度下，并以7000r/min高速乳匀剪切2min进行初步乳化，之后将初步乳化液使用高压匀浆机进行匀浆处理，压力为400bar，温度控制在75℃；2个循环后，样品倒入硅烷化处理的玻璃容器，室温冷却，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体(见图2)。粒径40.2±2.3nm，包封率为98.3％～99.1％，ζ电位为-31.4～-35.5mV。随后在该体系中加入处方量的药学可接受的辅料即得到艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。对该制剂应用智能透皮吸收仪进行小鼠皮肤体外透皮吸收实验，透皮速率为115.5±6.5μg/(cm2·h)。
实施例3
| 材料 | 用量 |
| 艾地苯醌 | 5.0g |
| 十六酸鲸蜡脂 | 10.0g |
| 辛酸三甘油酯 | 2.0g |
| 癸酸三甘油酯 | 3.0g |
| 卵磷脂 | 2.0g |
| 四丁酚醛 | 1.0g |
| 二甲基亚砜 | 0.2g |
| 乙二胺四乙酸 | 0.1g |
| 尼泊金丙脂 | 0.5g |
| 丁基化羟基茴香醚 | 0.1g |
| 山梨醇 | 0.1g |
| 超纯水 | 76.0g |
| 总量 | 100.0g |
称取处方量的艾地苯醌、十六酸鲸蜡脂、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯和卵磷脂混合均匀，加热到90℃形成脂相；将处方量的四丁酚醛与超纯水在90℃混合均匀，形成水相；在搅拌下，在90℃温度下将脂相缓慢加入水相中混合，在90℃温度下，并以13000r/min高速乳匀剪切8min进行初步乳化，之后再使用超声破碎仪以200w功率进行超声破碎8min；经过以上3个循环的高速乳匀剪切和超声破碎后，混合液逐渐冷却至室温，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体(见图1)。载体平均粒径110.2±7.5nm，包封率为80.5％～85.7％，ζ电位为-28.0～-32.2mV。随后在该体系中加入处方量的药学可接受的辅料即得到艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。对该制剂应用智能透皮吸收仪进行小鼠皮肤体外透皮吸收实验，透皮速率为110.7±7.1μg/(cm2·h)。
实施例4
| 材料 | 用量 |
| 艾地苯醌 | 20.0g |
| 单硬脂酸甘油酯 | 20.0g |
| 液体石蜡 | 15.0g |
| 聚甘油-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯 | 3.0g |
| 磷脂酰胆碱 | 2.0g |
| 1，2-丙二醇 | 0.5g |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.1g |
| 尼泊金甲酯 | 0.5g |
| 丁基化羟基甲苯 | 0.3g |
| 甘油 | 0.6g |
| 超纯水 | 38.g |
| 总量 | 100.0g |
称取处方量的艾地苯醌、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡和聚甘油-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯混合均匀，加热到60℃形成脂相；将处方量的磷脂酰胆碱与超纯水在60℃混合均匀，形成水相；在搅拌下，在60℃温度下将脂相缓慢加入水相中混合，在60℃温度下，并以9000r/min高速乳匀剪切3min进行初步乳化，之后再使用超声破碎仪以80w功率进行超声破碎8min；经过以上2个循环的高速乳匀剪切和超声破碎后，混合液逐渐冷却至室温，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体。载体平均粒径80.2±7.5nm，包封率为88.7％～90.5％，ζ电位为-31.3～-36.1mV。随后在该体系中加入处方量的药学可接受的辅料即得到艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。对该制剂应用智能透皮吸收仪进行小鼠皮肤体外透皮吸收实验，透皮速率为90.2±4.1μg/(cm2·h)。
实施例5
| 材料 | 用量 |
| 艾地苯醌 | 0.5g |
| 三棕榈酸甘油酯 | 6.8g |
| 月桂酸己酯 | 1.5g |
| 椰油酰两性基乙酸钠 | 2.6g |
| 司盘80 | 0.5g |
| 羧甲基羟乙基纤维素 | 0.19g |
| 氮酮 | 0.1g |
| 乙二胺四乙酸 | 0.01g |
| 尼泊金丙脂 | 0.5g |
| 没食子酸丙酯 | 0.3g |
| 甘油 | 2.0g |
| 超纯水 | 85.0g |
| 总量 | 100.0g |
称取处方量的艾地苯醌、三棕榈酸甘油酯、月桂酸己酯和椰油酰两性基乙酸钠混合均匀，加热到75℃形成脂相；将处方量的司盘80与超纯水在75℃混合均匀，形成水相；在搅拌下，在75℃温度下将脂相缓慢加入水相中混合，在75℃温度下，并以10000r/min高速乳匀剪切2min进行初步乳化，之后再使用超声破碎仪以120w功率进行超声破碎4min；经过以上3个循环的高速乳匀剪切和超声破碎后，混合液逐渐冷却至室温，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体。载体平均粒径50.4±4.5nm，包封率为90.7％～94.3％，ζ电位为-26.5～29.5mV。随后在该体系中加入处方量的药学可接受的辅料即得到艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。对该制剂应用智能透皮吸收仪进行小鼠皮肤体外透皮吸收实验，透皮速率为107.5±6.1μg/(cm2·h)。
实施例6
| 材料 | 用量 |
| 艾地苯醌 | 8.0g |
| 鲸蜡醇 | 20.0g |
| 棕榈酸异丙酯 | 8.0g |
| 葵花籽油 | 7.0g |
| 四丁酚醛 | 1.5g |
| 薄荷脑 | 0.5g |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.1g |
| 尼泊金丙脂 | 0.5g |
| 没食子酸丙酯 | 0.3g |
| 聚乙二醇200 | 2.6g |
| 超纯水 | 51.5g |
| 总量 | 100.0g |
称取处方量的艾地苯醌、鲸蜡醇、棕榈酸异丙酯和葵花籽油混合均匀，加热到80℃形成脂相；将处方量的四丁酚醛与超纯水在80℃混合均匀，形成水相；在搅拌下，在80℃温度下将脂相缓慢加入水相中混合，在80℃温度下，并以12000r/min高速乳匀剪切3min进行初步乳化，之后将初步乳化液使用高压匀浆机进行匀浆处理，压力为600bar，温度控制在80℃；3个循环后，样品倒入硅烷化处理的玻璃容器，室温冷却，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体。载体平均粒径55.6±3.5nm，包封率为94.5％～98.3％，ζ电位为-30.3～-34.3mV。随后在该体系中加入处方量的药学可接受的辅料即得到艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。对该制剂应用智能透皮吸收仪进行小鼠皮肤体外透皮吸收实验，透皮速率为132.8±8.5μg/(cm2·h)。
实施例7
| 材料 | 用量 |
| 艾地苯醌 | 2.0g |
| 山嵛酸甘油酯 | 5.0g |
| 辛酸三甘油酯 | 1.0g |
| 癸酸三甘油酯 | 2.0g |
| 卵磷脂 | 2.4g |
| 吐温80 | 0.2g |
| 甲基羟乙基纤维素 | 0.2g |
| 氮酮 | 0.2g |
| 乙二胺四乙酸 | 0.05g |
| 尼泊金甲酯 | 0.35g |
| 丁基化羟基甲苯 | 0.1g |
| 聚乙二醇200 | 0.5g |
| 超纯水 | 86.0g |
| 总量 | 100.0g |
称取处方量的艾地苯醌、山嵛酸甘油酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯和卵磷脂混合均匀，加热到90℃形成脂相；将处方量的吐温80与超纯水在90℃混合均匀，形成水相；在搅拌下，在90℃温度下将脂相缓慢加入水相中混合，在90℃温度下，并以13000r/min高速乳匀剪切6min进行初步乳化，之后再使用超声破碎仪以150w功率进行超声破碎5min；经过以上3个循环的高速乳匀剪切和超声破碎后，混合液逐渐冷却至室温，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体。载体平均粒径90.2±6.3nm，包封率为96.5％～99.3％，ζ电位为-29.5～-34.9mV。随后在该体系中加入处方量的药学可接受的辅料即得到艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。对该制剂应用智能透皮吸收仪进行小鼠皮肤体外透皮吸收实验，透皮速率为77.7±5.1μg/(cm2·h)。
实施例8
| 材料 | 用量 |
| 艾地苯醌 | 5.0g |
| 二十二碳烷酸 | 20.0g |
| 维生素E | 15.0g |
| 泊洛沙姆-188 | 2.5g |
| 分子蒸馏单甘酯 | 0.2g |
| 1，2-丙二醇 | 0.4g |
| 薄荷脑 | 0.1g |
| 乙二胺四乙酸二钠 | 0.05g |
| 尼泊金甲酯 | 0.35g |
| 没食子酸丙酯 | 0.3g |
| 聚乙二醇400 | 0.5g |
| 超纯水 | 55.6g |
| 总量 | 100.0g |
称取处方量的艾地苯醌、二十二碳烷酸、维生素E和泊洛沙姆-188混合均匀，加热到90℃形成脂相；将处方量的分子蒸馏单甘酯与超纯水在90℃混合均匀，形成水相；在搅拌下，在90℃温度下将脂相缓慢加入水相中混合，在90℃温度下，并以13000r/min高速乳匀剪切5min进行初步乳化，之后将初步乳化液使用高压匀浆机进行匀浆处理，压力为800bar，温度控制在80℃；4个循环后，样品倒入硅烷化处理的玻璃容器，室温冷却，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体。载体平均粒径85.5±5.7nm，包封率为93.5％～96.6％，ζ电位为-30.3～-35.1mV。随后在该体系中加入处方量的药学可接受的辅料即得到艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。对该制剂应用智能透皮吸收仪进行小鼠皮肤体外透皮吸收实验，透皮速率为124.7±7.5μg/(cm2·h)。
实施例9
| 材料 | 用量 |
| 艾地苯醌 | 2.0g |
| 硬脂酸 | 5.0g |
| 棕榈酸 | 2.0g |
| 月桂酸己酯 | 1.8g |
| 维生素E | 1.0g |
| 泊洛沙姆-188 | 2.0g |
| 磷脂酰胆碱 | 0.2g |
| 鲸蜡羟乙基纤维素 | 0.2g |
| 1，2-丙二醇 | 0.5g |
| 乙二胺四乙酸 | 0.01g |
| 尼泊金甲酯 | 0.29g |
| 丁基化羟基茴香醚 | 0.1g |
| 聚乙二醇600 | 0.5g |
| 超纯水 | 84.4g |
| 总量 | 100.0g |
称取处方量的艾地苯醌、硬脂酸、棕榈酸、月桂酸己酯、维生素E和泊洛沙姆-188混合均匀，加热到70℃形成脂相；将处方量的磷脂酰胆碱与超纯水在70℃混合均匀，形成水相；在搅拌下，在70℃温度下将脂相缓慢加入水相中混合，在70℃温度下，并以10000r/min高速乳匀剪切2min进行初步乳化，之后再使用超声破碎仪以120w功率进行超声破碎6min；经过以上3个循环的高速乳匀剪切和超声破碎后，混合液逐渐冷却至室温，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体。载体平均粒径55.2±5.7nm，包封率为93.5％～98.7％，ζ电位为-29.5～-34.8mV。随后在该体系中加入处方量的药学可接受的辅料即得到艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。对该制剂应用智能透皮吸收仪进行小鼠皮肤体外透皮吸收实验，透皮速率为96.7±6.2μg/(cm2·h)。
实施例10
| 材料 | 用量 |
| 艾地苯醌 | 10g |
| 甘油棕榈酸硬脂酸酯 | 20g |
| 角鲨烯 | 10g |
| 卵磷脂 | 2.0g |
| 司盘80 | 0.2g |
| 1，2-丙二醇 | 0.2g |
| 乙二胺四乙酸 | 0.1 |
| 尼泊金甲酯 | 0.3 |
| 丁基化羟基茴香醚 | 0.1 |
| 甘油 | 0.3 |
| 超纯水 | 56.8g |
| 总量 | 100.0g |
称取处方量的艾地苯醌、甘油棕榈酸硬脂酸酯、角鲨烯和卵磷脂混合均匀，加热到85℃形成脂相；将处方量的司盘80与超纯水在85℃混合均匀，形成水相；在搅拌下，在85℃温度下将脂相缓慢加入水相中混合，在85℃温度下，并以11000r/min高速乳匀剪切8min进行初步乳化，之后将初步乳化液使用高压匀浆机进行匀浆处理，压力为1000bar，温度控制在85℃；4个循环后，样品倒入硅烷化处理的玻璃容器，室温冷却，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体。载体平均粒径65.5±4.9nm，包封率为94.6％～98.4％，ζ电位为-27.7～-33.3mV。随后在该体系中加入处方量的药学可接受的辅料即得到艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。对该制剂应用智能透皮吸收仪进行小鼠皮肤体外透皮吸收实验，透皮速率为110.3±10.2μg/(cm2·h)。
实验证明：用三山嵛酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三油酸甘油酯或维生素C棕榈酸酯作为本发明中的固态脂质材料；用亚油酸、油酸、聚乙二醇-6-甘油单油酸酯、2-辛基月桂醇、大豆油、玉米油、橄榄油或花生油作为本发明中的液态脂质材料；用乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素，聚丙烯酸类，海藻酸及其盐、果胶、瓜尔胶或汉生胶作为本发明中的增稠剂，也可以制备出平均粒径、包封率和ζ电位均在保护范围内的艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。
表1为本发明纳米脂质载体的稳定性考察表
Claims (9)
1.一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)按质量百分比取：
艾地苯醌 0.01-20％；
固态脂质材料 1-20％；
液态脂质材料 0.1-15％；
表面活性剂1 0-3％
表面活性剂2 0.1-2％；
药学可接受的辅料 1-4％；
超纯水 余量；
(2)将所述艾地苯醌、固态脂质材料、液态脂质材料和表面活性剂1混合均匀，加热到60-90℃为脂相；将处方量的表面活性剂2与超纯水在60-90℃混合均匀为水相；在搅拌下，在保持脂相与水相温度一致条件下，将脂相缓慢加入水相中；
(3)用下述两种方法之一种进行处理：
①在保持混合体系60-90℃温度下以7000-13000r/min高速乳匀剪切2-8min进行初步乳化，再用超声破碎仪以80-200w功率进行超声破碎2-8min；经过高速乳匀剪切和超声破碎仪处理2-4次后，将混合液冷却至室温，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体，加入所述药学可接受的辅料，即制成一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂；
②在保持混合体系60-90℃温度下以7000-13000r/min高速乳匀剪切2-8min进行初步乳化，再用高压匀浆机在400-1000bar、70-85℃的条件下进行匀浆处理2-4个循环后，将混合液冷却至室温，即制成装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体，加入所述药学可接受的辅料，即制成一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂。
2.根据权利要求1所述的一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法，其特征是所述艾地苯醌为0.5-5％，所述固态脂质材料为5-10％，所述液态脂质材料为1.5-5％，所述表面活性剂1为0.1-2％，所述表面活性剂2为0.2-1.5％，所述药学可接受的辅料为1.4-2％。
3.根据权利要求1所述的一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法，其特征是所述固态脂质材料为甘油棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、十六烷酸鲸蜡醇酯、鲸蜡醇、三硬脂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三油酸甘油酯、硬脂酸、棕榈酸、二十二碳烷酸和维生素C棕榈酸酯至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法，其特征是所述液态脂质材料为辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、角鲨烯、液体石蜡、亚油酸、油酸、维生素E、月桂酸己酯、棕榈酸异丙酯、聚乙二醇-6-甘油单油酸酯、2-辛基月桂醇、大豆油、玉米油、葵花籽油、橄榄油和花生油至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法，其特征是所述表面活性剂1为吐温-80、泊洛沙姆-188、卵磷脂、磷脂酰胆碱、分子蒸馏单甘酯、司盘80、椰油酰两性基乙酸钠、四丁酚醛和聚甘油-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法，其特征是所述表面活性剂2为吐温-80、泊洛沙姆-188、卵磷脂、磷脂酰胆碱、分子蒸馏单甘酯、司盘80、椰油酰两性基乙酸钠、四丁酚醛和聚甘油-3-甲基葡萄糖二硬脂酸酯至少一种。
7.根据权利要求1所述的一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法，其特征是所述药学可接受的辅料按质量百分比包含0-0.2％的增稠剂、0.1-0.5％的透皮吸收促进剂、0.01-0.1％的金属螯合剂、0.1-0.5％的防腐剂、0.1-0.3％的稳定剂和0.1-0.5％的保湿剂。
8.根据权利要求7所述的一种艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂的制备方法，其特征是所述增稠剂为羧甲基羟乙基纤维素、鲸蜡羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素，聚丙烯酸类，海藻酸及其盐、果胶、瓜尔胶或汉生胶；所述透皮吸收促进剂为1，2-丙二醇、氮酮、冰片、薄荷脑、二甲基亚砜和杏仁油聚乙二醇甘油酯至少一种；所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二钠；所述防腐剂为尼泊金甲酯或尼泊金丙脂；所述稳定剂为丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚或没食子酸丙酯；所述保湿剂为甘油、山梨醇、聚乙二醇或透明质酸钠。
9.权利要求1-8之一的方法制备的艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂，所述制剂中装载艾地苯醌的纳米结构的脂质载体的粒径为40.2-110.2nm，包封率为80.5％-99.1％，ζ电位为-25.5～-34.4mV。
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