CN101732295A - 用于治疗神经障碍的艾地苯醌组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了艾地苯醌的可注射形式用来诱导对神经元损伤的保护、改善在脑外伤、中风、中毒、神经变性疾病、记忆丧失或与神经炎症或感染损伤相关的神经病理学之后的恢复以及恢复认知功能、抑制定向障碍、酒精和药物滥用相关综合征及其它神经元损伤的征兆的用途。

Description

用于治疗神经障碍的艾地苯醌组合物
技术领域
本发明涉及制备适于肠胃外给药的艾地苯醌(Idebenone)的稳定制剂的领域。与肝中发生的高代谢(“首过效应”)相关的现有的艾地苯醌的口服剂型不能在急性情况下或在患者无意识的情况下给药。因此艾地苯醌的可注射形式是高度期望的。
背景技术
神经元损伤、神经变性疾病和综合征(阿尔茨海默病、多发性硬化、弗里德赖希共济失调(Friedrich’s ataxia)、脑和脊髓损伤及神经外伤、中风、帕金森病、酒精中毒和发作性睡病(narcolepsy)、术后恢复综合征和麻醉后恢复综合征)及许多其它病症需要有效的治疗和预防[1]。
术后中风和认知缺陷(POSCD)综合征是常见的，特别是在进行广泛性外科手术(extensive surgical procedure)如心脏手术或髋关节置换手术的老年人中。在北美洲，每年进行超过250万例这样的外科手术，而POSCD的发病率超过30％。存在对介入(intervention)的迫切需要，而对于这种使人痛苦的术后病症还没有足够的治疗选择。在美国，仅就心脏手术而言每年就进行超过200万例外科手术。长效麻醉药的麻醉后恢复通常导致患者处于显著的定向障碍(disorientation)和认知功能受损的状态中并持续很长时期。即使出现了较新的短效麻醉药，也没有缓解老年外科手术患者的麻醉后作用[2]。
手术后严重不良事件(包括认知缺陷和中风)的发病率高达广泛性外科手术的30-35％，这导致了广泛且延长的住院期和受影响的患者及其健康护理提供者的严重生活质量问题。将麻醉后中风从约2.5％降低至1.5％或者将手术后认知缺陷基本上从目前的约30％降低的能力可产生显著的成本节约和生活质量管理问题的改善。现在有大量证据表明许多老年患者在手术后经受认知衰退(cognitive deterioration)。在针对年龄＞70岁患者的全膝置换术进行的全身麻醉对比硬膜外麻醉(具有镇静作用)的前瞻性随机化试验中，当用心理测验进行评价时，4-6％的患者在麻醉和外科手术后六个月的认知性能(cognitive performance)比外科手术前的基线差。另一项大型的前瞻性对照国际研究证实9.9％的患者在手术后三个月有认知缺陷，而年龄匹配的对照组中只有约3％有类似的损伤。在年龄超过75岁的患者中，14％的患者在全身麻醉和外科手术后有持续的认知缺陷[2，9]。
在许多情况下，与缺氧有关的神经变性是由于血液循环减少而引起的，并伴有自由基的过量和对线粒体活性的抑制。
抗氧化剂被认为是减少由于扩展全身麻醉(extended general anesthesia)而引起的脑损伤的可能保护剂(protective agent)。各种物质-抗氧化剂和自由基清除剂(radical scavenger)-已经在体外细胞培养物、离体脑切片和体内动物模型中得到了测试。在这些实验中，艾地苯醌，即2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟基癸基)-1，4-苯醌，显示了显著的抗氧化剂活性并能显著地保护脑细胞不受氧化性损伤。艾地苯醌的口服形式作为肝保护剂用于治疗弗里德赖希共济失调中的心肌萎缩(cardiac muscle atrophy in Friedreich’s Ataxia)，并且在有限的程度上用于治疗阿尔茨海默病[美国专利5,916,925“Pharmaceuticalcomposition for treatment of dementia”和美国专利6,133,322Rustin P.等人，“Quinone derivatives for treating or preventing diseases associated with ironoverload”]。
在对九位患有脑血管疾病的患者进行的小型人类研究中，每日给予90mg艾地苯醌，并且监测脑电图(electroencephalogram)和临床症状。结果表明艾地苯醌的补充给药对这些患者的EEG(脑电图)和临床症状产生了改善。
艾地苯醌保护培养的皮层神经元(cortical neuron)使之不发生坏死性变性(necrotic degeneration)。其甚至当在NMDA脉冲后30分钟再施用时仍可挽救皮层神经元，这表明所述药物干扰了由于过度刺激兴奋性氨基酸受体而触发的毒性反应链[4]。
对患有弗里德赖希共济失调的患者口服给予艾地苯醌(每日5mg/kg并持续8周)显著地减少了氧化性DNA损伤的标志[5]。艾地苯醌在每日给予5mg/kg并持续4-9个月的三位患者中预防了铁诱导的脂过氧化(iron-inducedlipo-peroxidation)和心肌损伤，从而导致这些患者中左心室扩大(leftventricular enlargement)的降低[6]。
在细胞培养物实验中，艾地苯醌清除了各种自由基种类[7]。艾地苯醌还与高价(hypervalent)种类的肌红蛋白或血红蛋白进行氧化还原偶联(redoxcouple)，从而预防了由这些种类促进的脂质过氧化。同样地，已显示艾地苯醌抑制了由ADP-铁复合物或有机氢过氧化物诱导的微粒体脂质过氧化。已显示艾地苯醌如此预防了细胞色素P450的破坏，所述细胞色素P450的破坏另外会伴随脂质过氧化。
已经报道在通过大鼠基底前脑(basal forebrain)中的脑栓塞形成(cerebralembolization)、脑缺血或损伤而产生的实验模型中，艾地苯醌改善了学习和记忆紊乱，所述基底前脑为投射到大脑皮层、海马(hippocampus)和杏仁核(amygdala)中的乙酰胆碱神经元系统的起源区域。在临床测试中，艾地苯醌被认为对于降低心理缺陷(如记忆保持的衰退和定向障碍)是有效的[8]。
由于艾地苯醌的极性疏水性质，口服艾地苯醌的生物利用度是相对高的。然而，口服给药艾地苯醌伴随有在肝中显著的首过代谢，因而只有少量药物可到达脑或其它靶器官。另外，口服治疗的效果只有在用药数周甚至数月后才会明显。
艾地苯醌的可注射形式可克服口服剂型的首过效应，并在血液和脑组织中迅速提供需要的浓度。然而，目前不存在适于肠胃外给药的艾地苯醌剂型。在医学文献中仅有的描述静脉内给药艾地苯醌的情况是在大鼠[8]实验中，所述实验使用聚乙氧基化蓖麻油表面活性剂HCO-60的10％溶液，由于所述媒介物的溶血性质，该溶液不能应用于人。
艾地苯醌的低水溶性使得开发肠胃外剂型的工作非常困难。使用艾地苯醌在其中充分溶解的水混溶性溶剂(乙醇、丙二醇、液态PEG、N-甲基吡咯烷酮等)是不适当的，因为一旦与生理流体或水相接触，药物就立即发生沉淀。描述了艾地苯醌与环糊精的包合复合物(inclusion complex)，但它是水分散性的而不是水溶性的，因此不适于注射。艾地苯醌在不挥发性油(大豆油、玉米油、杏仁油等)中的溶解性是低的，药物在存贮期间从这些乳剂中沉淀出来，这限制了它们在制备所述药物的基于乳剂的可注射形式(emulsionbased injectable form)中的用途。
发明内容
本发明的一个目的是通过使用艾地苯醌的可注射制剂来提供用于保护脑细胞使之免受由扩展麻醉引起的功能缺损的适当方法。出人意料地发现适于肠胃外给药的稳定的艾地苯醌制剂提供了对脑组织的显著保护，从而使脑组织免受与缺氧状态相关的细胞损伤。所述制剂通过使用由不同油性组分的混合物构成的水包油乳剂(oil-in water emulsion)来制备。艾地苯醌在所述制剂中的浓度按重量计从0.1％至2.5％变化。乳剂的油组分按下述方式混合，其中将所有掺入的艾地苯醌完全溶于乳剂的不连续相(油相)中，这避免了药物在存贮期间沉淀出来并提供了稳定的制剂。
在体内测试期间，制剂通过静脉内注射、腹膜内注射或皮下注射来给药，或在“体外”或“离体”实验期间在进行所需要的稀释后加至细胞培养基中，在这些实验中显示出优秀的生物相容性，显示出无刺激性或毒性征兆，且显示出明显的脑组织保护作用。
具体地，本发明涉及以下方面：
一方面，本发明涉及一种通过肠胃外给药神经保护性药物组合物来治疗神经障碍和改善与神经元损伤相关的病症的方法，所述药物组合物包含1，4-苯醌的至少一种生理学可接受的衍生物。
另一方面，本发明涉及适于肠胃外给药的药物组合物，所述药物组合物用于治疗神经障碍和改善与神经元损伤相关的病症，所述药物组合物包含1，4-苯醌的至少一种生理学可接受的衍生物。
再一方面，本发明涉及1，4-苯醌的至少一种生理学可接受的衍生物在制备用于治疗神经障碍和改善与神经元损伤相关的病症的适于肠胃外给药的药物组合物中的用途。
优选地，所述1，4-苯醌的衍生物为2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟基癸基)-1，4-苯醌(艾地苯醌)。
优选地，所述药物组合物经由静脉内注射、静脉内输注、动脉内注射、肌内注射、皮下注射或腹膜内注射来肠胃外给药。
优选地，在所述药物组合物中，所述1，4-苯醌的衍生物以0.5至50mg/kg/日的剂量浓度来给药。
优选地，所述药物组合物为胶体递送系统，其选自胶束制剂、乳剂、固体脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、纳米胶囊或混悬剂，其中所述1，4-苯醌的衍生物与所述胶体系统的疏水相结合。
优选地，所述药物组合物为乳剂，所述乳剂为水包油乳剂。
优选地，所述神经障碍是由神经外伤引起的。更优选地，所述神经障碍是中风。更优选地，所述神经障碍是脑脊髓炎。
优选地，所述神经障碍与线粒体功能障碍相关。优选地，所述神经障碍与缺氧状态相关。优选地，所述神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征。优选地，所述神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。
下述实施例旨在说明本发明某些优选的实施方案，而对本发明的限制并没有通过这些实施例的内容而揭示。
附图说明
图1.氧-葡萄糖剥夺后器官型培养物中存活的神经元的观察结果。在存在和不存在艾地苯醌时存活水平的比较。
具体实施方式
艾地苯醌制剂
实施例1-10：艾地苯醌的水包油乳剂
实施例1.可注射艾地苯醌o/w(水包油)乳剂的制备
将制剂的油组分(癸酸/辛酸甘油三酯(Capric/caprylic triglyceride)、乙酰化甘油一酯(acetylated monoglyceride)和D-α-生育酚USP)与卵磷脂和乙氧基化蓖麻油合并并在40℃混合1小时。将艾地苯醌溶于温热的油和表面活性剂的混合物中，然后使用高剪切转子-定子式混合器(high shear rotor-statormixer)(5-10000rpm，2分钟)来与包含水、EDTA和甘油的水相共混。将所得的乳剂在5000-15000psi(300-1000巴)的压力下用高压匀浆器(例如AvestinTMEmulsiflex C5)处理3-5次。冷却至室温后，在无菌条件下，将乳剂通过无菌的微孔膜滤器(0.2μm或0.45μm)过滤，并分装到无菌的玻璃小瓶中。将密封的小瓶在冰箱中或在室温避光保存。
使用HPLC方法测试制剂中艾地苯醌的含量。
实施例2-10的负载有艾地苯醌的o/w乳剂以相似的方式制备，不同的是，在实施例8中，使油相和水相的混合物通过0.22μm的微孔膜3次而代替高压匀浆化。
表1列出了实施例1至10的组成。
表1.艾地苯醌的水包油乳剂(实施例1-10)
Figure G2009101780457D0000051
实施例11-16的油相含量增加的负载有艾地苯醌的乳剂通过高压匀浆化来制备，或通过在加入水相后艾地苯醌在油、表面活性剂和稳定剂的混合物中的溶液自发乳化(spontaneous emulsification)而不进行匀浆化步骤来制备。对于实施例11而言，将艾地苯醌溶于乙酰化甘油一酯(MyvacetTM 9-45K)和维生素E(生育酚混合物)的油性混合物中并稍微加热(50-55℃)，所述混合物含有D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(D-alpha tocopheryl polyethyleneglycol 1000succinate，维生素E TPGS)表面活性剂和大豆卵磷脂。将丙二醇加到温热的溶液中，然后加入加热至65-70℃的水相，并使用螺旋桨式混合器(propeller mixer)与油性组合物低速混合以避免起泡。实施例13和15以与实施例11相同的方式制备，而实施例12、14和16用高压匀浆器处理。使形成的水包油乳剂通过微孔膜滤器(0.1μm)并在室温储存。
表2列出了实施例11至16的组成。
表2.具有高水平油相的艾地苯醌的水包油乳剂(实施例11-16)
Figure G2009101780457D0000062
Figure G2009101780457D0000071
制剂1-16在室温保持稳定数月，而未发现相分离或艾地苯醌沉淀迹象。使所得的水包油乳剂通过微孔膜滤器(0.1μm)而不会导致艾地苯醌含量的损失。
动物试验方案
在开始实验步骤前24小时，使用12分支放射状迷宫装置(12-limb radialmaze device)来训练动物(Fisher 344大鼠)以进行记忆测试工作。将动物分成两组：注射媒介物的对照组和用可注射艾地苯醌处理的实验组。历时一小时用吸入麻醉剂异氟烷将所有动物麻醉至一定水平但不进行任何外科手术介入。在麻醉后4、24和48小时，进行认知行为和记忆测试以确定麻醉后运动活性的变化和工作记忆任务中选择准确性的变化。
在麻醉前15分钟，腹膜内给予实验动物剂量为10mg/kg的艾地苯醌。观察结果证实在所有观察的时间点，与对照组相比，试验组的认知功能和工作记忆有显著的改善。对于给予艾地苯醌注射剂的动物，全身麻醉后的唤醒时间(awakening time)基本上减少。
急性和器官型海马切片(ACUTE AND ORGANTYPICHIPPOCAMPAL SLICE)中的氧-葡萄糖剥夺(OXYGEN-GLUCOSEDEPRIVATION)
在海马切片培养物中评价艾地苯醌的神经保护作用，所述培养物能对几种不同神经元群落的存活进行相对长期的评价。从14-20日龄的Wistar大鼠在取出整个海马并用Macllwain组织切片机(chopper)制备切片(400μm)后得到海马切片。通过控制电生理学活性来评价细胞生存力。
使用标准方法来培养器官型切片(250-300μm厚)，然后转移到直径为30mm的膜插入物(membrane insert)上，并置于6孔培养盘中，其中每孔1.5mL切片培养基。将切片在培养物中保持1-14天，之后进行研究。通过缺氧连同不含葡萄糖的培养基(氧-葡萄糖剥夺，OGD)来模拟体外缺血。在缺氧前，用不含葡萄糖的Hank’s平衡盐溶液(HBSS)将切片洗涤3次。然后，将培养物置于隔绝空气的培养箱腔室中，以5-10L/分钟的速率向其中通入预热至37℃的95％N2/5％CO2气体。将腔室的温度保持在37℃，氧分压为约0-0.2mmHg。对于涉及艾地苯醌制剂的研究，用不含葡萄糖的含有艾地苯醌亚微粒乳剂(submicron emulsion)的HBSS冲洗切片，所述乳剂经稀释以得到在培养物中的浓度为0.1或1.0μM；在OGD期间，药物与培养物保持接触。在损伤(insult)后，从腔室中取出培养盘，从孔中吸出缺氧且不含葡萄糖的HBSS，并加入标准的(充氧的)切片培养基。通过碘化丙锭(propidium iodide)染色来评价细胞生存力。
艾地苯醌亚微粒乳剂(SME)的使用增加了急性海马切片的存活时间，增加幅度超过50％，从7.0分钟增加至10.6分钟(参见表3)。
表3.在OGD的急性海马切片中电生理学活性持续时间的比较
  试验制品  在OGD中的电生理学活性
  对照媒介物(稀释的o/w乳剂)   7.0分钟
  1微摩尔/L艾地苯醌的o/w乳剂(实施例6)   10.6分钟
当与对照组相比时，可注射形式艾地苯醌的给药使脑器官型培养物切片中的神经元在OGD后的存活率增加了若干倍(参见图1)。
参考文献
专利：
美国专利
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欧洲专利
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Claims (15)

1.一种通过肠胃外给药神经保护性药物组合物来治疗神经障碍和改善与神经元损伤相关的病症的方法，所述药物组合物包含1，4-苯醌的至少一种生理学可接受的衍生物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述1，4-苯醌的衍生物为2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟基癸基)-1，4-苯醌(艾地苯醌)。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物经由静脉内注射、静脉内输注、动脉内注射、肌内注射、皮下注射或腹膜内注射来肠胃外给药。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述1，4-苯醌的衍生物以0.5至50mg/kg/日的剂量浓度来给药。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物为胶体递送系统，其选自胶束制剂、乳剂、固体脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、纳米胶囊或混悬剂，其中所述1，4-苯醌的衍生物与所述胶体系统的疏水相结合。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述乳剂为水包油乳剂。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述神经障碍是由神经外伤引起的。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述神经障碍是中风。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述神经障碍是脑脊髓炎。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述神经障碍与线粒体功能障碍相关。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述神经障碍与缺氧状态相关。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述神经障碍是戒酒综合征或胎儿酒精综合征。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述神经障碍与由细菌感染或病毒感染引起的神经元损伤相关。
14.适于肠胃外给药的药物组合物，所述药物组合物用于治疗神经障碍和改善与神经元损伤相关的病症，所述药物组合物包含1，4-苯醌的至少一种生理学可接受的衍生物。
15.1，4-苯醌的至少一种生理学可接受的衍生物在制备用于治疗神经障碍和改善与神经元损伤相关的病症的适于肠胃外给药的药物组合物中的用途。
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