KR101503674B1 - 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소르비톨의 비표면적이 0.75 내지 3.5m2/g임을 특징으로 하는, 무정형 형태의 안지오텐신 II 수용체 길항제인 텔미사르탄, 염기성 물질 및 소르비톨을 포함하는 약제학적 정제 또는 정제 층에 관한 것이다.
텔미사르탄 정제, 염기성 물질, 소르비톨, 정제, 정제 층

Description

약제학적 조성물{Pharmaceutical composition}
본 발명은 활성 성분인 텔미사르탄, 염기성 물질(basic agent) 및 소르비톨을 포함하는, 약제학적 정제 또는 정제 층에 관한 것이다.
텔미사르탄은 고혈압 및 유럽 공개 특허공보 제EP-A-502314호에 기재된 기타 의학 징후의 치료를 위하여 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항제이다. 상기 텔미사르탄의 화학명은 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-바이페닐-2-카복실산이고, 하기 구조식을 갖는다:
Figure 112009062960174-pct00001
텔미사르탄은 유리 산 형태로 제조되고 공급된다. 상기 텔미사르탄은 pH 1 내지 7의 위장관의 생리학적 pH 범위의 수성 시스템에서 용해도가 매우 낮은 것을 특징으로 한다. 국제 공개공보 제WO 2000/043370호에 기재된 바와 같이, 결정질 텔미사르탄은 상이한 용융점을 갖는 2개의 다형체 형태로 존재한다. 열 및 습기의 영향하에, 보다 낮은 용융점의 다형체 B가 보다 높은 용융점의 다형체 A로 비가역적으로 변형된다. 또한, 상기 텔미사르탄은 무정형 형태, 즉, 일종의 응고된 용액 또는 50℃ 초과, 또는 바람직하게는 80℃ 초과의 유리 전이 온도 Tg를 갖는 유리 형태로 제조될 수 있다.
텔미사르탄은 20mg, 40mg 및 80mg 용량의 정제로서 구입할 수 있다. 20mg 정제는 둥글고, 직경이 7mm이고, 높이가 약 2.5mm이다. 40mg 및 80mg 정제는 타원형이고 하이드로클로로티아지드(HCTZ)를 제2 활성 성분으로 함유하는 시판되는 이중층 정제이다. 타원형 제품의 길이는 12mm 내지 16.2mm이고, 너비는 5.8mm 내지 7.9mm이며, 두께는 3.8mm 내지 6.2mm이다.
텔미사르탄의 약리학적 효능은 정제에서 희석제의 사용을 필요로 한다. 삼키는 즉시 방출성 제제 이외에, 추가로 문헌[참조: European Pharmacopeia monograph 'Tablets for Use in the Mouth']에 기재된 설명과 유사하게 텔미사르탄을 함유하는 정제 또는 정체 층으로 제형화하는 것이 바람직하다. 국제 공개공보 제WO 2003/059327호에 기재된 바와 같이, 상기 텔미사르탄은 매트릭스의 붕해 보다 부식 과정에 의해 결정되는 용해 특성을 의미하고, 적합한 수용성 희석제를 필요로 한다. 국제 공개공보 제WO 2003/059327호에는 텔미사르탄의 바람직한 희석제로서 소르비톨이 기재되어 있고, 또한 등록된 텔미사르탄 약제학적 조성물은 충전재로서 소르비톨을 포함한다. 게다가, 소르비톨은 일반적으로 크실리톨과 같은 대안적인 충전재 보다 값이 싼 부형제이다.
추가로, 텔미사르탄의 불량한 용해도 및 친유성 특성은 각각 정제 또는 정제 층으로부터 등록된 텔미사르탄 용해 속도를 달성하는데 특정한 분량을 필요로 한다. USP 모노그래프(monograph)의 정의에 따르면, Q는 75% 초과, 바람직하게는 85% 초과가 필요하다. 따라서, 본 발명에 따르면, 텔미사르탄 약물 적재양의 75% 이상, 전형적으로 85% 이상이 30분 후 용해됨이 보장되어야 한다. 국제 공개공보 제WO 2003/059327호에 따라 상기 측정치는 수성 매질에서 텔미사르탄의 용해 및 분무 건조로 수득될 수 있는 텔미사르탄의 무정형 형태의 사용을 지지하는 정제에서 염기성 물질의 존재이다.
입자 크기로서 D(0.5)는 사용된 성분의 입자의 50용적%가 상응하는 수치 D(0.5) 값 미만으로 존재하는 것을 정의하고, 텔미사르탄의 등록된 조성물을 제조하는데 사용된 무정형 텔미사르탄의 입자 크기 D(0.5)는 20 내지 55㎛ 범위이며, 소르비톨의 입자 크기 D(0.5)는 160 내지 190㎛이고, 즉 150㎛ 이상이다. 보다 작은 입자 크기의 소르비톨은 충전재 소르비톨, 활성 제제인 텔미사르탄 및 약제학적 조성물의 기타 성분의 분리(demixing)에 대항하여 안정성을 개선시키고, 개선되고 보다 용이하게 재현되는 균질한 약제학적 조성물을 생성하도록 한다. 그러나, 입자 크기 150㎛ 미만의 소르비톨은, 실시예 1에 따른 텔미사르탄 80mg 정제의 경우, Erweka TBH30 장치로 측정된 파쇄 강도가 100N 초과, 바람직하게는 130N 초과로 존재하는 것이 필수적인, 요구되는 경도를 갖는 정제를 생성하지 않는다. 둥글고 평면인 정제, 예를 들면, 실시예 2에 따른 정제의 경우 문헌[참조: Newton et al., J. Pharm. Pharmac. 23 Suppl., 195S-201S(1971)]에 기재된 바와 같이 인장 강도를 표현하면, 1.6N/mm2 이상, 바람직하게는 2.1N/mm2 초과와 동일하다. 제약사는, 텔미사르탄 및 소르비톨을 포함하는 등록된 조성물(전형적으로 175㎛(소르비톨):38㎛(텔미사르탄) = 4.6)의 경우에, 두개 중의 하나 이상의 인자가 한편의 활성 성분과 다른 한편의 희석제의 입자 크기가 상이한 경우에 일반적으로 관찰되는 기술적 문제로서 성분의 분리가 있음을 인지하고 있다. 이러한 상당한 크기 차이는 등록된 기술 명세서와 맞지 않기 때문에 결국 폐기되는 조성물을 생성한다.
약제학적 제조에서, 정제의 특정 경도는 일반적으로 압축 압력의 적절한 조절을 통해 달성된다. 툴링(tooling)을 위하여 허용된 최대 변형률 이하에서, 당해 과정은 압축성의 배치 편차에 대한 배치 보정을 허용하고, 이는 차례로 성분의 물리적 파라미터에서 자연적인 편차를 유발한다. 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2003/059327호에 기재된 방법에 따라 제조된 분무 건조된 무정형 텔미사르탄은 0.4 및 0.6g/㎖의 벌크 밀도를 가질 수 있다.
또한, 보다 높은 경도 수준으로의 압축은 손상된 용해를 야기할 수 있다고 알려져 있다. 따라서, 이전에는 용해 속도 및 경도 수준 둘 다가 가장 바람직한 수준을 나타내는 텔미사르탄을 포함하는 정제 또는 정체 층을 일정하게 수득하는 것이 불가능하였다.
본 발명의 출원인들은 현재 놀랍게도 텔미사르탄을 포함하는 정제 또는 정제 층의 제조에서 사용되는 소르비톨의 입자 크기가 아닌 비표면적이 정제 또는 정제 층의 경도 및 활성 성분인 텔미사르탄의 용해 속도를 주로 결정함을 발견하였다. 따라서, 이전에 사용된 소르비톨이 0.3 내지 0.7m2/g의 비표면적을 갖는 반면, 본 발명은 0.75 내지 3.5m2/g의 비표면적을 갖는 소르비톨을 텔미사르탄 정제 또는 정제 층의 제조를 위하여 사용함을 교시한다.
비표면적은 USP 모노그래프 <846>, 방법 2의 고려하에 적합하고 보정된 BET 장치(Micromeritics ASAP 2400 또는 동등물)을 사용하여 77°K에서 질소하에 측정한다. 샘플 중량은 3 내지 5g이다. 샘플은 40℃에서 2시간 동안 진공하에 탈기체화된다. 6-포인트 측정은 p/p0 = 0.07 내지 0.22에서 만들어진다. 본 발명에 따라 제조된 정제는 개선된 경도 뿐만 아니라 최대 툴링 강도의 60% 미만의 압축 압력의 바람직한 범위에서, 보다 높은 용해 속도를 나타낸다. 추가로, 용해의 재현성 및 경도 파라미터가 뚜렷하게 개선되며, 보다 낮은 배치 내 편차 및 배치 간 편차 둘 다를 수득한다. 이는 등록된 명세서와의 불일치 위험을 최소화시킨다.
본 발명에 기재된 약제학적 조성물은 또한 개별적인 정제 층으로서 텔미사르탄과 하나 이상의 추가의 활성 성분을, 예를 들면, 이중층 또는 삼중층 정제로 배합한 고정된 용량 병용물로서 사용할 수 있다. 텔미사르탄을 포함하는 층과 배합된 개별적인 층에서의 이러한 기타 활성 성분의 예는 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드; 칼슘 수용체 길항제, 예를 들면, 암로디핀; ACE 억제제, 예를 들면, 에날라프릴, 리시노프릴, 라미프릴 등; HMG-CoA 환원효소 억제제, 예를 들면, 심바스타틴 또는 아토르바스타틴; 항당뇨병제, 예를 들면, 메트포르민, 글리타존 및 DPP-IV 억제제이다.
따라서, 본 발명의 하나의 양태는, 소르비톨의 비표면적이 0.75 내지 3.5m2/g임을 특징으로 하는, 예를 들면, 용해 정제 매트릭스 내에 안지오텐신 II 수용체 길항제인 텔미사르탄, 염기성 물질 및 희석제로서 소르비톨을 포함하는 약제학적 정제 또는 정제 층이다. 소르비톨의 비표면적의 바람직한 범위는 1.4 내지 3.0m2/g이고, 가장 바람직한 범위는 2.0 내지 2.5m2/g이다.
추가로, 본 발명에 따른 제형에 사용된 소르비톨은 100 내지 350㎛ 범위의 D(0.5) 입자 크기를 특징으로 할 수 있고, 바람직한 크기는 120 내지 300㎛ 범위이고, 가장 바람직한 크기는 150 내지 250㎛이다.
활성 제제인 텔미사르탄은 요구되는 등록된 용해 속도를 달성하기 위하여, 바람직하게는 무정형 형태로서, 입자 크기가 80㎛ 미만, 바람직하게는 20 내지 55㎛인 것으로 사용한다. 상기 텔미사르탄의 무정형 형태는 당업자에게 알려진 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 수용액의 동결건조, 유동층에서 담체 입자의 피복 및 당 펠렛 또는 기타 담체에 대한 용매 침전으로 제조할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 실질적으로 무정형인 텔미사르탄은 수산화나트륨 및/또는 메글루민과 같은 하나 이상의 염기성 물질의 도움으로 정제수에 용해시킴으로써 텔미사르탄을 제조하는 국제 공개공보 제WO 2003/059327호에 기재된 분무 건조 방법으로 제조한다. 임의로, 가용화제 및/또는 재결정화 지연제를 가할 수 있다. 출발 수용액의 건물 함량(dry matter content)은 일반적으로 10 내지 50중량%, 바람직하게는 20 내지 40중량%이다. 그 다음, 수용액을 실온에서 또는 바람직하게는 증가된 온도, 예를 들면, 50℃ 내지 100℃에서 병류 또는 향류 분무 건조기에서, 예를 들면, 1 내지 5bar의 분무 압력에서 분무 건조한다. 일반적으로 말하면, 분무 건조 조건은 잔여 습도가 5중량% 이하, 바람직하게는 3.5중량% 이하인, 바람직하게는 분무 건조된 과립이 분리 사이클론에서 수득되는 방식으로 선택된다. 상기 조건을 위해, 분무 건조기의 출구 공기 온도는 바람직하게는 약 80℃ 내지 90℃의 값으로 유지하고, 기타 공정 파라미터, 예를 들면, 분무 압력, 분무 속도, 입구 공기 온도 등을 조절한다. 수득된 분무 건조된 과립은, 바람직하게는 하기 입자 크기 분포를 갖는 미세한 분말이다:
d10: ≤ 20㎛, 바람직하게는 ≤ 10㎛
d50: ≤ 80㎛, 바람직하게는 20 내지 55㎛
d90: ≤ 350㎛, 바람직하게는 50 내지 150㎛
분무 건조 후, 분무 건조된 과립에 함유된 부형제뿐만 아니라 활성 성분인 텔미사르탄은 결정이 검출되지 않는 실질적으로 무정형 상태이다. 수득된 텔미사르탄 과립은 낮은 밀도(0.4 내지 0.5g/㎖)와 높은 밀도(0.5 내지 0.6g/㎖) 사이에서 차이가 발생할 수 있다.
텔미사르탄 100중량부를 기준으로 하여, 분무 건조된 과립은 바람직하게는 5 내지 200중량부의 염기성 물질 및, 임의로, 가용화제 및/또는 결정화 지연제를 함유한다. 적합한 염기성 물질의 특정한 예는 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, NaOH 및 KOH; 염기성 아미노산, 예를 들면, 아르기닌 및 라이신; 및 메글루민(N-메틸-D-글루카민)이고, 바람직하게는, NaOH 및 메글루민이다.
본 발명에 따른 정제는 일반적으로 텔미사르탄 10 내지 160mg, 바람직하게는 20 내지 80mg 또는 40 내지 80mg을 함유한다. 텔미사르탄의 바람직한 용량 농도는 20mg, 40mg 및 80mg이다.
또 다른 양태에서, 텔미사르탄, 소르비톨 및 염기성 물질을 포함하는 정제 또는 정제 층은 추가로 부형제 및/또는 보조제, 예를 들면, 결합제, 담체, 붕해제, 충전재, 윤활제, 흐름 조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제를 포함한다. 정제 또는 정제 층 조성물을 위한 부형제 및/또는 보조제는 바람직하게는 비산성 속용성 정제 매트릭스가 수득 되도록 선택한다.
본 발명에 따른 정제 또는 정제 층은 일반적으로 텔미사르탄 3 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 35중량%; 염기성 물질 0.25 내지 20중량%, 바람직하게는 0.40 내지 15중량% 및 소르비톨 30 내지 95중량%, 바람직하게는 60 내지 80중량%를 포함한다.
혼합은 2 단계, 즉 분무 건조된 과립 및 희석제를, 예를 들면, 고전단 믹서 또는 자유낙하 블렌더를 사용하여 혼합하는 제1 혼합 단계 및 윤활제를 바람직하게는 또한 고전단 조건하에 예비혼합물과 블렌딩하는 제2 혼합 단계로 수행한다. 따라서, 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트는 일반적으로, 정제 또는 정제 층 조성물의 중량을 기준으로 하여, 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.3 내지 2중량%의 양으로 예비혼합물에 첨가한다. 그러나 본 발명의 방법은 이들 혼합 과정으로 제한되지 않으며, 일반적으로 대안적인 혼합 과정을 다양한 공정 단계에서 사용할 수 있다.
기타(임의의) 성분은 하나 이상의 하기 부형제 및/또는 보조제로부터 지시된 양으로 선택할 수 있다:
결합제 및 담체 10 내지 30중량%, 바람직하게는 15 내지 25중량%;
붕해제 0.01 내지 5중량%;
윤활제 0.01 내지 5중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%;
흐름 조절제 0.01 내지 5중량%, 바람직하게는 0.3 내지 2중량%;
결정화 지연제 0.01 내지 20중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%;
가용화제 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%;
착색제 0.01 내지 1.5중량%, 바람직하게는 0.1 내지 0.8중량%;
pH 조절제 0.01 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%;
계면활성제 및 유화제 0.01 내지 5중량%, 바람직하게는 0.05 내지 1중량%.
본 발명의 정제는 약간의 흡습성을 갖고, 따라서 바람직하게는 방습 포장재, 예를 들면, 바람직하게는 건조제를 함유하는 알루미늄 호일 블리스터 팩 또는 폴리프로필렌 튜브 및 HDPE 병을 사용하여 포장된다.
본 발명에 따른 정제 또는 정제 층을 제조하는 바람직한 방법은,
a) 텔미사르탄, 하나 이상의 염기성 물질 및, 임의로, 가용화제 및/또는 결정화 지연제의 수용액을 제조하는 단계;
b) 상기 수용액을 분무 건조하여 분무 건조된 과립을 수득하는 단계;
c) 상기 분무 건조된 과립을 비표면적이 0.75 내지 3.5m2/g인 소르비톨과 혼합하여 예비혼합물을 수득하는 단계;
d) 상기 예비혼합물을 윤활제와 혼합하여 최종 블렌드를 수득하는 단계;
e) 임의로, 기타 부형제 및/또는 보조제를 단계 a) 내지 d) 중의 임의의 단계에 가하는 단계 및
f) 상기 최종 블렌드를 정제 또는 정제 층으로 압축하는 단계를 포함한다.
상기 방법은 단독으로 또는 만성 안정성 협심증, 혈관연축성 협심증, 뇌졸중, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 울혈성 심부전, 심혈관 질환, 당뇨병, 인슐린 내성, 내당능 장애, 당뇨병 전단계, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 대사 증후군(증후군 X), 비만, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, C-반응성 단백질의 상승된 혈청 농도, 지단백질(a)의 상승된 혈청 농도, 호모시스테인의 상승된 혈청 농도, 저밀도 지단백질(LDL)-콜레스테롤의 상승된 혈청 농도, 지단백질-관련된 포스포리파제(A2)의 상승된 혈청 농도, 고밀도 지단백질(HDL)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, HDL(2b)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, 아디포넥틴의 감소된 혈청 농도, 인지 저하 및 치매로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료 또는 예방과 병행하여 고혈압을 치료하는 본 발명에 따른 정제 또는 정제 층의 제조를 위해 사용할 수 있다.
만성 안정성 협심증, 혈관연축성 협심증, 뇌졸중, 심근 경색, 울혈성 심부전, 당뇨병, 이상지질혈증 또는 치매의 추가적인 치료 또는 예방이 특히 바람직하다.
최종적으로, 본 발명에 따른 정제 층은 적절한 정제 프레스를 사용하여 기타 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 정제 층 조성물을 사용하여 적절한 크기 및 파쇄 강도를 가진 표적 정제 중량의 다중 층 정제, 예를 들면, 이중층 및 삼중층 정제로 압축될 수 있다. 윤활성을 개선시키기 위하여 다이(dies) 및 펀치(punches)에 대한 임의의 적절한 외부 윤활제 분무 시스템을 이들 정제의 제조 동안 사용할 수 있다.
본 발명을 추가로 설명하기 위하여, 하기 비제한적인 실시예를 제공한다.
실시예 1 : 텔미사르탄 80mg을 포함하는 정제(층)
성분 정제 당 mg 텔미사르탄 층의 %
텔미사르탄 80.000 16.667
수산화나트륨 6.720 1.400
포비돈 24.000 5.000
메글루민 24.000 5.000
소르비톨 2m2/g 337.280 70.267
마그네슘 스테아레이트 8.000 1.667
정제수* * *
총 텔미사르탄 층 480.000 100.000
* 최종 생성물에 남지 않는 휘발성 성분
실시예 2: 텔미사르탄 40mg을 포함하는 정제(층)
성분 정제 당 mg 텔미사르탄 층의 %
텔미사르탄 40.000 16.667
수산화나트륨 3.360 1.400
포비돈 12.000 5.000
메글루민 12.000 5.000
소르비톨 2m2/g 168.640 70.267
마그네슘 스테아레이트 4.000 1.667
정제수* * *
총 텔미사르탄 층 240.000 100.000
* 최종 생성물에 남지 않는 휘발성 성분
실시예 3: 텔미사르탄 20mg을 포함하는 정제(층)
성분 정제 당 mg 텔미사르탄 층의 %
텔미사르탄 20.000 16.667
수산화나트륨 1.680 1.400
포비돈 6.000 5.000
메글루민 6.000 5.000
소르비톨 2m2/g 84.320 70.267
마그네슘 스테아레이트 2.000 1.667
정제수* * *
총 텔미사르탄 층 120.000 100.000
* 최종 생성물에 남지 않는 휘발성 성분
실시예 4: 텔미사르탄 80mg 및 하이드로클로로티아지드(HCTZ) 12.5mg의 이중층 정제
성분 정제 당 mg 텔미사르탄 층의 % HCTZ 층의 %
텔미사르탄 80.000 16.667
수산화나트륨 6.720 1.400
포비돈 24.000 5.000
메글루민 24.000 5.000
소르비톨 2m2/g 337.280 70.267
마그네슘 스테아레이트 8.000 1.667
정제수* * *
총 텔미사르탄 층 480.000 100.000
하이드로클로로티아지드 12.500 6.250
락토스 일수화물 112.170 56.085
미세결정질 셀룰로스 64.000 32.000
산화철 레드 0.330 0.165
나트륨 전분 글리콜레이트 4.000 2.000
건조된 옥수수 전분 6.000 3.000
마그네슘 스테아레이트 1.000 0.500
총 HCTZ 층 200.000 100.000
총 이중층 정제 680.000
* 최종 생성물에 남지 않는 휘발성 성분
실시예 5: 텔미사르탄 80mg 정제(층) 경도의 비교
타원형의 정제 모양, 16.2mm x 7.9mm x 4.6mm(L x W x H)
a. 비표면적이 0.5 내지 0.7m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도 그룹		 정제
배치		 경도
(N)		 압축력
(kN)		 압축 압력
(MPa)		 압축 압력/경도 비율
(MPa/N)
LD* 204348 122 21 194 1.6
204349 114 32 295 2.6
204350 114 32 295 2.6
HD**

508489 109 24 222 2.0
508490 109 25 231 2.1
508491 122 28 259 2.1
510280 107 30 277 2.6
602146 79 38 351 4.4
602147 90 38 351 3.9
107 30 275 2.7 평균
13 20 20 35 RSD(%)
79 21 194 1.6 최소
122 38 351 4.4 최대
b. 비표면적이 2m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도 그룹		 정제
배치		 경도
(N)		 압축력
(kN)		 압축 압력
(MPa)		 압축 압력/경도 비율
(MPa/N)
LD* #75 222 20 185 0.8
HD**


#72 216 20 185 0.9
#73 211 20 185 0.9
#74 215 20 185 0.9
606035 190 20 185 1.0
606036 189 20 185 1.0
606037 191 20 185 1.0
702619 198 24 222 1.1
204 21 189 0.9 평균
7 7 7 1.0 RSD(%)
189 20 185 0.8 최소
222 24 222 1.1 최대
* LD = 저밀도 0.4 내지 0.5g/㎖
** HD = 고밀도 0.5 내지 0.6g/㎖
실시예 6: 텔미사르탄 80mg 정제(층) 용해 속도 비교
a. 비표면적이 0.5 내지 0.7m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도 그룹		 정제
배치		 용해
평균값
(%)		 용해
단일 최소 값
(%)		 용해 편차
(평균-최소값)(%)
LD
204348 88 83 5
204349 82 74 8
204350 83 78 5
HD


508489 88 76 12
508490 86 82 4
508491 91 79 12
510280 91 85 6
602146 88 81 7
602147 85 72 13
87 79 8 평균
82 72 4 최소
91 85 12 최대
2 ≤ 75(n)
b. 비표면적이 2m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도 그룹		 정제
배치		 용해
평균값
(%)		 용해
단일 최소 값
(%)		 용해 편차
(평균-최소값)(%)
LD #75 95 95 0
HD


#72 93 84 9
#73 95 91 4
#74 94 93 1
606035 87 84 3
606036 84 78 6
606037 87 83 4
702619 94 93 1
91 87 4 평균
84 78 0 최소
95 95 9 최대
0 ≤ 75(n)
실시예 7: 텔미사르탄 20mg 정제(층) 경도의 비교
둥근 정제 모양, 직경 7mm, 두께 2.5mm
a. 비표면적이 0.5 내지 0.7m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도 그룹		 정제
배치
 경도
(N)
 압축력
(kN)
 인장 강도
(N/mm2)
 압축 압력(MPa)

 압축 압력/경도 비율
(MPa/N)		 압축 압력/인장 강도 비율
HD



509997 58 11 2.1 286 4.9 135
509998 56 11 2.0 286 5.1 140
509999 59 10 2.1 260 4.4 121
602786 72 11 2.6 286 4.0 109
603693 52 10 1.9 260 5.0 137
603733 71 12 2.6 312 4.4 121
604178 47 22 1.7 571 12.2 334
59 12 2.2 323 5.7 157 평균
b. 비표면적이 2m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도
그룹		 정제
배치		 경도
(N)		 압축력
(kN)		 인장 강도
(N/mm2)		 압축 압력(MPa) 압축 압력/경도 비율(MPa/N) 압축 압력/인장 강도 비율
HD 702914 67 9.5 2.4 247 3.7 101
실시예 8: 텔미사르탄 정제 층 경도의 비교
(텔미사르탄 80mg + 하이드로클로로티아지드 12.5mg의 이중층 정제)
a. 비표면적이 0.5 내지 0.7m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도
그룹		 정제
배치		 경도
(N)		 압축력
(kN)		 압축 압력(MPa) 압축 압력/경도 비율
(MPa/N)
HD




506918 133 16 148 1.1
506919 135 16 148 1.1
506920 131 15 139 1.1
509994 129 19 175 1.4
509995 127 19 175 1.4
509996 125 17 157 1.3
130 17 157 1.2 평균
b. 비표면적이 2m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도
그룹		 정제
배치		 경도
(N)		 압축력
(kN)		 압축 압력(MPa) 압축 압력/경도 비율
(MPa/N)
HD 609031 180 14 129 0.7
실시예 9: 텔미사르탄 용해 속도의 비교
(텔미사르탄 80mg + 하이드로클로로티아지드 12.5mg의 이중층 정제)
a. 비표면적이 0.5 내지 0.7m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도 그룹		 정제
배치		 용해 평균값
(%)		 용해 단일 최소값(%) 용해 편차
(평균-최소값)(%)
HD


506918 102 99 3
506919 94 92 2
506920 100 97 3
509994 97 95 2
509995 94 88 6
509996 98 96 2
98 94 3 평균
94 88 2 최소
102 99 6 최대
b. 비표면적이 2m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도 그룹		 정제
배치		 용해 평균값
(%)		 용해 단일 최소값(%) 용해 편차
(평균-최소값)
(%)
HD 609031 97 94 3
실시예 10: 텔미사르탄 40mg 정제(층) 경도의 비교
(타원형의 정제 모양, 12.0mm x 5.8mm x 3.8mm(L x W x H))
a. 비표면적이 0.5 내지 0.7m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도 그룹		 정제
배치		 경도(N) 압축력(kN) 압축 압력
(MPa)		 압축 압력/경도 비율
(MPa/N)
HD


603199 77 22 382 5.0
603200 80 21 354 4.4
603201 66 24 410 6.2
603202 91 21 363 4.0
603203 67 22 366 5.5
603204 68 22 377 5.5
75 22 375 5.1 평균
b. 비표면적이 1.3m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도 그룹		 정제
배치		 경도(N) 압축력(kN) 압축 압력
(MPa)		 압축 압력/경도 비율(MPa/N)
HD 710507 83 18 306 3.7
c. 비표면적이 1.8m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도 그룹		 정제
배치		 경도(N) 압축력(kN) 압축 압력
(MPa)		 압축 압력/경도 비율(MPa/N)
HD 710508 113 16 270 2.4
d. 비표면적이 2m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도 그룹		 정제 배치 경도(N) 압축력(kN) 압축 압력
(MPa)		 압축 압력/경도 비율
(MPa/N)
HD


708400 143 17 295 2.1
708401 147 18 302 2.1
708402 143 17 295 2.1
708403 147 18 305 2.1
708407 144 20 338 2.4
709123 160 16 268 1.7
147 18 300 2.1 평균
실시예 11 : 텔미사르탄 40mg 정제 층 경도의 비교
(텔미사르탄 40mg + 하이드로클로로티아지드 12.5mg의 이중층 정제;
타원형의 정제 모양, 14.0mm x 6.8mm x 5.2mm(L x W x H))
a. 비표면적이 0.5 내지 0.7m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도 그룹		 정제 배치 경도(N) 압축력(kN) 압축 압력
(MPa)		 압축 압력/경도 비율
(MPa/N)
HD


608690 117 16 201 1.7
608691 125 15 190 1.5
608692 115 15 189 1.6
608693 122 15 185 1.5
608694 114 16 195 1.7
608695 123 16 192 1.6
119 16 192 1.6 평균
b. 비표면적이 1.4m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도 그룹		 정제 배치 경도(N) 압축력(kN) 압축 압력
(MPa)		 압축 압력/경도 비율
(MPa/N)
HD 709569 134 14 173 1.3
c. 비표면적이 2m2/g인 소르비톨 사용
텔미사르탄
밀도 그룹		 정제 배치 경도(N) 압축력(kN) 압축 압력
(MPa)		 압축 압력/경도 비율
(MPa/N)
HD 609030/24 152 15 185 1.2

Claims (14)

  1. 소르비톨의 비표면적이 0.75 내지 3.5m2/g임을 특징으로 하는, 무정형 형태의 안지오텐신 II 수용체 길항제인 텔미사르탄; 알칼리 금속 수산화물, 염기성 아미노산 및 메글루민으로부터 선택된 염기성 물질(basic agent); 및 소르비톨을 포함하는 약제학적 정제 또는 정제 층.
  2. 제1항에 있어서, 소르비톨의 비표면적이 1.4 내지 3.0m2/g인, 약제학적 정제 또는 정제 층.
  3. 제1항에 있어서, 평균 입자 크기 D(0.5)가 100 내지 350㎛인 소르비톨을 포함하는, 약제학적 정제 또는 정제 층.
  4. 제3항에 있어서, 평균 입자 크기 D(0.5)가 120 내지 300㎛인 소르비톨을 포함하는, 약제학적 정제 또는 정제 층.
  5. 제1항에 있어서, 텔미사르탄 10 내지 160mg을 함유하는, 약제학적 정제 또는 정제 층.
  6. 제5항에 있어서, 텔미사르탄 20 내지 80mg을 함유하는, 약제학적 정제 또는 정제 층.
  7. 제1항에 있어서, 평균 입자 크기가 80㎛ 미만인 무정형 텔미사르탄을 포함하는, 약제학적 정제 또는 정제 층.
  8. 제1항에 있어서, 기타 부형제 또는 보조제를 추가로 포함하는, 약제학적 정제 또는 정제 층.
  9. 제8항에 있어서, 상기 무정형 텔미사르탄의 평균 입자 크기가 20 내지 55㎛ 이고, 상기 기타 부형제 및 보조제가 결합제, 담체, 붕해제, 충전재, 윤활제, 흐름 조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로부터 선택되는, 약제학적 정제 또는 정제 층.
  10. 제1항에 있어서, 텔미사르탄, 및 알칼리 금속 수산화물, 염기성 아미노산 및 메글루민으로부터 선택된 염기성 물질을 포함하는 수용액을 분무 건조시켜 분무 건조된 과립을 수득하고, 상기 분무 건조된 과립을 소르비톨과 혼합하여 예비혼합물을 수득하고, 상기 예비혼합물을 윤활제와 혼합하여 최종 블렌드를 수득함으로써 제조되는, 약제학적 정제 또는 정제 층.
  11. 제1항에 있어서, 알루미늄 호일 블리스터 팩 또는 폴리프로필렌 튜브 및 HDPE 병과 같은 방습 포장재로 포장되는, 약제학적 정제 또는 정제 층.
  12. 제1항에 있어서, 단독으로 또는 만성 안정성 협심증, 혈관연축성 협심증, 뇌졸중, 심근 경색, 일과성 허혈 발작, 울혈성 심부전, 심혈관 질환, 당뇨병, 인슐린 내성, 내당능 장애, 당뇨병 전단계, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 대사 증후군(증후군 X), 비만, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, C-반응성 단백질의 상승된 혈청 농도, 지단백질(a)의 상승된 혈청 농도, 호모시스테인의 상승된 혈청 농도, 저밀도 지단백질(LDL)-콜레스테롤의 상승된 혈청 농도, 지단백질-관련된 포스포리파제(A2)의 상승된 혈청 농도, 고밀도 지단백질(HDL)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, HDL(2b)-콜레스테롤의 감소된 혈청 농도, 아디포넥틴의 감소된 혈청 농도, 인지 저하 및 치매로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료 또는 예방과 병행하여, 고혈압을 치료하기 위해 사용되는, 약제학적 정제 또는 정제 층.
  13. 제12항에 있어서, 상기 치료되거나 예방되는 상태가 만성 안정성 협심증, 혈관연축성 협심증, 뇌졸중, 심근 경색, 울혈성 심부전, 당뇨병, 이상지질혈증 또는 치매인, 약제학적 정제 또는 정제 층.
  14. 텔미사르탄, 및 알칼리 금속 수산화물, 염기성 아미노산 및 메글루민으로부터 선택된 염기성 물질을 포함하는 수용액을 분무 건조시켜 분무 건조된 과립을 수득하는 단계,
    상기 분무 건조된 과립을 비표면적이 0.75 내지 3.5m2/g인 소르비톨과 혼합하여 예비혼합물을 수득하는 단계,
    상기 예비혼합물을 윤활제와 혼합하여 최종 블렌드를 수득하는 단계, 및
    상기 최종 블렌드를 정제 또는 정제 층으로 압축하는 단계를 포함하는, 제1항의 약제학적 정제 또는 정제 층의 제조방법.
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