PT2120884E

PT2120884E - Composição farmacêutica

Info

Publication number: PT2120884E
Application number: PT08717753T
Authority: PT
Inventors: Ruediger Thomas; Frieder Maerz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2007-03-14
Filing date: 2008-03-13
Publication date: 2011-02-10
Also published as: ATE493119T1; JP2010530844A; AU2008225754B2; IL200125A0; HK1140692A1; UY30961A1; SI2120884T1; CO6220927A2; CA2680608A1; CY1111350T1; NZ580185A; EA018574B1; TN2009000371A1; HRP20110012T1; CN101641084A; JP5742045B2; CA2680608C; ES2358770T3; KR101503674B1; EP2120884A1

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" A presente invenção refere-se a um comprimido ou camada de comprimido farmacêutico compreendendo o ingrediente activo telmisartan, um agente básico e sorbitol. 0 telmisartan é um antagonista do receptor da angiotensina II desenvolvido para o tratamento de hipertensão e outras indicações médicas como divulgado no documento EP-A-502314. 0 seu nome quimico é ácido 4'-[2-n-propil-4-metil-6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-il-metil]-bifenil-2-carboxílico e apresenta a seguinte estrutura:

0 telmisartan é produzido e distribuído sob a forma de ácido livre. É caracterizado por uma solubilidade muito fraca em sistemas aquosos, na gama de pH fisiológico do tracto gastrointestinal, entre pH 1 e 7. Como divulgado no documento WO00/43370, o telmisartan cristalino existe em duas formas 1 polimórficas possuindo pontos de fusão diferentes. Sob a influência do calor e da humidade, o polimorfo B de ponto de fusão inferior transforma-se irreversivelmente no polimorfo A de ponto de fusão superior. Adicionalmente, o telmisartan pode ser preparado sob a forma amorfa, i. e., como uma espécie de solução solidificada ou vidro possuindo uma temperatura de transição vitrea Tg > 50 °C ou, de um modo preferido, > 80 °C. O telmisartan está disponível comercialmente como comprimidos, em doses de 20 mg, 40 mg e 80 mg. Os comprimidos de 20 mg são redondos, medindo 7 mm de diâmetro e cerca de 2,5 mm de espessura. Os comprimidos de 40 mg e 80 mg têm forma oval assim como os comprimidos formados por duas camadas comercializados contendo Hidroclorotiazida (HCTZ) como um segundo ingrediente activo. O comprimento dos produtos de forma oval varia entre 12 mm e 16,2 mm, a largura varia entre 5,8 mm e 7,9 mm e a espessura entre 3,8 mm e 6,2 mm. A potência farmacológica do telmisartan torna necessária a utilização de um diluente no comprimido. Em adição à preparação de libertação imediata para ser ingerida, é ainda desejável formular comprimidos ou camadas de comprimidos contendo Telmisartan, em analogia com a descrição dada na monografia "Tablets for Use in the Mouth" da Farmacopeia Europeia. Como divulgado no documento WO03/059327, tal implica características de dissolução determinadas por um processo de erosão em vez da desintegração da matriz e requer um diluente solúvel em água adequado. O documento WO03/059327 divulga o sorbitol como o diluente preferido para o telmisartan e as composições farmacêuticas de telmisartan registadas também compreendem sorbitol como um enchimento. Mais ainda, o sorbitol é, normalmente, um excipiente mais barato do que os enchimentos 2 alternativos, tal como o xilitol. 0 documento W02006/098208 divulga camadas de comprimidos compreendendo telmisartan amorfo em conjunto com um agente básico e um diluente solúvel, assim como as suas indicações terapêuticas.

Adicionalmente, a fraca solubilidade e o carácter lipofílico do telmisartan requerem medidas especificas para assegurar as taxas de dissolução do telmisartan registadas para o comprimido e para a camada de comprimido, respectivamente. De acordo com a definição da monografia USP, Q necessita ser superior a 75%, de um modo preferido, superior a 85%. Assim, de acordo com a presente invenção, deve ser assegurado que, pelo menos, 75% e, tipicamente, pelo menos, 85% da carga do fármaco telmisartan seja dissolvida após 30 minutos.

De acordo com o documento WO03/059327, essas medidas implicam a presença no comprimido de um agente básico que suporte a dissolução do telmisartan num meio aquoso e a utilização da forma amorfa do telmisartan que pode ser obtida por secagem por atomização.

Definindo D (0,5) como o tamanho de partícula em que 50% do volume das partículas de uma substância utilizada é inferior ao valor numérico D(0,5) correspondente, o tamanho de partícula D(0,5) do telmisartan amorfo utilizado para preparar as composições registadas de telmisartan varia entre 20-55 pm, enquanto que o tamanho de partícula D(0,5) do sorbitol varia entre 160-190 pm, i. e., é superior a 150 pm. Tamanhos de partículas de sorbitol inferiores aumentariam a estabilidade contra a separação do enchimento sorbitol do agente activo 3 telmisartan e outros componentes da composição farmacêutica e resultariam numa homogeneidade melhorada e mais facilmente reprodutível da composição farmacêutica. No entanto, tamanhos de partícula de sorbitol inferiores a 150 pm não resultam em comprimidos com a dureza necessária que, para os comprimidos de 80 mg de telmisartan de acordo com o exemplo 1, necessita ser superior a 100 N, de um modo preferido, superior a 130 N, determinada como a força de esmagamento com um instrumento Erweka TBH30. Expressa como a força tênsil descrita por Newton et al. (J. Pharm. Pharmac. 23 Suppl., 195S-201S (1971)) para comprimidos redondos, de faces planas, tal como o comprimido de acordo com o exemplo 2, tal é equivalente a, pelo menos, 1,6 N/mm2, de um modo preferido >2,1 N/mith.

Um farmacêutico sabe que a separação dos componentes é um problema técnico observado geralmente se o tamanho de partícula do ingrediente activo por um lado e do diluente por outro lado diferem em mais do que um factor ou dois, como é o caso para as composições registadas compreendendo telmisartan e sorbitol (tipicamente 175 pm (sorbitol): 38 pm (telmisartan) = 4,6). Esta diferença considerável de tamanhos dá origem a uma composição que deve ser rejeitada porque não cumpre as especificações técnicas registadas.

Na produção farmacêutica, a dureza especificada dos comprimidos é, normalmente, alcançada através de ajustamentos apropriados da pressão de compactação. Até ao máximo de tensão permitida para a ferramenta, este processo permite compensação das variações de compactibilidade, lote a lote, que, por sua vez, são provocadas por variações naturais nos parâmetros físicos dos ingredientes. Por exemplo, o telmisartan amorfo seco por atomização produzido de acordo com o método divulgado no 4 documento WO03/059327 pode apresentar densidades de massa entre 0,4 e 0,6 g/mL.

Mais ainda, é conhecido que a compressão para níveis mais elevados de dureza pode provocar dissolução deficiente. Assim sendo, não era previamente possível obter, de um modo consistente, comprimidos ou camadas de comprimidos compreendendo telmisartan que exibam taxas de dissolução e níveis de dureza, sendo ambos dos níveis mais preferidos. A requerente verificou agora, surpreendentemente, que não é o tamanho de partícula mas a área superficial específica do sorbitol utilizado na preparação do comprimido ou da camada de comprimido compreendendo telmisartan que determina, em primeiro lugar, a dureza do comprimido ou camada de comprimido e a taxa de dissolução do ingrediente activo telmisartan. Assim, a presente invenção ensina a utilização de sorbitol com uma área superficial específica de 0,75-3,5 m2/g para a preparação de comprimidos ou camadas de comprimidos de telmisartan ao passo que, previamente, o sorbitol utilizado possuía uma área superficial específica de 0,3-0,7 m2/g. A área superficial específica é determinada considerando a monografia USP, <846>, método 2, utilizando um instrumento adequado BET calibrado (Micromeritics ASAP 2400 ou equivalente), a 77 °K com azoto. O peso da amostra é 3 g a 5 g. A amostra é desgaseifiçada a 40 °C, durante 2 horas, sob vácuo. É feita uma determinação com 6 pontos a p/pO = 0,07-0,22.

Os comprimidos produzidos de acordo com a invenção exibem uma dureza melhorada assim como taxas de dissolução superiores, dentro das gamas de pressão de compactação preferidas, < 60% da 5 força máxima da ferramenta. Mais ainda, a reprodutibilidade dos parâmetros de dissolução e dureza é significativamente melhorada, resultando em variações, tanto intra-lote como inter-lote, inferiores. Tal minimiza o risco de não-conformidade com as especificações registadas. A composição farmacêutica descrita na presente invenção também pode ser utilizada como uma camada de comprimido separada numa combinação de dose fixa combinando telmisartan com ainda um ou mais ingredientes activos, por exemplo, em comprimidos formados por duas camadas ou por três camadas. Exemplos desses outros ingredientes activos numa camada separada combinada com uma camada compreendendo telmisartan são diuréticos, tais como hidroclorotiazida, antagonistas dos receptores de cálcio, tais como amlodipina, inibidores de ACE, tais como enalapril, lisinopril, ramipril, etc., inibidores da HMG-CoA redutase, tais como simvastatina ou atorvastatina, agentes antidiabéticos, tais como metformina, glitazonas e inibidores DPP-IV.

Assim, uma forma de realização da presente invenção é um comprimido ou uma camada de comprimido farmacêutico compreendendo, por exemplo, numa matriz de comprimido dissolvente, o antagonista do receptor da angiotensina II telmisartan, um agente básico e sorbitol como um diluente, caracterizado por o sorbitol apresentar uma área superficial especifica de 0,75-3,5 m2/g. Um intervalo preferido da área superficial especifica do sorbitol é 1,4-3,0 m2/g e o intervalo mais preferido é 2,0-2,5 m2/g.

Adicionalmente, o sorbitol utilizado para as preparações de acordo com a presente invenção pode ser caracterizado por tamanhos de partícula D(0,5) no intervalo de 100-350 pm, embora 6 tamanhos no intervalo de 120-300 μιη sejam referidos e, mais preferidos, tamanhos no intervalo 150-250 pm.

Para alcançar a taxa de dissolução registada requerida do agente activo telmisartan é utilizada, de um modo preferido, uma forma amorfa com partículas com um tamanho inferior a 80 pm, de um modo preferido, 20-55 pm. Essa forma amorfa do telmisartan pode ser preparada por qualquer método conhecido pelos especialistas na técnica, por exemplo, por liofilização de soluções aquosas, revestimento de partículas portadoras num leito fluidizado e deposição por solvente em grânulos de açúcar ou outros veículos. De um modo preferido, no entanto, o telmisartan substancialmente amorfo é preparado por um método de secagem por atomização, como descrito no documento WO03/059327, em que o telmisartan é preparado dissolvendo-o em água purificada com a ajuda de um ou mais agentes básicos, como hidróxido de sódio e/ou meglumina. Opcionalmente pode ser adicionado um solubilizante e/ou um retardante de cristalização. O conteúdo em matéria seca da solução aquosa inicial é, geralmente, 10 a 50% (p/p), de um modo preferido, 20 a 40% (p/p) . Depois a solução aquosa é seca por atomização à temperatura ambiente ou, de um modo preferido, a temperaturas crescentes, por exemplo, entre 50 °C e 100 °C num secador por atomização em co-corrente ou contra-corrente, com uma pressão de pulverização de, por exemplo, 1 a 5 bar. Falando de uma forma geral, as condições de secagem por atomização são, de um modo preferido, seleccionadas de tal forma que é obtido no ciclone de separação um granulado seco por atomização possuindo uma humidade residual ^ 5% (p/p), de um modo preferido, ^ 3,5% (p/p). Para esse fim, a temperatura do ar de saída do secador por atomização é, de um modo preferido, mantida num valor entre cerca de 80 °C e 90 °C, enquanto os outros 7 parâmetros do processo, tais como a pressão de pulverização, a velocidade de pulverização, a temperatura do ar de entrada, etc., são ajustados em conformidade. 0 granulado seco por atomização obtido é, de um modo preferido, um pó fino apresentando a seguinte distribuição de tamanhos de partícula: dio: ^ 20 pm, de um modo preferido, ^ 10 pm d50: ^ 80 pm, de um modo preferido, 20 a 55 pm d90: ^ 350 pm, de um modo preferido, 50 a 150 pm

Após a secagem por atomização, o ingrediente activo telmisartan, assim como todos os excipientes contidos no granulado seco por atomização, estão num estado substancialmente amorfo sem qualquer cristalinidade detectada. Pode ser feita uma distinção entre os grânulos obtidos de baixa densidade (0,4-0,5 g/mL) e de alta densidade (0,5-0,6 g/mL).

Com base em 100 partes em peso de telmisartan, o granulado seco por atomização, de um modo preferido, contém 5 a 200 partes em peso de agente básico e, opcionalmente, solubilizante e/ou retardante de cristalização. Exemplos específicos de agentes básicos adequados são hidróxidos de metais alcalinos, tais como NaOH e KOH; aminoácidos básicos, tais como arginina e lisina; e meglumina (N-metil-D-glucamina), sendo preferidos o NaOH e a meglumina.

Um comprimido de acordo com a presente invenção geralmente contém entre 10 e 160 mg, de um modo preferido, 20 a 80 mg ou 40 a 80 mg, de telmisartan. As doses preferidas de telmisartan são 20 mg, 40 mg e 80 mg. 8

Noutra forma de realização, o comprimido ou camada de comprimido compreendendo telmisartan, sorbitol e um agente básico compreende adicionalmente excipientes e/ou adjuvantes, tais como ligantes, veículos, desintegrantes, enchimentos, lubrificantes, agentes de controlo do fluxo, retardantes de cristalização, solubilizantes, agentes corantes, agentes de controlo do pH, tensioactivos e emulsionantes. Os excipientes e/ou adjuvantes para a composição do comprimido ou camada de comprimido são, de um modo preferido, seleccionados de modo a gue seja obtida uma matriz de comprimido rapidamente dissolúvel e não acídica.

Um comprimido ou camada de comprimido de acordo com a presente invenção geralmente compreende 3 a 50% (p/p), de um modo preferido, 5 a 35% (p/p) de telmisartan; 0,25 a 20%, de um modo preferido, 0,40 a 15% (p/p) de agente básico; e 30 a 95% (p/p), de um modo preferido, 60 a 80% (p/p) de sorbitol. A mistura é executada em duas etapas, i. e., num primeiro passo de mistura, o granulado seco por atomização e o diluente são misturados utilizando, e. g., uma misturadora de cisalhamento elevado ou liquidificadora de descarga livre e, num segundo passo de mistura, o lubrificante é misturado com a pré-mistura, de um modo preferido, também sob condições de cisalhamento elevado. Assim sendo, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, é geralmente adicionado à pré-mistura numa quantidade de 0,1 a 5% (p/p), de um modo preferido, 0,3 a 2% (p/p), com base no peso da composição do comprimido ou camada de comprimido. No entanto, o método da invenção não é limitada a estes processos de mistura e, geralmente, podem ser empregues processos de mistura alternativos nos diversos passos do processo. 9

Podem ser seleccionados outros (opcional) constituintes de um ou mais dos seguintes excipientes e/ou adjuvantes nas quantidades indicadas: 10 a 30% (p/p), de um modo preferido, 15 a 25% (p/p), de ligantes e veículos; 0,01-5% (p/p) de desintegrante; 0,01 a 5% (p/p), de um modo preferido, 0,5 a 3% (p/p), de lubrificantes; 0,01 a 5% (p/p), de um modo preferido, 0,3 a 2% (p/p), de agentes controladores de fluxo; 0,01 a 20% (p/p), de um modo preferido, 2 a 8% (p/p), de retardantes de cristalização; 0,01 a 10% (p/p), de um modo preferido, 0,5 a 3% (p/p), de solubilizantes; 0,01 a 1,5% (p/p), de um modo preferido, 0,1 a 0,8% (p/p), de agentes corantes; 0,01 a 10% (p/p), de um modo preferido, 2 a 8% (p/p), de agentes de controlo de pH; 0,01 a 5% (p/p), de um modo preferido, 0,05 a 1% (p/p), de tensioactivos e emulsionantes.

Os comprimidos da presente invenção são ligeiramente higroscópicos e, portanto, são, de um modo preferido, embalados utilizando um material de embalagem à prova de humidade, tal como invólucros de folha de alumínio ou tubos de polipropileno e garrafas HDPE que, de um modo preferido, contêm um exsicante.

Um método preferido de produzir um comprimido ou camada de comprimido de acordo com a presente invenção compreende 10 a) preparar uma solução aquosa de telmisartan, pelo menos, um agente básico e, opcionalmente, um solubilizante e/ou retardante de cristalização; b) secar por atomização a referida solução aquosa para obter um granulado seco por atomização; c) misturar o referido granulado seco por atomização com um sorbitol possuindo uma área superficial especifica de 0,75-3,5 m2/g para obter a pré-mistura; d) misturar a referida pré-mistura com um lubrificante para obter a mistura final; e) opcionalmente, adicionar outros excipientes e/ou adjuvantes em qualquer dos passos a) a d); e f) comprimir a referida mistura final num comprimido ou camada de comprimido. O referido método pode ser utilizado para a produção de um comprimido ou camada de comprimido de acordo com a presente invenção para tratar hipertensão quer sozinha quer em combinação com o tratamento ou prevenção de um estado seleccionado do grupo consistindo em angina crónica estável, angina vasoespástica, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, acidente isquémico transitório, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardiovascular, diabetes, resistência à insulina, deficiente tolerância à glucose, pré-diabetes, diabetes mellitus tipo 2, nefropatia diabética, síndroma metabólico (síndroma X), obesidade, dislipidemia, hipertrigliceridemia, concentrações séricas elevadas de proteína C-reactiva, concentrações séricas elevadas de lipoproteina(s), concentração sérica elevada de homocisteína, concentração sérica elevada de lipoproteína de baixa densidade (LDL)-colesterol, concentração sérica elevada de fosfolipase (A2) associada a lipoproteína, concentração sérica reduzida de lipoproteína de alta densidade (HDL)-colesterol, 11 concentração sérica reduzida de HDL(2b)-colesterol, concentração sérica reduzida de adiponectina, declínio cognitivo e demência.

Particularmente preferido é o tratamento ou prevenção adicional de angina estável crónica, angina vasoespástica, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes, dislipidemia ou demência.

Finalmente, uma camada de comprimido de acordo com a presente invenção pode ser comprimida com uma ou mais composições para camadas de comprimido compreendendo outros ingredientes activos em múltiplas camadas de comprimido, tais como comprimidos formados por duas camadas ou por três camadas com o peso alvo do comprimido, com tamanho e força de esmagamento apropriados, utilizando uma prensa de comprimidos apropriada. Opcionalmente pode ser utilizado um sistema de pulverização de lubrificante externo para tintas e punções durante a produção destes comprimidos de modo a melhorar a lubrificação.

De modo a melhor ilustrar a presente invenção, são apresentados os seguintes exemplos não limitativos. 12

EXEMPLOS

Exemplo 1: Comprimido (camada) compreendendo 80 mg de telmisartan

Constituintes % mg por comprimido de Camada de telmisartan Telmisartan 80,000 16,667 Hidróxido de sódio 6, 720 1,400 Povidona 24,000 5,000 Meglumina 24,000 5, 000 Sorbitol 2m2/g 337,280 70,267 Estearato de magnésio 8,000 1, 667 Água purificada* * * Total da camada de telmisartan 480,000 100,000 ‘Componente volátil, não permanece no produto final

Exemplo 2: Comprimido (camada) compreendendo 40 n telmisartan Constituintes mg por comprimido % de Camada de telmisartan Telmisartan 40,000 16,667 Hidróxido de sódio 3,360 1, 400 Povidona 12,000 5, 000 Meglumina 12,000 5, 000 Sorbitol 2m2/g 168,640 70,267 Estearato de magnésio 4, 000 1,667 Água purificada* * k Total da camada de telmisartan 240,000 100,000 *Componente volátil, não permanece no produto final 13

Exemplo 3: Comprimido (camada) compreendendo 20 mg de telmisartan

Constituintes % mg por comprimido de Camada de telmisartan Telmisartan 20,000 16,667 Hidróxido de sódio 1, 680 1,400 Povidona 6,000 5, 000 Meglumina 6,000 5, 000 Sorbitol 2m2/g 84,320 70,267 Estearato de magnésio 2, 000 1,667 Água purificada* * * Total da camada de telmisartan 120,000 100,000

Componente volátil, não permanece no produto final 14

Exemplo 4: Comprimido formado por duas camadas com 80 mg de telmisartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida (HCTZ)

Constituintes mg por comprimido % de Camada de telmisartan % de Camada de HCTZ Telmisartan 80,000 16,667 Hidróxido de sódio 6,720 1, 400 Povidona 24,000 5, 000 Meglumina 24,000 5, 000 Sorbitol 2m2/g 337,280 70,267 Estearato de magnésio 8,000 1, 667 Água purificada * * Total da camada de telmisartan 480,000 100,000 Hidroclorotiazida 12,500 6,250 Lactose mono-hidratada 112,170 56,085 Celulose microcristalina 64,000 32,000 Óxido de ferro vermelho 0,330 0,165 Glicolato de amido de sódio 4,000 2, 000 Amido de milho seco 6,000 3, 000 Estearato de magnésio 1,000 0,500 Total da camada de HCTZ 200,000 100,000 Total do comprimido em bi- 680,000 camada ‘Componente volátil, não permanece no produto final 15

Exemplo 5: Comparação da dureza do comprimido (camada) com 80 mg de telmisartan

Comprimido de forma oval, 16,2mm x 7,9mm x 4,6mm (C x L x E) a. Sorbitol com área superficial específica 0,5-0,7 m2/g utilizada Telmisartan Grupo de densidade Lote do comprimido Dureza (N) Força de compacta-ção (kN) Pressão de compacta-ção (MPa) Razão Pressão de compacta-ção/Dureza (MPa/N) LD* 204348 122 21 194 1,6 204349 114 32 295 2, 6 204350 114 32 295 2, 6 * * HD 508489 109 24 222 2, 0 508490 109 25 231 2,1 508491 122 28 259 2,1 510280 107 30 277 2, 6 602146 79 38 351 4,4 602147 90 38 351 3,9 107 30 275 2,7 média 13 20 20 35 RSD (%) 79 21 194 1,6 mínimo 122 38 351 4,4 máximo 16 b. Sorbitol com área superficial específica 2 m2/g utilizada

Telmisar- tan Grupo de densidade Lote do comprimido Dureza (N) Força de compac-tação (kN) Pressão de compacta-ção (MPa) Razão Pressão de compactação /Dureza (MPa/N) * LD #75 222 20 185 O co HD** #72 216 20 185 0, 9 #73 211 20 185 0, 9 #74 215 20 185 0,9 606035 190 20 185 1,0 606036 189 20 185 1,0 606037 191 20 185 1,0 204 21 189 0, 9 média 7 7 7 1,0 RSD (%) 189 20 185 O co mínimo 222 24 222 1,1 máximo

LD **HD

densidade reduzida 0,4 - 0,5 g/mL densidade elevada 0,5 - 0,6 g/mL 17

Exemplo 6: Comparação da velocidade de dissolução do comprimido (camada) com 80 mg de telmisartan a. Sorbitol com área superficial especifica 0,5 - 0,7 m2/g utilizada

Telmisartan Grupo de densidade Lote do comprimido Valor médio de dissolução (*) Valor único mínimo de dissolução (*) Valor da variação da dissolução (média -valor mínimo) (%) LD 204348 88 83 5 204349 82 74 8 204350 83 78 5 HD 508489 88 76 12 508490 86 82 4 508491 91 79 12 510280 91 85 6 602146 88 81 7 602147 85 72 13 87 79 8 Média 82 72 4 mínimo 91 85 12 máximo 2 < 75 (n) 18 b. Sorbitol com área superficial específica 2 m2/g utilizada

Valor da Telmisartan Grupo de densidade Lote do comprimido Valor médio de dissolução (%) Valor único mínimo de dissolução (%) variação da dissolução (média -valor mínimo) (%) LD N° 75 95 95 0 HD N° 72 93 84 9 N° 73 95 91 4 N° 74 94 93 1 606035 87 84 3 606036 84 78 6 606037 87 83 4 702619 94 93 1 91 87 4 média 84 78 0 mínimo 95 95 9 máximo 0 < 75 (n) 19

Exemplo 7: Comparação da dureza do comprimido (camada) com 20 mg de telmisartan

Comprimido redondo, diâmetro 7 mm, espessura 2,5 mm a. Sorbitol com área superficial específica 0,5 - 0,7 m2/g utilizada

Telmisartan grupo de densidade Lote do comprimido Dureza (N) Força de compac-tação (kN) Força tênsil (N/mm2) Pressão de compac- tação (MPa) Razão Pr« Compact Dureza (MPa/N) íssão de ação / Força de tensão HD 509997 58 11 2,1 286 4,9 135 509998 56 11 2, 0 286 5,1 140 509999 59 10 2,1 260 4,4 121 602786 72 11 2, 6 286 4,0 109 603693 52 10 1,9 260 5,0 137 603733 71 12 2,6 312 4,4 121 604178 47 22 1,7 571 12,2 334 59 12 2,2 323 5,7 157 méc b. Sorbitol com área superficial específica 2 m2/g utilizada

Razao Pressão de

Telmi- sartan grupo de densi dade Lote do comprimido Dureza (N) Força de compac- tação (kN) Força tênsil (N/mm2) Pressão de compac- tação (MPa) Compact Dureza (MPa/N) :ação / Força de tensão HD 702914 67 9,5 2,4 247 3,7 101 20

Exemplo 8: Comparação da dureza da camada de comprimido de telmisartan (comprimido formado por duas camadas com 80 mg de telmisartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida) a. Sorbitol com área superficial específica 0,5 - 0,7 m2/g utilizada

Telmisar- tan Grupo de densidade Lote do comprimido Dure za (N) Força de compactação (kN) Pressão de compactação (MPa) Razão Pressão de compactação/ Dureza (MPa/N) HD 506918 133 16 148 1,1 506919 135 16 148 1,1 506920 131 15 139 1,1 509994 129 19 175 1,4 509995 127 19 175 1,4 509996 125 17 157 1,3 130 17 157 1, 2 Média b. Sorbitol com área superficial específica 2 m2/g utilizada

Razão

Telmisar- tan Grupo de densidade Lote do Dure Força de compri za compacta mido (N) ção (kN)

Pressão

Pressão de de compactação/ compacta-

Dureza ção (MPa) (MPa/N) HD 609031 180 14 129 0,7 21

Exemplo 9: Comparação da velocidade de dissolução do telmisartan (comprimido formado por duas camadas com 80 mg de telmisartan e 12,5 mg de hidroclorotiazida) a. Sorbitol com área superficial específica 0,5 - 0, 7 m2/cr utilizada Telmisartan Grupo de densidade Lote do comprimido Valor médio de dissolução (*) Valor único mínimo de dissolução (*) Valor da variação da dissolução (média -valor mínimo) (%) HD 506918 102 99 3 506919 94 92 2 506920 100 97 3 509994 97 95 2 509995 94 88 6 509996 98 96 2 98 94 3 média 94 88 2 mínimo 102 99 6 máximo b. Sorbitol com área superficial específica 2 m2/g utilizada

Valor médio Valor único Valor da variação

Telmisartan

Lote do de mínimo de da dissolução

Grupo de comprimido dissolução dissolução (média - valor densidade (%) (%) mínimo) (%)

HD 609031 97 94 22

Exemplo 10: Comparação da dureza de comprimido (camada) com 40 mg de telmisartan (Comprimido de formato oval, 12,0 mm x 5,8 mm x 3,8 mm (C x L x E) ) a. Sorbitol com área superficial específica 0,5 - 0,7 m2/g utilizada

Telmisar- tan Grupo de densidade

Lote do comprimido

Dure- Força de za compacta-(N) ção (kN)

Pressão de compacta-ção (MPa)

Telmisar tan Grupo de densidade Lote do comprimido Dure za (N) Força de compactação (kN) Pressão de compactação (MPa) Razão Pressão de compactação/ Dureza (MPa/N) HD 603199 77 22 382 O LO 603200 80 21 354 4,4 603201 66 24 410 6,2 603202 91 21 363 4,0 603203 67 22 366 5, 5 603204 68 22 377 5, 5 75 22 375 5,1 Média Sorbitol com área superficial específica 1,3 m2/g utilizada

Razão

Pressão de compactação/ Dureza (MPa/N) HD 710507 83 18 306 3,7 23 c. Sorbitol com área superficial específica 1,8 m2/g utilizada

Razão

Pressão

Pressão de de compactação/ compacta-

Dureza ção (MPa) (MPa/N) HD 710508 113 16 270 2,4 d. Sorbitol com área superficial específica 2 m2/g utilizada

Telmisar- tan Grupo de densidade Lote do comprimido Dure za (N) Força de compactação (kN) Pressão de compactação (MPa) Razão Pressão de compactação/ Dureza (MPa/N) HD 708400 143 17 295 2,1 708401 147 18 302 2,1 708402 143 17 295 2,1 708403 147 18 305 2,1 708407 144 20 338 2,4 709123 160 16 268 1,7 147 18 300 2,1 Média 24

Exemplo 11: Comparação da dureza da camada de comprimido com 40 mg de telmisartan (Comprimido formado por duas camadas com 40 mg telmisartan e 12,5 mg hidroclorotiazida;

Comprimido de formato oval, 12,0 mm x 5,8 mm x 3,8 mm (C x L x E) ) a. Sorbitol com área superficial especifica 0,5 - 0,7 m2/g utilizada

Telmisar tan Grupo de densidade Lote do comprimido Dure za (N) Força de compacta-ção (kN) Pressão de compacta-ção (MPa) Razão Pressão de compactação/ Dureza (MPa/N) HD 608690 117 16 201 1,7 608691 125 15 190 1,5 608692 115 15 189 1,6 608693 122 15 185 1,5 608694 114 16 195 1,7 608695 123 16 192 1,6 119 16 192 1, 6 Média Sorbitol com área superficial especifica 1,4 m2/g utilizada

Pressão Razão Telmisartan Lote do Dure- Força de de compacta- Pressão de Grupo de compri- za compacta- compactação/ densidade mi do (N) ção (kN) ção (MPa) Dureza (MPa/N) HD 709569 134 14 173 1,3 25 c. Sorbitol com área superficial específica 2 m2/g utilizada

Telmisartan Lote do Dure- Força de Pressão de compacta-ção (MPa) Razão Pressão de Grupo de densidade compri mido za (N) compacta-ção (kN) compactação/ Dureza (MPa/N) HD 609030 /24 152 15 185 1,2 Lisboa, 3 de Fevereiro de 2011 26

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido ou camada de comprimido farmacêutico compreendendo o antagonista do receptor da angiotensina II telmisartan na forma amorfa, um agente básico e sorbitol, caracterizado por o sorbitol possuir uma área superficial especifica entre 0,75-3,5 m2/g, de um modo preferido, entre 1,4-3,0 m2/g e, de um modo mais preferido, entre 2,0-2,5 m2/g.
2. Comprimido ou camada de comprimido da reivindicação 1, compreendendo sorbitol possuindo um tamanho de partícula médio D (0,5) de 100-350 pm, de um modo preferido, 120-300 pm e, de um modo mais preferido, 150-200 pm.
3. Comprimido ou camada de comprimido da reivindicação 1, em que o agente básico é seleccionado de hidróxidos de metais alcalinos, aminoácidos básicos e meglumina.
4. Comprimido ou camada de comprimido da reivindicação 1, contendo 10-160 mg, de um modo preferido, 20-80 mg ou 40-80 mg de telmisartan.
5. Comprimido ou camada de comprimido da reivindicação 1, compreendendo telmisartan amorfo possuindo um tamanho de partícula médio de <80 pm, de um modo preferido, 20-55 pm.
6. Comprimido ou camada de comprimido da reivindicação 1, compreendendo adicionalmente outros excipientes ou adjuvantes. 1
7. Comprimido ou camada de comprimido da reivindicação 6, em que os outros excipientes e adjuvantes são seleccionados de ligantes, veículos, desintegrantes, enchimentos, lubrificantes, agentes de controlo do fluxo, retardantes de cristalização, solubilizantes, agentes corantes, agentes de controlo do pH, tensioactivos e emulsionantes.
8. Comprimido ou camada de comprimido da reivindicação 1, produzido por secagem por atomização de uma solução aquosa compreendendo telmisartan e um agente básico para obter um granulado seco por atomização, misturando o referido granulado seco por atomização com o sorbitol para obter uma pré-mistura e misturando a referida pré-mistura com um lubrificante para obter a mistura final.
9. Comprimido ou camada de comprimido da reivindicação 1, embalada num material para embalagem à prova de humidade, tal como invólucros de folha de aluminio ou tubos de polipropileno e garrafas HDPE.
10. Método para a produção de um comprimido ou camada de comprimido da reivindicação 1 para tratar hipertensão sozinho ou em combinação com o tratamento ou prevenção de um estado seleccionado do grupo consistindo em angina crónica estável, angina vasoespástica, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, acidente isquémico transitório, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardiovascular, diabetes, resistência à insulina, deficiente tolerância à glucose, pré-diabetes, diabetes mellitus tipo 2, nefropatia diabética, síndroma metabólico (síndroma X), obesidade, dislipidemia, hipertrigliceridemia, concentrações séricas elevadas de 2 proteína C-reactiva, concentrações séricas elevadas de lipoproteina(s), concentração sérica elevada de homocisteína, concentração sérica elevada de lipoproteina de baixa densidade (LDL)-colesterol, concentração sérica elevada de fosfolipase (A2) associada a lipoproteina, concentração sérica reduzida de lipoproteina de alta densidade (HDL)-colesterol, concentração sérica reduzida de HDL(2b)-colesterol, concentração sérica reduzida de adiponectina, declínio cognitivo e demência.
11. Método da reivindicação 10, em que o estado tratado ou prevenido é angina crónica estável, angina vasoespástica, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes, dislipidemia ou demência.
12. Processo para a preparação de um comprimido ou camada de comprimido farmacêutico da reivindicação 1, compreendendo secar por atomização uma solução aquosa de telmisartan e um agente básico para obter um granulado seco por atomização; misturar o referido granulado seco por atomização com o sorbitol possuindo uma área superficial específica de 0,75-3,5 m2/g para obter uma pré-mistura; misturar a referida pré-mistura com um lubrificante para obter a mistura final; e comprimir a referida mistura final num comprimido ou camada de comprimido. Lisboa, 3 de Fevereiro de 2011 3