ES2358770T3

ES2358770T3 - Composición farmacéutica.

Info

Publication number: ES2358770T3
Application number: ES08717753T
Authority: ES
Inventors: Ruediger Thomas; Frieder Maerz
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2007-03-14
Filing date: 2008-03-13
Publication date: 2011-05-13
Anticipated expiration: 2028-03-13
Also published as: WO2008110599A1; ZA200905224B; UY30961A1; CO6220927A2; TW200900095A; PE20090165A1; DE602008004217D1; KR20090119998A; HRP20110012T1; MY145089A; TN2009000371A1; CY1111350T1; PT2120884E; US20100143465A1; SI2120884T1; CN101641084A; MA31251B1; ATE493119T1; AU2008225754A1; AR065726A1

Abstract

Un comprimido o capa de comprimido farmacéutico que comprende el antagonista del receptor de angiotensina II telmisartán en forma amorfa, un agente básico y sorbitol, caracterizado porque el sorbitol tiene un área de superficie específica de entre 0,75-3,5 m²/g, preferiblemente de 1,4-3,0 m²/g y lo más preferido de 2,0-2,5 m²/g.

Description

La presente invención se refiere a un comprimido farmacéutico o capa de comprimido que comprende al ingrediente activo telmisartán, un agente básico y sorbitol.

El telmisartán es un antagonista del receptor de angiotensina II desarrollado para el tratamiento de la hipertensión y otras indicaciones médicas descritas en el documento EP-A-502314. Su nombre químico es ácido 4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbencimidazol-2-il)-bencimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico que tiene la siguiente estructura:

N

imagen1 N

imagen1

imagen2

El telmisartán se fabrica y suministra en forma de ácido libre. Se caracteriza por una muy escasa solubilidad en sistemas acuosos en el intervalo de pH fisiológico del tracto gastrointestinal entre pH 1 a 7. Como se describe en el documento WO 00/43370, el telmisartán cristalino existe en dos formas polimórficas que tienen diferentes puntos de fusión. Bajo la influencia del calor y la humedad, el polimorfo B de menor punto de fusión se transforma irreversiblemente en el polimorfo A de más alto punto de fusión. Además, el telmisartán puede prepararse en forma amorfa, es decir, como una clase de disolución solidificada o cristal que tiene una temperatura de transición al cristal Tg de > 50°C o preferiblemente > 80°C. El telmisartán está disponible comercialmente como comprimidos en dosis de 20 mg, 40 mg y 80 mg. Los comprimidos de 20 mg son redondos, midiendo 7 mm de diámetro y aproximadamente 2,5 mm de altura. Los comprimidos de 40 mg y 80 mg son de formas ovales como son los comprimidos bicapa comercializados que contienen hidroclorotiazida (HCTZ) como un segundo ingrediente activo. Las longitudes de los productos de forma oval están entre 12 mm y 16,2 mm, la anchura oscila de 5,8 mm a 7,9 mm y el espesor es de 3,8 mm hasta 6,2 mm.

La potencia farmacológica del telmisartán necesita el uso de un diluyente en un comprimido. Además de la preparación de liberación inmediata para ser tragada, es adicionalmente deseable formular comprimidos o capas de comprimidos que contengan telmisartán en analogía a la descripción dada en el monográfico de Farmacopea Europea ‘Tablets for Use in the Mouth’. Como se describe en el documento WO 03/059327 esto significa características de disolución determinadas por un procedimiento de erosión más que la desintegración de la matriz y necesita un diluyente soluble en agua adecuado. El documento WO 03/059327 describe sorbitol como un diluyente preferido para el telmisartán y también las composiciones farmacéuticas registradas de telmisartán comprenden sorbitol como un relleno. Además, el sorbitol es normalmente un excipiente más barato que los rellenos alternativos tales como xilitol.

El documento WO 2006/048208 describe capas de comprimidos que comprenden telmisartán amorfo junto con un agente básico y un diluyente soluble, así como sus indicaciones terapéuticas.

De manera adicional, la poca solubilidad y carácter lipofílico del telmisartán requiere medidas específicas para alcanzar los grados de disolución registrados de telmisartán del comprimido o capa de comprimido, respectivamente. Según la definición del monográfico de USP, Q necesita ser mayor que 5%, preferiblemente mayor que 85%. Así, de acuerdo con la presente invención, tiene que asegurarse que al menos el 75% y típicamente al menos el 85% de la carga de fármaco de telmisartán se disuelve después de 30 min. Según el documento WO 03/059327, dichas medidas son la presencia de un agente básico en el comprimido que soporta la disolución de telmisartán en un medio acuoso, y el uso de la forma amorfa del telmisartán que puede obtenerse por secado por pulverización.

Se define D(0,5) como el tamaño de partícula en que el 50% del volumen de las partículas de una sustancia usada está por debajo del correspondiente valor numérico D(0,5), el tamaño en D(0,5) del telmisartán amorfo usado para preparar las composiciones registradas de telmisartán está en el intervalo de 20-55 µm mientras que el tamaño de partícula D(0,5) del sorbitol está en el intervalo de 160-190 μm, es decir superior a 150 µm. Menores tamaños de partícula del sorbitol mejorarían la estabilidad frente la rotura de la mezcla del sorbitol de relleno, el agente activo telmisartán y otros componentes de la composición farmacéutica y darían por resultado una homogeneidad mejorada y más fácilmente reproducible de la composición farmacéutica. Sin embargo, los tamaños de partícula del sorbitol por debajo de 150 µm no dan por resultado comprimidos de la dureza requerida, que para los comprimidos de telmisartán de 80 mg según el ejemplo 1 necesita ser mayor que 100 N, preferiblemente mayor que 130 N, determinada como fortaleza de rotura con un instrumento Erweka TBH30. Expresado como fortaleza tensora como se describe por Newton et al. (J. Pharm. Pharmac. 23 Suppl., 195S201S (1971)) para comprimidos redondos de caras planas tales como el comprimido según el ejemplo 2, éste es equivalente a al menos 1,6 N/mm2, preferiblemente >2,1 N/mm2. Un farmacéutico sabe que deshacer la mezcla de componentes es un problema técnico observado generalmente si los tamaños de partícula del ingrediente activo por un lado y el diluyente por el otro, difieren en más que un factor de dos como es el caso para la composición registrada que comprende telmisartán y sorbitol (típicamente 175 µm (sorbitol) : 38 µm (telmisartán) = 4,6). Esta considerable diferencia de tamaño ocasiona eventualmente una composición que tiene que descartarse porque no marca las especificaciones técnicas registradas.

En la producción farmacéutica, la dureza específica de los comprimidos se alcanza normalmente mediante el ajuste apropiado de la presión de compactación. Hasta la tensión máxima permitida para el mecanizado, este procedimiento permite la compensación para variaciones de carga a carga de capacidad de compactación, que se provoca sucesivamente por variaciones naturales en los parámetros físicos de los ingredientes. Por ejemplo, el telmisartán amorfo secado por pulverización fabricado según el método descrito en el documento WO 03/059327, puede tener densidades aparentes entre 0,4 y 0,6 g/ml.

Además, se sabe que la compresión a niveles superiores de dureza puede llevar a la disolución dañada. Así no es posible obtener previamente de forma consistente comprimidos o capas de comprimido que comprenden telmisartán mostrando grados de disolución y niveles de dureza que estén ambos a los niveles más preferibles.

La solicitante ha encontrado ahora, sorprendentemente, que no el tamaño de partícula sino el área de superficie específica del sorbitol usado en la preparación de un comprimido o capa de comprimido que comprende telmisartán, determina en primer lugar la dureza del comprimido o capa de comprimido y el grado de disolución del ingrediente activo telmisartán. Así, la presente invención enseña a usar sorbitol con un área de superficie específica de entre 0,75-3,5 m²/g para la preparación de comprimidos o capas de comprimido de telmisartán, mientras anteriormente el sorbitol usado tenía un área de superficie específica de entre 0,3-0,7 m²/g.

El área de superficie específica se determina bajo la consideración del monográfico de USP <846>, método 2, usando un instrumento BET calibrado adecuado (Micromeritics ASAP 2400 o equivalente), a 77°K con nitrógeno. El peso de la muestra es de 3 g a 5 g. La muestra se desgasifica a 40°C durante 2 horas al vacío. Una determinación de 6 puntos se hace a p/p0 = 0,07 – 0,22. Los comprimidos fabricados según la invención muestran dureza mejorada además de mayores grados de disolución dentro del intervalo preferido de presión de compactación de <60% de fortaleza máxima de mecanizado. Además, la capacidad de reproducción de los parámetros de disolución y dureza se mejoran significativamente, dando por resultado tanto menor variación intra-carga como menor variación inter-carga. Esto minimiza el riesgo de no conformidad a las especificaciones registradas.

La composición farmacéutica descrita en la presente invención puede usarse también como una capa de comprimido separada en una combinación de dosis fija que combina telmisartán con uno o más ingredientes activos adicionales, por ejemplo, en comprimidos bicapa o tricapa. Ejemplos de dichos ingredientes activos distintos en una capa separada combinada con una capa que comprende telmisartán son diuréticos tales como hidroclorotiazida, antagonistas del receptor de calcio tal como amlodipina, inhibidores de ACE tales como enalapril, lisinopril, ramipril, etc., inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como simvastatina o atorvastatina, agentes anti-diabéticos tales como metformina, glitazonas e inhibidores de DPP-IV.

Así, una realización de la presente invención es un comprimido o capa de comprimido farmacéutico que comprende por ejemplo, en una matriz de comprimido disuelto, el antagonista del receptor de angiotensina II telmisartán, un agente básico y sorbitol como un diluyente, caracterizado en que el sorbitol tiene un área de superficie específica de entre 0,75-3,5 m2/g. Un intervalo preferido del área de superficie específica de sorbitol es de 1,4-3,0 m²/g y el intervalo más preferido es de 2,0-2,5 m²/g.

De manera adicional, el sorbitol usado para preparados según la presente invención, pueden caracterizarse por tamaños de partícula D(0,5) en el intervalo de 100-350 µm, mientras que los tamaños preferidos están en el intervalo de 120-300 µm y los tamaños más preferidos están entre 150-250 µm.

Para alcanzar el grado de disolución registrado requerido del agente activo telmisartán, se usa preferiblemente en una forma amorfa con partículas de tamaño menor que 80 µm, preferiblemente 20-55 µm. Dicha forma amorfa de telmisartán puede producirse por cualquier método adecuado conocido por los especialistas en la técnica, por ejemplo, por liofilización de disoluciones acuosas, recubrimiento de partículas de soporte en un lecho fluidizado, y deposición de disolvente en gránulos de azúcar u otros soportes. Preferiblemente, sin embargo, el telmisartán sustancialmente amorfo se prepara por un método de secado por pulverización como se describe en el documento WO 03/059327 en el que el telmisartán se prepara disolviéndolo en agua purificada con la ayuda de uno o más agentes básicos como hidróxido sódico y/o meglumina. Opcionalmente, pueden añadirse un solubilizante y/o un retardante de la recristalización. El contenido en materia seca de la disolución acuosa de partida generalmente es de 10 a 50% en peso, preferiblemente de 20 a 40% en peso. La disolución acuosa después se seca por pulverización a temperatura ambiente o preferiblemente a temperaturas mayores de, por ejemplo, entre 50ºC y 100°C en un secador por pulverización con corrientes paralelas o contracorriente, a una presión de pulverización de, por ejemplo, 1 a 5 bares. En términos generales, las condiciones del secado por pulverización se eligen preferiblemente de tal manera que se obtenga un granulado secado por pulverización con una humedad residual ≤ 5 % en peso, preferiblemente ≤ 3,5 % en peso, en el ciclón de separación. Para este fin, la temperatura del aire de salida del secador por pulverización preferiblemente se mantiene a un valor comprendido entre aproximadamente 80ºC y 90°C, mientras que los otros parámetros del proceso tales como la presión de pulverización, la velocidad de pulverización, la temperatura del aire de entrada, etc. se ajustan en consecuencia. El granulado secado por pulverización obtenido es preferiblemente un polvo fino que tiene la siguiente distribución de tamaño de partículas:

d10 : ≤ 20 m, preferiblemente ≤ 10 m d50 : ≤ 80 m, preferiblemente de 20 a 55 m d90: ≤ 350 m, preferiblemente de 50 a 150 m

Después del secado por pulverización, el ingrediente activo telmisartán, así como los excipientes contenidos en el granulado secado por pulverización, están en un estado sustancialmente amorfo sin que sea detectable ninguna cristalinidad. Puede hacerse una distinción entre gránulos de telmisartán de baja densidad (0,4 - 0,5 g/ml) y alta densidad (0,5 - 0,6 g/ml) obtenidos.

Basado en 100 partes en peso de telmisartán, el granulado secado por pulverización preferiblemente contiene de 5 a 200 partes en peso de agente básico y, opcionalmente, solubilizante y/o retardante de la cristalización. Son ejemplos específicos de agentes básicos adecuados los hidróxidos de metales alcalinos tales como NaOH y KOH; los aminoácidos básicos tales como arginina y lisina; y meglumina (N-metil-D-glucamina), prefiriéndose el NaOH y la meglumina.

Un comprimido según la presente invención contiene generalmente entre 10 a 160 mg, preferiblemente 20 a 80 mg o 40 a 80 mg, de telmisartán. Fortalezas de dosis preferidas de telmisartán son 20 mg, 40 mg y 80 mg.

En otra realización el comprimido o capa de comprimido que comprende telmisartán, sorbitol y un agente básico adicionalmente comprende excipientes y/o adyuvantes tales como aglutinantes, vehículos, disgregantes, rellenos, lubricantes, agentes de control de flujo, retardantes de la cristalización, solubilizantes, agentes colorantes, agentes del control de pH, tensioactivos y emulsionantes. Los excipientes y/o adyuvantes para la composición del comprimido o capa del comprimido preferiblemente se eligen de tal manera que se obtenga una matriz de comprimido de disolución rápida, no ácida.

Un comprimido o capa de comprimido según la presente invención comprende generalmente de 3 a 50% en peso, preferiblemente de 5 a 35% en peso de telmisartán; de 0,25% a 20% en peso, preferiblemente de 0,40% a 15% en peso de agente básico; y de 30 a 95% en peso, preferiblemente de 60 a 80% en peso de sorbitol.

La mezcla se realiza en dos etapas, es decir, en una primera etapa de mezcla, se mezclan el granulado secado por pulverización y el diluyente usando, por ejemplo, un mezclador de alta cizalla o un mezclador de caída libre y, en una segunda etapa de mezcla, se amasa el lubricante con la premezcla, preferiblemente también en condiciones de alta cizalla. Así, un lubricante tal como estearato de magnesio se añade generalmente a la premezcla en una cantidad de 0,1 a 5 % en peso, preferiblemente de 0,3 a 2 % en peso, en base al peso de la composición del comprimido o capa de comprimido. El método de la invención no se limita sin embargo a estos procedimientos de mezcla y, generalmente, pueden emplearse procedimientos alternativos de mezcla en las diversas etapas del procedimiento.

Otros constituyentes (opcionales) pueden elegirse entre uno o más de los siguientes excipientes y/o adyuvantes

en las cantidades indicadas:

de 10% a 30% en peso, preferiblemente de 15% a 25% en peso de aglutinantes y vehículos;

0,01- 5 % en peso de disgregante; de 0,01 a 5% en peso, preferiblemente de 0,5 a 3% en peso, de lubricantes;

de 0,01 a 5% en peso, preferiblemente de 0,3 a 2% en peso de agentes de control de flujo;

de 0,01 a 20% en peso, preferiblemente de 2 a 8% en peso, de retardantes de la cristalización;

de 0,01 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 8% en peso, de solubilizantes;

de 0,01 a 1,5% en peso, preferiblemente de 0,1 a 0,8% en peso, de agentes colorantes;

de 0,01 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 8% en peso, de agentes de control del pH;

de 0,01 a 5% en peso, preferiblemente de 0,05 a 1% en peso de tensioactivos y emulsionantes.

Los comprimidos de la presente invención son ligeramente higroscópicos y, por lo tanto, preferiblemente se envasan usando un material de envasado impermeable a la humedad tal como blisteres de papel de aluminio o tubos de polipropileno y frascos de HDPE que preferiblemente contienen un desecante.

Un método preferido para producir un comprimido o capa de comprimido de acuerdo con la presente invención comprende a) preparar una disolución acuosa de telmisartán, al menos un agente básico y, opcionalmente, un

solubilizante y/o un retardante de la cristalización; b) secar por pulverización dicha disolución acuosa para obtener un granulado secado por pulverización; c) mezclar dicho granulado seco por pulverizado con un sorbitol que tiene un área de superficie específica de

entre 0,75-3,5 m²/g para obtener una premezcla; d) mezclar dicha premezcla con un lubricante para obtener una mezcla final; e) opcionalmente, añadir otros excipientes y/o adyuvantes en cualquiera de las etapas a) a d); y f) comprimir dicha mezcla final a un comprimido o capa de comprimido.

Dicho método puede usarse para la fabricación de un comprimido o capa de comprimido según la presente invención para tratar la hipertensión, o bien sola o en combinación con el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angina de pecho estable crónica, angina de pecho vasoespástica, ataque súbito, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiovascular, diabetes, resistencia a la insulina, alteración a la tolerancia a la glucosa, pre-diabetes, diabetes mellitus tipo 2, nefropatía diabética, síndrome metabólico (síndrome X), obesidad, dislipidemia, hipertrigliceridemia, concentraciones elevadas en suero de proteína C-reactiva, concentraciones elevadas en suero de lipoproteína(a), concentración elevada en suero de homocisteína, concentración elevada en suero de lipoproteína de baja densidad (LDL)-colesterol, concentración elevada en suero de fosfolipasa (A2) asociada a lipoproteína, concentración reducida en suero de lipoproteína de alta densidad (HDL)-colesterol, concentración reducida en suero de HDL(2b)-colesterol, concentración reducida en suero de adiponectina, deterioro cognitivo y demencia.

Se prefiere particularmente el tratamiento adicional o prevención de la angina de pecho crónica estable, angina de pecho vasoespástica, ataque súbito, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes, dislipidemia o demencia.

Finalmente, una capa de comprimido según la presente invención puede comprimirse con una o más composiciones de capa de comprimido que comprenden otros ingredientes activos en comprimidos multicapa tales como comprimidos bi- y tricapa del peso de comprimido diana con tamaño apropiado y fortaleza de fractura, usando una prensa de comprimidos apropiada. Opcionalmente, durante la fabricación de los comprimidos se puede usar un sistema apropiado de pulverización externa de lubricante para las matrices y punzones para mejorar la lubricación.

Para ilustrar aún más la presente invención, se proporcionan los siguientes ejemplos no limitantes.

EJEMPLOS

EJEMPLO 1: Comprimido (capa) que comprende 80 mg de telmisartán mg por Constituyentes comprimido % de capa de telmisartán

Telmisartán 80,000 16,667 Hidróxido de sodio 6,720 1,400 Povidona 24,000 5,000 Meglumina 24,000 5,000 Sorbitol 2 m²/g 337,280 70,267 Estearato de magnesio 8,000 1,667 Agua purificada * * *

Capa total de telmisartán 480,000 100,000

* Componente volátil, no está presente en el producto final

Ejemplo 2: Comprimido (capa) que comprende 40 mg de telmisartán mg por Constituyentes comprimido % de capa de telmisartán

Telmisartán 40,000 16,667 Hidróxido de sodio 3,360 1,400 Povidona 12,000 5,000 Meglumina 12,000 5,000 Sorbitol 2 m²/g 168,640 70,267 Estearato de magnesio 4,000 1,667 Agua purificada * * *

Capa total de telmisartán 240,000 100,000

* Componente volátil, no está presente en el producto final

Ejemplo 3: Comprimido (capa) que comprende 20 mg de telmisartán Constituyentes mg por comprimido % de capa de telmisartán

Telmisartán 20,000 16,667 Hidróxido de sodio 1,680 1,400 Povidona 6,000 5,000 Meglumina 6,000 5,000 Sorbitol (2 m²/g) 84,320 70,267 Estearato de magnesio 2,000 1,667 Agua purificada * * *

Capa total de telmisartán 120,000 100,000

* Componente volátil, no está presente en el producto final

Ejemplo 4: Comprimido bicapa de 80 mg de telmisartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida (HCTZ)

mg por % de % de Constituyentes comprimido capa de telmisartán capa de HCTZ Telmisartán 80,000 16,667 Hidróxido de sodio 6,720 1,400 Povidona 24,000 5,000 Meglumina 24,000 5,000 Sorbitol 2 m²/g 337,280 70,267 Estearato de magnesio 8,000 1,667 Agua purificada * * *

Capa total de telmisartán 480,000 100,000

Hidroclorotiazida 12,500 6,250 Monohidrato de lactosa 112,170 56,085 Celulosa microcristalina 64,000 32,000 Óxido de hierro rojo 0,330 0,165 Almidón-glicolato de sodio 4,000 2,000 Almidón de maíz seco 6,000 3,000 Estearato de magnesio 1,000 0,500

Capa total de HCTZ 200,000 100,000

Comprimido bicapa total 680,000

* Componente volátil, no está presente en el producto final

Ejemplo 5: Comparación de la dureza del comprimido (capa) de 80 mg de telmisartán Comprimido de forma ovalada, 16,2 mm x 7,9 mm x 4,6 mm (L x P x A)

a. Sorbitol usado con área de superficie específica de 0,5 - 0,7 m²/g

Grupo de densidad de Telmisartán LD*HD**: Carga de comprimid o 204348 204349 204350 508489 508490 508491 510280 602146 602147 Dureza (N) 122 114 114 109 109 122 107 79 90 107 13 79 122 Fuerza de compactaci ón (kN) 21 32 32 24 25 28 30 38 38 30 20 21 38 Presión de compactació n (MPa) 19429529522223125927735135127520194351 Relación de Presión/Dureza de compactación (MPa/N) 1,6 2,6 2,6 2,0 2,1 2,1 2,6 4,4 3,9 2,7 35 1,6 4,4 media RSD (%) mínima máxima

b. Sorbitol usado con área de superficie específica de 2 m²/g

Grupo de densidad de Telmisartán LD*HD**: Carga de comprimido nº 75 nº 72 nº 73 nº 74 606035 606036 606037 702619 Dureza (N) 222 216 211 215 190 189 191 198 204 7 189 222 Fuerza de compactación (kN) 20 20 20 20 20 20 20 24 21 7 20 24 Presión de compactación (MPa) 1851851851851851851852221897 185 222 Relación de Presión/Dureza de compactación (MPa/N) 0,8 0,9 0,9 0,9 1,0 1,0 1,0 1,1 0,9 1,0 0,8 1,1 media RSD (%) mínima máxima

5: * ** LD = baja densidad 0,4 - 0,5 g/ml HD = alta densidad 0,5 - 0,6 g/ml

10

Ejemplo 6: Comparación del grado de disolución del comprimido (capa) de 80 mg de telmisartán

a. Sorbitol usado con área de superficie específica de 0,5 - 0,7 m²/g

Grupo de densidad de Telmisartán: Carga de comprimido Valor medio de disolución (%) Valor mínimo único de disolución (%) Variación del Valor de disolución (medio-mínimo) (%)

LD: 204348 88 83 5

204349: 82 74 8

204350: 83 78 5

HD: 508489 88 76 12

508490: 86 82 4

508491: 91 79 12

510280: 91 85 6

602146: 88 81 7

602147: 85 72 13

87: 79 8 media

82: 72 4 mínima

91: 85 12 máxima

2: ≤ 75 (n)

b. Sorbitol usado con área de superficie específica de 2 m²/g

LD: nº 75 95 95 0

HD: nº 72 93 84 9

nº 73: 95 91 4

nº 74: 94 93 1

606035: 87 84 3

606036: 84 78 6

606037: 87 83 4

702619: 94 93 1

91: 87 4 media

84: 78 0 mínima

95
95: 9 máxima

0: ≤ 75 (n)

Ejemplo 7: Comparación de la dureza del comprimido (capa) de 20 mg de telmisartán Comprimido de forma redonda, diámetro de 7 mm, espesor de 2,5 mm

a. Sorbitol usado con área de superficie específica de 0,5 - 0,7 m²/g Relación de Presión Fuerza de

Grupo de Carga de Durez Fuerza Presión de de compactación

compactaci

a tensora compactación densidad de comprimid ón Telmisartán o

Fuerza (N) (N/mm²) (MPa) Dureza

(kN) (MPa/N) tensora

11 2,1

HD 509997 58 286 4,9 13511 2,0

509998 56 286 5,1 14010 2,1

509999 59 260 4,4 12111 2,6

602786 72 286 4,0 10910 1,9

603693 52 260 5,0 13712 2,6

603733 71 312 4,4 12122 1,7

604178 47 571 12,2 334

12 2,2

59 323 5,7 157 media

b. Sorbitol usado con área de superficie específica de 2 m²/g

Relación de Compactación

Fuerza de Presión de

Carga Fuerza / Presión

Grupo de de Dureza compacta compactaci

tensora

densidad de

ción ón

compri

Telmisartán (N)

mido (N/mm²) Dureza

Fuerza

(kN) (MPa)

(MPa/N)

tensora

HD 702914 67 9,5 2,4 247 3,7 101

Ejemplo 8: Comparación de dureza de la capa del comprimido de telmisartán (Comprimido bicapa de 80 mg de telmisartán más 12,5 mg de hidroclorotiazida)

a. Sorbitol usado con área de superficie específica de 0,5 - 0,7 m²/g

Relación de

Fuerza de Presión de

Grupo de Dureza

Carga de compactación compactación Presión/Dureza de

densidad de

comprimido compactación

Telmisartán (N)

(kN) (MPa) (MPa/N)

16

HD 506918 133 148 1,1 16

506919 135 148 1,1 15

506920 131 139 1,1 509994 129 19 175 1,4 509995 127 19 175 1,4 509996 125 17 157 1,3

17

130 157 1,2 Media

b. Sorbitol usado con área de superficie específica de 2 m²/g

Relación de

Grupo de Fuerza de Presión de

Dureza Presión/Dureza

densidad Carga de compactación compactación

de compactación

de comprimido

(N)

Telmisartán (kN) (MPa)

(Mpa/N)

HD 609031 180 14 129 0,7

Ejemplo 9: Comparación del grado de disolución de telmisartán (Comprimido bicapa de 80 mg de telmisartán más 12,5 mg de hidroclorotiazida)

a. Sorbitol usado con área de superficie específica de 0,5 - 0,7 m²/g

Valor mínimo Variación del Valor Valor medio de

Grupo de único de de disolución

Carga de disolución

densidad de comprimido disolución(medio-mínimo) Telmisartán

(%) (%) (%)

HD: 506918 506919 506920 509994 509995 509996 102 94 100 97 94 98 99 92 97 95 88 96 3 2 3 2 6 2

5: 98 94 94 88 102 99 b. Sorbitol usado con área de superficie específica de 2 m²/g Grupo de densidad de Telmisartán Carga de comprimido Valor medio de disolución (%) Valor mínimo único de disolución (%) 3 2 6 Variación del Valor de disolución (medio-mínimo) (%) media mínima máxima

HD: 609031 97 94 3

a. Sorbitol usado con área de superficie específica de 0,5 - 0,7 m²/g

Ejemplo 10: Comparación de dureza del comprimido (capa) de 40 mg de telmisartán (Comprimido de forma ovalada, 12,0 mm x 5,8 mm x 3,8 mm (L x P x A))

Grupo de densidad de Telmisartán Carga de comprimido Dureza (N) Fuerza de compactación (kN) Presión de compactación (MPa) HD 603199 77 22 382 603200 80 21 354 603201 66 24 410 603202 91 21 363 603203 67 22 366 603204 68 22 377 75 22 375 b. Sorbitol usado con área de superficie específica de 1,3 m²/g: Relación de Presión/Dureza de compactación (MPa/N) 5,0 4,4 6,2 4,0 5,5 5,5 5,1 media

Grupo de densidad de Telmisartán: Carga de comprimido Dureza (N) Fuerza de compactación (kN) Fuerza de compactación (MPa) Relación de Presión/Dureza de compactación (MPa/N)

HD: 710507 83 18 306 3,7

5: c. Sorbitol usado con área de superficie específica de 1,8 m²/g

Fuerza de Fuerza de Relación de

Grupo de dureza

Carga de compactación compactación Presión/Dureza

densidad de

comprimido de compactación

Telmisartán (N)

(kN) (MPa) (MPa/N)

HD 710508 113 16 270 2,4

d. Sorbitol usado con área de superficie específica de 2 m²/g

HD: 708400 143 17 295 2,1

708401: 147 18 302 2,1

708402: 143 17 295 2,1

708403: 147 18 305 2,1

708407: 144 20 338 2,4

709123: 160 16 268 1,7

147: 18 300 2,1 media

Ejemplo 11: Comparación de dureza de la capa de comprimido de 40 mg de telmisartán (Comprimido bicapa de 40 mg de telmisartán más 12,5 mg de hidroclorotiazida; Comprimido de forma ovalada, 14,0 mm x 6,8 mm x 5,2 mm (L x P x A))

a. Sorbitol usado con área de superficie específica de 0,5 - 0,7 m²/g Relación de

Grupo de Fuerza de Fuerza de

Dureza Presión/Dureza

densidad Carga de compactación compactación dede comprimido (N) compactación

Telmisartán (kN) (MPa) (MPa/N)

HD 608690 117 16 201 1,7 608691 125 15 190 1,5 608692 115 15 189 1,6 608693 122 15 185 1,5 608694 114 16 195 1,7 608695 123 16 192 1,6

5: 119 16 192 b. Sorbitol usado con área de superficie específica de 1,4 m²/g Grupo de densidad de Telmisartán Carga de comprimido Dureza (N) Fuerza de compactación (kN) Fuerza de compactación (MPa) 1,6 Relación de Presión/Dureza de compactación (MPa/N) media

HD: 709569 134 14 173 1,3

c. Sorbitol usado con área de superficie específica de 2 m²/g Grupo de densidad de Telmisartán Carga de comprimido Dureza (N) Fuerza de compactación (kN) Fuerza de compactación (MPa): Relación de Presión/Dureza de compactación (MPa/N)

HD: 609030/24 152 15 185 1,2

10

Claims

REIVINDICACIONES

1.

Un comprimido o capa de comprimido farmacéutico que comprende el antagonista del receptor de angiotensina II telmisartán en forma amorfa, un agente básico y sorbitol, caracterizado porque el sorbitol tiene un área de superficie específica de entre 0,75-3,5 m²/g, preferiblemente de 1,4-3,0 m²/g y lo más preferido de 2,0-2,5 m²/g.
2.

El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, que comprende sorbitol que tiene un tamaño medio de partícula D(0,5) de 100-350 µm, preferiblemente de 120-300 µm y lo más preferiblemente de 150-200 µm.
3.

El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, en el que el agente básico se selecciona entre hidróxidos de metal alcalino, aminoácidos básicos y meglumina.
4.

El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, que contiene 10--160 mg, preferiblemente 20-80 mg o 40-80 mg de telmisartán.
5.

El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, que comprende telmisartán amorfo que tiene un tamaño medio de partícula de <80 µm, preferiblemente de 20-55 µm.
6.

El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, que comprende adicionalmente otros excipientes o adyuvantes.
7.

El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 6, en el que los otros excipientes y adyuvantes se seleccionan entre aglutinantes, vehículos, disgregantes, rellenos, lubricantes, agentes de control de flujo, retardantes de cristalización, solubilizantes, agentes colorantes, agentes de control del pH, tensioactivos y emulsionantes.
8.

El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, producido secando por pulverización una disolución acuosa que comprende telmisartán y un agente básico para obtener un granulado seco por pulverización, mezclar dicho granulado seco por pulverización con el sorbitol para obtener una premezcla y mezclar dicha premezcla con un lubricante para obtener una mezcla final.
9.

El comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, envasado en un material de envase impermeable a la humedad tal como blisteres de papel de aluminio, o tubos de polipropileno y frascos de HDPE.
10.

Un método para la fabricación de un comprimido o capa de comprimido según la reivindicación 1, para tratar la hipertensión ya sea sola o en combinación con el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en angina de pecho crónica estable, angina de pecho vasoespástica, ataque súbito, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiovascular, diabetes, resistencia a la insulina, alteración de la tolerancia a la glucosa, prediabetes, diabetes mellitus tipo 2, nefropatía diabética, síndrome metabólico (síndrome X), obesidad, dislipidemia, hipertrigliceridemia, concentraciones elevadas en suero de la proteína C-reactiva, concentraciones elevadas en suero de lipoproteína (a), concentración elevada en suero de homocisteína, concentración elevada en suero de la lipoproteína de baja densidad (LDL)-colesterol, concentración elevada en suero de fosfolipasa (A2) asociada a lipoproteína, concentración reducida en suero de lipoproteína de alta densidad (HDL)-colesterol, concentración reducida en suero de HDL(2b)-colesterol, concentración reducida en suero de adiponectina, deterioro cognitivo y demencia.
11.

El método según la reivindicación 10, en el que la enfermedad que se trata o previene es angina de pecho crónica estable, angina de pecho vasoespástica, ataque súbito, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, diabetes, dislipidemia o demencia.
12.

Un procedimiento para la preparación de un comprimido o capa de comprimido farmacéutico según la reivindicación 1, que comprende secar por pulverización una disolución acuosa que comprende telmisartán y un agente básico para obtener

un granulado seco por pulverización, mezclar dicho granulado seco por pulverización con el sorbitol que tiene un área de superficie específica;

de entre 0,75-3,5 m²/g para obtener una premezcla; mezclar dicha premezcla con un lubricante para obtener una mezcla final; y comprimir dicha mezcla final a un comprimido o capa de comprimido.