EA018574B1 - Фармацевтическая композиция - Google Patents

Фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA018574B1
EA018574B1 EA200901169A EA200901169A EA018574B1 EA 018574 B1 EA018574 B1 EA 018574B1 EA 200901169 A EA200901169 A EA 200901169A EA 200901169 A EA200901169 A EA 200901169A EA 018574 B1 EA018574 B1 EA 018574B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tablet
telmisartan
sorbitol
serum
concentration
Prior art date
Application number
EA200901169A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200901169A1 (ru
Inventor
Рюдигер Томас
Фридер Мэрц
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38179677&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018574(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200901169A1 publication Critical patent/EA200901169A1/ru
Publication of EA018574B1 publication Critical patent/EA018574B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

В изобретении описана фармацевтическая таблетка или слой таблетки, содержащий антагонист ангиотензинового рецептора II телмисартан в аморфной форме, щелочной реагент и сорбит, отличающийся тем, что удельная площадь поверхности сорбита равна 0,75-3,5 м/г.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической таблетке или слою таблетки, содержащему активный ингредиент телмисартан, щелочной реагент и сорбит.
Телмисартан является антагонистом ангиотензинового рецептора II, разработанного для лечения гипертензии и других заболеваний, раскрытым в ЕР-А-502314. Его химическое название - 4'-[2-н-пропил4-метил-6-(1-метилбензимидазол-2-ил)бензимидазол-1-илметил]бифенил-2-карбоновая кислота, обладающая следующей структурой:
ноос
Телмисартан получают и поставляют в виде свободной кислоты. Он характеризуется очень плохой растворимостью в водных системах в физиологическом диапазоне значений рН в желудочно-кишечном тракте, составляющем от 1 до 7. Как показано в АО 00/43370, кристаллический телмисартан существует в двух полиморфных формах, обладающих разными температурами плавления. При воздействии тепла и влаги обладающая меньшей температурой плавления полиморфная форма В превращается в обладающую большей температурой плавления полиморфную форму А. Кроме того, телмисартан можно получить в аморфной форме, т.е. в виде затвердевшего раствора или стекла, обладающего температурой стеклования Тд >50°С или предпочтительно >80°С.
Телмисартан продается в виде таблеток с дозами, равными 20, 40 и 80 мг. Таблетки по 20 мг являются круглыми, обладают диаметром 7 мм и толщиной примерно 2,5 мм. Таблетки по 40 и 80 мг обладают отвальной формой и представляют собой двухслойные таблетки, содержащие гидрохлортиазид (ГХТА) в качестве второго активного ингредиента. Длина овальных таблеток равна от 12 до 16,2 мм, ширина находится в диапазоне от 5,8 до 7,9 мм и толщина от 3,8 до 6,2 мм.
Фармакологическая активность телмисартана делает необходимым включение в таблетку разбавителя. Кроме того, для проглатывания препаратов немедленного высвобождения желательно готовить таблетки или слои таблеток, содержащих телмисартан, по аналогии с описанием, приведенным в статье Европейской Фармакопеи ТаЫе!з ίοτ Изе ίη 111е Μοιιΐΐι. Как показано в АО 03/059327, это означает, наличие характеристик растворения, определяющихся процессом размывания, а не распадом матрицы, и требует наличия подходящего растворимого в воде разбавителя. В АО 03/059327 раскрыты сорбит как предпочтительный разбавитель для телмисартана и также зарегистрированные фармацевтические композиции телмисартана, включающие сорбит в качестве наполнителя. Кроме того, сорбит обычно является более дешевым инертным наполнителем, чем альтернативные наполнители, такие как ксилит.
Кроме того, плохая растворимость и липофильный характер телмисартана требуют принятия особых мер для обеспечения зарегистрированных скоростей растворения телмисартана из таблетки или слоя таблетки соответственно. В соответствии с определением в статье ФСША (Фармакопея США) О должно быть более 75%, предпочтительно более 85%. Таким образом, в контексте настоящего изобретения необходимо принять меры, чтобы не менее 75% и обычно не менее 85% содержащегося в лекарственном препарате телмисартана растворялось через 30 мин.
По данным АО 03/059327 такими мерами являются включение в таблетку щелочного реагента, который обеспечивает растворение телмисартана в водной среде, и использование аморфной формы телмисартана, которую можно получить распылительной сушкой.
Если определить Ό(0,5) как размер частиц, при котором 50 об.% использующегося вещества обладают размером менее соответствующего числового значения Ό(0,5), то размер частиц Ό(0,5) аморфного телмисартана, использующегося для приготовления зарегистрированных композиций телмисартана, находится в диапазоне 20-55 мкм, а размер частиц Ό(0,5) сорбита находится в диапазоне 160-190 мкм, т.е. составляет менее 150 мкм. Меньший размер частиц сорбита приведет к улучшению устойчивости в расслаивании наполнителя сорбита, активного ингредиента телмисартана и других компонентов фармацевтической композиции и приведет к улучшенной и более воспроизводимой однородности фармацевтической композиции. Однако частицы сорбита размером менее 150 мкм не приведут к таблеткам необходимой твердости, которая для таблеток, содержащих 80 мг телмисартана, соответствующих примеру 1, должна быть более 100 Н, предпочтительно более 130 Н, при ее определении, как прочность при раздавливании с помощью прибора Еглтека ТВН30. При выражении в виде прочности на разрыв в соответствии с описанием в публикации ΝονΙοη е! а1. (I. Рйатт. Рйаттас. 23 8ирр1., 1958-2018 (1971)) для круглых плоских таблеток, таких как таблетка, соответствующая примеру 2, это эквивалентно значению, равному не менее 1,6 Н/мм2, предпочтительно >2,1 Н/мм2
Фармацевту известно, что расслоение компонентов является обычным техническим затруднением, когда размеры частиц активного ингредиента, с одной стороны, и разбавителя, с другой стороны, разли
- 1 018574 чаются более чем в два раза, как в случае зарегистрированной композиции, включающей телмисартан и сорбит (обычно 175 мкм (сорбит) : 38 мкм (телмисартан) = 4,6). Это значительное различие размеров в конечном счете приводит к композиции, которую необходимо забраковать, поскольку она не соответствует установленным техническим условиям.
В фармацевтическом производстве установленная твердость таблеток обычно обеспечивается путем соответствующего регулирования давления уплотнения. Вплоть до максимального усилия, разрешенного для обработки, эта методика обеспечивает компенсацию колебаний уплотняемости при переходе от партии к партии, которые, в свою очередь, обусловлены естественными колебаниями физических параметров ингредиентов. Например, высушенный распылительной сушкой аморфный телмисартан, приготовленный по методике, раскрытой в νθ 03/059327, может обладать насыпными плотностями, равными от 0,4 до 0,6 г/мл.
Кроме того, известно, что прессование до более высоких значений твердости может привести к ухудшению растворения. По этой причине ранее не могли изготавливать таблетки или слои таблеток, содержащие телмисартан, одновременно обладающие наиболее предпочтительными значениями скорости растворения и твердости.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что не размер частиц, а удельная площадь поверхности сорбита, использованного для приготовления таблетки или слоя таблетки, содержащего телмисартан, в первую очередь определяет твердость таблетки или слоя таблетки и скорость растворения активного ингредиента телмисартана. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению сорбита, обладающего удельной площадью поверхности, равной 0,75-3,5 м2/г, для приготовления таблеток или слоев таблеток телмисартана, тогда как использовавшийся ранее сорбит обладал удельной площадью поверхности, равной 0,3-0,7 м2/г.
Удельную площадь поверхности определяют в соответствии с ФСША, статья <846>, методика 2, с использованием подходящего калиброванного прибора для определения по методике БЭТ (по изотерме адсорбции Брунауэра-Эметта-Теллера) (Мкгошегйюк Α8ΛΡ 2400 или эквивалентный) при 77 К с помощью азота. Масса образца составляет от 3 до 5 г. Образец дегазируют при 40°С в течение 2 ч в вакууме. Определение по 6 точкам проводят при р/р0 = 0,07-0,22.
Таблетки, приготовленные в контексте настоящего изобретения, обладают улучшенной твердостью, а также более высокими скоростями растворения в предпочтительном диапазоне давлений уплотнения, составляющем <60% от максимального усилия, разрешенного для обработки. Кроме того, значительно улучшаются воспроизводимость характеристик растворения и твердости, что приводит к меньшим колебаниям значений в партии и между партиями. Это сводит к минимуму опасность отклонения от установленных технических условий.
Фармацевтчеискую композицию, описанную в настоящем изобретении, также можно использовать в качестве отдельного слоя таблетки в фиксированной комбинации доз, в которых телмисартан объединен с одним или большим количеством других активных ингредиентов, например, в двухслойных или трехслойных таблетках. Примерами таких других активных ингредиентов в отдельном слое, объединенном со слоем, содержащим телмисартан, являются диуретики, такие как гидрохлортиазид, антагонисты кальциевого рецептора, такие как амлодипин, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента, такие как эналаприл, лизиноприл, рамиприл и т.п., ингибиторы НМО-СоА редуктазы, такие как симвастатин или аторвастатин, противодиабетические средства, такие как метформин, глитазоны и ингибиторы ΌΡΡ-ΐν.
Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической таблетке или слою таблетки, содержащему, например, в растворяющейся матрице таблетки антагонист ангиотензинового рецептора ΐΐ телмисартан, щелочной реагент и сорбит в качестве разбавителя, отличающейся тем, что сорбит обладает удельной площадью поверхности, равной 0,75-3,5 м2/г. Предпочтительный диапазон значений удельной площади поверхности составляет 1,4-3,0 м2/г и наиболее предпочтительный диапазон значений составляет 2,0-2,5 м2/г.
Кроме того, сорбит, использующийся в препаратах, предлагаемых в настоящем изобретении, можно охарактеризовать размерами частиц Ό(0,5), находящимися в диапазоне, составляющем 100-350 мкм, а предпочтительные значения находятся в диапазоне, составляющем 120-300 мкм, и наиболее предпочтительные значения составляют 150-250 мкм.
Для обеспечения необходимой установленной скорости растворения активного средства телмисартана его предпочтительно использовать в аморфной форме с частицами размером менее 80 мкм, предпочтительно 20-55 мкм. Такую аморфную форму телмисартана можно приготовить по любой подходящей методике, известной специалистам в данной области техники, например путем сушки вымораживанием водных растворов, нанесения покрытия из частиц носителя в псевдоожиженном слое и осаждения растворителя на пеллеты из сахара или другие носители. Однако в основном аморфный телмисартан предпочтительно готовить по методике распылительной сушки, как это описано в νθ 03/059327, где телмисартан готовят путем его растворения в очищенной воде с помощью одного или большего количества щелочных реагентов, таких как гидроксид натрия и/или меглумин. Необязательно можно прибавить солюбилизатор и/или замедлитель кристаллизации. Содержание сухого вещества в исходном водном
- 2 018574 растворе обычно составляет от 10 до 50 мас.%, предпочтительно от 20 до 40 мас.%. Затем водный раствор подвергают распылительной сушке при комнатной температуре или предпочтительно при повышенной температуре, равной, например, от 50 до 100°С в прямоточном или противоточном устройстве для распылительной сушки при давлении распыления, равном, например, от 1 до 5 бар. Коротко говоря, условия распылительной сушки предпочтительно выбрать такими, чтобы высушенный распылительной сушкой гранулят, полученный в циклоне для разделения, обладал остаточной влажностью <5 мас.%, предпочтительно <3,5 мас.%. Для этого температуру выходящего воздуха в устройстве для распылительной сушки предпочтительно поддерживать равной примерно от 80 до 90°С, а другие технологические параметры, такие как давление распыления, скорость распыления, температура входящего воздуха и т.п., регулировать в соответствии с ней. Полученный высушенный распылительной сушкой гранулят предпочтительно представляет собой мелкодисперсный порошок, обладающий следующим распределением частиц по размерам:
б10: <20 мкм, предпочтительно <10 мкм;
б50: <80 мкм, предпочтительно от 20 до 55 мкм;
б90: <350 мкм, предпочтительно от 50 до 150 мкм.
После распылительной сушки активный ингредиент телмисартан, а также инертные наполнители, содержащиеся в высушенном распылительной сушкой грануляте, находятся в основном в аморфном состоянии и кристалличность не обнаруживается. Можно выбирать образование гранул телмисартана, обладающих низкой плотностью (0,4-0,5 г/мл) и высокой плотностью (0,5-0,6 г/мл).
В пересчете на 100 мас.ч. телмисартана высушенный распылительной сушкой гранулят предпочтительно содержит от 5 до 200 мас.ч. щелочного реагента и необязательно солюбилизатор и/или замедлитель кристаллизации. Конкретными примерами подходящих щелочных реагентов являются гидроксиды щелочных металлов, такие как ΝαΟΗ и КОН; основные аминокислоты, такие как аргинин и лизин; и меглумин (Ν-метил-Э-глюкамин), причем предпочтительными являются ΝαΟΗ и меглумин.
Таблетка, предлагаемая в настоящем изобретении, обычно содержит от 10 до 160 мг, предпочтительно от 20 до 80 мг или от 40 до 80 мг телмисартана. Предпочтительные дозы телмисартана равны 20, 40 и 80 мг.
В другом варианте осуществления таблетка или слой таблетки, содержащий телмисартан, сорбит и щелочной реагент, дополнительно включает инертные наполнители и/или вспомогательные вещества, такие как связующие, носители, разрыхлители, наполнители, смазывающие вещества, реагенты, регулирующие сыпучесть, замедлители кристаллизации, солюбилизаторы, красители, реагенты, регулирующие рН, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы. Инертные наполнители и/или вспомогательные вещества композиции таблетки или слоя таблетки предпочтительно выбирать такими, чтобы образовывалась не обладающая кислой реакцией быстро растворяющаяся матрица таблетки.
Таблетка или слой таблетки, предлагаемый в настоящем изобретении, обычно включает от 3 до 50 мас.%, предпочтительно от 5 до 35 мас.% телмисартана; от 0,25 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,40 до 15 мас.% щелочного реагента и от 30 до 95 мас.%, предпочтительно от 60 до 80 мас.% сорбита.
Смешивание проводят в 2 стадии, т.е. на первой стадии смешивания высушенный распылительной сушкой гранулят и разбавитель смешивают с помощью, например, смесителя с большим сдвиговым усилием или смесителя свободного падения, и на второй стадии смешивания смазывающее вещество смешивают с премиксом, предпочтительно также с помощью смесителя с большим сдвиговым усилием. Таким образом, смазывающее вещество, такое как стеарат магния, обычно прибавляют к премиксу в количестве, составляющем от 0,1 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,3 до 2 мас.% в пересчете на массу композиции таблетки или слоя таблетки. Однако способ, предлагаемый в настоящем изобретении, не ограничивается этими методиками смешивания и обычно на разных стадиях способа можно использовать альтернативные методики смешивания.
Другие (необязательные) компоненты можно выбрать в виде одного или большего количества следующих инертных наполнителей и/или вспомогательных веществ в указанных количествах:
10-30 мас.%, предпочтительно 15-25 мас.% связующих и носителей;
0,01-5 мас.% разрыхлителя;
0,01-5 мас.%, предпочтительно 0,5-3 мас.% смазывающих веществ;
0,01-5 мас.%, предпочтительно 0,3-2 мас.% реагентов, регулирующих сыпучесть;
0,01-20 мас.%, предпочтительно 2-8 мас.% замедлителей кристаллизации;
0,01-10 мас.%, предпочтительно 2-8 мас.% солюбилизаторов;
0,01-1,5 мас.%, предпочтительно 0,1-0,8 мас.% красителей;
0,01-10 мас.%, предпочтительно 2-8 мас.% реагентов, регулирующих рН;
0,01-5 мас.%, предпочтительно 0,05-1 мас.% поверхностно-активных веществ и эмульгаторов.
Таблетки, предлагаемые в настоящем изобретении, являются немного гигроскопичными и поэтому их предпочтительно упаковывать во влагостойкий упаковочный материал, такой как блистерная упаковка из алюминиевой фольги или полипропиленовые пробирки и флаконы из полиэтилена высокой плотности, которые предпочтительно содержат осушитель.
- 3 018574
Предпочтительный способ приготовления таблетки или слоя таблетки, предлагаемый в настоящем изобретении, включает:
a) приготовление водного раствора телмисартана, по меньшей мере одного щелочного реагента и необязательно солюбилизатора и/или замедлителя кристаллизации;
b) распылительную сушку указанного водного раствора с получением высушенного распылительной сушкой гранулята;
c) смешивание указанного высушенного распылительной сушкой гранулята с сорбитом, обладающим удельной площадью поверхности, равной 0,75-3,5 м2/г, с получением премикса;
ά) смешивание указанного премикса со смазывающим веществом с получением конечной смеси;
е) необязательно прибавление других инертных наполнителей и/или вспомогательных веществ на любой из стадий а)-б) и
ί) прессование указанной конечной смеси в таблетку или слой таблетки.
Указанный способ можно применять для приготовления таблетки или слоя таблетки, предлагаемого в настоящем изобретении, предназначенного для лечения гипертензии по отдельности или в сочетании с лечением или предупреждением патологического состояния, выбранного из группы, включающей хроническую стабильную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, удар, инфаркт миокарда, преходящий ишемический приступ, застойную сердечную недостаточность, сердечно-сосудистое заболевание, диабет, резистентность к инсулину, нарушенную переносимость глюкозы, преддиабет, сахарный диабет типа 2, диабетическую нефропатию, метаболический синдром (синдром X), ожирение, дислипидемию, гипертриглицеридемию, повышенную концентрацию С-реактивного белка в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина(а) в сыворотке, повышенную концентрацию гомоцистеина в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина низкой плотности (ЛНП)-холестерина в сыворотке, повышенную концентрацию связанной с липопротеином липазы (А2) в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина высокой плотности (ЛВП)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию ЛВП(2Ь)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию адипонектина в сыворотке, ухудшение познавательной способности и слабоумие.
Особенно предпочтительным является дополнительное лечение или предупреждение хронической стабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии, удара, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, диабета, дислипидемии или слабоумия.
В заключение, слой таблетки, предлагаемый в настоящем изобретении, можно спрессовать с одним или большим количеством слоев композиций таблеток, содержащих другие активные ингредиенты в многослойных таблетках, таких как двух- и трехслойные таблетки при заданной массе таблетки подходящего размера и прочности при раздавливании с использованием подходящего таблетирующего пресса. При изготовлении этих таблеток для улучшения смазывания необязательно можно использовать внешнюю систему распылительного смазывания матриц и пуансонов.
Для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения приведены следующие неограничивающие примеры.
Примеры
Пример 1. Таблетка (слой), содержащая 80 мг телмисартана.
Компоненты мг/таб летка слой телмисартана, %
Телмисартан 80,000 16,667
Гидроксид натрия 6,720 1,400
Повидон 24,000 5,000
Меглумин 24,000 5,000
Сорбит 2мл/г 337,280 70,267
Стеарат магния 8,000 1,667
Очищенная вода * * *
Полная масса слоя телмисартана 480,000 100,000
* Летучий компонент, в препарате не остается
- 4 018574
Пример 2. Таблетка (слой), содержащая 40 мг телмисартана.
Компоненты мг/таблетка слой телмисартана, %
Телмисартан 40,000 16,667
Гидроксид натрия 3,360 1,400
Повидон 12,000 5,000
Меглумин 12,000 5,000
Сорбит 2мл/г 168,640 70,267
Стеарат магния 4,000 1,667
Очищенная вода * ♦ *
Полная масса слоя телмисартана 240,000 100,000
* Летучий компонент, в препарате не остается
Пример 3. Таблетка (слой), содержащая 20 мг телмисартана.
Компоненты мг/таблетка слой телмисартана, %
Телмисартан 20,000 16,667
Гидроксид натрия 1,680 1,400
Повидон 6,000 5,000
Меглумин 6,000 5,000
Сорбит (2 мл/г) 84,320 70,267
Стеарат магния 2,000 1,667
Очищенная вода * * *
Полная масса слоя телмисартана 120,000 100,000
* Летучий компонент, в препарате не остается
Пример 4. Двухслойная таблетка, содержащая 80 мг телмисартана и 12,5 мг гидрохлортиазида (ГХТА).
Компоненты мг/таблетка слой телмисартана, % слой ГХТА, %
Телмисартан 80,000 16,667
Гидроксид натрия 6,720 1,400
Повидон 24,000 5,000
Меглумин 24,000 5,000
Сорбит 2 мл/г 337,280 70,267
Стеарат магния 8,000 1,667
Очищенная вода * * *
Полная масса слоя телмисартана 480,000 100,000
Г идрохлортиазид 12,500 6,250
Моногидрат лактозы 112,170 56,085
Компоненты мг/таблетка слой телмисартана, % слой ГХТА, %
Микрокристаллическая целлюлоза 64,000 32,000
Красный оксид железа 0,330 0,165
Натриевая соль гликолята крахмала 4,000 2,000
Высушенный кукурузный крахмал 6,000 3,000
Стеарат магния 1,000 0,500
Всего слой ГХТА 200,000 100,000
Всего двухслойная таблетка 680,000
* Летучий компонент, в препарате не остается
Пример 5. Сопоставление твердости таблетки (слоя), содержащей 80 мг телмисартана. Таблетка овальной формы, 16,2x7,9x4,6 мм (длинах ширинах высота).
а). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 0,5-0,7 м2/г.
- 5 018574
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Твердость (Н) Уплотняющая сила (кН) Давление уплотнения (МПа) Отношение давление уплотнения/ твердость (МПа/Н)
нп* 204348 122 21 194 1,6
204349 114 32 295 2,6
204350 114 32 295 2,6
ВП** 508489 109 24 222 2,0
508490 109 25 231 2,1
508491 122 28 259 2,1
510280 107 30 277 2,6
602146 79 38 351 4,4
602147 90 38 351 3,9
107 30 275 2,7 средняя
13 20 20 35 ОСО* (%)
79 21 194 1,6 минима- льная
122 38 351 4,4 максима- льная
* Относительное стандартное отклонение
Ь). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 2 м2/г.
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Т вердоеть (Н) Уплотняющая сила (кН) Давление уплотнения (МПа) Отношение давление уплотнения/ твердость (МПа/Н)
нп* #75 222 20 185 0,8
вп** #72 216 20 185 0,9
#73 211 20 185 0,9
#74 215 20 185 0,9
606035 190 20 185 1,о
606036 189 20 185 1,0
606037 191 20 185 1,0
702619 198 24 222 1,1
204 21 189 0,9 средняя
7 7 7 1,0 ОСО (%)
189 20 185 0,8 минимал- ьная
222 24 222 1,1 максима- льная
*НП - низкая плотность, равная 0,4-0,5 г/мл **ВП - высокая плотность, равная 0,5-0,6 г/мл
Пример 6. Сопоставление скорости растворения таблетки (слоя), содержащей 80 мг телмисартана. а). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 0,5-0,7 м2/г.
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Скорость растворения, средняя (%) Скорость растворения, минимальная (%) Колебания скорости растворения (средняяминимал ьная) (%)
нп 204348 88 83 5
204349 82 74 8
204350 83 78 5
вп 508489 88 76 12
508490 86 82 4
508491 91 79 12
510280 91 85 6
602146 88 81 7
602147 85 72 13
87 79 8 средняя |
- 6 018574
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Скорость растворения, средняя (%) Скорость растворения, минимальная (%) Колебания скорости растворения (средняяминималъная) (%)
82 72 4 минимальная
91 85 12 максимальная
2 <75(п)
Ь). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 2 м2/г.
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Скорость растворения, средняя(%) Скорость растворения, минимальная (%) Колебания скорости растворения (средняяминимальная) (%)
нп #75 95 95 0
вп #72 93 84 9
#73 95 91 4
#74 94 93 1
606035 87 84 3
606036 84 78 6
606037 87 83 4
702619 94 93 1
91 87 4 средняя
84 78 0 минимальная
95 95 9 максима- льная
0 <75 (л)
Пример 7. Сопоставление твердости таблетки (слоя), содержащей 20 мг телмисартана.
Таблетка круглой формы, диаметр 7 мм, толщина 2,5 мм.
а). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 0,5-0,7 м2/г.
Отношение давление уплотнения/
Твердость (МПа/Н) Прочность на разрыв
Твердость (МПа/Н) Прочность на разрыв
Отношение давление уплотнения/
Твердость (МПа/Н) Прочность на разрыв
ВП 509997 58 11 2,1 286 4,9 135
509998 56 11 2,0 286 5,1 140
509999 59 10 2,1 260 4,4 121
602786 72 11 2,6 286 4,0 109
603693 52 10 1,9 260 5,0 137
603733 71 12 2,6 312 4,4 121
604178 47 22 1,7 571 12,2 334
59 12 2,2 323 5,7 157 средняя|
- 7 018574
Ь). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 2 м2/г.
Отношение давление уплотнения/
Твердость (МПа/Н) Прочность на разрыв
вп 702914 67 9,5 2,4 247 3,7 101
Пример 8. Сопоставление твердости таблетки (слоя) телмисартана.
Твердость (80 мг телмисартана плюс 12,5 мг гидрохлортиазида, двухслойная таблетка). а). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 0,5-0,7 м2/г.
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Твердость (Н) Уплотняющая сила (кН) Давление уплотнения (МПа) Отношение давление уплотнения/ твердость (МПа/Н)
вп 506918 133 16 148 1,1
506919 135 16 148 1,1
506920 131 15 139 1,1
509994 129 19 175 1,4
509995 127 19 175 1,4
509996 125 17 157 1,3
130 17 157 1,2 Средняя |
Ь). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 2 м2/г.
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Твердость (Н) Уплотняющая сила (кН) Давление уплотнения (МПа) Отношение давление уплотнения/ твердость (МПа/Н)
вп 609031 180 14 129 0,7
Пример 9. Сопоставление скорости растворения телмисартана (80 мг телмисартана плюс 12,5 мг гидрохлортиазида, двухслойная таблетка).
а). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 0,5-0,7 м2/г.
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Скорость растворения, средняя(%) Скорость растворения, минимальная (%) Колебания скорости растворения (средняяминимальная) (%)
вп 506918 102 99 3
506919 94 92 2
506920 100 97 3
509994 97 95 2
509995 94 88 6
509996 98 96 2
98 94 3 средняя
94 88 2 минима- льная
102 99 6 максима- льная
- 8 018574
Ь). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 2 м2/г.
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Скорость растворения, средняя (%) Скорость растворения, минимальная (%) Колебания скорости растворения (средняяминимальная) (%)
минимальная) (%)
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Скорость растворения, средняя (%) Скорость растворения, минимальная (%} Колебания скорости растворения (средняяминимальная) (%)
вп 609031 97 94 3
Пример 10. Сопоставление твердости таблетки (слоя), содержащей 40 мг телмисартана (таблетка овальной формы, 12,0x5,8x3,8 мм (длинах ширинах высота)).
а). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 0,5-0,7 м2/г.
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Твердость (Н) Уплотняющая сила (кН) Давление уплотнения (МПа) Отношение давление уплотнения/ твердость (МПа/Н)
вп 603199 77 22 382 5,0
603200 80 21 354 4,4
603201 66 24 410 6,2
603202 91 21 363 4,0
603203 67 22 366 5,5
603204 68 22 377 5,5
75 22 375 5,1
Ь). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 1,3 м2/г.
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Твердость (Н) Уплотняющая сила (кН) Уплотняющая сила (МПа) Отношение давление уплотнения/ твердость (МПа/Н)
вп 710507 83 18 306 3,7
с). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 1,8 м2/г.
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Твердость (Н) Уплотняющая сила (кН) Уплотняющая сила (МПа) Отношение давление уплотнения/твердость (МПа/Н)
вп 710508 113 16 270 2,4
б). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 2 м2/г.
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Твердость (Н) Уплотняющая сила (кН) Уплотняющая сила (МПа) Отношение давление уплотнения/ твердость (МПа/Н)
вп 708400 143 17 295 2,1
708401 147 18 302 2,1
708402 143 17 295 2,1
708403 147 18 305 2,1
708407 144 20 338 2,4
709123 160 16 268 1,7
147 18 300 1 2,1
Пример 11. Сопоставление твердости таблетки (слоя), содержащей 40 мг телмисартана (40 мг телмисартана плюс 12,5 мг гидрохлортиазида, двухслойная таблетка).
Таблетка овальной формы, 14,0x6,8x5,2 мм (длинах ширинах высота)).
а). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 0,5-0,7 м2/г.
- 9 018574
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Твердость (Н) Уплотняющая сила (кН) Уплотняющая сила (МПа) Отношение давление уплотнения/ твердость (МПа/Н)
вп 608690 117 16 201 1,7
608691 125 15 190 1,5
608692 115 15 189 1,6
608693 122 15 185 1,5
608694 114 16 195 1.7
608695 123 16 192 1,6
119 16 192 1,6 средняя
Ь). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 1,4 м2/г.
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Твердость (Н) Уплотняющая сила (кН) Уплотняющая сила (МПа) Отношение давление уплотнения/ твердость (МПа/Н)
вп 709569 134 14 173 1,3
с). Используют сорбит, обладающий удельной площадью поверхности, равной 2 м2/г.
Телмисартан, группа плотности Партия таблеток Твердость (Н) Уплотняющая сила (кН) Уплотняющая сила (МПа) Отношение давление уплотнения/ твердость (МПа/Н)
вп 609030/24 152 15 185 1,2
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (22)

1. Фармацевтическая таблетка, содержащая антагонист ангиотензинового рецептора II телмисартан в аморфной форме, щелочной реагент и сорбит, отличающаяся тем, что удельная площадь поверхности сорбита равна 0,75-3,5 м2/г.
2. Слой фармацевтической таблетки, содержащий антагонист ангиотензинового рецептора II телмисартан в аморфной форме, щелочной реагент и сорбит, отличающийся тем, что удельная площадь поверхности сорбита равна 0,75-3,5 м2/г.
3. Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, отличающийся тем, что удельная площадь поверхности сорбита равна 1,4-3,0 м2/г.
4. Таблетка или слой таблетки по п.3, отличающийся тем, что удельная площадь поверхности сорбита равна 2,0-2,5 м2/г.
5. Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, содержащий сорбит с 0(0.5) средним размером частиц, равным 100-350 мкм.
6. Таблетка или слой таблетки по п.5, содержащий сорбит с 0(0,5) средним размером частиц, равным 120-300 мкм.
7. Таблетка или слой таблетки по п.6, содержащий сорбит с 0(0,5) средним размером частиц, равным 150-200 мкм.
8. Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, в которой щелочной реагент выбран из группы, включающей гидроксиды щелочных металлов, основные аминокислоты и меглумин.
9. Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, содержащий 10-160 мг телмисартана.
10. Таблетка или слой таблетки по п.9, содержащий 20-80 мг телмисартана.
11. Таблетка или слой таблетки по п.10, содержащий 40-80 мг телмисартана.
12. Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, содержащий аморфный телмисартан, обладающий средним размером частиц, равным <80 мкм.
13. Таблетка или слой таблетки по п.12, содержащий аморфный телмисартан, обладающий средним размером частиц, равным 20-55 мкм.
14. Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, дополнительно содержащий другие инертные наполнители или вспомогательные вещества.
15. Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, в которой другие инертные наполнители и вспомогательные вещества выбраны из группы, включающей связующие, носители, разрыхлители, наполнители, смазывающие вещества, реагенты, регулирующие сыпучесть, замедлители кристаллизации, солюбилиза
- 10 018574 торы, красители, реагенты, регулирующие рН, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы.
16. Таблетка по п.1 или слой таблетки по п.2, приготовленные распылительной сушкой водного раствора, содержащего телмисартан и щелочной реагент, с получением высушенного распылительной сушкой гранулята, смешивание указанного высушенного распылительной сушкой гранулята с сорбитом с получением премикса и смешивание указанного премикса с смазывающим веществом с получением конечной смеси.
17. Таблетка по п.1, упакованная во влагостойкий упаковочный материал, такой как блистерная упаковка из алюминиевой фольги или полипропиленовые пробирки и флаконы из полиэтилена высокой плотности.
18. Применение фармацевтической таблетки по п.1 для лечения гипертензии по отдельности или в сочетании с лечением или предупреждением патологического состояния, выбранного из группы, включающей хроническую стабильную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, удар, инфаркт миокарда, преходящий ишемический приступ, застойную сердечную недостаточность, сердечно-сосудистое заболевание, диабет, резистентность к инсулину, нарушенную переносимость глюкозы, преддиабет, сахарный диабет типа 2, диабетическую нефропатию, метаболический синдром (синдром X), ожирение, дислипидемию, гипертриглицеридемию, повышенную концентрацию С-реактивного белка в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина(а) в сыворотке, повышенную концентрацию гомоцистеина в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина низкой плотности (ЛНП)-холестерина в сыворотке, повышенную концентрацию связанной с липопротеином липазы (А2) в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина высокой плотности (ЛВП)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию ЛВП(2Ь)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию адипонектина в сыворотке, ухудшение познавательной способности и слабоумие.
19. Применение фармацевтической таблетки, содержащей слой по п.2, для лечения гипертензии по отдельности или в сочетании с лечением или предупреждением патологического состояния, выбранного из группы, включающей хроническую стабильную стенокардию, вазоспастическую стенокардию, удар, инфаркт миокарда, преходящий ишемический приступ, застойную сердечную недостаточность, сердечно-сосудистое заболевание, диабет, резистентность к инсулину, нарушенную переносимость глюкозы, преддиабет, сахарный диабет типа 2, диабетическую нефропатию, метаболический синдром (синдром X), ожирение, дислипидемию, гипертриглицеридемию, повышенную концентрацию С-реактивного белка в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина(а) в сыворотке, повышенную концентрацию гомоцистеина в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина низкой плотности (ЛНП)холестерииа в сыворотке, повышенную концентрацию связанной с липопротеином липазы (А2) в сыворотке, повышенную концентрацию липопротеина высокой плотности (ЛВП)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию ЛВП(2Ь)-холестерина в сыворотке, пониженную концентрацию адипонектина в сыворотке, ухудшение познавательной способности и слабоумие.
20. Применение по п.18 или 19, где подвергающимся лечению или предупреждению патологическим состоянием является хроническая стабильная стенокардия, вазоспастическая стенокардия, удар, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, диабет, дислипидемия или слабоумие.
21. Способ приготовления таблетки по п.1, включающий распылительную сушку водного раствора, содержащего телмисартан и щелочной реагент, с получением высушенного распылительной сушкой гранулята, смешивание указанного высушенного распылительной сушкой гранулята с сорбитом, удельная площадь поверхности которого равна 0,75-3,5 м2/г, с получением премикса;
смешивание указанного премикса со смазывающим веществом с получением конечной смеси и прессование указанной конечной смеси в таблетку.
22. Способ приготовления слоя таблетки по п.2, включающий распылительную сушку водного раствора, содержащего телмисартан и щелочной реагент, с получением высушенного распылительной сушкой гранулята, смешивание указанного высушенного распылительной сушкой гранулята с сорбитом, удельная площадь поверхности которого равна 0,75-3,5 м2/г, с получением премикса;
смешивание указанного премикса со смазывающим веществом с получением конечной смеси и прессование указанной конечной смеси в слой таблетки.
EA200901169A 2007-03-14 2008-03-13 Фармацевтическая композиция EA018574B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07104157A EP1970053A1 (en) 2007-03-14 2007-03-14 Pharmaceutical composition
PCT/EP2008/053009 WO2008110599A1 (en) 2007-03-14 2008-03-13 Pharmaceutical composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200901169A1 EA200901169A1 (ru) 2010-04-30
EA018574B1 true EA018574B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=38179677

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200901169A EA018574B1 (ru) 2007-03-14 2008-03-13 Фармацевтическая композиция

Country Status (36)

Country Link
US (1) US20100143465A1 (ru)
EP (2) EP1970053A1 (ru)
JP (1) JP5742045B2 (ru)
KR (1) KR101503674B1 (ru)
CN (1) CN101641084B (ru)
AR (1) AR065726A1 (ru)
AT (1) ATE493119T1 (ru)
AU (1) AU2008225754B2 (ru)
BR (1) BRPI0808797A2 (ru)
CA (1) CA2680608C (ru)
CL (1) CL2008000733A1 (ru)
CO (1) CO6220927A2 (ru)
CY (1) CY1111350T1 (ru)
DE (1) DE602008004217D1 (ru)
DK (1) DK2120884T3 (ru)
EA (1) EA018574B1 (ru)
EC (1) ECSP099629A (ru)
ES (1) ES2358770T3 (ru)
HK (1) HK1140692A1 (ru)
HR (1) HRP20110012T1 (ru)
IL (1) IL200125A (ru)
MA (1) MA31251B1 (ru)
MX (1) MX2009009201A (ru)
MY (1) MY145089A (ru)
NZ (1) NZ580185A (ru)
PE (1) PE20090165A1 (ru)
PL (1) PL2120884T3 (ru)
PT (1) PT2120884E (ru)
RS (1) RS51584B (ru)
SI (1) SI2120884T1 (ru)
TN (1) TN2009000371A1 (ru)
TW (1) TWI406678B (ru)
UA (1) UA96982C2 (ru)
UY (1) UY30961A1 (ru)
WO (1) WO2008110599A1 (ru)
ZA (1) ZA200905224B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2682200C2 (ru) * 2014-06-05 2019-03-15 Сирал Бельгия Н.В. Порошковая композиция сорбита и жевательная резинка, содержащая эту композицию

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
US20100247649A1 (en) * 2007-10-30 2010-09-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
WO2009135646A2 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Farmaprojects, Sa Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
CZ2008469A3 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
GB0822171D0 (en) * 2008-12-04 2009-01-14 Arrow Int Ltd Temisartan formulations
MX346039B (es) 2009-05-20 2017-03-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Solucion farmaceutica bebible de telmisartan.
WO2013142314A1 (en) * 2012-03-19 2013-09-26 Althera Life Sciences, Llc Oral tablet formulation consisting of immediate release rosuv astatin and extended release metformin
JP6344678B2 (ja) * 2013-09-27 2018-06-20 キョーリンリメディオ株式会社 テルミサルタン含有製剤及びその製造方法
WO2015119289A1 (ja) * 2014-02-10 2015-08-13 富士フイルム株式会社 口腔内崩壊錠
FR3023128B1 (fr) 2014-07-01 2017-11-10 Roquette Freres Nouvelle composition edulcorante
JP5871294B1 (ja) * 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CN106420739A (zh) * 2016-10-31 2017-02-22 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 一种替米沙坦氨氯地平双层片及其制备方法
CN106800537B (zh) 2017-01-18 2019-02-01 广东隆赋药业股份有限公司 丁苯酞-替米沙坦杂合物及其制备方法和用途
CN109316451B (zh) * 2017-07-31 2022-07-01 武汉朗来科技发展有限公司 治疗高血压和相关疾病的口服固体制剂
SG11202010792TA (en) 2018-05-02 2020-11-27 Ferring Bv Improved pharmaceutical formulations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003059327A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof
WO2004028505A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical formulations comprising telmisartan
WO2006048208A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and amlodipine

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3245170A1 (de) * 1982-12-07 1984-06-07 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verbesserter sorbit, verfahren zur herstellung und verwendung
AU1042199A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
FR2787110B1 (fr) * 1998-12-11 2001-02-16 Roquette Freres Sorbitol pulverulent et son procede de preparation
DE102004008804A1 (de) * 2004-02-20 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mehrschichttablette
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
AU2005315855A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
US20060159747A1 (en) * 2004-12-17 2006-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan and hydrochlorothiazide combination therapy

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003059327A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof
WO2004028505A1 (en) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid pharmaceutical formulations comprising telmisartan
WO2006048208A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and amlodipine

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2682200C2 (ru) * 2014-06-05 2019-03-15 Сирал Бельгия Н.В. Порошковая композиция сорбита и жевательная резинка, содержащая эту композицию

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008110599A1 (en) 2008-09-18
ZA200905224B (en) 2010-04-28
UY30961A1 (es) 2008-10-31
CO6220927A2 (es) 2010-11-19
TW200900095A (en) 2009-01-01
PE20090165A1 (es) 2009-03-31
DE602008004217D1 (de) 2011-02-10
KR20090119998A (ko) 2009-11-23
HRP20110012T1 (hr) 2011-02-28
MY145089A (en) 2011-12-30
TN2009000371A1 (fr) 2010-12-31
CY1111350T1 (el) 2015-08-05
PT2120884E (pt) 2011-02-10
US20100143465A1 (en) 2010-06-10
SI2120884T1 (sl) 2011-04-29
CN101641084A (zh) 2010-02-03
MA31251B1 (fr) 2010-03-01
ATE493119T1 (de) 2011-01-15
AU2008225754A1 (en) 2008-09-18
AR065726A1 (es) 2009-06-24
AU2008225754B2 (en) 2013-04-04
CL2008000733A1 (es) 2008-07-04
BRPI0808797A2 (pt) 2013-01-15
DK2120884T3 (da) 2011-02-07
HK1140692A1 (en) 2010-10-22
EP2120884B1 (en) 2010-12-29
IL200125A0 (en) 2010-04-15
EP2120884A1 (en) 2009-11-25
JP5742045B2 (ja) 2015-07-01
ECSP099629A (es) 2009-10-30
UA96982C2 (ru) 2011-12-26
CN101641084B (zh) 2013-04-10
RS51584B (en) 2011-08-31
KR101503674B1 (ko) 2015-03-18
JP2010530844A (ja) 2010-09-16
ES2358770T3 (es) 2011-05-13
TWI406678B (zh) 2013-09-01
EP1970053A1 (en) 2008-09-17
MX2009009201A (es) 2009-09-08
PL2120884T3 (pl) 2011-05-31
IL200125A (en) 2012-01-31
CA2680608A1 (en) 2008-09-18
NZ580185A (en) 2011-11-25
CA2680608C (en) 2015-06-16
EA200901169A1 (ru) 2010-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018574B1 (ru) Фармацевтическая композиция
CA2582049C (en) Bilayer tablet comprising telmisartan and amlodipine
US20060078615A1 (en) Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
IL167610A (en) Solid pharmaceutival formulations comprising telmisartan
CN113171352A (zh) 一种沙坦类降压复方制剂的制备方法
MX2007004286A (en) Bilayer tablet

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ