KR20140060242A - Gpr40 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

본 발명은 인슐린 분비 촉진 작용과 당부하 후의 혈당 상승 억제 작용을 나타내는 당뇨병 및 당뇨 합병증의 치료제로 유용한 GPR40 수용체 효능제 활성을 갖는 화학식 (1)에 따른 신규 화합물, 그의 제조방법, 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

GPR40 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물{GPR40 receptor agonist, methods of preparing the same, and pharmaceutical compositions containing the same as an active ingredient}
본 발명은 인슐린 분비 촉진 작용과 당부하 후의 혈당 상승 억제 작용을 나타내는 당뇨병 및 당뇨합병증의 치료제로 유용한 GPR40 수용체 효능제 활성을 갖는 신규 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이성체, 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 사람들의 건강에 많은 악영향을 끼치고 여러 가지 합병증을 유발한다. 당뇨병은 췌장세포의 파괴로 인해 인슐린이 나오지 않아 나타나는 제 1형과, 그 밖의 조건에 의해 인슐린이 만들어지지 않거나 인슐린에 반응하지 않아 나타나는 제 2형이 있으며, 제 2형 당뇨병은 전체 당뇨병 환자의 90% 이상을 차지하고 있다.
현재 사용되고 있는 당뇨병 치료제는, 설포닐 유레아(췌장세포에서 인슐린 분비 촉진), 바이구아나이드(간에서의 포도당 생산 억제), α-글루코시다아제 억제제(장에서의 포도당 흡수억제) 및 티아졸리딘 유도체 (TZD) 등이 있고, DPP IV 저해제나 익스에나티드(Exenatide)와 같이 인크레틴과 관련된 약물들이 최근 시장에 진입하였다.
그러나 이들 약제들은 저혈당증, 간 손상, 위장 질환, 체증 증가 등의 원치 않는 역효과를 지니고 있거나, 약한 혈당 강하능, 주사제로 사용되어야 하는 단점 등을 가지고 있는 관계로 기존 당뇨병 치료제의 부작용과 단점을 회피할 수 있는 새로운 메커니즘에 기초한 신규 치료제 연구가 활발히 진행되고 있다.
최근 G-단백질 결합 수용체인 GPR40에 대한 연구를 통해 유리 지방산에 의한 인슐린 분비 촉진 메커니즘이 보다 명확히 밝혀졌다. GPR40 수용체는 췌장에서 많이 발현되어 있으며, GPR40 수용체의 리간드가 탄소 12-16을 가진 포화된 자유형 지방산 또는 탄소 18-22 길이의 불포화 지방산임이 밝혀졌다. 또한, siRNA(small interfering RNA) 기술을 이용하여 췌장에서 GPR40 수용체의 발현을 선택적으로 억제하는 실험과 자유형 지방산의 존재 하에 췌장 베타 세포에서 혈당에 의한 인슐린 분비가 어떻게 변하는지 측정하는 실험을 통해, 긴 사슬 유리 지방산(long-chain FFAs)이 혈당 농도에 의존하여 GPR40 수용체를 활성화함으로써 췌장 베타 세포로부터 인슐린 분비를 촉진시킬 수 있음이 확인되었다.
따라서, GPR40 효능제(agonist)는 혈당 농도 의존적 인슐린 분비 촉진 작용을 가지고 있어 당뇨병 및 당뇨합병증 등의 치료 및 예방에 사용 가능하다.
본 발명은 GPR40 수용체 효능제로서 신규한 화학식 (1)의 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 유효성분으로서 화학식 (1)의 화합물을 함유하는 당뇨병 및 당뇨 합병증 등의 치료 및 예방을 위한 약제학적 조성물 및 그 제조방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 또한, 유효성분으로서 화학식 (1)의 화합물을 사용하는 당뇨병 및 당뇨 합병증 등의 치료 및 예방을 위한 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명의 화합물은 GPR40 수용체 효능제이다.
본 발명은 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 식에서,
X는 각각 C 또는 N 이고,
Y는 C, N, C=O 또는 C-할로겐이고,
Z는 C, N 또는 O 이고,
Q는 O 또는 NH 이고,
W는 C, N, C-알킬 또는 C-할로겐이고,
R1는 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아릴-알킬 또는 헤테로사이클-알킬이고,
R2는 H, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로겐이고,
R3는 H, 알킬 또는 할로겐이고,
R4는 H, O, 알킬 또는 할로겐이고,
R5는 H, 알킬, 알콕시, CN, 헤테로사이클 또는 C=C-Me 이고,
R4와 R5는 서로 연결되어 5~6각형 고리를 만들 수 있고,
R6는 H 또는 알킬이고,
R5와 R6는 서로 연결되어 3각형 고리를 만들 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 (1) 화합물에서
Figure pat00002
구조는 바람직하게 하기 구조들 중에서 선택될 수 있으며,
Figure pat00003
상기 식에서, E는 H, 알킬 또는 할로겐이고, G는 알킬, 헤테로알킬 또는 할로겐이다.
본 명세서를 통하여 화학식 (1)의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같이 정의된 개념들이 사용된다. 하기 정의는 특별히 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐서 개별적으로 또는 더욱 큰 군의 일부로서 사용되는 용어에도 적용된다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 "헤테로알킬"과 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 직쇄, 측쇄 또는 고리 모양의 탄화수소 라디칼을 의미하며, 바람직하게 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및/또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이다. 각 탄소 원자는 하나 이상의 시아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, 옥소, 할로겐, 또는 비치환 또는 알킬로 치환된 설포닐 등으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 말하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
용어 "헤테로알킬"은 N, O, 및 S 중에서 선택된 헤테로원자를 하나 이상, 바람직하게 1 내지 4개 포함하는 알킬을 의미한다.
용어 “아릴”은 페닐, 나프틸 등을 포함하는 방향족 그룹을 의미하며, 바람직하게 6- 내지 10-원 방향족 그룹을 의미한다. 여기에서, 아릴은 하나 이상의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 비치환 또는 알킬로 치환된 설포닐 등으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 임의로 벤조 또는 C3-8 사이클로알킬과 융합될 수 있는, 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족인 3 내지 14원 환을 지칭한다. 모노사이클릭헤테로사이클의 예로는 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 피페리딘, 모폴린, 티오모폴린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 아이소옥사졸, 피라졸, 트라이아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니며, 바이사이클릭 헤테로사이클의 예로는 인돌, 인다졸, 아자인돌, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조아이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 벤조트라이아졸, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 여기에서, 헤테로사이클은 알킬, 할로겐, 헤테로알킬 등으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "할로(겐)"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 그룹으로부터 선택되는 치환체를 의미한다.
이밖에 본 명세서에서 사용된 용어들과 약어들은 달리 정의되지 않는 한, 그 본래의 의미를 갖는다.
이하에서는 편의상 다르게 지시되지 않는 한, 화학식 (1)의 화합물은 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 모두 포함하여 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염, 특히 바람직하게는 황산, 메탄설폰산 또는 할로겐화수소산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성체, 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 즉, 화학식 (1)의 구조에 비대칭 탄소(들)가 포함되는 경우에는 방향이 별도로 기재되어 있지 않는 한, 입체이성체들(stereoisomers) 모두가 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함된다:
3-{4-[(1-아이소프로필-1H-인돌-6-일메틸)-아미노-페닐}-프로판산;
3-{4-[(1-벤질-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
3-{4-[(1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
3-{4-[(1-펜에틸-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
3-{4-[(1-벤질-3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
3-{4-[(1-벤질-2,3-디클로로-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
3-{4-[(1-벤질-7-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
3-{4-[(7-클로로-1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
3-(4-{[7-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-6-일메틸]-아미노}-페닐)-프로판산;
3-(4-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-6-일메틸]-아미노}-페닐)-프로판산;
3-{4-[(7-클로로-1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
[6-(1-벤질-3-클로로-1H-인돌-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산;
3-[4-(1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-프로판산;
3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
3-[4-(7-메틸-1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
3-{4-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-프로판산;
3-[4-(1-벤질-7-클로로-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
3-[4-(1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
3-[4-(3-벤질-1-메틸-1H-인돌-5-일메톡시)-페닐]-프로판산;
3-[4-(1-메틸-3-o-토릴-1H-인돌-5-일메톡시)-페닐]-프로판산;
3-{4-[3-클로로-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
3-{4-[5-플루오로-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
{6-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일}-아세트산;
(S)-3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌l-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(4-메탄설포닐-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[7-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(3-메톡시메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-1H-인돌-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(2,6-디풀루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-벤질-2-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(3-메탄설포닐메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[7-메틸-1-(2-메틸-벤질)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(2-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(2-클로로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(2,6-디메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-7-클로로-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-5-플루오로-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[7-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[7-메틸-1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(4-메탄설포닐메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(2-벤질-2H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-5-플루오로-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
3-[4-(1-벤질-1H-인돌-4-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산;
3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산;
(S)-3-[4-(7-메틸-1-티아졸-4-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[7-메틸-1-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(2-벤질-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-1H- 인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(7-메틸-1-피라진-2-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(7-메틸-1-피리미딘-4-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-3-플루오로-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[7-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(7-메틸-1-피리미딘-2-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-(4,5-디하이드로-아이소옥사졸-3-일)-프로판산;
(S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-피리미딘-2-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(2-피리미딘-2-일메틸-2H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-피라진-2-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-인다졸-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-인다졸-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[2-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-2H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-피리미딘-4-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(2-피리미딘-4-일메틸-2H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[2-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-2H-인다졸-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(2-피리딘-3-일메틸-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[7-메틸-1-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
(S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
(S)-3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
(S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
(S)-3-[4-(2-아이소부틸-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
(S)-3-아이소옥사졸-3-일-3-[4-(7-메틸-1-피라진-2-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
(S)-3-[4-(1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
(S)-3-아이소옥사졸-3-일-3-{4-[7-메틸-1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-프로판산;
(S)-3-{4-[1-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
(S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시]-페닐}-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
(S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
(S)-3-[4-(1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
(S)-3-[4-(2-아이소프로필-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
[6-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산;
(S)-3-아이소옥사졸-3-일-3-[4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
(S)-3-[4-(1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
(S)-3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
(S)-3-아이소옥사졸-3-일-3-[4-(1-피라진-2-일메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
[6-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산;
3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산;
3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산;
[6-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산;
[5-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-인단-1-일]-아세트산;
[6-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-아세트산;
(S)-3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(2-벤질-2H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
[6-(2-벤질-2H-인다졸-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-부티릭산;
[5-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-인단-1-일]-아세트산;
[6-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-아세트산;
[7-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
[6-(1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산;
(S)-3-[4-(1-벤질-5-플루오로-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-1H-인돌-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-1H-벤조트라이아졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(2-벤질-7-메틸-2H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
[6-(1-벤질-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산;
[6-(1-벤질-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
[7-(1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
[7-(1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
(S)-3-[4-(1-펜에틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
[7-(1-펜에틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
(S)-3-{4-[1-(3-메틸-부틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
7-[1-(3-메틸-부틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-크로만-4-일}-아세트산;
(S)-3-[4-(1-사이클로헥실메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
[7-(1-사이클로헥실메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
(S)-3-[4-(2-아이소부틸-7-메틸-2H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
[7-(1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
(S)-3-[4-(1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
[7-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
[7-(2-벤질-7-메틸-2H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
(S)-3-[4-(1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
[7-(1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
7-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-크로만-4-일}-아세트산;
(S)-3-[4-(5-플루오로-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(3-메탄설포닐-프로필)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[2-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-2H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-3-메톡시-프로판산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-부티릭산;
3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-펜타노익산;
(S)-3-{4-[2-(2-에톡시-에틸)-2H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-벤질-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-3-시아노-프로판산;
(S)-3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-아이소부틸-3H-벤조트라이아졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
2-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카르복실산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-사이클로펜틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-사이클로펜틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(3-메톡시-프로필)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(2-아이소부틸-3-메틸-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-아이소부틸-벤조[d]아이소옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-6-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-아이소부틸-1-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-메톡시메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-플루오로-1-아이소부틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-에톡시메틸-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-아이소프로폭시메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-플루오로-1-아이소프로필-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-브로모-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-메톡시메틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-부틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-부틸-3-플루오로-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-사이클로프로필메틸-3-플루오로-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-메틸]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소프로필-3-피라졸-1-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-부틸-3-메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-부틸-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-아이소부틸-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-아이소프로필-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-메틸-3-프로필-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-3,7-디메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-플루오로-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-에틸-3-플루오로-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(7-클로로-1-아이소부틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소프로필-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(7-메틸-1-프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-플루오로메틸-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소프로필-7-메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(3-플루오로-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(7-메틸-1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[3-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-3-피라졸-1-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[3-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
(S)-3-{4-[3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산; 및
(S)-3-{4-[3-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산.
본 발명은 또한 화학식 (1)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서 본 발명의 이해를 돕기 위해 화학식 (1)의 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명하지만, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 (1)의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 (1)의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되어 있거나, 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 (1)의 화합물의 제조가 가능하며, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해하여야 한다. 하기 반응식에서, 달리 나타내지 않는 한, 모든 치환기는 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화합물 (2)를 사용하여 에스터기의 가수분해 반응을 통해 얻을 수 있다. 화합물 (2)는 화합물 (3)과 화합물 (4)의 결합반응 또는 화합물 (5)와 화합물 (6)의 결합반응을 통해 얻을 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00004
상기 반응식 1에서
a는 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드{NaBH(OAc)3} 등의 환원제이고,
b는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADD) 등의 결합제 및 트라이부틸포스핀(Bu3P) 등의 포스핀이고,
c는 메탄설포닐클로라이드 등의 이탈기 부여제 및 금속카보네이트(예를 들면, 포타슘카보네이트) 등의 염기이고,
d는 금속하이드록사이드 (예를 들면, 소듐하이드록사이드) 등의 염기이고,
R1~R6는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R7는 H, 또는 메틸 혹은 에틸 등의 알킬을 나타낸다.
화학식 (1)의 화합물은 화합물 (2)를 용매 중에서 염기 존재하에 실온 또는 가열하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 염기는 바람직하게 수산화나트륨, 수산화리튬 등의 수용액이다. 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 메탈올 같은 알코올 또는 이의 혼합물이다.
화합물 (2)는 용매 중에서 환원제를 사용하여 화합물 (3)의 알데하이드기와 화합물 (4)의 아민기 사이의 환원성 알킬화반응을 통해 얻을 수 있다. 사용할 수 있는 환원제는 소듐보로하이드라이드, 소듐사이아노보로하이드라이드, 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드 등이다. 용매는 바람직하게는 디클로로에탄, 클로로포름이다.
화합물 (2)는 미쯔노부 조건 하에 화합물 (5)과 화합물 (6)의 결합반응을 통해 얻을 수도 있다. 미쯔노부 조건은 당업계에 널리 알려져 있으며, 수많은 방법 및 시약이 있다. 이 중에는 트라이부틸 포스핀, 트라이페닐 포스핀 등과 같은 포스핀과 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(ADD) 또는 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)를 결합제로 사용하는 알코올 화합물 (5)와 페놀 화합물 (6)의 결합 반응이 포함된다. 용매는 바람직하게는 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 등이 있다. 대안적으로, 화합물 (5)의 알코올기를 적절한 브로민화제, 클로린화제 또는 메탄설포닐화제를 사용하여 이탈기로 변화시킨 후, 포타슘카보네이트와 같은 염기 존재하에서 페놀 화합물 (6)과 결합 반응을 진행하여 얻을 수도 있다.
화합물 (3)은 하기 반응식 2에 기재된 방법으로 제조할 수 있으며, 화합물 (4)는 통상적으로 구매가능한 화합물이다.
[반응식 2]
Figure pat00005
상기 반응식 2에서
a는 R1-OSO2CH3 또는 R1-할로겐 등의 알킬화제, 및 소듐 하이드라이드 등의 염기이고,
b는 R1-할로겐 등의 아릴화제, 사이클로헥산 1,2-디아민, 포타슘 포스페이트 트라이베이직 및 커퍼 아이오다이드이고,
R1~R3는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
구체적으로, 화합물 (3)은 화합물 (7)을 알킬화 혹은 아릴화함으로써 얻을 수 있다. 화합물 (7)은 통상적으로 구매 가능한 화합물이다. 알킬화 조건은 당업계에 널리 알려져 있으며, 화합물 (7)을 용매 중에서 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 카보네이트와 같은 염기 존재하에, 할로겐이나 메탄설포네이트와 같은 이탈기를 지닌 알킬화제와 반응시켜 수득할 수 있다. 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드 또는 이의 혼합물이다.
아릴화 조건은 당업계에 널리 알려져 있으며, 사이클로헥산 1,2-디아민, 포타슘 포스페이트 트라이베이직, 커퍼 아이오다이드 존재하에, 화합물 (7)과 아릴할로겐의 반응을 포함한다. 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산이다.
화합물 (5)는 하기 반응식 3~4에 기재된 방법으로 제조할 수 있으며, 화합물 (6)은 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00006
상기 반응식 3에서
a는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4) 혹은 리튬 알루미늄하이드라이드(LiAlH4) 등의 환원제이고,
R1~R3는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R7는 H, 또는 메틸 혹은 에틸 등의 알킬을 나타낸다.
구체적으로, 화합물 (5)는 환원제를 사용하여 화합물 (3)의 알데하이드기 또는 화합물 (8)의 에스터기를 환원시켜 얻을 수 있다. 환원제는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4) 혹은 리튬 알루미늄하이드라이드(LiAlH4) 등을 사용할 수 있고, 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다. 화합물 (8)은 하기 반응식 5~14에 기재된 방법으로 제조할 수 있는 화합물 중에서 선택할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00007
상기 반응식 4에서
a는 알킬클로로포메이트이고,
b는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4) 또는 리튬 보로하이드라이드(LiBH4) 등의 환원제이고,
R1~R3는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같다.
구체적으로 화합물 (5)는 화합물 (9)의 산기를 염기 존재하에 알킬클로로포메이트와 반응시켜 언하이드라이드기로 변경한 후, 환원제를 사용하여 알코올기로 환원시켜 얻을 수 있다. 염기는 바람직하게는 트라이에틸아민, N-메틸모포린이다. 환원제는 소듐 보로하이드라이드(NaBH4), 리튬 보로하이드라이드(LiBH4)이다. 용매는 바람직하게는 테트라하이드로퓨란이다. 화합물 (9)는 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나 하기 반응식 (5)~(14)에 기재된 방법으로 제조할 수 있는 화합물 중에서 선택할 수 있다.
화합물 (8) 및 (9)는 하기 반응식 5~14에 기재된 방법으로 제조할 수 있는 화합물중에서 선택되어 사용될 수 있다
[반응식 5]
Figure pat00008
상기 반응식 (5)에서
a는 징크 시아나이드(ZnCN2) 등의 시아나이드, 및 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀{Pd(PPh3)4} 등의 팔라듐 촉매이고,
b는 소듐 하이드록사이드 등의 염기성 수용액이고
c는 다이아조메탄(CH2N2)이고,
d는 R1-OSO2CH3 또는 R1-할로겐, 및 소듐 하이드라이드 등의 염기이고,
R1는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R7는 H, 또는 메틸 혹은 에틸 등의 알킬을 나타낸다.
화합물 (10)은 통상적으로 구매 가능한 화합물이다.
화합물 (11)은 화합물 (10)의 브로마이드기를 팔라듐 촉매하에서 시아나이드와 반응시켜 얻을 수 있다. 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀{Pd(PPh3)4}이 가장 보편적으로 이용되는 팔라듐 촉매이며, 용매는 바람직하게는 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈이다.
화합물 (12)는 화합물 (11)의 카르보나이트릴기를 산성 혹은 염기성 수용액을 이용하여 산기로 변경시킨 후, 무수 황산 또는 무수 염산과 같은 산 촉매하에서 메탄올 또는 에탄올과 에스터화 반응을 통해 얻을 수 있다. 또한 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄 용매하에서 산기와 다이아조메탄의 메틸에스터화 반응을 통해 얻을 수 있다.
산기를 만드는 조건에 사용되는 산성 수용액은 황산, 염산 수용액을 사용하는 것이 바람직하며 염기성 수용액은 소듐하이드록사이드 또는 리튬하이드록사이드 수용액이 보편적으로 사용된다.
화합물 (13)은 화합물 (3)을 만드는 알킬화 혹은 아릴화 방법으로, 화합물 (10)을 사용하여 만들 수 있다.
화합물 (14)는 화합물 (11)을 만드는 동일한 조건하에 화합물 (13)을 사용하여 만들 수 있다.
화합물 (15)는 화합물 (3)을 만드는 알킬화 혹은 아릴화 방법으로, 화합물 (12)을 사용하여 만들거나, 혹은 화합물 (12)를 만드는 방법으로, 화합물 (14)를 사용하여 만들 수 있다.
[반응식 6]
Figure pat00009
상기 반응식 6에서
a는 바이닐 마그네슘브로마이드(CH2=CHMgBr)이고,
b는 다이아조메탄(CH2N2)이고,
R1는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R7는 H, 또는 메틸 혹은 에틸을 나타낸다.
화합물 (16)은 통상적으로 구매 가능한 화합물이다.
화합물 (17)은 WO 2008/0221091에 기재된 방법으로, 니트로벤젠 화합물 (16)과 바이닐 마그네슘브로마이드를 반응시켜 만들 수 있다.
화합물 (18)은 화합물 (17)의 에스터화 반응을 통해 만들 수 있다. 에스터화 반응은 무수 황산 또는 무수 염산 조건하에서 메탄올 또는 에탄올 용매를 이용하여 진행할 수 있다. 혹은, 테트라하이드로퓨란 또는 디클로로메탄 용매하에서 다이아조메탄을 이용하여 진행할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pat00010
상기 반응식 7에서
a는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈이고,
b는 팔라듐/카본(Pd/C), 수소이고,
c는 R1-OSO2CH3 혹은 R1-할로겐, 및 소듐 하이드라이드 등의 염기이고
R3는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R7는 H, 또는 메틸 혹은 에틸 등의 알킬을 나타낸다.
화학식 (19)는 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나, WO 2010/089127에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (20)은 WO 2010/054138에 기재된 방법으로, 화합물 (19)의 메틸기와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 반응시켜 만들 수 있다.
화합물 (21)은 화합물 (20)을 Pd/C 촉매하에 수소가스와 반응시켜 만들 수 있다. 용매는 에틸아세테이트, 에탄올 등이 적절하다.
화합물 (22)는 화합물 (3)을 만드는 방법으로, 화합물 (21)을 알킬화 혹은 아릴화함으로써 얻을 수 있다.
[반응식 8]
Figure pat00011
상기 반응식 8에서
a는 R8-C=CH, 커퍼(I) 아이오다이드(CuI) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드{Pd(Ph3P)2Cl2}이고,
b는 아세틸클로라이드이고,
c는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이고,
d는 R1-OSO2CH3 혹은 R1-할로겐, 및 소듐 하이드라이드이고,
R3는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R7는 H, 또는 메틸 혹은 에틸 등의 알킬을 나타내며,
R8은 트라이메틸실릴{(CH3) 3Si}, 알킬 또는 헤테로알킬을 나타낸다.
화학식 (23)은 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나, Tetrahedron Letters, 38(14), 2439, 1997에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (24)는 Journal of Organic Chemistry, 4(18), 7052, 2009에 기재된 방법으로, 커퍼(I) 아이오다이드(CuI), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드{Pd(Ph3P)2Cl2}와 염기 존재하에서 R8-C=CH과 화합물 (23)을 반응시켜 만들 수 있다. 염기는 바람직하게 트라이에틸아민, 디에틸아민을 사용할 수 있고, 용매는 N,N-디메틸포름아미드와 테트라하이드로퓨란을 사용할 수 있다.
화합물 (25)는 WO 2010/123975, 예 58에 기재된 방법으로, 화합물 (24)를 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 만들 수 있다.
화합물 (26)은 화합물 (3)을 만드는 방법으로, 화합물 (25)를 알킬화 혹은 아릴화함으로써 얻을 수 있다.
[반응식 9]
Figure pat00012
상기 반응식 9에서
a는 N-플루오로-2,4,6-트라이메틸피리디늄 트라이플레이트 등의 할로겐화제 혹은 클로린(Cl2)이고,
b는 R1-Br, 및 징크 브로마이드(ZnBr2) 등의 금속 산촉매이고,
c는 N-브로모석시니미드 등의 할로겐화제, R10-보로닉산 및 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀{Pd(Ph3)4}이고,
R1과 R3는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R7는 H, 메틸 혹은 에틸 등의 알킬을 나타내고,
R9는 H 또는 할로겐이고,
R10는 할로겐, 알킬, 아릴 또는 아릴-알킬을 나타낸다.
화합물 (26)는 반응식 8에 개시한 조건으로 만들 수 있다.
화합물 (27)은 a~c 반응 조건 중에서, 1 가지 반응을 수행하여 합성할 수 있다.
화합물 (26)의 할로겐화 반응(a 반응 조건)은 플루오린화 시약(예를 들면 N-플루오로-2,4,6-트라이메틸피리디늄 트라이플레이트), 클로린 혹은 브로민화 시약(예를 들면, N-브로모석시니미드, 브로민)을 이용하여 진행할 수 있다.
화합물 (26)의 알킬화 반응(b 반응 조건)은 금속 산촉매 (예를 틀면, 징크 브로마이드) 존재하에 알킬-할로겐 화합물(예를 들면, 벤질브로마이드)과 반응시켜 진행할 수 있다.
화합물 (26)의 아릴화 반응(c 반응 조건)은 인돌 화합물을 브로민화한 후에, 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀{Pd(Ph3)4} 촉매하에 R10-보로닉산과 염기(예를 들면, 포타슘 포스페이트 트라이베이직)와 반응시켜 진행할 수 있다.
[반응식 10]
Figure pat00013
상기 반응식 10에서
a는 아세틱언하이드라이드(Ac2O), 아이소아밀나이트라이트 및 포타슘 아세테이트 (KOAc)이고,
b는 징크 시아나이드(ZnCN2) 등의 시아나이드, 및 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀{Pd(PPh3)4} 등의 팔라듐 촉매이고,
c는 소듐 하이드록사이드 등의 염기이고
d는 다이아조메탄(CH2N2)이고,
e는 팔라듐/카본(Pd/C) 및 수소이고,
R3는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R7은 H, 또는 메틸 혹은 에틸 등의 알킬을 나타내며,
R11은 알킬 또는 아릴-알킬을 나타낸다.
화합물 (28)은 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (29)는 당업계에 널리 알려진 인다졸 합성법을 이용하여 만들 수 있다. 인다졸 합성 조건에는 포타슘 아세테이트(KOAc) 존재하에 1-아미노-2-알킬페닐 화합물 (28)과 아세틱언하이드라이드(Ac2O)를 반응시킨 후, 아이소아밀나이트라이트와 반응시키는 조건을 포함한다.
화합물 (30)은 화합물 (29)의 브로마이드기를 팔라듐 촉매하에서 시아나이드와 반응시켜 얻을 수 있다. 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀{Pd(PPh3)4}이 가장 보편적으로 이용되는 팔라듐 촉매이며, 용매는 바람직하게는 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈이다.
화합물 (31)은 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나 US 2010/0040554에 기재된으로 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (32)는 화합물 (31)를 Pd/C 촉매하에 수소가스로 환원 반응시켜 만들 수 있다.
화합물 (33)은 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나, 화합물 (30)의 카르보나이트릴기를 산성 혹은 염기성 수용액을 이용하여 산기로 변경시킨 후, 산 촉매하에서 알코올과 에스터화 반응 혹은 다이아조메탄과 에스터화 반응을 통해 얻을 수 있다. 또한, 화합물 (32)을 사용하여 화합물 (29)을 만드는 조건 또는 WO 2008/001883에 기재된 방법으로 만들 수 있다.
[반응식 11]
Figure pat00014
상기 반응식 11에서
a는 R1-아민이고,
b는 팔라듐/카본(Pd/C) 및 수소이고,
c는 소듐 나이트라이드(NaNO2), 및 염산 등의 산성 수용액이고,
d는 트라이에틸오소포메이트, 및 p-톨루엔설폰산 등의 산성 수용액이고,
e는 트라이포스젠이고,
f는 R11-할로겐, 및 소듐 하이드라이드 등의 염기이고
R1, R3는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R7는 H, 또는 메틸 혹은 에틸 등의 알킬을 나타내며,
R11는 알킬 또는 아릴-알킬을 나타낸다.
화합물 (34)는 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나, 공지의 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (35)는 WO 2007/095340에 기재된 방법으로, 화합물 (34)를 아민과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 (36)는 화합물 (35)를 Pd/C 촉매하에 수소가스로 환원 반응시켜 만들 수 있다.
화합물 (37)은 WO 2010/027500에 기재된 방법으로, 화합물 (36)을 산성(예를 들면, 염산) 조건하에, 소듐 나이트라이드(NaNO2)와 반응시켜 만들 수 있다.
화합물 (38)은 WO 2009/129335에 기재된 방법으로, 화합물 (36)을 산성(예를 들면, p-톨루엔설폰산) 조건하에, 트라이에틸오소포메이트와 반응시켜 만들 수 있다.
화합물 (39)은 US 2008/0249101에 기재된 방법으로, 화합물 (36)을 트라이포스젠과 반응시켜 만들 수 있다.
화합물 (40)은 염기(예를 들면, 소듐 하이드라이드) 존재하에, 화합물 (39)를 알킬화제(예를 들면, 메틸아이오다이드)와 반응시켜 만들 수 있다.
[반응식 12]
Figure pat00015
상기 반응식 12에서
a는 R1-하이드라진이고,
b는 징크 시아나이드(ZnCN2) 및 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀{Pd(PPh3)4}이고,
c는 소듐 하이드록사이드 등의 염기성 수용액이고
d는 다이아조메탄(CH2N2)이고,
R1, R3는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R7는 H, 또는 메틸 혹은 에틸 등의 알킬을 나타내고,
R11는 알킬 또는 아릴-알킬을 나타낸다.
화합물 (41)은 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나 US 2008/0153813에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
화합물 (42)는 화합물 (41)을 사용하여 R1-하이드라진과 반응 시킨 후에 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀 촉매하에 징크 시아나이드와 반응시켜 만들거나, 먼저 징크 시아나이드와 반응을 수행한 후에 R1-하이드라진과 반응을 진행하여 만들 수 있다.
화합물 (43)는 화합물 (42)의 카르보나이트릴기를 산성 혹은 염기성 수용액을 이용하여 산기로 변경시킨 후, 산 촉매하에서 알코올과 에스터화 반응 혹은 다이아조메탄과 에스터화 반응을 통해 얻을 수 있다
[반응식 13]
Figure pat00016
상기 반응식 13에서
a는 암모니아이고,
b는 N-클로로석시니미드(NCS) 및 포타슘 카보네이트이고,
c는 징크 시아나이드(ZnCN2) 및 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀{Pd(PPh3)4}이고,
d는 소듐 하이드록사이드이고,
e는 다이아조메탄(CH2N2)이고,
R3는 화학식 (1)에서 정의한 바와 같으며,
R7는 H, 또는 메틸 혹은 에틸 등의 알킬을 나타내고,
R11는 알킬 또는 아릴-알킬을 나타낸다.
화합물 (44)는 통상적으로 구매 가능한 화합물이거나, WO 95/04739에 기재된 방법으로 만들 수 있다.
화합물 (45)는 Organic Letter, 12(23), 6300, 2011에 기재된 방법으로, 화합물 (44)와 암모니아, N-클로로석시니미드(NCS)를 순차적으로 반응시켜 만들 수 있다.
화합물 (46)은 화합물 (12)를 만드는 방법으로, 화합물 (45)를 사용하여 만들 수 있다.
상기 화학식 (1)의 화합물은 상기 반응의 반응 생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 관 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 화합물, 그것의 제조를 위한 개시물, 중간체 등은 다양한 방법들에 의해 합성될 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 (1)의 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체는 GPR40 수용체 관련 질환의 치료 또는 예방에 적합하다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물은 GPR40 수용체 기능조절작용, 특히 GPR40 수용체 효능제(agonist) 효능제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 포유류 특히 인간에서 우수한 GPR40 수용체 기능 조절 작용을 가지며, 따라서 GPR40 수용체의 효능을 조절함으로써 치료될 수 있는 질환, 즉 GPR40 수용체 관련 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료제로서 유용하다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 인슐린 분비 조절제, 바람직하게 인슐린 분비촉진제, 혈당 강하제 및 췌장 베타-세포 보호제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 GPR40 수용체 효능제 활성을 기초로 혈당 농도 의존적 인슐린 분비 촉진 작용을 나타내므로 저혈당 등의 부작용을 야기하지 않는 인슐린 분비 촉진제 즉 당뇨병, 고혈당, 내당능이상 및 공복시혈당이상 치료제로서 유용한 효과를 나타낸다. 또한, 고지혈증, 고혈압, 망막증, 신부전증 또는 비만 등의 당뇨합병증의 예방 또는 치료에 유효하다. 본 발명에 따른 화합물로 예방 또는 치료할 수 있는 당뇨 합병증은 고지혈증, 고혈압, 망막증, 신부전증 또는 비만 등을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다. 상기 질환들과 GPR40 수용체 기능 조절과의 관련성은 예컨대, WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2008/001931 등의 문헌에 이미 상세히 개시되어 알려져 있다.
또한, 본 발명은 화학식 (1)의 화합물 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 GPR40 수용체 효능제 역할을 하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 화학식 (1)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 GPR40 수용체의 조절로 치료가능한 질환 즉 당뇨병, 고혈당, 내당능 이상, 공복시 혈당이상, 당뇨합병증, 고지혈증, 고혈압, 망막증, 신부전증 또는 비만 등의 예방 또는 치료에 사용할 수 있으며, 특히 제 2형 당뇨병의 예방 또는 치료에 바람직하다.
또한, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 당뇨병 및/또는 당뇨 합병증 예방 또는 치료용 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제, 담체 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합이 필요에 따라 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 "담체(carrier)"란 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
상기 "희석제(diluent)"란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화 시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
상기 "약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"이란 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분, 구체적으로, 화학식 (1)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은, 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약형으로 제제될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 입제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요한 경우, 본 발명에 따른 화합물 또는 그것을 함유하는 약제학적 조성물은, 기타의 약제, 예를 들어, 다른 당뇨 치료제와 조합하여 투여할 수도 있다.
화학식 (1)의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 내지 500mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 300mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
상기 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 경감시키는 것을 의미하며, 상기 "예방"이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단, 지연 또는 경감시키는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 인슐린 분비 촉진 작용과 당부하 후의 혈당 상승 억제 작용을 나타내는 당뇨병 및 당뇨합병증의 치료제로 유용한 GPR40 수용체 효능제 활성을 갖는다.
이하에서는 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명의 범주가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물을 제조할 때, 반응 순서는 적절히 변경할 수 있다. 즉, 임의의 공정을 먼저 수행하거나 임의의 치환기 변화 공정을 삽입할 수 있고 필요에 따라서 예시한 시약 이외의 임의의 다른 시약을 사용할 수 있다. 각 공정에서 얻어지는 화합물은 재결정화, 증류, 실리카겔 컬럼 등의 통상적인 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다. 또한 각 공정에서 얻은 화합물을 분리 또는 정제하지 않고 다음 공정에 사용될 수 있다.
시약과 출발 물질은 쉽게 상업적으로 얻어질 수 있다. 다른 것은 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성법을 비롯한 하기 제조예 및 실시예에 기재한 합성법으로 제조할 수 있다. 그 제법이 특별히 설명되지 않는 한 출발물질로서 사용된 화합물은 공지되어 있는 화합물이거나, 아니면 공지되어 있는 화합물로부터 공지 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 합성될 수 있는 화합물이다. 하기식에서, M은 몰농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미하고, "실온"은 1 내지 40℃의 온도를 의미한다.
제조예 1: 1-아이소프로필-1H-인돌-6-카르발데히드의 합성
1-H-인돌-6-카르발데히드(320mg, 2.2mmol)을 디메틸포름아미드(2ml)에 녹이고, 0도에서 아이소프로필 아이오다이드(0.33ml, 3.3mmol)와 소듐 하이드라이드(104mg, 2.6mmol)를 천천히 적가한 후에 50도에서 8시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (300mg, 73%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.73-4.84 (m, 1H), 1.57 (d, 6H)
제조예 2: 1-벤질-1H-인돌-6-카르발데히드의 합성
제조예 1에 기재된 방법으로, 1-H-인돌-6-카르발데히드(320mg, 2.2mmol)와 벤질브로마이드(0.36ml, 3.3mmol)를 이용하여 표제 화합물 (400mg, 77%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.12 (dd, 2H), 6.62 (d, 1H), 5.41 (s, 2H)
제조예 3: 1-벤질-3-클로로-1H-인돌-6-카르발데히드의 합성
제조예 2에서 얻은 1-벤질-1H-인돌-6-카르발데히드(835mg, 3.5mmol)를 테트라하이드로퓨란(30ml)에 녹였다. N-클로로석시니미드(NCS, 474mg, 3.5mmol)을 적가한 후에 70도에서 2시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(800mg, 76%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.29 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 5.41 (s, 2H)
제조예 4: 1-벤질-2,3-디클로로-1H-인돌-6-카르발데히드의 합성
제조예 3에서 얻은 1-벤질-3-클로로-1H-인돌-6-카르발데히드(100mg, 0.43mmol)를 디클로로메탄(25ml)에 녹였다. N-클로로석시니미드(NCS, 132mg, 1.0mmol)를 적가한 후에 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (40mg, 30%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 5.53 (s, 2H)
제조예 5: 1-펜에틸-1H-인돌-6-카르발데히드의 합성
제조예 1에 기재된 방법으로, 1-H-인돌-6-카르발데히드(300mg, 2.1mmol)와 (2-브로모-에틸)-벤젠(0.34ml, 2.48mmol)을 이용하여 표제 화합물(80mg, 15%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.54 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 3.18 (t, 2H)
제조예 6-1: 1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터(560mg, 3.2mmol)를 자일렌(30ml)에 녹였다. 3-브로모티오펜(1.0g, 6.4mmol), 커퍼(I) 아이오다이드(122mg, 0.64mmol), 포타슘 카보네이트(890mg, 6.4mmol)와 사이클로헥산 1,2-디아민(0.08ml, 0.64mmol)을 적가한 후에 120도에서 8시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(526mg, 64%)을 얻었다.
제조예 6-2: (1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-일)-메탄올의 합성
제조예 6-1에서 얻은 화합물(500mg, 1.9mmol)을 테트라하이드로퓨란(20ml)에 녹이고 2M 리튬 보로하이드라이드 테트라하이드로퓨란 용액(2.4ml, 4.8mmol)을 적가하였다. 80도에서 8시간 교반한 후, 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(400mg, 90%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.65 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.29-7.32 (m, 3H), 7.17 (dd, 1H), 6.64 (dd, 1H), 4.79 (d, 2H), 1.61 (br s, 1H)
제조예 6-3: 1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-카르발데히드의 합성
제조예 6-2에서 얻은 화합물(100mg, 0.44mmol)을 디클로로메탄(10ml)에 녹이고 피리디늄 클로로크로메이트(PCC, 188mg, 0.87mmol)를 넣었다. 0도에서 1시간 교반한 후, 과량의 에틸아세테이트를 넣고 셀라이트에 여과하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (86mg, 69%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H)
제조예 7-1: 7-클로로-1H-인돌-6-카르복실산의 합성
2-클로로-3-니트로-벤조산(3.0g, 14.9mmol)을 테트라하이드로퓨란(150ml)에 녹였다. -45도에서 1M 바이닐 마그네슘브로마이드 테트라하이드로퓨란 용액(60ml, 60mmol)을 천천히 적가하였다. 반응온도를 -45도에서 0도로 천천히 올리면서 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 암모늄클로라이드 용액과 1N 염산 용액을 차례로 넣었다. 에틸아세테이트로 추출하고 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (800mg, 28%)을 얻었다.
제조예 7-2: 7-클로로-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 7-1에서 얻은 화합물(750mg, 3.8mmol)을 테트라하이드로퓨란 (150ml)에 녹이고, 0.25M 다이아조메탄 디에틸 에테르 용액(18.4ml, 4.6mmol)을 서서히 적가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 감압증류하여 표제 화합물(800mg, 99%)을 얻었다.
제조예 7-3: 1-벤질-7-클로로-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 7-2에서 얻은 화합물(300mg, 1.43mmol)을 디메틸포름아미드(10ml)에 녹이고, 0도에서 브로모메틸벤젠(0.19ml, 1.7mmol)과 소듐 하이드라이드(69mg, 1.7mmol)을 천천히 적가한 후에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (380mg, 89%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.52 (s, 2H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)
제조예 7-4: (1-벤질-7-클로로-1H-인돌-6-일)-메탄올의 합성
제조예 7-3에서 얻은 화합물(380mg, 1.3mmol)을 테트라하이드로퓨란(25ml)에 녹이고 2M 리튬 보로하이드라이드 테트라하이드로퓨란 용액(1.9ml, 3.9mmol)을 적가하였다. 80도에서 8시간 교반한 후, 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (250mg, 73%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.53 (d, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 1.84 (br t, 1H)
제조예 7-5: 1-벤질-7-클로로-1H-인돌-6-카르발데히드의 합성
제조예 7-4에서 얻은 화합물(100mg, 0.44mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 녹이고 피리디늄 클로로크로메이트(PCC, 159mg, 0.74mmol)를 넣었다. 0도에서 1시간 교반한 후, 과량의 에틸아세테이트를 넣고 셀라이트에 여과하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(100mg, 100%)을 얻었다.
제조예 8-1: 7-클로로-1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 6-1에 기재된 방법으로, 1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터 대신에 7-클로로-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터(300mg, 1.43mmol)를 이용하여 표제 화합물(33mg, 7.5%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.60 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 3.92 (s, 3H)
제조예 8-2: 7-클로로-1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-카르발데히드의 합성
제조예 7-4~5에 기재된 방법으로, 제조예 7-3에서 얻은 화합물 대신에 제조예 8-1에서 얻은 화합물(33mg, 0.11mmol)을 이용하여 표제 화합물(17mg, 59%)을 얻었다.
제조예 9-1: 7-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 6-1에 기재된 방법으로, 7-클로로-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터(100mg, 0.48mmol)와 1-플루오로-4-아이오도-벤젠를 이용하여 표제 화합물(15mg, 10%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.63(d, 2H), 7.34(m. 2H), 7.24(d, 1H), 7.15(m, 2H), 6.65(d, 1H), 3.90(s, 3H)
제조예 9-2: 7-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-6-카르발데히드의 합성
제조예 7-4~5에 기재된 방법으로, 제조예 7-3에서 얻은 화합물 대신에 제조예 9-1에서 얻은 화합물(15mg, 0.05mmol)을 이용하여 표제 화합물(10mg, 74%)을 얻었다.
제조예 10-1: 7-클로로-1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 7-3에 기재된 방법으로, 제조예 7-2에서 얻은 화합물(100mg, 0.51mmol)과 브로모메틸사이클로헥산(181mg, 1.02mmol)을 이용하여 표제 화합물(57mg, 36%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.49 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.34 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.68-1.70 (m, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.15-1.19 (m, 3H), 0.96-1.01 (m, 2H)
제조예 10-2: 7-클로로-1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-6-카르발데히드의 합성
제조예 7-4~5에 기재된 방법으로, 제조예 7-3에서 얻은 화합물 대신에 제조예 10-1서 얻은 화합물(57mg, 0.19mmol) 을 이용하여 표제 화합물(32mg, 64%)을 얻었다.
제조예 11-1: 1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터(200mg, 1.14mmol)를 다이옥산(2ml)에 녹였다. 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-벤젠(0.3ml, 2.28mmol), 커퍼(I) 아이오다이드(22mg, 0.11mmol), 포타슘 포스페이트 트라이베이직(K3PO4, 509mg, 2.40mmol), 도데칸(0.2ml, 0.11mmol)과 사이클로헥산 1,2-디아민(0.03ml, 0.23mmol)을 적가한 후에 110도에서 8시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(150mg, 46%)을 얻었다.
제조예 11-2: [1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 11-1에서 얻은 화합물(150mg, 0.53mmol)을 테트라하이드로퓨란(10ml)에 녹이고 리튬 알루미늄하이드라이드(200mg, 5.27mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 물(1ml), 6N 소듐 하이드록사이드(2ml)와 물(3ml)을 순차적으로 넣었다. 에틸아세테이트를 넣고 셀라이트로 여과한 후에 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (135mg, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.66 (d, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 4.74(d, 2H), 2.03 (s, 3H)
제조예 12-1: 3-클로로-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 11-1에서 얻은 화합물(70mg, 0.25mmol)을 테트라하이드로퓨란(10ml)에 녹였다. N-클로로-석시니미드(NCS, 40mg, 0.30mmol)를 적가한 후, 60도에서 4시간 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(70mg, 89%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.91 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.02-7.13 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)
제조예 12-2: [3-클로로-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 12-1에서 얻은 화합물(70mg, 0.22mmol)을 테트라하이드로퓨란(10ml)에 녹이고 리튬 알루미늄하이드라이드(200mg, 5.27mmol)을 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 물(1ml), 6N 소듐 하이드록사이드(2ml)와 물(3ml)을 순차적으로 넣었다. 에틸아세테이트를 넣고 셀라이트로 여과한 후에 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(50mg, 89%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.68 (d, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.04 (s, 3H)
제조예 13-1: 2-플루오로-4-메틸-5-니트로-벤조산의 합성
2-플루오로-4-메틸-벤조산(2.0g, 13mmol)을 12N 황산 용액(40ml)에 녹였다. 0도에서 12N 황산 용액(15.6mmol)과 질산 용액(19.5mmol)의 혼합 용액을 천천히 적가하였다. 0도에서 1시간 교반한 후에, 과량의 얼음물을 넣었다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물(2.3g, 88%)을 얻었다.
제조예 13-2: 2-플루오로-4-메틸-5-니트로-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 13-1에서 얻은 화합물(2.3g, 11.5mmol)을 테트라하이드로퓨란 (30ml)에 녹이고, 0.25M 다이아조메탄 디에틸 에테르 용액(50ml, 12.5mmol)을 서서히 적가하였다. 0도에서 30분 교반한 후, 감압증류하여 표제 화합물(2.4g, 98%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.63 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)
제조예 13-3: 4-((E)-2-디메틸아민-바이닐)-2-플루오로-5-니트로-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 13-2에서 얻은 화합물(2.4g, 11.2mmol)을 디메틸포름아미드(10ml)에 녹였다. N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(1.8ml, 13.4mmol)을 넣고 100도에서 1시간 교반하였다. 과량의 물을 넣고 생성되는 고체를 여과하여 건조시켜 표제 화합물(2.0g, 67%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.54 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 5.97 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.01 (s, 6H)
제조예 13-4: 5-플루오로-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 13-3에서 얻은 화합물(2.0g, 7.5mmol)을 에틸아세테이트(100ml)에 녹였다. 5% 팔라듐/카본(100mg)을 넣고 수소 가스하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 셀라이트에 여과하고 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.3g, 90%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.68 (br s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 3.95 (s, 3H)
제조예 13-5: [5-플루오로-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 11-1~2에 기재된 방법으로, 1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터 대신에 제조예 13-4에서 얻은 화합물(200mg, 1.14mmol)을 이용하여 표제 화합물(74mg, 23%)을 얻었다.
제조예 14-1: 1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터(300mg, 1.71mmol)를 디메틸포름아미드 (7ml)에 녹이고, 0도에서 브로모메틸사이클로헥산(0.5ml, 3.42mmol)과 소듐 하이드라이드(150mg, 3.42mmol)를 천천히 적가한 후에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (150mg, 32%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.29-7.39 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 6.66 (m, 1H), 4.83 (s, 2H), 2.06 (s, 3H)
제조예 14-2: (1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-6-일)-메탄올의 합성
제조예 14-1에서 얻은 화합물(150mg, 0.55mmol)을 테트라하이드로퓨란(10ml)에 녹이고 리튬 알루미늄하이드라이드(200mg, 5.27mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 물(1ml), 6N 소듐 하이드록사이드(1ml)와 물(3ml)을 순차적으로 넣었다. 에틸아세테이트를 넣고 셀라이트로 여과한 후에 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(130mg, 97%)을 얻었다.
제조예 15-1: 7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 7-1~2에 기재된 방법으로, 2-클로로-3-니트로-벤조산 대신에 2-메틸-3-니트로-벤조산(5.0g, 27.6mmol)을 이용하여 표제 화합물(1.4g, 27%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.39 (br s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.79 (s, 3H)
제조예 15-2: 1-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 15-1에서 얻은 7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터(100mg, 0.53mmol)를 다이옥산(1ml)에 녹였다. 1-플루오로-4-아이오도-벤젠(0.12ml, 1.06mmol), 커퍼(I) 아이오다이드(10mg, 0.05mmol), 포타슘 포스페이트 트라이베이직(K3PO4, 236mg, 1.11mmol), 도데칸(0.1ml, 0.05mmol)과 사이클로헥산 1,2-디아민(0.01ml, 0.11mmol)을 적가한 후에 110도에서 18시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(100mg, 67%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.71 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.18-7.25 (m, 3H), 6.67 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)
제조예 15-3: [1-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 15-2에서 얻은 1-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터(100mg, 0.35mmol)를 테트라하이드로퓨란(7ml)에 녹이고 리튬 알루미늄하이드라이드(67mg, 1.76mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 물(1ml), 6N 소듐 하이드록사이드(1ml)와 물(3ml)을 순차적으로 넣었다. 에틸아세테이트를 넣고 셀라이트로 여과한 후에 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(90mg, 100%)을 얻었다.
제조예 16: (7-메틸-1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-일)-메탄올의 합성
제조예 15-2~3에 기재된 방법으로, 1-플루오로-4-아이오도-벤젠 대신에 3-브로모티오펜을 사용하여 표제 화합물(30mg, 23%)을 얻었다.
제조예 17-1: 1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 15-1에서 얻은 7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터(100mg, 0.53mmol)를 디메틸포름아미드(5ml)에 녹이고, 0도에서 벤질브로마이드(0.13ml, 1.06mmol)와 소듐 하이드라이드(46mg, 1.06mmol)를 천천히 적가한 후에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(100mg, 68%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.61 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.17 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)
제조예 17-2: (1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-일)-메탄올의 합성
제조예 17-1에서 얻은 1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터 (100mg, 0.36mmol)를 테트라하이드로퓨란(7ml)에 녹이고 리튬 알루미늄하이드라이드(100mg, 2.63mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 물(1ml), 6N 소듐 하이드록사이드(2ml)와 물(3ml)을 순차적으로 넣었다. 에틸아세테이트를 넣고 셀라이트로 여과한 후에 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(92mg, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.53 (d, 1H), 7.31 (m, 3H), 7.11 (m, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.59 (d, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.73 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.89 (t, 1H)
제조예 18-1: 1-(2-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 1-브로모메틸-2-플루오로-벤젠을 사용하여 표제 화합물(279mg, 94%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.22-7.30 (m 1H), 7.20 (d, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.33 (dd, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
제조예 18-2: [1-(2-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 18-1에서 얻은 화합물(279mg, 1.04mmol)을 사용하여 표제 화합물(161mg, 34%)을 얻었다.
제조예 19-1: 1-(3-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 3-플루오로벤질브로마이드(270mg, 1.45mmol)를 사용하여 표제 화합물(202mg, 94%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.54 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
제조예 19-2: [1-(3-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 19-1에서 얻은 화합물(202mg, 0.682mmol)을 사용하여 표제 화합물(201mg, 100%)을 얻었다.
제조예 20-1: 1-(4-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 4-플루오로벤질클로라이드(189mg, 1.31mmol)를 사용하여 표제 화합물(152mg, 78%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
제조예 20-2: [1-(4-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 20-1에서 얻은 화합물(153mg, 0.51mmol)을 사용하여 표제 화합물(124mg, 90%)을 얻었다.
제조예 21-1: 1-(3,4-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 3,4-디플루오로벤질브로마이드(275mg, 1.33mmol)를 사용하여 표제 화합물(203mg, 97%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.58 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01-7.09 (m, 2H), 6.63-6.68 (m, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
제조예 21-2: [1-(3,4-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 21-1에서 얻은 화합물(203mg, 0.64mmol)을 사용하여 표제 화합물(162mg, 57%)을 얻었다.
제조예 22: [1-(2,6-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-1~2에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 2,6-디플루오로벤질브로마이드를 사용하여 표제 화합물(200mg, 100%)을 얻었다.
제조예 23: [1-(3,5-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-1~2에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 3,5-디플루오로벤질브로마이드(0.2g, 0.99mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.13g, 91%)을 얻었다.
제조예 24: [1-(2,4-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-1~2에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 2,4-디플루오로벤질브로마이드(0.22g, 1.05mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.14g, 94%)을 얻었다.
제조예 25-1: 1-(2-클로로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 2-클로로벤질브로마이드(437mg, 2.13mmol)를 사용하여 표제 화합물(302mg, 91%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.56 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.66 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)
제조예 25-2: [1-(2-클로로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 25-1에서 얻은 화합물(302mg, 0.96mmol)을 사용하여 표제 화합물(275mg, 100%)을 얻었다.
제조예 26-1: 7-메틸-1-(2-메틸-벤질)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 2-메틸벤질브로마이드(393mg, 2.13mmol)를 사용하여 표제 화합물(278mg,89%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.54 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
제조예 26-2: [7-메틸-1-(2-메틸-벤질)-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 26-1에서 얻은 화합물(186mg, 0.63mmol)을 사용하여 표제 화합물(125mg, 100%)을 얻었다.
제조예 27-1: 7-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 3-트라이플루오로메틸-벤질(359mg, 1.50mmol)를 사용하여 표제 화합물(239mg, 92%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.69 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)
제조예 27-2: [7-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 27-1에서 얻은 화합물(239mg, 0.69mmol)을 사용하여 표제 화합물(203mg, 100%)을 얻었다.
제조예 28: [7-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-1~2에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 4-트라이플루오로메틸벤질브로마이드를 사용하여 표제 화합물(488mg, 100%)을 얻었다.
제조예 29-1: 1-(2,6-디메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 2,6-디메틸벤질브로마이드(210mg, 1.06mmol)를 사용하여 표제 화합물(213mg, 91%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.62 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.62 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.24 (s, 6H)
제조예 29-2: [1-(2,6-디메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 29-1에서 얻은 화합물(189mg, 0.61mmol)을 사용하여 표제 화합물(181mg, 99%)을 얻었다.
제조예 30: [1-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-1~2에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 4-메톡시벤질브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 31-1: 1-[3-(티-부틸-디메틸-실아닐옥시멘틸)-벤질]-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 티-부틸-(3-클로로메틸-벤질옥시)-디메틸-실란(1.0g, 3.7mmol)을 사용하여 표제 화합물(800mg, 51%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.55 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.23 (d, 21H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.56 (s, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.01 (s, 6H)
제조예 31-2: 1-(3-하이드록시메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일-카르복실산 메틸의 합성
제조예 31-1에서 얻은 화합물(800mg, 1.9mmol)을 테트라하이드로퓨란(20ml)에 녹였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액(1.7ml, 1.0M)을 넣고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(350mg, 67%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.56 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.18(d, 1H), 6.95(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.57(d, 1H), 5.64(s, 2H), 4.62(d, 2H), 3.86(s, 3H), 2.73(s, 3H),
제조예 31-3: 1-(3-메톡시메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 31-2에서 얻은 화합물(178mg, 0.58mmol)을 테트라하이드로퓨란(10ml)에 녹이고, 0도에서 메틸아오다이드(0.11ml, 1.7mmol)와 소듐 하이드라이드(69mg, 2.9mmol)를 천천히 적가한 후에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(141mg, 75%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.59 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)
제조예 31-4: [1-(3-메톡시메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 31-3에서 얻은 화합물(99.6mg, 0.31mmol)를 사용하여 표제 화합물(90.3mg, 98%)을 얻었다.
제조예 32: [1-(4-메탄설포닐-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-1~2에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 1-브로모메틸-4-메탄설포닐-벤젠을 사용하여 표제 화합물(368mg, 100%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.91 (t, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H)
제조예 33-1: 1-(3-메탄설포닐메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 메탄설폰산 3-메탄설포닐메틸-벤질 에스터를 사용하여 표제 화합물(150mg, 51%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.54 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (s, 3H)
제조예 33-2: [1-(3-메탄설포닐메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 33-1에서 얻은 화합물(150mg, 0.40mmol)을 사용하여 표제 화합물(130mg, 94%)을 얻었다
제조예 34: 1-(4-메탄설포닐메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 메탄설폰산 4-메탄설포닐메틸-벤질 에스터를 사용하여 표제 화합물(250mg, 85%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
제조예 35: [1-(4-메탄설포닐메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 34에서 얻은 화합물(250mg, 0.67mmol)을 사용하여 표제 화합물 (230mg, 100%)을 얻었다.
제조예 36-1: 7-메틸-1-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 메탄설폰산 6-메틸-피리딘-3-일메틸 에스터(1.20g, 5.96mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.38g, 41%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.22 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)
제조예 36-2: [7-메틸-1-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 36-1에서 얻은 화합물을 사용하여 표제 화합물(137mg, 100%)을 얻었다.
제조예 37-1: 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 5-브로모메틸-2-클로로-피리딘(223mg, 1.38mmol)을 사용하여 표제 화합물(178mg, 82%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.16 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)
제조예 37-2: [1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-메틸-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 37-1에서 얻은 화합물을 사용하여 표제 화합물(148mg, 89%)을 얻었다.
제조예 38-1: 7-메틸-1-피라진-2-일메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 메탄설폰산 피라진-2-일메틸 에스터(132mg, 0.70mmol)를 사용하여 표제 화합물(59mg, 41%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.54 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)
제조예 38-2: (7-메틸-1-피라진-2-일메틸-1H-인돌-6-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 38-1에서 얻은 화합물을 사용하여 표제 화합물(39.8mg, 75%)을 얻었다.
제조예 39: (7-메틸-1-피리미딘-4-일메틸-1H-인돌-6-일)-메탄올의 합성
제조예 17-1~2에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 4-브로모메틸-피리미딘(0.74g, 4.26mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.05g, 5%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.18 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.75 (d, 2H), 3.87 (t, 1H), 2.46 (s, 3H)
제조예 40: (7-메틸-1-피리미딘-2-일메틸-1H-인돌-6-일)-메탄올의 합성
제조예 17-1~2에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 2-브로모메틸-피리미딘(0.39g, 2.22mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.09g, 18%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.62 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 2.57 (s, 3H)
제조예 41: 7-메틸-1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 메탄설폰산 5-메틸-피라진-2-일메틸 에스터(144mg, 0.71mmol)를 사용하여 표제 화합물(96mg, 91%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.76 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)
제조예 42: [7-메틸-1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 41에서 얻은 화합물(96mg, 0.33mmol)을 사용하여 표제 화합물(87mg, 100%)을 얻었다.
제조예 43-1: 7-메틸-1-티아졸-4-일메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 4-클로로메틸-티아졸(144mg, 0.85mmol)을 사용하여 표제 화합물(159mg, 86%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.79 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)
제조예 43-2: (7-메틸-1-티아졸-4-일메틸-1H-인돌-6-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 43-1에서 얻은 화합물(108mg, 0.38mmol)을 사용하여 표제 화합물(93mg, 95%)을 얻었다.
제조예 44-1: 7-메틸-1-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 4-클로로메틸-2-메틸-티아졸(152mg, 0.83mmol)을 사용하여 표제 화합물(118mg, 62%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.54 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.62 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
제조예 44-2: [7-메틸-1-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 44-1에서 얻은 화합물(118mg, 0.39mmol)을 사용하여 표제 화합물(91mg, 85%)을 얻었다.
제조예 45: [7-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 4-브로모메틸-피라졸-1-카르복실산?-부틸 에스터(0.75g, 2.89mmol)를 사용하여 얻은 화합물을 메틸렌클로라리드(4ml)에 녹이고 4M 염산 용액을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 감압 증류하여 용매를 제거하고 디메틸포름아미드(6ml)에 녹이고 0도에서 소듐하이드라이드(0.09g, 2.04mmol)와 메틸아이도다이드(0.33g, 2.36mmol)를 가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 에스터 화합물을 얻었다.
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 위에서 얻은 에스터 화합물을 사용하여 표제 화합물(0.06g, 9%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.44 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
제조예 46: (1-벤질-7-클로로-1H-인돌-6-일)-메탄올의 합성
제조예 17-1~2에 기재된 방법으로, 7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터 대신에 7-클로로-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터(300mg, 1.43mmol)을 사용하여 표제 화합물(250mg, 64%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.53 (d, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 1.84 (br t, 1H)
제조예 47-1: 1-벤질-5-플루오로-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 제조예 13-4에서 얻은 화합물(321mg, 1.66mmol)과 벤질브로마이드(569mg, 3.33mmol)를 사용하여 표제 화합물(391mg, 83%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.92 (d, 1H), 7.23-7.30 (m, 5H), 7.08 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)
제조예 47-2: (1-벤질-5-플루오로-1H-인돌-6-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 47-1에서 얻은 화합물(391mg, 1.38mmol)을 사용하여 표제 화합물(352mg, 100%)을 얻었다.
제조예 48-1: 3-아미노-6-플루오로-4-아이오도-2-메틸-벤조산 메틸에스터의 합성
3-아미노-6-플루오로-2-메틸-벤조산 메틸에스터(2.6g, 14.2mmol)를 아세트산 (20ml)에 녹였다. N-아이오도-석시니미드(NIS, 2.53g, 14.2mmol)를 적가한 후, 실온에서 4시간 교반한 후, 감압증류하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(4.06g, 93%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.31 (d, 1H), 3.97 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)
제조예 48-2: 3-아미노-6-플루오로-2-메틸-4-트라이메틸실라닐에티닐-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 48-1에서 얻은 화합물(2.0g, 6.47mmol)을 테트라하이드로퓨란(50ml)에 녹였다. 트라이메틸실릴아세틸렌(0.95ml, 9.7mmol), 커퍼(I) 아이오다이드(25mg, 0.13mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(Pd(Ph3P)2Cl2, 91mg, 0.13mmol)와 트라이에틸아민(2.7ml, 19.4mmol)을 적가한 후에 110도에서 8시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.79mg, 98%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 6.94 (d, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 0.27 (s, 9H)
제조예 48-3: 5-플루오로-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 48-2에서 얻은 화합물(1.54g, 5.51mmol)을 피리딘(40ml)에 녹였다. -15도에서 아세틸클로라이드(3.9ml, 55.1mmol)을 서서히 적가한 후, 서서히 0도까지 반응온도를 올리며 교반하였다. 감압증류한 후, 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 얻은 화합물에 테트라하이드로퓨란(50ml)을 넣고 2N 테트라부틸암모늄 플루오라이드 테트라하이드로퓨란 용액(5.5ml, 11.0mml)을 넣었다. 80도에서 8시간 교반한 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(810mg, 71%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.23 (br s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
제조예 48-4: (1-벤질-5-플루오로-7-메틸-1H-인돌-6-일)-메탄올의 합성
제조예 17-1~2에 기재된 방법으로, 7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터 대신에 제조예 48-3에서 얻은 화합물(200mg, 1.04mmol)을 사용하여 표제 화합물(251mg, 96%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.29 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.82 (m, 2H), 2.57 (s, 3H)
제조예 49-1: 1-벤질-3-플루오로-7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에서 얻은 화합물(258mg, 0.92mmol)과 N-플루오로-2,4,6-트라이메틸피리디늄 트라이플레이트 (321mg, 1.11mmol)를 이용하여 표제 화합물(30mg, 11%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.30-7.36 (m, 3H), 7.00 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.77 (s, 3H)
제조예 49-2: (1-벤질-3-플루오로-7-메틸-1H-인돌-6-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 49-1에서 얻은 화합물(30mg, 0.10mmol)을 사용하여 표제 화합물(27mg, 100%)을 얻었다.
제조예 50-1: 1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터(1.0g, 5.71mmol)를 디메틸포름아미드 (10ml)에 녹이고, 0도에서 메틸아이오다이드(0.53ml, 8.56mmol)와 소듐 하이드라이드(374mg, 8.56mmol)를 천천히 적가한 후에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (600mg, 56%)을 얻었다.
제조예 50-2: 3-벤질-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 50-1에서 얻은 화합물(200mg, 1.06mmol)을 다이옥산(7ml)에 녹였다. 벤질브로마이드(0.25ml, 2.11mmol)와 징크 브로마이드(ZnBr2, 140mg, 0.53mmol)를 넣고, 60도에서 3시간 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물과 2,3-디벤질-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 혼합물을 얻었다.
제조예 50-3: (3-벤질-1-메틸-1H-인돌-5-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 50-2에서 얻은 화합물을 사용하여 표제 화합물과 (2,3-디벤질-1-메틸-1H-인돌-5-일)-메탄올의 혼합물을 얻었다.
제조예 51-1: 3-브로모-1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 50-1에서 얻은 1-메틸-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(200mg, 1.06mmol)를 디메틸포름아미드(5ml)에 녹였다. N-브로모석시니미드(NBS, 208mg, 1.17mmol)를 적가한 후에 0도에서 2시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (250mg, 88%)을 얻었다.
제조예 51-2: 1-메틸-3-o-토릴-1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 51-1에서 얻은 화합물을 디메틸포름아미드(5ml)에 녹였다. 2-메틸페닐보로닉산(102mg, 0.75mmol), 포타슘 포스페이트 트라이베이직(K3PO4, 509mg, 2.40mmol)과 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀(Pd(PPh3)4, 86mg, 0.07mmol)을 적가한 후에 100도에서 8시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(85mg, 81%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.24 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)
제조예 51-3: (1-메틸-3-o-토릴-1H-인돌-5-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 51-2에서 얻은 화합물(85mg, 0.30mmol)을 사용하여 표제 화합물(59mg, 78%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.49 (s, 1H), 7.24-7.42 (m, 6H), 7.06 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
제조예 52-1: 2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 48-1~3에 기재된 방법으로, 3-아미노-6-플루오로-4-아이오도-2-메틸-벤조산 메틸에스터 대신에 3-아미노-4-아이오도-벤조산 메틸에스터(500mg, 1.8mmol)와 트라이메틸실릴아세틸렌 대신에 2-부티-3-일옥시-테트라하이드로-피란을 사용하여 표제 화합물(200mg, 37%)을 얻었다.
제조예 52-2: 1-벤질-2-[2-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 제조예 52-1에서 얻은 화합물(200mg, 0.66mmol)을 사용하여 표제 화합물(240mg, 92%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.01 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.21-7.24 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.57 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.02-4.08 (m, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.67-3.76 (m, 2H), 3.44-3.47 (m, 1H), 3.00 (t, 2H), 1.78-1.80 (m, 1H), 1.66-1.71 (m, 1H), 1.51-1.56 (m, 4H)
제조예 52-3: 1-벤질-2-(2-하이드록시-에틸)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 52-2에서 얻은 화합물(240mg, 0.61mmol)을 에탄올(5ml)에 녹이고 p-톨루엔설폰산(23mg, 0.12mmol)을 넣었다. 실온에서 3시간 교반한 후, 과량의 트라이에틸아민을 넣고 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(160mg, 85%)을 얻었다.
제조예 52-4: 1-벤질-2-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 제조예 52-3에서 얻은 화합물(160mg, 0.52mmol)과 벤질브로마이드 대신에 메틸아이오다이드를 사용하여 표제 화합물(160mg, 94%)을 얻었다.
제조예 52-5: [1-벤질-2-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 52-4에서 얻은 화합물(160mg, 0.49mmol)을 사용하여 표제 화합물(130mg, 90%)을 얻었다.
제조예 53-1: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카로복실산의 합성
1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보나이트릴(120mg, 0.84mmol)을 에탄올(10ml) 에 녹였다. 6N 소듐 하이드록사이드(1.4ml, 8.4mmol)를 넣고 90도에서 18시간 교반하였다. 감암증류한 후, 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(100mg, 74%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMS)-d 6); δ 12.08(brs, 1H),8.11(d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.70(d, 1H), 6.58(d, 1H)
제조예 53-2: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 7-2에 기재된 방법으로, 제조예 53-1에서 얻은 화합물(100mg, 0.62mmol)을 사용하여 표제 화합물(90mg, 82%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.06 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.06 (s, 3H)
제조예 53-3: 1-(4-플루오로-벤질)-1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 제조예 53-2에서 얻은 화합물(90mg, 0.51mmol)과 4-플루오로벤질브로마이드를 사용하여 표제 화합물(100mg, 69%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.01 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 6.98-7.02 (m, 3H), 6.54 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.02 (s, 3H)
제조예 53-4: [1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 53-3에서 얻은 화합물(100mg, 0.35mmol)을 사용하여 표제 화합물(70mg, 77%)을 얻었다.
제조예 54-1: 1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보나이트릴의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보나이트릴(150mg, 01.18mmol)과 벤질브로마이드를 사용하여 표제 화합물(270mg, 97%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.98 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21-7.35 (m, 5H), 6.56 (d, 1H), 5.50 (s, 2H)
제조예 54-2: (1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-메탄올의 합성
제조예 54-1에서 얻은 화합물(270mg, 1.15mmol)을 에탄올(50ml)에 녹였다. 6N 소듐 하이드록사이드(2.0ml, 11.57mmol)를 넣고 90도에서 18시간 교반하였다. 감암증류한 후, 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산을 얻었다.
위에서 얻은 1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산을 메틸렌 클로라이드(20ml)에 녹이고 0.25M 다이아조메탄 디에틸 에테르 용액(5.0ml, 1.38mmol)을 서서히 적가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 감압증류하여 1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 메틸에스터(310mg, 100%)를 얻었다.
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 위에서 얻은 1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 메틸에스터(310mg, 1.15mmol)를 사용하여 표제 화합물(275mg, 99%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.90 (d, 1H), 7.12-7.37 (m, 6H), 6.98 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 3.92 (t, 1H)
제조예 55: 1-벤질-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터와 2-벤질-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터(300mg, 1.7mmol)를 디메틸포름아미드 (7ml)에 녹이고, 0도에서 소듐 하이드라이드(82mg, 1.87mmol)와 벤질브로마이드(0.22ml, 1.87mmol)를 천천히 적가한 후에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류한 후, 관 크로마토그래피로 혼합물을 분리하였다. 1차로 관 크로마토그래피를 통과하는 화합물은 1-벤질-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터(209mg, 46%)이고 2차로 통과하는 2-벤질-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터(160mg, 35%)이었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.82 (q, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d 1H), 7.64 (d, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.29 (d, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
제조예 56: (1-벤질-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 55에서 얻은 1-벤질-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터(209mg, 0.78mmol)를 사용하여 표제 화합물(187mg, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.80 (d, 2H), 1.80 (t, 1H)
제조예 57: (2-벤질-2H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 55에서 얻은 2-벤질-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터(160mg, 0.6mmol)를 사용하여 표제 화합물(143mg, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.39 (br s, 1H)
제조예 58: [1-(4-플루오로-벤질)-1H-인다졸-6-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 4-플루오로벤질클로라이드(1.81g, 12.50mmol)를 사용하여 표제 화합물(870mg, 30%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.02 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.12~7.18 (m, 3H), 6.97 (t, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.82 (d, 2H), 1.90 (t, 1H)
제조예 59: [2-(4-플루오로-벤질)-2H-인다졸-6-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 57에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 4-플루오로벤질클로라이드(1.81g, 12.50mmol)를 사용하여 표제 화합물(580mg, 20%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.87 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7. 61 (d, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.10 (t, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.78 (d, 2H), 1.75 (t, 1H)
제조예 60-1: 1-피리미딘-2-일메틸-1H-인다졸-카복실산 메틸에스터와 2-피리미딘-2-일메틸-1H-인다졸-카복실산 메틸에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터(402mg, 2.3mmol)와 벤질브로마이드 대신에 2-브로모메틸-피리미딘을 사용하여 1차로 관 크로마토그래피를 통과한 화합물인 1-피리미딘-2-일메틸-1H-인다졸-카복실산 메틸에스터(272mg, 44%)와 2차로 통과한 화합물인 2-피리미딘-2-일메틸-1H-인다졸-카복실산 메틸에스터(110mg, 18%)를 얻었다.
제조예 60-2: (1-피리미딘-2-일메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 60-1에서 얻은 1-피리미딘-2-일메틸-1H-인다졸-카복실산 메틸에스터(1.27g, 4.75mmol)를 테트라하이드로퓨란(10ml)과 메탄올(3mL)에 녹이고 2N 수산화나트륨 용액(3ml)을 적가한 후에 2시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액으로 산성화 시키고 에틸아세테이트로 추출하여 마그네슘설페이트로 건조한 다음 감압증류하였다. 테트라하이드로퓨란(15ml)에 녹이고 N-메틸 몰포린(0.50g, 4.95mmmol)과 아이소부틸클로로포메이트(0.62g, 4.54mmol)를 0도에서 천천히 적가한 후 녹지 않는 고체를 여과하여 제거하고 소듐보로하이드라이드(0.31g, 8.26mmol)를 넣고 3시간 동안 교반하였다. 암모늄클로라이드 수용액으로 반응을 종결한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류한 후, 관 크로마토그래피로 혼합물을 분리하여 표제 화합물(0.61g, 62%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.51 (d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.83 (br s, 1H)
제조예 61: (2-피리미딘-2-일메틸-2H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 60-2에 기재된 방법으로, 제조예 60-1에서 얻은 2-피리미딘-2-일메틸-1H-인다졸-카복실산 메틸에스터를 사용하여 표제 화합물(131mg, 24%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.67 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.70 (d, 2H), 2.61 (br t, 1H)
제조예 62: (1-피라진-2-일메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 2-브로모메틸피라진(1.40g, 8.09mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.40g, 23%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.54 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.84 (d, 2H), 1.82 (t, 1H)
제조예 63: [1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인다졸-6-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로 벤질브로마이드 대신에 메탄설폰산 5-메틸-피라진-2-일메틸 에스터(2.4g, 12.08mmol)를 사용하여 표제 화합물(760mg, 28%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.39 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.92 (t, 1H)
제조예 64: [2-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-2H-인다졸-6-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 57에 기재된 방법으로 벤질브로마이드 대신에 메탄설폰산 5-메틸-피라진-2-일메틸 에스터(2.4g, 12.08mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.78g, 19%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.43 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.77 (d, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.84 (t, 1H)
제조예 65: (1-피리미딘-4-일메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 4-클로로메틸-피리미딘(0.66g, 5.12mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.13g, 22%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.11 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.87 (br s, 1H)
제조예 66: (2-피리미딘-4-일메틸-2H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 57에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 4-클로로메틸-피리미딘(0.66g, 5.12mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.03g, 5%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.18 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 2.09 (br s, 1H)
제조예 67: (1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 3-브로모메틸-피리딘을 사용하여 표제 화합물(406mg, 60%)을 얻었다.
제조예 68: (2-피리딘-3-일메틸-2H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 57에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 3-브로모메틸-피리딘을 사용하여 표제 화합물(237mg, 35%)을 얻었다.
제조예 69: [1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-1H-인다졸-6-일]-메탄올의 합성
제조예 45에 기재된 방법으로, 7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터 대신에 1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터(0.56g, 3.19mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.16g, 20%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.94 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (brs, 1H)
제조예 70: (1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로 1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터(0.18g, 0.99mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.15g, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, MeOD); δ 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.75 (s, 2H),
제조예 71: (1-메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 메틸아이오다이드(0.93g, 6.52mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.15g, 28%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.59 (br s, 1H)
제조예 72: (1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 2-브로모-프로판(1.42g, 11.55mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.19g, 17%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.87 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.39 (br s, 1H), 1.53 (d, 6H)
제조예 73: (2-아이소프로필-2H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 57에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 2-브로모-프로판(1.42g, 11.55mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.14g, 12%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.82 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 1.59 (d, 6H)
제조예 74: (1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 브로모메틸-사이클로프로판(1.46g, 10.84mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.16g, 15%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.16 (d, 2H), 3.50 (br s, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)
제조예 75-1: (1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 1-클로로-2-메틸-프로판(1.16g, 12.5mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.70g, 29%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.81 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.11 (d, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.86 (t, 1H), 0.91 (d, 6H)
제조예 75-2: (2-아이소부틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 57에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 1-클로로-2-메틸-프로판(1.16g, 12.5mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.69g, 29%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.13(d, 2H), 3.30 (br s, 1H), 2.39 (m, 1H), 0.90 (d, 6H)
제조예 76: (1-사이클로펜틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 사이클로펜틸브로마이드(1.69g, 11.36mmol)를 사용하여 표제 화합물(481mg, 88%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.86 (d, 2H), 2.16-2.21 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 2H)
제조예 77: (1- 사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 사이클로펜틸메틸 메탄설포네이트(4.05g, 22.7mmol)를 사용하여 표제 화합물(1.13g, 67%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.58 (br s, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.60 (m, 4H), 1.50 (m, 2H), 1.30 (m, 2H)
제조예 78: [1-(2,2-디메틸-프로필)-1H-인다졸-6-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 네오펜틸아이오다이드(844mg, 4.26mmol)를 사용하여 표제 화합물(270mg, 56%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.98 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.85 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.76 (t, 1H), 1.03 (s, 9H)
제조예 79-1: [1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-인다졸-5-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(0.88g, 5.0mmol)와 메탄설폰산 2-메탄설포닐-에틸 에스터(2.02g, 10.0mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.20g, 16%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.05 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 4.86 (t, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.71 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.70 (t, 1H)
제조예 79-2: [1-(3-메탄설포닐-프로필)-1H-인다졸-5-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1.0g, 5.15mmol)와 메탄설포닉산 3-메탄설포닐-프로필 에스터(1.4g, 10.3mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.49g, 36%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.02 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.49 (pent, 2H)
제조예 80: [1-(2-메톡시-에틸)-1H-인다졸-5-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(0.88g, 5.0mmol)와 1-브로모-2-메톡시-에탄(0.7ml, 7.5mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.56g, 54%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 2H), 4.79 (d, 2H), 4.55 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.67 (t, 1H)
제조예 81: [1-(3-메톡시-프로필)-1H-인다졸-5-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(0.88g, 5.0mmol)와 메탄설포닉산 3-메톡시-프로필 에스터(1.26g, 7.5mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.60g, 54%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 4.79 (d, 2H), 4.49 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.27 (t, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.71 (t, 1H)
제조예 82: [1-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-1H-인다졸-6-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 벤질브로마이드 대신에 3-메틸-3-옥시테인메탄설포네이트(768mg, 4.26mmol)를 사용하여 표제 화합물(297mg, 89%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.77 (d, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 2.74 (br s, 1H), 1.23 (s, 3H)
제조예 83-1: 5-아미노-2-플루오로-4-메틸-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 13-2에서 얻은 화합물(2.4g, 11.3mmol)을 메탄올(100ml)에 녹였다. 10% 팔라듐/카본(100mg)을 넣고 수소 가스하에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 셀라이트에 여과하고 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(2.0g, 97%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.19 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54 (br s, 2H), 2.18 (s, 3H)
제조예 83-2: 1-아세틸-5-플루오로-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 83-1에서 얻은 화합물(1.83g, 10 mmol)을 클로로포름(50ml)에 녹인 후 0도로 냉각하여 아세트산무수물(2.36ml, 25mmol)을 가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 아세트산칼륨(0.29g, 3mmol)과 아이소펜틸 나이트라이트(2.69ml, 20mmol)를 가한 후 70도로 온도를 가열하여 16시간 교반하였다. 상온으로 온도를 식혀서 디클로로메탄으로 묽힌 후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 씻어주고 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 필터한 여액을 감압증류한 후, 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.77g, 33%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 9.00 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)
제조예 83-3: 5-플루오로-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 83-2에서 얻은 화합물(664mg, 2.81mmol)을 테트라하이드로퓨란(8ml)과 메탄올(4ml)에 녹인 후 1M 수산화나트륨 수용액 3.4ml를 가하여 10분 교반하였다. 반응용액을 0도로 냉각하여 1N 염산 수용액으로 산성화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류한 후, 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(484mg, 89%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 10.30 (br s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.98 (s, 3H)
제조예 84: (1-벤질-5-플루오로-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 83-3에서 얻은 화합물(388mg, 2.0mmol)을 사용하여 표제 화합물(233mg, 45%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.43-7.13 (m, 7H), 5.59 (s, 2H), 4.84 (d, 2H), 1.89 (t, 1H)
제조예 85: (5-플루오로-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 83-3에서 얻은 화합물(243mg, 1.3mmol)과 벤질브로마이드 대신에 아이소부틸클로라이드를 사용하여 표제 화합물(78mg, 73%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.95 (d, 2H), 3.28 (s, 1H), 2.25-2.36 (m, 1H), 0.89 (d, 6H)
제조예 86-1: 4-에틸-3-니트로-벤조산의 합성
4-에틸-벤조산(15g, 100mmol)을 진한 황산(80ml)에 녹이고 0도에서 진한 질산(40ml)을 천천히 적가하며 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 가하고 생성된 고체를 필터 후, 건조하여 표제 화합물(20g, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.62 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 3.01 (m, 2H), 1.39 (q, 3H)
제조예 86-2: 4-에틸-3-니트로-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 86-1에서 얻은 화합물을 염산을 가한 메탄올(200ml)에 녹이고 20시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 식힌 후 감압증류하여 메탄올을 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(12.30g, 59%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.49 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.95 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)
제조예 86-3: 3-아미노-4-에틸-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 86-2에서 얻은 화합물을 메탄올(100ml)에 녹이고 팔라듐(1.25g)과 수소를 이용하여 반응하고 셀라이트 패드를 이용하여 필터한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(9.75g, 93%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.34 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (br s, 2H), 2.56 (q, 2H), 1.27 (t, 3H)
제조예 86-4: 3-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 86-3에서 얻은 화합물을 클로로포름(50ml)에 녹이고 포타슘 아세테이트(6.4g, 65.28mmol)를 가하고 0도로 냉각하였다. 아세틱언하이드라이드(16.7g, 163.2mmol)를 천천히 적가한 후 반응 용액에 클로로포름(100ml)을 넣어 희석시키고 아이소아밀나이트라이트(12.8g, 108.8mmol)를 천천히 적가한 후 18시간 동안 환류 교반하였다. 상온으로 식힌 후 감압증류하여 용매를 제거하고 디클로로메탄에 녹이고 소금물로 씻어주었다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류한 후 테트라하이드로퓨란(100ml)에 녹이고 6N 수산화나트륨(20ml)을 가하고 2시간 동안 교반 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(5.90g, 48%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.18 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
제조예 87: (1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 86-4에서 얻은 화합물(0.50g, 2.63mmol)과 1-클로로-2-메틸-프로판(0.48g, 5.26mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.40g, 60%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.58 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.03 (d, 2H), 3.07 (br s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 0.88 (d, 6H)
제조예 88: (2-아이소부틸-3-메틸-2H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 57에 기재된 방법으로, 제조예 86-4에서 얻은 화합물(0.50g, 2.63mmol)과 벤질브로마이드 대신에 1-클로로-2-메틸-프로판(0.48g, 5.26mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.11g, 18%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.52 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 3.44 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 89-1: 1-(5-브로모-2-하이드록시-페닐)-3-메틸-부탄-1-온의 합성
1-브로모-4-메톡시-벤젠(5.0g, 26.7mmol)을 디클로로메탄(100ml)에 녹였다. 0도에서 알루미늄클로라이드(5.3g, 40.0mmol)를 넣고 5분 동안 교반한 후, 아이소발레릴 클로라이드(4.9ml, 40.0mmol)를 서서히 적가하였다. 실온에서 8시간 교반한 후, 2N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(3.0g, 44%)을 얻었다.
제조예 89-2: 5-브로모-3-아이소부틸-벤조[d]아이소옥사졸의 합성
제조예 89-1에서 얻은 화합물(2.0g, 7.8mmol)에 7N 암모니아 메탄올 용액(10ml)을 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세척하여 건조시켰다.
얻은 노란색 화합물(1.6g, 6.2mmol)을 테트라하이드로퓨란(20ml)에 녹였다. N-클로로석시니미드(NCS, 1.3g, 9.7 mmol)와 포타슘 카보네이트(1.7g, 12.3mmol)를 넣고 실온에서 8시간 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.2g, 60%)을 얻었다.
제조예 89-3: 3-아이소부틸-벤조[d]아이소옥사졸-5-카르보나이트릴의 합성
제조예 89-2에서 얻은 5-브로모-3-아이소부틸-벤조[d]아이소옥사졸(1.2g, 4.7mmol)을 디메틸포름아미드(30ml)에 녹였다. 징크 사이나이드(ZnCN2, 0.73g, 6.2mmol)과 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀(Pd(PPh3)4, 0.55g, 0.4mmol)을 적가한 후에 100도에서 8시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(56mg, 6%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3): δ 8.04 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 2.89 (d, 2H), 2.16-2.34 (m, 1H), 1.04 (d, 6H)
제조예 89-4: (3-아이소부틸-벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 54-2에 기재된 방법으로, 제조예 89-3에서 얻은 화합물(56mg, 0.28mmol)을 이용하여 표제 화합물(40mg, 69%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.64 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.82 (d, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.00 (d, 6H)
제조예 90; (1-벤질-1H-인돌-5-일)-메탄올의 합성
제조예 17-1~2에 기재된 방법으로, 7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터 대신에 1H-인돌-5-카르복실산 메틸에스터(350mg, 2.0mmol)를 이용하여 표제 화합물(444mg, 93%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.64 (s, 1H), 7.07-7.33 (m, 8H), 6.55 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.76 (d, 2H), 1.51 (t, 1H)
제조예 91: (1-벤질-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르발데히드(970mg, 4.11mmol)를 사용하여 표제 화합물(755mg, 77%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.03 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.23-7.39 (m, 5H), 7.18 (d, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.78 (d, 2H), 1.64 (t, 1H)
제조예 92: (2-벤질-2H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 57에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르발데히드(548mg, 2.32mmol)를 사용하여 표제 화합물(322mg, 58%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 6H), 5.56 (s, 2H), 4.74 (d, 2H), 2.17 (br s, 1H)
제조예 93: (1-펜에틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터와 (2-브로모-에틸)-벤젠을 사용하여 표제 화합물(630mg, 44%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.11-7.24 (m, 4H), 7.11 (m, 2H), 4.76 (d, 2H), 4.59 (t, 3H), 3.22 (t, 2H)
제조예 94: (1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1g, 5.68mmol)와 2-브로모메틸-피리딘 하이드로브로마이드(4.31g, 17.04mmol)를 사용하여 표제 화합물(222mg, 84%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.47 (dd, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.08-7.12 (m, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.13 (br s, 1H)
제조예 95: (1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(0.88g, 5.0mmol)와 3-브로모메틸-피리딘(1.52g, 6.0mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.42g, 35%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.56 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48-7.32 (m, 3H), 7.20 (dd, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 1.83 (br s, 1H)
제조예 96: (1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1.5g, 8.51mmol)와 아이소프로필아이오다이드(2.17g, 12.77mmol)를 사용하여 표제 화합물(866mg, 99%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (dd, 2H), 4.83-4.86 (m, 1H), 4.78 (d, 2H), 1.70 (br t, 1H), 1.59 (d, 6H)
제조예 97: (1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터와 1-아이오도-2-메틸-프로판을 사용하여 표제 화합물(600mg, 52%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.97 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.40 (dd, 2H), 4.78 (d, 2H), 4.16 (d, 2H), 2.34 (m, 1H), 0.91 (d, 6H)
제조예 98: [1-(3-메틸-부틸)-1H-인다졸-5-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(0.88g, 5.0mmol)와 1-브로모-3-메틸-부탄(1.8ml, 15.0mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.49g, 45%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.97 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 4.78 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 1.82 (q, 2H), 1.66 (t, 1H), 1.58 (m, 1H), 0.97 (d, 6H)
제조예 99: (1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터와 브로모메틸-사이클로프로판(0.84g, 6.24mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.59g, 51%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.94 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.25 (d, 2H), 2.26 (br s, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.38 (m, 2H)
제조예 100: (1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1g, 5.68mmol)와 사이클로펜틸브로마이드(1.22ml, 11.36mmol)를 사용하여 표제 화합물(212mg, 42%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.28-7.41 (m, 2H), 4.83-4.91 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.45 (br s, 1H), 2.06-2.10 (m, 4H), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H)
제조예 101: (1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1g, 5.68mmol)와 사이클로펜틸메탄설포네이트(2.02g, 11.36mmol)를 사용하여 표제 화합물(549mg, 53%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.16-7.36 (m, 2H), 4.73 (d, 2H), 4.22 (d, 2H), 3.45 (t, 1H), 2.44-2.54 (m, 1H), 1.45-1.63 (m, 6H), 1.26-1.29 (m, 2H)
제조예 102: (1-사이클로헥실메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(0.88g, 5.0mmol)와 브로모메틸사이클로헥산(2.1ml, 15.0mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.53g, 44%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.97 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 4.79 (d, 2H), 4.20 (d, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.77-1.53 (m, 5H), 1.28-0.96 (m, 5H)
제조예 103: [1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1H-인다졸-5-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1g, 5.68mmol)와 메탄설폰산 테트라하이드로퓨란-2일메틸 에스터(2.52g, 11.36mmol)를 사용하여 표제 화합물(533mg, 40%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.90 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.67 (d, 2H), 4.94-4.52 (m, 1H), 4.34 (d, 2H), 4.23-4.26 (m, 1H), 3.61-3.67 (m, 3H), 1.58-1.70 (m, 3H)
제조예 104: [1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-1H-인다졸-5-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터와 메탄설폰산 테트라하이드로퓨란-3일메틸 에스터(1.12g, 6.24mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.87g, 60%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.97 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.33 (d, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.72 (m, 1H)
제조예 105: [2-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-2H-인다졸-5-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 57에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터와 메탄설폰산 테트라하이드로퓨란-3일메틸 에스터(1.12g, 6.24mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.38g, 26%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.85 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.94 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.70 (m, 1H)
제조예 106: [1-(2-에톡시-에틸)-1H-인다졸-5-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터와 1-클로로-2-에톡시-에탄을 사용하여 표제 화합물(670mg, 54%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.98 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.55 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.42 (q, 2H), 1.09 (t, 3H)
제조예 107: [2-(2-에톡시-에틸)-2H-인다졸-5-일]-메탄올의 합성
제조예 55, 57에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터와 1-클로로-2-에톡시-에탄을 사용하여 표제 화합물(280mg, 22%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.02 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.57 (t, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.46 (q, 2H), 1.14 (t, 3H)
제조예 108-1: 4-플루오로-3-포밀-벤조나이트릴의 합성
제조예 89-3에 기재된 방법으로, 5-브로모-2-플루오로-벤즈알데하이드(10.15g, 50mmol)을 사용하여 표제 화합물(4.54g, 61%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.35 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.35 (t, 1H)
제조예 108-2: 4-플루오로-3-포밀-벤조나이트릴의 합성
제조예 108-1에서 얻은 화합물(4.54g, 30.44mmol)을 테트라하이드로퓨란(100ml)에 녹이고 2M 아이소부틸마그네슘브로마이드 디에틸 에테르 용액(15.98ml, 31.96mmol)을 0도에서 천천히 적가하였다. 온도를 상온으로 올려서 1시간 교반하여주고 다시 0도로 냉각하여 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 종결하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.67g, 26%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.85 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 5.09 (m, 1H), 2.02 (d, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.49 (m, 1H), 0.98 (d, 3H), 0.96 (d, 3H)
제조예 108-3: 4-플루오로-3-(3-메틸-부티릴)-벤조나이트릴의 합성
제조예 7-5에 기재된 방법으로, 제조예 108-2에서 얻은 화합물(1.67g, 8.04mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.56g, 95%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.16 (dd, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 2.85 (dd, 2H), 2.27 (m, 1H), 0.99 (d, 6H)
제조예 108-4: 3-아이소부틸-1-메틸-1H-인다졸-5-카르보나이트릴의 합성
제조예 108-3에서 얻은 화합물(513mg, 2.5mmol)을 테트라하이드로퓨란(10ml)에 녹이고 메틸하이드라진 황산염(378mg, 2.63mmol)과 6M 수산화나트륨 수용액(0.88ml, 5.25mmol)을 적가하고 16시간 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(473mg, 89%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.05 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.83 (d, 2H), 2.13 (m, 1H), 0.98 (d, 6H)
제조예 108-5: (3-아이소부틸-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 54-2에 기재된 방법으로, 제조예 108-4에서 얻은 화합물(473mg, 2.22mmol)을 사용하여 표제 화합물(475mg, 98%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.64 (s, 1H), 7.42-7.30 (m, 2H), 4.79 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.82 (d, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.65 (t, 1H), 0.98 (d, 6H)
제조예 109-1: 3,5-디메틸-4-니트로-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 86-2에 기재된 방법으로, 3,5-디메틸-4-니트로-벤조산(5.3g, 27.15mmol)을 사용하여 표제 화합물(5.80g, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.82 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.35 (s, 6H)
제조예 109-2: 4-아미노-3,5-디메틸-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 86-3에 기재된 방법으로, 제조예 109-1에서 얻은 화합물(5.80g, 27.15mmol)을 이용하여 표제 화합물(4.40g, 90%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.66 (s, 2H), 3.98 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.19 (s, 6H)
제조예 109-3: 7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 86-4에 기재된 방법으로, 제조예 109-2에서 얻은 화합물(4.40g, 24.55mmol)을 이용하여 표제 화합물(3.80g, 82%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 10. 40 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)
제조예 110: (1-벤질-7-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(500mg, 2.63mmol)를 사용하여 표제 화합물(111mg, 17%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.17 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15-7.23 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (dd, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.65 (br t, 2H), 3.21 (br s, 1H), 2.52 (s, 3H)
제조예 111: (2-벤질-7-메틸-2H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 57에 기재된 방법으로, 7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(500mg, 2.63mmol)를 사용하여 표제 화합물(395mg, 60%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.73 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 4H), 7.16-7.20 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.62 (br t, 2H), 3.33 (br s, 1H), 2.62 (s, 3H)
제조예 112: (1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1g, 5.26mmol)와 아이소부틸클로라이드(1.46ml, 15.78mmol)를 사용하여 표제 화합물(282mg, 25%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.87 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.90 (br s, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.10-2.22 (m, 1H), 0.86 (d, 6H)
제조예 113: (2-아이소부틸-7-메틸-2H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 57에 기재된 방법으로, 7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1g, 5.26mmol)와 아이소부틸클로라이드(1.46ml, 15.78mmol)를 사용하여 표제 화합물(478mg, 42%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.77 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.64 (br t, 3H), 4.04 (d, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.21-2.29 (m, 1H), 0.82 (d, 6H)
제조예 114: (1-이아소프로필-7-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1g, 5.26mmol)와 아이소부틸아이오다이드(1.58ml, 15.78mmol)를 사용하여 표제 화합물(357mg, 33%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.98 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.16-5.22 (m, 1H), 4.73 (d, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.59 (d, 6H)
제조예 115: (1-사이클로펜틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1g, 5.26mmol)와 사이클로펜틸브로마이드(1.69ml, 15.78mmol)를 사용하여 표제 화합물(146mg, 12%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.18-5.39 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 2.91 (br s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 2H)
제조예 116: (1- 사이클로펜틸메틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1g, 5.26mmol)와 사이클로펜틸메틸메탄설포네이트(1.88g, 10.52mmol)를 사용하여 표제 화합물(406mg, 45%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.93 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.74 (d, 2H), 4.50 (d, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.42-2.48 (m, 1H), 1.53-1.67 (m, 6H), 1.34-1.37 (m, 2H)
제조예 117-1: (5-브로모-2-플루오로-페닐)-메탄올의 합성
5-브로모-2-플루오로-벤즈알데하이드(5.0g, 24.36mmol)를 테트라하이드로퓨란 (100ml)에 녹이고 3M 메틸마그네슘브로마이드 테트라하이드로퓨란 용액(10.26ml, 30.78mmol)를 0도에서 3분간 천천히 적가하였다. 30분후 반응물을 포화 탄산수소나트륨에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 여과한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(3.3g, 61%)을 얻었다.
제조예 117-2: 5-(브로모-2-플로오로-페닐)-에타논의 합성
제조예 117-1에서 얻은 화합물(3.3g, 15.07mmol)을 디클로로메탄(20ml)에 녹인 후 피리디늄 클로로크로메이트(3.9g, 18.08mmol)를 넣었다. 실온에서 16시간 교반후 셀라이트를 넣고 여과하였다. 여액을 감압증류한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(2.3g, 70%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.98 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 2.63 (d, 3H)
제조예 117-3: 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸의 합성
제조예 117-2에서 얻은 화합물(2.3g, 1060mmol)을 에틸렌글라이콜(10ml)에 녹인 후 하이드라진(2.57ml, 53.00mmol)을 넣고 160도로 압력튜브에서 16시간 동안 환류 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고 물로 씻어준 후 감압증류하고 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.5g, 67%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.77 (br s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 2.56 (s, 3H)
제조예 117-4: 5-브로모-1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸과 5-브로모-2-아이소부틸-3-메틸-2H-인다졸의 합성
제조예 117-3에서 얻은 화합물(1.5g, 7.11mmol)을 디메틸포름아미드(20ml)에 녹이고, 0도에서 소듐 하이드라이드(340mg, 8.53mmol)와 아이소부틸 아이오다이드(2.45ml, 21.32mmol)를 천천히 적가한 후에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류한 후, 관 크로마토그래피로 혼합물을 분리하였다. 1차로 관 크로마토그래피를 통과하는 화합물은 5-브로모-1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸(1.16g, 61%)이고 2차로 관 크로마토그래피를 통과하는 화합물은 5-브로모-2-아이소부틸-3-메틸-2H-인다졸(0.39g, 21%)이었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.78 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.05 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 0.90 (d, 6H)
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.71 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.11 (d, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (m, 1H), 0.94 (d, 6H)
제조예 117-5: 1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸-5-카르보나이트릴의 합성
제조예 117-4에서 얻은 5-브로모-1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸(1.16g, 4.34mmol)을 디메틸포름아미드(30ml)에 녹였다. 징크 시아나이드(0.66g, 5.64mmol)와 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀(0.50g, 0.43mmol)을 넣고 100도에서 8시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(580mg, 63%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.04 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 0.91 (d, 6H)
제조예 117-6: 1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 117-5에서 얻은 화합물(580mg, 2.72mmol)을 에탄올(50ml)에 녹였다. 6N 소듐 하이드록사이드(2.27ml, 13.60mmol)를 넣고 90도에서 18시간 교반하였다. 감암증류한 후, 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산을 얻었다.
위에서 얻은 1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산을 메틸렌 클로라이드(20ml)에 녹이고 0.25M 다이아조메탄 디에틸 에테르 용액(13.05ml, 3.25mmol)을 서서히 적가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 감압증류하여 표제 화합물(670mg, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.43 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 118: (1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 117-6에서 얻은 화합물(670mg, 2.72mmol)을 테트라하이드로퓨란(20ml)에 녹이고 리튬 알루미늄하이드라이드(114mg, 2.99mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 물(1ml), 6N 소듐 하이드록사이드(1ml)와 물(3ml)을 순차적으로 넣었다. 에틸아세테이트를 넣고 셀라이트로 여과한 후에 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (590mg, 99%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.61 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.10 (d, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 0.91 (d, 6H)
제조예 119-1: N-(4-브로모-2,5-디메틸-페닐)-아세트아미드의 합성
N-(2,5-디메틸-페닐)-아세타미드(5.0g, 30.6mmol)를 디클로로메탄(250ml)과 메탄올(100ml)의 혼합용액에 녹이고 벤질-트라이메틸-암모늄 디브로모클로라이드(11.6g, 33.7mmol)를 적가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 감암증류하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 N-(4-브로모-2,5-디메틸-페닐)-아세트아미드(7.0g, 94%)를 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, DMSO-d 6 ); δ 9.28)brs, 1H), 7.36(s, 1H), 7.34(s, 1H), 2.21(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.00(s, 3H)
제조예 119-2: 5-브로모-6-메틸-1H-인다졸의 합성
제조예 86-4에 기재된 방법으로, 제조예 119-1에서 얻은 화합물(7.0g, 28.9mmol)을 이용하여 표제 화합물(4.1g, 67%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.97 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 2.53 (s, 3H)
제조예 119-3: 5-브로모-1-아이소부틸-6-메틸-1H-인다졸의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 제조예 119-2에서 얻은 화합물(2.11g, 10mmol)과 1-브로모-2-메틸-프로판(2.3ml, 20mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.45g, 54%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.91 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.12 (d, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 119-4: 1-아이소부틸-6-메틸-1H-인다졸-5-카르보나이트릴의 합성
제조예 89-3에 기재된 방법으로, 제조예 119-3에서 얻은 화합물(1.45g, 5.42mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.81g, 70%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.15 (d, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 0.93 (d, 6H)
제조예 120: (1-아이소부틸-6-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
54-2에 기재된 방법으로, 제조예 119-4에서 얻은 화합물(0.81g, 3.8mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.54g, 65%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.92 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.14 (d, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (m, 1H), 1.53 (t, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 121: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르보나이트릴의 합성
5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘(2.0g, 10.1mmol)을 디메틸포름아미드(50ml)에 녹였다. 징크 사이나이드(ZnCN2, 2.4g, 20.2mmol)와 팔라듐 테트라키스트라이페닐포스핀(Pd(PPh3)4, 1.3g, 1.0mmol)을 적가한 후에 100도에서 3시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 122: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 121에서 얻은 화합물을 에탄올(100ml)에 녹이고 6N 소듐 하이드록사이드(17ml, 102mmol)를 넣었다. 100도에서 3일간 교반한 후에 감압증류하였다. 1 N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다.
얻은 화합물을 테트라하이드로퓨란(400ml)에 녹이고, 0.25M 다이아조메탄 디에틸 에테르 용액(30ml, 7.5mmol)을 서서히 적가하였다. 0도에서 30분 교반한 후, 감압증류하여 표제 화합물(1.2g, 67%)을 얻었다.
제조예 123: (1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄올의 합성
제조예 17-1~2에 기재된 방법으로, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터(0.25g, 1.42mmol)와 벤질브로마이드(0.27g, 1.56mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.13g, 37%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.35 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.19 ~ 7.31 (m, 6H), 6.48 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 1.82 (brs, 1H)
제조예 124: (1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터(0.25g, 1.42mmol)와 1-클로로-2-메틸-프로판(0.39g, 4.26mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.1g, 33%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.08 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 125-1: 4-벤질아민-3-니트로-벤조산 메틸에스터의 합성
4-플루오로-3-니트로-벤조산(2.0g, 10.8mmol)을 에탄올(100ml)에 녹이고 벤질아민(1.3ml, 11.9mmol)을 넣었다. 100도에서 3시간 교반한 후에 감압증류하였다.
얻은 화합물을 테트라하이드로퓨란(100ml)에 녹이고, 0.25M 다이아조메탄 디에틸 에테르 용액(48ml, 11.9mmol)을 서서히 적가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 감압증류하여 표제 화합물(1.8g, 58%)을 얻었다.
제조예 125-2: 3-아미노-4-벤질아민-벤조산 메틸에스터의 합성
제조예 125-1에서 얻은 화합물(1.8g, 6.3mmol)을 에틸아세테이트와 메탄올 혼합용액(2/1, 100ml)에 녹였다. 10% 팔라듐/카본(200mg)을 넣고 수소 가스하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응완결 후에, 셀라이트로 여과하고 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.6g, 99%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.55 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (m, 4), 7.28 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.39 (d, 2H), 4.31 (brs, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.27 (brs, 2H)
제조예 125-3: 1-벤질-1H-벤조트라이아졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 125-2에서 얻은 3-아미노-4-벤질아민-벤조산 메틸에스터(500mg, 2.0mmol)를 메탄올(40ml)에 녹였다. 1N 염산 용액(30ml)을 넣은 후, 소듐 나이트라이트(NaNO2,148mg)를 넣고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응완결 후, 감압증류하고 포화 소듐 바이카보네이트 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(320mg, 60%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.84 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 5.91 (s, 2H), 4.00 (s, 3H)
제조예 125-4: (1-벤질-1H-벤조트라이아졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 125-3에서 얻은 화합물(470mg, 1.76mmol)을 사용하여 표제 화합물(394mg, 94%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.29-7.36 (m, 5H), 5.96 (s, 2H), 5.32 (t, 1H), 4.62 (d, 2H)
제조예 126-1: 1-벤질-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 125-2에서 얻은 3-아미노-4-벤질아민-벤조산 메틸에스터(500mg, 2.0mmol)를 톨루엔(50ml)에 녹였다. 트라이에틸오소포메이트(0.65ml, 4.0mmol)와 p-톨루엔설폰산(50mg)을 넣었다. 120도에서 2시간 교반한 후에 감압증류하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(250mg, 47%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ8.55 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)
제조예 126-2: (1-벤질-1H-벤조이미다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 126-1에서 얻은 화합물(480mg, 1.80mmol)을 이용하여 표제 화합물(333mg, 78%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.37 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.16 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.10 (t, 1H), 4.56 (d, 2H)
제조예 127-1: 1-벤질-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 125-2에서 얻은 3-아미노-4-벤질아민-벤조산 메틸에스터(2.38g, 8.8mmol)를 톨루엔(50ml)에 녹였다. 트라이포스젠(2.87g, 9.7mmol)을 넣었다. 120도에서 2시간 교반한 후에 감압증류하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리한 후 디메틸포름아미드(10ml)에 녹이고 포타슘카보네이트(1.4g, 10.4mmol)와 메틸아이오다이드(1.5g, 104mmol)를 천천히 적가하고 2시간 교반한 후에 감압증류하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(2.30g, 90%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.78 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.50 (s, 3H)
제조예 127-2: 1-벤질-5-하이드록시메틸-3-메틸-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 127-1에서 얻은 화합물(0.68g, 2.30mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.54g, 88%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.31 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.70 (d, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.76 (t, 1H)
제조예 128-1: 3-아이소부틸-3H-벤조트라이아졸-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 125-1~3에 기재된 방법으로, 4-플루오로-3-니트로-벤조산 대신에 3-플루오로-4-니트로-벤조산과 벤질아민 대신에 아이소부틸아민을 사용하여 표제 화합물(1.18g, 32%)을 얻었다.
제조예 128-2: (3-아이소부틸-3H-벤조트라이아졸-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 128-1에서 얻은 화합물을 이용하여 표제 화합물(950mg, 79%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.01 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.90 (d, 2H), 4.43 (d, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.01 (t, 1H), 0.97 (d, 6H)
제조예 129-1: 5-브로모-2-플루오로-피리딘-3-카르발데히드의 합성
디이소프로필아민(2.6ml, 25mmol)을 테트라하이드로퓨란(100ml)에 녹였다. 0도에서 2.5M 부틸리튬 테트라하이드로퓨란 용액(10ml, 25mmol)을 서서히 적가한 후에 1분 동안 교반하였다. -78도에서 5-브로모-플루오로-2-피리딘(4.0g, 22.7mmol)의 테트라하이드로퓨란(20ml) 용액을 서서히 적가한 후, 30분 동안 교반하였다. 에틸 포메이트(2.8ml, 34mmol)를 서서히 적가한 후에 -78도에서 10분간 교반하였다. 반응완결 후, 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(4.1g, 88%)을 얻었다.
제조예 129-2: 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘의 합성
제조예 129-1에서 얻은 5-브로모-2-플루오로-피리딘-3-카르발데히드(4.1g, 20mmol)를 에탄올(50ml)에 녹였다. 하이드라진 하이드레이트(5.0ml, 100mmol)를 넣고 100도에서 8시간 교반한 후, 감압증류하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.8g, 40%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 11.29 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H)
제조예 129-3: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 117-4~6에 기재된 방법으로, 제조예 129-2에서 얻은 화합물(2.0g, 10.10mmol)을 이용하여 표제 화합물(1.38g, 59%)을 얻었다.
제조예 130: (1-아이소부틸-1H-피라졸[3,4-b]피리딘-5-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 129-3에서 얻은 화합물(1.38g, 5.93mmol)을 이용하여 표제 화합물(950mg, 79%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.55 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 4.84 (d, 2H), 4.33 (d, 2H), 2.41 (m, 1H), 1.83 (t, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 131-1: 1-벤질-1H-인돌-4-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터 대신에 1H-인돌-4-카르복실산 메틸에스터(370mg, 2.1mmol)를 사용하여 표제 화합물(560mg, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.91 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.25-7.32 (m, 4H), 7.16~7.23 (m, 2H), 7.07 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)
제조예 131-2: (1-벤질-1H-인돌-4-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 131-1에서 얻은 화합물(560mg, 2.11mmol)을 사용하여 표제 화합물(500mg, 99%)을 얻었다.
제조예 132-1: [1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-4-일]-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 11-1에 기재된 방법으로, 1H-인돌-6-카르복실산 메틸에스터 대신에 1H-인돌-4-카르복실산 메틸에스터(300mg, 1.7mmol)를 사용하여 표제 화합물(280mg, 55%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.96 (d, 1H), 7.17-7.31 (m, 5H), 7.11 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)
제조예 132-2: [1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-4-일]-메탄올의 합성
제조예 11-2에 기재된 방법으로, 제조예 132-1에서 얻은 화합물(280mg, 0.94mmol)을 사용하여 표제 화합물(150mg, 63%)을 얻었다.
제조예 133-1: 1-벤질-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-4-카르복실산 메틸에스터(200mg, 1.13mmol)와 벤질브로마이드(0.15ml, 1.24mmol)를 사용하여 표제 화합물(160mg, 53%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.54 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.17 (dd, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)
제조예 133-2: (1-벤질-1H-인다졸-4-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 133-1에서 얻은 화합물(160mg, 0.60mmol)을 사용하여 표제 화합물(140mg, 100%)을 얻었다.
제조예 134-1: 2-벤질-2H-인다졸-4-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-4-카르복실산 메틸에스터(200mg, 1.13mmol)와 벤질브로마이드(0.15ml, 1.24mmol)를 사용하여 표제 화합물(100mg, 33%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.44 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.30-7.37 (m, 6H), 5.63 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
제조예 134-2: (2-벤질-2H-인다졸-4-일)-메탄올의 합성
제조예 57에 기재된 방법으로, 제조예 134-1에서 얻은 화합물(100mg, 0.38mmol)을 사용하여 표제 화합물(90mg, 100%)을 얻었다.
제조예 135-1: 1-(4-플루오로-벤질)-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-4-카르복실산 메틸에스터(300mg, 1.70mmol)와 4-플루오로벤질브로마이드(0.22ml, 1.84mmol)를 사용하여 표제 화합물(200mg, 41%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.59 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.07 (s, 3H)
제조예 135-2: [1-(4-플루오로-벤질)-1H-인다졸-4-일]-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 135-1에서 얻은 화합물(200mg, 0.70mmol)을 사용하여 표제 화합물(190mg, 100%)을 얻었다.
제조예 136-1: 2-(4-플루오로-벤질)-2H-인다졸-4-카르복실산 메틸에스터 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-4-카르복실산 메틸에스터(300mg, 1.70mmol)와 4-플루오로벤질브로마이드(0.22ml, 1.84mmol)를 사용하여 표제 화합물(160mg, 33%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.44 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.02-7.07 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
제조예 136-2: [2-(4-플루오로-벤질)-2H-인다졸-4-일]-메탄올의 합성
제조예 57에 기재된 방법으로, 제조예 136-1에서 얻은 화합물(160mg, 0.56mmol)을 사용하여 표제 화합물(150mg, 100%)을 얻었다.
제조예 137-1: 1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-4-카르복실산 메틸에스터(798mg, 4.53mmol)와 메탄설폰산 5-메틸-피라진-2-일메틸 에스터(1.0g, 4.99mmol)를 사용하여 표제 화합물(580mg, 45%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.56 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)
제조예 137-2: [1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일]-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 137-1에서 얻은 화합물(580mg, 2.05mmol)을 사용하여 표제 화합물(522mg, 100%)을 얻었다.
제조예 138-1: 2-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-2H-인다졸-4-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-4-카르복실산 메틸에스터(798mg, 4.53mmol)와 메탄설폰산 5-메틸-피라진-2-일메틸 에스터(1.0g, 4.99mmol)를 사용하여 표제 화합물(250mg, 20%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.60 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
제조예 138-2: [2-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-2H-인다졸-4-일]-메탄올의 합성
제조예 57에 기재된 방법으로, 제조예 138-1에서 얻은 화합물(250mg, 0.89mmol)를 사용하여 표제 화합물(225mg, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.42 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.93 (br s, 2H), 2.56 (s, 4H)
제조예 139: 1-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-6-카르발데히드의 합성
제조예 6-1~3에 기재된 방법으로, 1H-인돌-카르복실산 메틸에스터와 1-플루오로-4-아이오도-벤젠을 이용하여 표제 화합물을 얻었다.
제조예 140: (1-벤질-3-클로로-1H-인돌-6-일)-메탄올의 합성
제조예 3에서 얻은 1-벤질-3-클로로-1H-인돌-6-카르발데히드(177mg, 0.66mmol)를 테트라하이드로퓨란과 메탄올 혼합용액(1/1, 20ml)에 녹였다. 0도에서 소듐보로하이드라이드(37mg. 1.0mmol)을 넣고 30분 동안 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(120mg, 67%)을 얻었다.
제조예 141: (1-피라진-2-일메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-메탄올의 합성
제조예 54-1~2에 기재된 방법으로, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보나이트릴 (170mg, 0.96mmol)과 2-브로모메틸-피라진(332mg, 1.92mmol)을 사용하여 표제 화합물(140mg, 60%)을 얻었다
제조예 142-1: 1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보나이트릴의 합성
제조예 17-1에 기재된 방법으로, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르보나이트릴 (300mg, 2.1mmol)과 1-클로로-2-메틸-프로판(0.86ml, 8.8mmol)을 사용하여 표제 화합물(370mg, 89%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.96 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.11 (d, 2H), 2.17-2.31 (m, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 142-2: (1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-메탄올의 합성
제조예 54-2에 기재된 방법으로, 제조예 142-1에서 얻은 화합물(370mg, 1.86mmol)을 사용하여 표제 화합물(360mg, 88%)을 얻었다.
제조예 143: (1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 3-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터(0.50g, 2.63mmol)와 2-브로모-프로판(0.49g, 3.95mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.25g, 49%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.62 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.80 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.82 (br s, 1H), 1.57 (d, 6H)
제조예 144: (1-이이소프로필-7-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 7-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(1g, 5.26mmol)와 아이소부틸아이오다이드(1.58ml, 15.78mmol)를 사용하여 표제 화합물(357mg, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.98 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.16-5.22 (m, 1H), 4.73 (d, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.59 (d, 6H)
제조예 145: (1-아이소부틸-1H-인다졸-4-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-4-카르복실산 메틸에스터(500mg, 2.84mmol)와 아이소부틸클로라이드(0.6ml, 5.68mmol)를 사용하여 표제 화합물(257mg, 44%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.13 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 5.03 (d, 2H), 4.19 (d, 2H), 2.30-2.40 (m, 1H), 1.84 (br t, 1H), 0.93 (d, 6H)
제조예 146: 1-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-6-카르복실산 메틸에스터와 메탄설폰산 6-메틸-피리딘-3-일메틸 에스터를 사용하여 표제 화합물(324mg, 26%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.52 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)
제조예 147: [1-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-6-일]-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 146에서 얻은 화합물(324mg, 1.15mmol)을 사용하여 표제 화합물(72.2mg, 24%)을 얻었다.
제조예 148: (1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-메탄올의 합성
제조예 118에 기재된 방법으로, 1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터 대신에 1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-카르복실산 메틸에스터(680mg, 2.93mmol)를 사용하여 표제 화합물(540mg, 90%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.63 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 4.78 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.56 (d, 6H)
제조예 149: 3-(2-플루오로-4-하이드록시-페닐)-프로판산 에틸에스터의 합성
WO 2012/011125에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.02 (m, 1H), 6.51 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.13 (q, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.25 (t, 3H)
제조예 150: 3-(4-하이드록시-페닐)-부티릭산 에틸에스터의 합성
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(2012), 1267~1270에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.08 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.22 (m, 1H), 2.52 (q, 2H), 1.27 (d, 3H), 1.20 (t, 3H)
제조예 151: 3-(4-하이드록시-페닐)-펜타노익산 에틸에스터의 합성
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(2012), 1267~1270에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.04 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 4.70 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.46-2.66 (m, 2H), 1.47-1.73 (m, 2H), 1.14 (t, 3H), 0.78 (t, 3H)
제조예 152: 2-(4-하이드록시-페닐)- 사이클로프로판카르복실산 메틸에스터의 합성
(E)-3-(4-벤질옥시-페닐)-아크릴산 벤질에스터(3.5g, 8.7mmol)를 테트라하이드로퓨란(100ml)에 녹였다. 0도에서 팔라듐(II) 아세테이트(100mg, 0.45mmol)를 넣고 0.25M 다이아조메탄 디에틸에테르 용액(150ml, 37.5mmol)을 서서히 적가하였다. 0도에서 3시간 동안 교반한 후, 아세트산(0.1ml)을 넣고 10분 교반하였다. 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 2-(4-벤질옥시-페닐)-사이클로프로판카르복실산 벤질에스터를 얻었다.
얻은 2-(4-벤질옥시-페닐)-사이클로프로판카르복실산 벤질에스터을 디클로로메탄(40ml)에 녹이고 트라이플루오로아세트산(20ml)을 넣었다. 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 감압증류하였다. 테트라하이드로퓨란(100ml)에 녹이고 0.25M 다아조메탄 디에틸에테르 용액(50ml, 12.5mmol)을 넣었다. 0도에서 30분 교반한 후, 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.72g, 43%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 6.98 (dd, 2H), 6.74 (dd, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.46-2.51 (m, 1H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.22-1.29 (m, 1H)
제조예 153-1: 3-[4-(티-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-3-하이드록시-프로판산 에틸에스터의 합성
4-(티-부틸-디메틸-실라닐옥시)-벤잘데히드(2.0g, 8.5mmol)를 테트라하이드로퓨란(100ml)에 녹이고 징크(1.1g, 16.8mmol)과 커퍼(I) 아이오다이드(80mg, 0.4mmol)를 넣었다. 80도에서 에틸 브로모아세테이트(1.4ml, 12.8mmol)를 1시간 동안 서서히 적가하였다. 반응이 완료된 후, 포화 암모늄클로라이드 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.5g, 54%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.03(d, 2H), 6.62(d, 2H), 4.88(m, 1H), 4.00(q, 2H), 2.99(d, 1H), 2.55(m, 2H), 1.07(t, 3H), 0.79(s, 9H), 0.01(s, 6H)
제조예 153-2: 3-[4-(티-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-3-메톡시-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 153-1에서 얻은 화합물(700mg, 2.2mmol)을 톨루엔(30ml)에 녹였다. 메틸아이오다이드(1.3ml, 22.0mmol)과 실버옥사이드(1.2g, 5.2mmol)를 넣고 8시간 동안 환류 교반하였다. 셀라이트로 여과한 후, 감암증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(470mg, 63%)을 얻었다.
제조예 153-3: 3-(4-하이드록시-페닐)-3-메톡시-프로판산 에틸에스터의 합성
제조예 153-2에서 얻은 화합물(470mg, 1.4mmol)을 테트라하이드로퓨란(30ml)에 녹이고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(786mg, 2.8mmol)를 넣고 1시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 소듐클로라이드로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(260mg, 83%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.05 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.45-4.52 (m, 1H), 3.95-4.18 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.72-2.81 (m, 1H), 2.45-2.59 (m, 1H), 1.10 (t, 3H)
제조예 154: 3-시아노-3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 에틸에스터의 합성
WO 2005/086661에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.21 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.07-4.25 (m, 3H), 2.95-3.01 (m, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 1.23 (t, 3H)
제조예 155: (S)-3-(4-하이드록시-페닐)-헥스-4-이노익산 메틸에스터의 합성
WO 2009/054479와 WO 2005/086661에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.22(d, 2H), 6.77(d, 2H), 5.11(s, 1H), 4.04(m, 1H), 3.67(s, 3H), 2.70(m, 2H), 1.82(s, 3H)
제조예 156: 3-(4,5-디하이드로-아이소옥사졸-3-일)-3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터의 합성
US 8,003,648 B2 예6(합성법 6-1~10)에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.06 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.07 (t, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.23 (dd, 1H), 2.83 (m, 2H)
제조예 157: (S)-3-(4-하이드록시-페닐)-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산 메틸에스터의 합성
US 8,003,648 B2 예6(합성법 6-8)에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.27 (s, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.56 (t, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.32 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H)
제조예 158: (6-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일)-아세트산 메틸에스터의 합성
WO 2012/011125에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 6.97 (d, 1H), 6.32-6.64 (m, 2H), 5.07 (br s, 1H), 4.75 (t, 1H), 4.15-4.28 (m, 1H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H)
제조예 159: (5-하이드록시-인단-1-일)-아세트산 메틸에스터의 합성
Organic & Biomolecular Chemistry 2011, 9, 4570 에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.03 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.17 (q, 2H), 3.51 (m, 1H), 2.76-2.92 (m, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.33-2.43 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.27 (t, 3H)
제조예 160: (7-하이드록시-크로만-4-일)-아세트산 메틸에스터의 합성
Organic & Biomolecular Chemistry 2011, 9, 4570 에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 6.97 (d, 1H), 6.37 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.14-4.17 (m, 4H), 3.27 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 1.26 (t, 3H)
제조예 161: (6-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아세트산 메틸에스터의 합성
Organic & Biomolecular Chemistry 2011, 9, 4570 에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.04 (d, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 3H), 2.47 (dd, 1H), 1.66-1.89 (m, 4H), 1.26 (t, 3H)
제조예 162-1: 3-메틸-인다졸-1,6-다이카르복실산 1-티-부틸 에스터-6-메틸 에스터의 합성
제조예 86-4에서 얻은 화합물(3.8g, 20mmol)을 아세토나이트릴(40ml)에 녹인 후 4-(다이메틸아미노)피리딘(0.49g, 4mmol)과 트라이에틸아민(3.07ml, 22mmol)을 넣었다. 다이-티-부틸 다이카르보네이트(5.24g, 24mmol)를 아세토나이트릴(20ml)에 녹여서 천천히 적가하고 16시간 교반하였다. 반응 완결 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 1N 염산 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(4.48g, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H -NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.82 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.69 (d 1H), 3.97 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.74 (s, 9H)
제조예 162-2: 3-브로모메틸-인다졸-1,6-다이카르복실산 1-티-부틸 에스터 6-메틸 에스터의 합성
제조예 162-1에서 얻은 화합물(2.9g, 10mmol)을 다이클로로에탄(50ml)에 녹였다. N-브로모석시니미드(NBS, 1.96g, 11mmol)와 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)(0.33g, 2mmol)을 적가하여 16시간 환류교반하였다. 상온으로 식혀서 감압증류하여 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(2.13g, 58%)을 얻었다.
NMR: 1H -NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.86 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.92 (d 1H), 4.80 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.75 (s, 9H)
제조예 162-3: 3-메톡시메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 162-2에서 얻은 화합물(1.11g, 3mmol)을 메탄올(30ml)에 녹였다. 트라이에틸아민(0.42ml, 3mmol)을 적가하여 16시간 환류교반하였다. 상온으로 식혀서 감압증류하여 용매를 제거한 후 물을 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 디클로로메탄과 헥산을 이용하여 생성된 고체를 여과하였다. 헥산으로 세척하여 건조시켜 표제 화합물(0.5g, 76%)을 얻었다.
NMR: 1H -NMR(500HMz, CDCl3); δ 11.0 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (d 1H), 4.89 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)
제조예 162-4: (1-아이소부틸-3-메톡시메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 162-3에서 얻은 화합물(164mg, 0.745mmol)과 아이소부틸아이오다이드(0.13ml, 1.118mmol)를 사용하여 표제 화합물(90mg, 49%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.78 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.85 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 1.74 (t, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 163-1: 1-아이소부틸-1H-인다졸-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터(250mg, 1.42mmol)와 아이소부틸아이오다이드(0.33ml, 2.84mmol)를 사용하여 표제 화합물(57mg, 57%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 4.21 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.32-2.36 (m, 1H), 0.91 (d, 6H)
제조예 163-2: 3-플루오로-1-아이소부틸-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터의 합성
1-아이소부틸-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터(188mg, 0.81mmol)를 아세토나이트릴(8ml)에 녹였다. 셀렉트플루오르(429mg, 1.21mmol)와 아세트산(1.5ml)을 넣고 100도에서 1시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(98.3mg, 48%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.75 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 3.99 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 0.84 (d, 6H)
제조예 163-3: (3-플루오로-1-아이소부틸-1H-인다졸-4-일)-메탄올의 합성
제조예 163-2에서 얻은 화합물(98.3mg, 0.39mmol)을 테트라하이드로퓨란(5ml)에 녹이고 리튬 알루미늄하이드라이드(16.4mg, 0.43mmol)를 적가하였다. 실온에서 30분 교반한 후, 물(1ml), 6N 소듐 하이드록사이드(1ml)와 물(3ml)을 순차적으로 넣었다. 에틸아세테이트를 넣고 셀라이트로 여과한 후에 감압증류하여 표제 화합물(64.7mg, 75%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.34 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.02 (d, 2H), 3.99 (d, 2H), 2.27-2.30 (m, 1H), 1.92 (t, 1H), 0.91 (d, 6H)
제조예 164-1: 1-아이소프로필-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터(176mg, 1.0mmol)와 아이소프로필아이오다이드(0.15ml, 1.5mmol)을 사용하여 표제 화합물(116mg, 53%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.47 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.68 (d, 6H)
제조예 164-2: (1-아이소프로필-1H-인다졸-4-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 164-1에서 얻은 화합물(116mg, 0.531mmol)을 사용하여 표제 화합물(96mg, 95%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.14 (s, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 5.02 (d, 2H), 4.86 (m, 1H), 1.76 (t, 1H), 1.59 (d, 6H)
제조예 165-1: 3-에톡시메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 162-3에 기재된 방법으로, 제조예 162-2에서 얻은 화합물(1.11g, 3.0mmol)과 에탄올(30ml)을 사용하여 표제 화합물(0.25g, 36%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 10.13 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93-7.83 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.61 (q, 2H), 1.25 (t, 3H)
제조예 165-2: (3-에톡시메틸-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 165-1에서 얻은 화합물(125mg, 0.533mmol)과 아이소부틸아이오다이드(0.1ml, 0.800mmol)를 사용하여 표제 화합물(92mg, 65%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.81 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.85 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.56 (q, 2H), 2.34 (m, 1H), 1.74 (t, 1H), 1.22 (t, 3H), 0.92 (d, 6H)
제조예 166-1: 3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터의 합성
1-아이소부틸-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터(98mg, 0.42mmol)를 아세토나이트릴(5ml) 에 녹였다. N-클로로석시니미드(NCS, 62mg, 0.46mmol)를 넣고 80도에서 1시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물(112mg, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.13 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 166-2: (3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-4-일)-메탄올의 합성
제조예 118에 기재된 방법으로, 3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터(112mg, 0.42mmol)를 사용하여 표제 화합물(100mg, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ7.34 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.17 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.00 (t, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 167-1: 3-아이소프로폭시메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 162-3에 기재된 방법으로, 제조예 162-2에서 얻은 화합물(369mg, 1.0mmol)과 아이소프로판올(30ml)을 사용하여 표제 화합물(136mg, 55%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 10.06 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 1.24 (d, 6H)
제조예 167-2: (1-아이소부틸-3-아이소프로폭시메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 167-1에서 얻은 화합물(136mg, 0.548mmol)과 아이소부틸아이오다이드(0.1ml, 0.822mmol)를 사용하여 표제 화합물(85mg, 56%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.81 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.84 (d, 2H), 4.12 (d, 2H), 3.72 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.74 (t, 1H), 1.21 (d, 6H), 0.92 (d, 6H)
제조예 168-1: 3-플루오로-1-아이소프로필-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 163-2에 기재된 방법으로, 제조예 164-1에서 얻은 화합물(146mg, 0.669mmol)을 사용하여 표제 화합물(103mg, 65%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.83 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 1.54 (d, 6H)
제조예 168-2: (3-플루오로-1-아이소프로필-1H-인다졸-4-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 168-1에서 얻은 화합물(103mg, 0.436mmol)을 사용하여 표제 화합물(75mg, 82%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.36 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.02 (d, 2H), 4.71 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.51 (d, 6H)
제조예 169-1: 1H-인다졸-7-카르복실산 메틸 에스터의 합성
2-아미노-3-메틸-벤조산 메틸 에스터(4.5g, 27mmol)를 클로로포름(100ml)에 녹인 후 0도로 냉각하여 아세트산무수물(7.7ml, 81mmol)과 아세트산칼륨(3.2g, 32mmol)을 넣고 50도에서 12시간 교반하였다. 아이소펜틸 나이트라이트(7.3ml, 54mmol)를 가한 후 70도로 온도를 가열하여 12시간 교반하였다. 상온으로 온도를 식혀서 디클로로메탄으로 묽힌 후 포화 탄산수소나트륨 용액으로 씻어주고 무수 마그네슘설페이트로 건조하였다. 필터한 여액을 감압증류한 후, 테트라하이드로퓨란(50ml)에 녹인 후 6M 수산화나트륨 수용액 4.8ml를 가하여 1시간 교반하였다. 1N 염산 수용액으로 산성화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류한 후, 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(4.6g, 96%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 11.3 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.03 (s, 3H)
제조예 169-2: 3-브로모-1H-인다졸-7-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 169-1에서 얻은 1H-인다졸-7-카르복실산 메틸 에스터(2.0g, 11mmol)를 아세토나이트릴(50ml)에 녹였다. N-브로모석시니미드(NBS, 2.0g, 11mmol)를 적가한 후에 100도에서 2시간 교반하였다. 감압증류한 후 잔류물을 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물 (720mg, 25%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 11.2 (br s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.03 (s, 3H)
제조예 169-3: 3-브로모-1-메틸-1H-인다졸-7-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 제조예 169-2에서 얻은 3-브로모-1H-인다졸-7-카르복실산 메틸 에스터(720mg, 2.82mmol)와 메틸아이오다이드(0.26ml, 4.23mmol)를 사용하여 표제 화합물(500mg, 66%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)
제조예 169-4: (3-브로모-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 169-3에서 얻은 화합물(425mg, 1.579mmol)을 사용하여 표제 화합물(375mg, 98%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.59 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 5.02 (d, 2H), 4.36 (s, 3H), 1.78 (t, 1H)
제조예 170-1: 3-포밀-7-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 15-1에서 얻은 7-메틸-1H-인돌-6-카르복실산 메틸 에스터(2.0g, 10.6mmol)를 물(50ml)과 테트라하이드로퓨란(100ml)에 녹이고 소듐 나이트라이트(3.6g, 52.8mmol)를 넣은 후, 0도에서 1N 염산 수용액(63ml)을 천천히 적가하였다. 실온에서 12시간 교반한 후, 에틸아세테이트를 넣고 추출한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물(750mg, 32%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, DMSO-d6); δ 10.18 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
제조예 170-2: 3-포밀-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 제조예 170-1에서 얻은 화합물(400mg, 1.83mmol)과 아이소부틸아이오다이드(0.32ml, 2.75mmol)를 사용하여 표제 화합물(310mg, 60%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.64 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.00 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.81 (br s, 1H). 0.94 (d, 6H)
제조예 170-3: 3-하이드록시메틸-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 170-2에서 얻은 화합물(300mg, 1.09mmol)을 테트라하이드로퓨란(10ml)에 녹이고, 0도에서 소듐 보로하이드라이드(62mg, 1.64mmol)를 넣은 후, 실온에서 30분 교반하였다. 암모늄클로라이드 수용액으로 반응을 종결한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류한 후, 관 크로마토그래피로 혼합물을 분리하여 표제 화합물(230mg, 76%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.64 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 5.00 (d, 2H), 4.36 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.81 (br s, 1H), 0.94 (d, 6H)
제조예 170-4: 1-아이소부틸-3-메톡시메틸-7-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 제조예 170-3에서 얻은 화합물(220mg, 0.83mmol)과 메틸아이오다이드(0.1ml, 15.9mmol)를 사용하여 표제 화합물(237mg, 98%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.59 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 0.94 (d, 6H)
제조예 170-5: (1-아이소부틸-3-메톡시메틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 170-4에서 얻은 화합물(230mg, 0.79mmol)을 사용하여 표제 화합물(100mg, 48%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.64 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.85 (d, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 0.91 (d, 6H)
제조예 171-1: 1-부틸-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터(800mg, 4.54mmol)와 부틸아이오다이드(1.04ml, 9.08mmol)를 사용하여 표제 화합물(379mg, 36%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.48 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 4.43 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.29-1.36 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)
제조예 171-2: (1-부틸-1H-인다졸-4-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 171-1에서 얻은 화합물(72mg, 0.31mmol)을 사용하여 표제 화합물(56mg, 88%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.13 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.12 (dd, 1H), 5.04 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 1.77 (t, 1H), 1.29-1.39 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)
제조예 172: (1-부틸-3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-메탄의 합성
제조예 163-2, 3에 기재된 방법으로, 제조예 171-1에서 얻은 화합물(306.5mg, 1.32mmol)과 셀렉트플루오르(701mg, 1.98mmol)를 사용하여 표제 화합물(73.6mg, 25%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.38 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.03 (d, 2H), 4.21 (t, 2H), 1.93 (t, 1H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.30-1.35 (m, 2H), 0.93 (t, 3H)
제조예 173-1: 1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터(800mg, 4.54mmol)와 클로로메틸사이클로프로판(0.84ml, 9.08mmol)을 사용하여 표제 화합물(353mg, 34%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.49 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 4.32 (d, 2H), 4.02 (s, 3H), 1.33 (m, 1H), 0.57-0.62 (m, 2H), 0.40-0.44 (m, 2H)
제조예 173-2: (1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-4-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 173-1에서 얻은 화합물(77mg, 0.33mmol)을 사용하여 표제 화합물(65.2mg, 98%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.14 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H), 7.14 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 1.35 (m, 1H), 0.56-0.61 (m, 2H), 0.40-0.44 (m, 2H)
제조예 174: (1-사이클로프로필메틸-3-플루오로-1H-인다졸-4-일)-메탄올의 합성
제조예 163-2 및 3에 기재된 방법으로, 제조예 173-1에서 얻은 화합물(276mg, 1.2mmol)과 셀렉트플루오르(638mg, 1.8mmol)를 사용하여 표제 화합물(89.4mg, 34%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.38 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 5.04 (d, 2H), 4.10 (d, 2H), 1.69 (br s, 1H), 1.29 (m, 1H), 0.56-0.60 (m, 2H), 0.37-0.41 (m, 2H)
제조예 175-1: 3-클로로-1H-인다졸-7-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 12-1에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-7-카르복실산 메틸 에스터(176mg, 1.0mmol)를 사용하여 표제 화합물(126mg, 60%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 11.03 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 4.08 (s, 3H)
제조예 175-2: (3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 175-1에서 얻은 화합물(126mg, 0.598mmol)과 아이오도메탄(0.056ml, 0.897mmol)을 사용하여 표제 화합물(66mg, 56%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.33 (s, 3H), 1.78 (t, 1H)
제조예 176-1: 1-아이소프로필-3-피라졸-1-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 3-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터와 아이소프로필브로마이드를 사용하여 얻은 화합물(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터, 1.0g, 4.31mmol)을 디클로로에탄(30ml)에 녹이고 N-브로모석시니미드(0.84g, 4.74mmol)와 2,2’아조비스(2-메틸프로피오나이트릴)(0.14g, 0.86mmol)을 넣고 2시간 동안 환류교반하였다. 상온으로 식히고 감압 하에서 용매를 제거한 후 관 크로마토그래피로 분리하여 얻은 화합물(3-브로모메틸-1-아이소프로필-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터, 0.85g, 2.73mmol)을 아세톤(30ml)에 녹이고 피라졸(0.18g, 2.73mmol)과 세슘카보네이트(1.06g, 3.28mmol)를 가하고 50도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압 증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.37g, 29%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.16 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.91 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.61 (d, 6H)
제조예 176-2: (1-아이소프로필-3-피라졸-1-일메틸-1H-인다졸-6-일)메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로 제조예 176-1에서 얻은 1-아이소프로필-3-피라졸-1-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터(0.37g, 1.24mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.30g, 90%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.54 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.83 (d, 2H), 1.59 (d, 6H)
제조예 177-1: 1-메틸-1H-인다졸-7-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 1H-인다졸-7-카르복실산 메틸 에스터(400mg, 2.27mmol)와 메틸아이오다이드(0.28ml, 4.54mmol)를 사용하여 표제 화합물(165mg, 38%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ8.05 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.98 (s, 3H)
제조예 177-2: (3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-메탄올의 합성
제조예 163-2 및 3에 기재된 방법으로, 제조예 177-1에서 얻은 화합물(114.4mg, 0.6mmol)과 셀렉트플루오르(320mg, 0.9mmol)를 사용하여 표제 화합물(40mg, 37%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.62 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.98 (d, 2H), 4.21 (s, 3H), 1.74 (t, 1H)
제조예 178-1: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보나이트릴의 합성
4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]-피리딘(1.0g, 6.55mmol)을 디메틸포름아미드(20ml)에 녹였다. 징크 시아나이드(ZnCN2, 0.77g, 6.55mmol)와 [1,1’비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II){PdCl2(dppf), 1.3g, 1.0mmol}을 적가한 후에 100도에서 3시간 교반하였다. 반응 완결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압 증류 후 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.85g, 91%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.17 (br s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.76 (d, 1H)
제조예 178-2: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 122에 기재된 방법으로, 제조예 178-1에서 얻은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르보나이트릴(0.85g, 5.94mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.73g, 70%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.34 (br s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.03 (s, 3H)
제조예 178-3: (1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 178-2에서 얻은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 메틸 에스터(0.20g, 1.14mmol)와 아이소부틸아이오다이드(0.31g, 1.70mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.19g, 72%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.29 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.08 (d, 2H), 2.50 (br s, 1H), 2.29 (m, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 179-1: 3-포밀-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터의 합성
1H-인돌-4-카르복실산 메틸 에스터(2.17g, 12.39mmol)를 물(120ml)과 테트라하이드로퓨란(60ml)에 녹이고 소듐 나이트라이트(4.48g, 61.95mmol)를 넣은 후, 0도에서 1N 염산 수용액 (74ml)을 천천히 적가하였다. 실온에서 12시간 교반한 후, 에틸아세테이트를 넣고 추출한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물(2.31g, 91%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.69 (s, 1H), 7.95 (dd, 2H), 7.54 (dd, 1H), 4.03 (s, 3H)
제조예 179-2: 3-메틸-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 179-1에서 얻은 화합물(1g, 4.9mmol)과 p-톨루엔설포닉산(121.1mg, 0.64mmol), p-톨루엔설포닐 하이드라자이드(1.19g, 6.37mmol), 설포레인(11.2ml)을 디메틸포름아미드(11ml)에 녹이고 100도에서 1시간 교반하였다. 실온으로 식힌 후, 소듐사이아노보로하이드라이드(1.84g, 29.4mmol)를 넣고 30분 교반한 후, 100도에서 3시간 교반하였다. 반응 완결 후, 실온으로 식힌 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(897mg, 96%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 10.2 (br s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)
제조예 179-3: (1-부틸-3-메틸-1H-인다졸-4-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 179-2에서 얻은 화합물(200mg, 1.05mmol)과 부틸아이오다이드(0.24ml, 2.1mmol)를 사용하여 표제 화합물(31mg, 14%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.28 (dd, 2H), 7.07 (dd, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.26 (t, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.65 (t, 1H), 1.23-1.37 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)
제조예 180-1: 2-플루오로-3-(1-하이드록시-펜틸)-벤조나이트릴의 합성
N,N-디아이소프로필아민(1.47ml, 10.5mmol)을 테트라하이드로퓨란(10ml)에 녹였다. -30도에서 2.5M 부틸리튬 헥산용액(4.2ml, 10.5mmol)을 서서히 적가한 후에 30분 동안 교반하였다. 2-플루오로벤조나이트릴(1.06ml, 10mmol)을 테트라하이드로퓨란(20ml)에 녹여서 -78도로 냉각한 후 위에서 만든 LDA용액을 서서히 적가하여 2시간 동안 교반하였다. 펜탄알(1.26ml, 12mmol)을 적가한 후에 0도까지 서서히 온도를 올려주어 1시간 동안 교반하였다. 반응완결 후, 포화 염화암모늄 수용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(0.58g, 28%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.77 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.27 (t 1H), 5.06 (m, 1H), 1.92 (d, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.45-1.27 (m, 4H), 0.90 (t, 3H)
제조예 180-2: 2-플루오로-3-펜타노일-벤조나이트릴의 합성
제조예 6-3에 기재된 방법으로, 제조예 180-1에서 얻은 화합물(0.58g, 2.799mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.5g, 86%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.09 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 2.98 (m, 2H), 1.74~1.67 (m, 2H), 1.45~1.35 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)
제조예 180-3: 3-부틸-1-메틸-1H-인다졸-7-카르보나이트릴의 합성
제조예 180-2에서 얻은 화합물(496mg, 2.417mmol)을 디메틸설폭사이드(15ml)에 녹이고 메틸하이드라진 황산염(383mg, 2.659mmol)과 포타슘카보네이트(1.0g, 7.251mmol)를 적가하여 100도에서 16시간 동안 교반하였다. 상온으로 식혀서 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(355mg, 69%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.90 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.31 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 1.80~1.72 (m, 2H), 1.47~1.37 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)
제조예 180-4: 3-부틸-1-메틸-1H-인다졸-7-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 122에 기재된 방법으로, 제조예 180-3에서 얻은 화합물(355mg, 1.664mmol)을 사용하여 표제 화합물(381mg, 93%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.91 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.95 (t, 2H), 1.81~1.72 (m, 2H), 1.47~1.38 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)
제조예 180-5: (3-부틸-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 180-4에서 얻은 화합물(381mg, 0.547mmol)을 사용하여 표제 화합물(332mg, 98%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.65 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.31 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 1.82~1.72 (m, 2H), 1.70 (t, 1H), 1.48~1.38 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)
제조예 181-1: 2-플루오로-3-(1-하이드록시-3-메틸-부틸)-벤조나이트릴의 합성
제조예 180-1에 기재된 방법으로, 2-플루오로벤조나이트릴(1.06ml, 10mmol)과 3-메틸부탄알(1.29ml, 12mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.51g, 25%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.78 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.27 (t 1H), 5.14 (m, 1H), 1.87 (d, 1H), 1.82-1.66 (m,2H), 1.51 (m, 1H), 0.99 (d, 3H), 0.97 (d, 3H)
제조예 181-2: 2-플루오로-3-(3-메틸-부티릴)-벤조나이트릴의 합성
제조예 6-3에 기재된 방법으로, 제조예 181-1에서 얻은 화합물(0.51g, 2.461mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.47g, 94%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.07 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 2.86 (dd, 2H), 2.26 (m, 1H), 0.99 (d, 6H)
제조예 181-3: 3-아이소부틸-1-메틸-1H-인다졸-7-카르보나이트릴의 합성
제조예 180-3에 기재된 방법으로, 제조예 181-2에서 얻은 화합물(0.474mg, 2.31mmol)을 사용하여 표제 화합물(378mg, 77%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.89 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.32 (s, 3H), 2.82 (d, 2H), 2.12 (m, 1H), 0.97 (d, 6H)
제조예 181-4: 3-아이소부틸-1-메틸-1H-인다졸-7-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 122에 기재된 방법으로, 제조예 181-3에서 얻은 화합물(378mg, 1.772mmol)을 사용하여 표제 화합물(393mg, 90%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.91 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.82 (d, 2H), 2.12 (m, 1H), 0.97 (d, 6H)
제조예 181-5: (3-아이소부틸-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 181-4에서 얻은 화합물(393mg, 1.596mmol)을 사용하여 표제 화합물(339mg, 97%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.63 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.32 (s, 3H), 2.80 (d, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.72 (t, 1H), 0.97 (d, 6H)
제조예 182-1: 4-브로모-7-메틸-1H-인다졸의 합성
제조예 86-4에 기재된 방법으로 3-브로모-2,6-디메틸아닐린(53.2g, 265mmol)을 사용하여 표제 화합물(21g, 37%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 10.83 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 2.57 (s, 3H)
제조예 182-2: 7-메틸-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 178-1,2에 기재된 방법으로, 제조예 182-1에서 얻은 4-브로모-7-메틸-1H-인다졸(10.0g, 47.38mmol)을 사용하여 표제 화합물(4.86g, 55%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.98 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.64 (s, 3H)
제조예 182-3: (1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-4-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 182-2에서 얻은 7-메틸-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터(1.9g, 9.99mmol)와 아이소부틸아이오다이드(3.68g, 19.98mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.70g, 32%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.10 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.98 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 0.95 (d, 6H)
제조예 183-1: 2-플루오로-3-(1-하이드록시-2-메틸-프로필)-벤조나이트릴의 합성
제조예 180-1에 기재된 방법으로, 2-플루오로벤조나이트릴(1.06ml, 10mmol)과 2-메틸프로판알(1.1ml, 12mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.47g, 24%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.75 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.27 (t 1H), 4.82 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.90 (d, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.89 (d, 3H)
제조예 183-2: 2-플루오로-3-아이소부티릴-벤조나이트릴의 합성
제조예 6-3에 기재된 방법으로, 제조예 183-1에서 얻은 화합물(0.47g, 2.417mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.43g, 93%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.02 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 3.36 (m, 1H), 1.21 (d, 6H)
제조예 183-3: 3-아이소프로필-1-메틸-1H-인다졸-7-카르보나이트릴의 합성
제조예 180-3에 기재된 방법으로, 제조예 183-2에서 얻은 화합물(429mg, 2.244mmol)을 사용하여 표제 화합물(324mg, 72%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.96 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.32 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 1.43 (d, 6H)
제조예 183-4: 3-아이소프로필-1-메틸-1H-인다졸-7-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 122에 기재된 방법으로, 제조예 183-3에서 얻은 화합물(324mg, 1.626mmol)을 사용하여 표제 화합물(344mg, 91%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.92-7.87 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 1.44 (d, 6H)
제조예 183-5: (3-아이소프로필-1-메틸-1H-인다졸-7-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 183-4에서 얻은 화합물(344mg, 1.481mmol)을 사용하여 표제 화합물(300mg, 99%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.71 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.00 (d, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 1.69 (t, 1H), 1.44 (d, 6H)
제조예 184-1: 2-플루오로-3-(1-하이드록시-2-부틸)-벤조나이트릴의 합성
제조예 180-1에 기재된 방법으로, 2-플루오로벤조나이트릴(1.06ml, 10mmol)과 부티랄데히드(1.06ml, 12mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.63g, 33%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.78 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.26 (t 1H), 5.08 (m, 1H), 1.91 (br s, 1H), 1.81-1.30 (m, 4H), 0.95 (t, 3H)
제조예 184-2: 3-부티릴-2-플루오로-벤조나이트릴의 합성
제조예 6-3에 기재된 방법으로, 제조예 184-1에서 얻은 화합물(0.63g, 3.26mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.53g, 85%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.10 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.36 (t, 1H), 3.00-2.94 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.00 (t, 3H)
제조예 184-3: 1-메틸-3-프로필-1H-인다졸-7-카르보나이트릴의 합성
제조예 180-3에 기재된 방법으로, 제조예 184-2에서 얻은 화합물(327mg, 1.71mmol)을 사용하여 표제 화합물(233mg, 68%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.90 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.31 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.00 (t, 3H)
제조예 184-4: 1-메틸-3-프로필-1H-인다졸-7-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 122에 기재된 방법으로, 제조예 184-3에서 얻은 화합물(233mg, 1.169mmol)을 사용하여 표제 화합물(211mg, 78%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.91 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.00 (t, 3H)
제조예 184-5: (1-메틸-3-프로필-1H-인다졸-7-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 184-4에서 얻은 화합물(211mg, 0.908mmol)을 사용하여 표제 화합물(185mg, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.64 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 5.01 (d, 2H), 4.31 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.73 (t, 1H), 1.00 (t, 3H)
제조예 185-1: 6-브로모-7-메틸-1H-인다졸의 합성
제조예 86-4에 기재된 방법으로, 3-브로모-2,6-디메틸아닐린(53.2g, 265mmol)을 사용하여 표제 화합물(11.3g, 20%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 10.62 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 2.61 (s, 3H)
제조예 185-2: 7-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 178-1,2에 기재된 방법으로, 제조예 185-1에서 얻은 6-브로모-7-메틸-1H-인다졸(6.2g, 29.38mmol)을 사용하여 표제 화합물(3.14g, 56%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.10 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.82 (s, 3H)
제조예 185-3: (1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 185-2에서 얻은 7-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터(1.0g, 5.26mmol)와 아이소부틸아이오다이드(1.94g, 10.52mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.27g, 21%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.93 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.84 (d, 2H), 4.43 (d, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 186-1: 3,7-디메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 179-2에 기재된 방법으로, 제조예 170-1에서 얻은 화합물(1.44g, 6.6mmol)을 사용하여 표제 화합물(317mg, 24%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 9.84 (br s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)
제조예 186-2: (1-아이소부틸-3,7-디메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 186-1에서 얻은 화합물(164mg, 0.8mmol)과 아이소부틸아이오다이드(0.18ml, 1.6mmol)를 사용하여 표제 화합물(70mg, 38%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.45 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.83 (d, 2H), 4.34 (d, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 0.90 (d, 6H)
제조예 187-1: 3-플루오로-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 163-1~2에 기재된 방법으로, 제조예 182-2에서 얻은 7-메틸-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터 (0.36g, 1.89mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.17g, 34%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.70 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.24 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 0.93 (d, 6H)
제조예 187-2: (3-플루오로-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-4-일)-메탄올의 합성
제조예 17-2에 기재된 방법으로, 제조예 187-1에서 얻은 3-플루오로-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터(0.17g, 0.64mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.09g, 59%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.08 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.19 (d, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 0.93 (d, 6H)
제조예 188-1: 3-플루오로-7-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 163-2에 기재된 방법으로, 제조예 185-2에서 얻은 7-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터(1.1g, 5.78mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.08g, 7%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 9.28 (br s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)
제조예 188-2: (1-에틸-3-플루오로-7-메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로 제조예 188-1에서 얻은 3-플루오로-7-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터(0.08g, 0.39mmol)와 에틸브로마이드(0.08g, 0.79mmol)를 사용하여 표제 화합물(0.08g, 98%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.44 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.80 (d, 2H), 4.48 (q, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.42 (t, 3H)
제조예 189-1: 1-아이소부틸-7-메틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 170-2에서 얻은 화합물(172mg, 0.627mmol)과 모폴린(82mg, 0.941mmol)을 디클로로에탄(5ml)에 녹이고, 실온에서 1시간 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(199mg, 0.941mmol)와 아세트산(0.054ml, 0.941mmol)을 넣은 후, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 완결 후, 포화 탄산수소나트륨 용액를 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(60mg, 28%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.72 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.69 (t, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.50 (t, 4H), 2.19 (m, 1H), 0.88 (d, 6H)
제조예 189-2: (1-아이소부틸-7-메틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 189-1에서 얻은 화합물(60mg, 0.174mmol)을 사용하여 표제 화합물(42mg, 76%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.69 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.84 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.69 (t, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.50 (t, 4H), 2.19 (m, 1H), 0.89 (d, 6H)
제조예 190-1: 7-클로로-3-포밀-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 170-1에 기재된 방법으로, 제조예 7-2에서 얻은 화합물(2.57g, 12.26mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.53g, 52%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 10.29 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 4.00 (s, 3H)
제조예 190-2: 7-클로로-3-포밀-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 제조예 190-1에서 얻은 화합물(597mg, 2.5mmol)과 아이소부틸아이오다이드(0.58ml, 5.0mmol)를 사용하여 표제 화합물(340mg, 46%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 10.22 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.72 (d, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.39 (m, 1H), 0.96 (d, 6H)
제조예 190-3: 7-클로로-1-아이소부틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 189-1에 기재된 방법으로, 제조예 190-2에서 얻은 화합물(109mg, 0.37mmol)과 모폴린(48mg, 0.56mmol)을 사용하여 표제 화합물(103mg, 76%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.82 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 3.69 (t, 4H), 2.49 (t, 4H), 2.29 (m, 1H), 0.89 (d, 6H)
제조예 190-4: (7-클로로-1-아이소부틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 190-3에서 얻은 화합물(103mg, 0.282mmol)을 사용하여 표제 화합물(75mg, 79%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.79 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.93 (d, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.69 (t, 4H), 2.50 (t, 4H), 2.28 (m, 1H), 1.91 (t, 1H), 0.89 (d, 6H)
제조예 191-1: 1-아이소부틸-7-메틸-3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 189-1에 기재된 방법으로, 제조예 170-2에서 얻은 화합물(192mg, 0.7mmol)과 피롤리딘(75mg, 1.05mmol)을 사용하여 표제 화합물(76mg, 33%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.68 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.98 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.58 (br s, 4H), 2.20 (m, 1H), 1.76 (br s, 4H), 0.88 (d, 6H)
제조예 191-2: (1-아이소부틸-7-메틸-3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 191-1에서 얻은 화합물(76mg, 0.231mmol)을 사용하여 표제 화합물(59mg, 84%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.65 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.83 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.58 (br s, 4H), 2.20 (m, 1H), 1.76 (br s, 4H), 0.89 (d, 6H)
제조예 192-1: 1-아이소부틸-7-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 189-1에 기재된 방법으로, 제조예 170-2에서 얻은 화합물(192mg, 0.7mmol)과 피페리딘(89mg, 1.05mmol)을 사용하여 표제 화합물(99mg, 41%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.73 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (br s, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.43 (br s, 4H), 2.19 (m, 1H), 1.68-1.34 (m, 64H), 0.88 (d, 6H)
제조예 192-2: (1-아이소부틸-7-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 192-1에서 얻은 화합물(99mg, 0.288mmol)을 사용하여 표제 화합물(83mg, 91%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.70 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.83 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.45 (br s, 4H), 2.19 (m, 1H), 1.64-1.33 (m, 6H), 0.89 (d, 6H)
제조예 193-1: 3-모폴린-4-일메틸-인다졸-1,6-디카르복실산 1-티-부틸 에스터 6-메틸 에스터의 합성
제조예 162-2에서 얻은 화합물(500mg, 1.354mmol)을 아세토나이트릴(10ml)에 녹였다. 모폴린(0.24ml, 2.708mmol)을 적가하여 60도에서 16시간 교반하였다. 상온으로 식혀서 감압증류하여 용매를 제거한 후 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물(486mg, 96%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.81 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.97 (d 1H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.71 (t, 4H), 2.54 (br s, 4H), 1.74 (s, 9H)
제조예 193-2: 3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실 산 메틸 에스터의 합성
제조예 193-1에서 얻은 화합물(486mg, 1.295mmol)을 디클로로메탄(6ml)에 녹였다. 트리플루오로아세트산(3ml)을 적가하여 2시간 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액를 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물(335mg, 94%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 10.12 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.83 (d 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.72 (t, 4H), 2.54 (br s, 4H)
제조예 193-3: 1-아이소부틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실 산 메틸 에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 제조예 193-2에서 얻은 화합물(165mg, 0.6mmol)과 아이소부틸아이오다이드(0.14ml, 1.2mmol)를 사용하여 표제 화합물(93mg, 47%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.77 (d 1H), 4.19 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (t, 4H), 2.52 (br s, 4H), 2.35 (m, 1H), 0.91 (d, 6H)
제조예 193-4: (1-아이소부틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 193-3에서 얻은 화합물(93mg, 0.281mmol)을 사용하여 표제 화합물(79mg, 93%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.83 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.10 (d 1H), 4.84 (d, 2H), 4.13 (d, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.70 (t, 4H), 2.51 (t, 4H), 2.34 (m, 1H), 1.75 (t, 1H), 0.91 (d, 6H)
제조예 194: (1-아이소프로필-7-메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 185-2에서 얻은 화합물(2g, 10.52mmol)과 아이소프로필아이오다이드(2.1ml, 21.04mmol)를 사용하여 표제 화합물(47.5mg, 2%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.98 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.27-5.31 (m, 1H), 4.86 (d, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.69 (t, 1H), 1.60 (d, 6H)
제조예 195: (7-메틸-1-프로필-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 185-2에서 얻은 화합물(2g, 10.52mmol)과 프로필브로마이드(1.92ml, 21.04mmol)를 사용하여 표제 화합물(32.4mg, 1.5%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.93 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.86 (d, 2H), 4.59 (t, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.87-1.93 (m, 2H), 0.96 (t, 3H)
제조예 196-1: 3-플루오로메틸-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 170-3에서 얻은 화합물(69mg, 0.25mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 녹이고, 디에틸아미노-설퍼-트리플루오라이드(DAST, 60.5mg, 0.38mmol)를 넣었다. 실온에서 1시간 교반한 후, 포화 소듐바이카보네이트를 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(56mg, 80%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.66 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.45 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 196-2: (3-플루오로메틸-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 196-1에서 얻은 화합물(12.8mg, 0.046mmol)을 이용하여 표제 화합물(11.5mg, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.63 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 0.91 (d, 6H)
제조예 197: (1-아이소프로필-7-메틸-1H-인다졸-4-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로 제조예 182-2에서 얻은 7-메틸-1H-인다졸-4-카르복실산 메틸 에스터(2.0g, 10.52mmol)와 아이소프로필아이오다이드(3.58g, 21.04mmol)를 사용하여 원하는 표제 화합물(0.60g, 28%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.14 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.98 (d, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.76 (t, 1H), 1.60 (d, 6H)
제조예 198: (1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 178-2에서 얻은 화합물(88mg, 0.5mmol)과 아이소프로필아이오다이드(0.1ml, 1.0mmol)을 사용하여 표제 화합물(70mg, 74%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.32 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.02 (d, 2H), 1.81 (t, 1H), 1.52 (d, 6H)
제조예 199-1: 1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실 산 메틸 에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 제조예 178-2에서 얻은 화합물(88mg, 0.5mmol)과 아이소부틸아이오다이드(0.12ml, 1.0mmol)를 사용하여 표제 화합물(103mg, 89%)을 얻었다.
NMR:1H- NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.40 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 4.13 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 0.91 (d, 6H)
제조예 199-2: 3-플루오로-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 163-2에 기재된 방법으로, 제조예 199-1에서 얻은 화합물(103mg, 0.443mmol)을 사용하여 표제 화합물(44mg, 40%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.40 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 0.91 (d, 6H)
제조예 199-3: (3-플루오로-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 199-2에서 얻은 화합물(44mg, 0.176mmol)을 사용하여 표제 화합물(26mg, 67%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.30 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.08 (d, 2H), 4.03 (d, 2H), 2.27-2.14 (m, 2H), 0.90 (d, 6H)
제조예 200: (7-메틸-1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 55, 56에 기재된 방법으로, 제조예 185-2에서 얻은 화합물(0.95g, 5.0mmol)과 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드(1.52g, 1.118mmol)를 사용하여 표제 화합물(40mg, 3%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.49 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.26-7.16 (m, 3H), 5.90 (s, 2H), 4.79 (d, 2H), 2.59 (s, 3H)
제조예 201-1: 3-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 170-2에서 얻은 화합물(150mg, 0.55mmol)과 3,3-디플루오로-피페리딘(113mg, 0.72mmol)을 디클로로에탄(10ml)에 녹이고, 실온에서 1시간 교반하였다. 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(174mg, 0.82mmol)와 아세트산(0.047ml, 0.82mmol)을 넣은 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 완결 후, 포화 소듐바이카보네이트를 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(64.4mg, 31%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.73 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 4.42 (d, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.18-2.22 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.71-1.77 (m, 2H), 0.91 (d, 6H)
제조예 201-2: [3-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일]-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 201-1에서 얻은 화합물(64.4mg, 0.17mmol)을 사용하여 표제 화합물(57mg, 95%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.70 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.85 (d, 2H), 4.39 (d, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.72 (m, 5H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.64-1.75 (m, 2H), 0.91 (d, 6H)
제조예 202-1: 1-아이소부틸-3-메탄설포닐옥시메틸-7-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 170-3에서 얻은 화합물(107.3mg, 0.39mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 녹이고, 0도에서 메탄설포닐클로라이드(0.39ml, 0.5mmol)를 적가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 완결 후, 포화 소듐바이카보네이트를 넣고 디클로로메탄으로 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 관 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(91.5mg, 66%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.64 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.42 (d, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 0.91 (d, 6H)
제조예 202-2: 1-아이소부틸-7-메틸-3-피라졸-1-일메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 202-1에서 얻은 화합물(91.5mg, 0.26mmol)과 피라졸(17.6mg, 0.26mmol), 세슘카보네이트(102mg, 0.31mmol)를 아세톤(5ml)에 녹이고, 50도에서 18시간 교반하였다. 반응 완결 후, 실온으로 식힌 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하여 표제 화합물(71.3mg, 84%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.52 (s, 1H), 7.38-7.45 (m, 3H), 6.23 (dd, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.44 (d, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.18-2.25 (m, 1H), 0.92 (d, 6H)
제조예 202-3: (1-아이소부틸-7-메틸-3-피라졸-1-일메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 202-2에서 얻은 화합물(71.3mg, 0.22mmol)을 이용하여 표제 화합물(64.4mg, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.52 (s, 1H), 7.37 (dd, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 0.93 (d, 6H)
제조예 203-1: 3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 189-1에 기재된 방법으로, 제조예 170-2에서 얻은 화합물(153mg, 0.558mmol)과 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염(80mg, 0.558mmol)을 사용하여 표제 화합물(124mg, 61%)을 얻었다.
제조예 203-2: [3-(3,3-디플루오로-피리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일]-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 203-1에서 얻은 화합물(124mg, 0.339mmol)을 사용하여 표제 화합물(37mg, 32%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.63 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.84 (d, 2H), 4.69 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.31-2.14 (m, 3H), 0.89 (d, 6H)
제조예 204-1: 3-포밀-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 53-2에서 얻은 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스터(850mg, 4.82mmol)를 아세트산(5ml)과 물(10ml)에 녹이고, 헥사메틸렌테트라민(815mg, 5.79mmol)을 넣었다. 100도에서 6시간 교반한 후 물을 넣었다. 얻어진 고체를 필터하고 물로 세척한 후 건조하여 표제 화합물(420mg, 43%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 13.10 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 3.91 (s, 3H)
제조예 204-2: 3-포밀-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 55에 기재된 방법으로, 제조예 204-1에서 얻은 화합물(420mg, 2.06mmol)과 아이소부틸아이오다이드(0.36ml, 3.09mmol)를 사용하여 표제 화합물(140mg, 26%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 10.02 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 0.96 (d, 6H)
제조예 204-3: 3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 203-1에 기재된 방법으로, 제조예 204-2에서 얻은 화합물(65mg, 0.25mmol)을 사용하여 표제 화합물(80mg, 91%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.09 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.17 (d, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.29 (m, 3H), 0.92 (d, 6H)
제조예 204-4: [3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 204-3에서 얻은 화합물(80mg, 0.23mmol)을 사용하여 표제 화합물(65mg, 87%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.97 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.28 (m, 3H), 2.26 (m, 2H), 0.92(d, 6H)
제조예 205-1: 3-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 201-1에 기재된 방법으로, 제조예 204-2에서 얻은 화합물(65mg, 2.06mmol)을 사용하여 표제 화합물(70mg, 77%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.10 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.17 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 0.93 (d, 6H)
제조예 205-2: [3-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일]-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 205-1에서 얻은 화합물(70mg, 0.19mmol)을 사용하여 표제 화합물(55mg, 84%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.00 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.06 (d, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.76 (m. 2H), 0.92 (d, 6H)
제조예 206-1: 3-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-카르복실산 메틸 에스터의 합성
제조예 201-1에 기재된 방법으로, 제조예 170-2에서 얻은 화합물(150mg, 0.55mmol)과 (S)-3-플루오로-피롤리딘(103mg, 0.82mmol)을 사용하여 표제 화합물(37mg, 19%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ7.69 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 5.22 (br s, 0.5H), 5.08 (br s, 0.5H), 4.42 (d, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.82-2.91 (m, 5H), 2.58 (m, 1H), 2.01-2.24 (m, 4H), 0.89 (d, 6H)
제조예 206-2: [3-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일]-메탄올의 합성
제조예 56에 기재된 방법으로, 제조예 206-1에서 얻은 화합물(37mg, 0.11mmol)을 사용하여 표제 화합물(27.2mg, 77%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.66 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.21 (br s, 0.5H), 5.03 (br s, 0.5H), 4.84 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.11(m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.82-1.85 (m, 2H), 0.91 (d, 6H)
실시예 1: 3-{4-[(1-아이소프로필-1H-인돌-6-일메틸)-아미노-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00017
제조예 1에서 얻은 1-아이소프로필-1H-인돌-6- 카르발데히드(68mg, 0.36mmol)와 3-(4-아미노-페닐)-프로판산(50mg, 0.36mmol)을 디클로로에탄(10mL)에 녹이고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(96mg, 0.45mmol)를 넣고 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응물에 물을 첨가한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (65mg, 53%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.58 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.20-7.23 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.63 (dd, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.61-4.72 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 1.52 (d, 6H)
하기 실시예 2~11 화합물은 상기 실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조하였다.
실시예 2: 3-{4-[(1-벤질-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00018
제조예 2에서 얻은 화합물(68mg, 0.36mmol) 과 3-(4-아미노-페닐)-프로판산(50mg, 0.3mmol)을 이용하여 표제 화합물(65mg, 54%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.64 (d, 1H), 7.21-7.28 (m, 4H), 7.06-7.11 (m, 4H), 6.98 (d, 2H), 6.56 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
실시예 3: 3-{4-[(1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00019
제조예 6-3에서 얻은 화합물(76mg, 0.33mmol)과 3-(4-아미노-페닐)-프로판산(55mg, 0.33mmol)을 이용하여 표제 화합물(65mg, 36%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.80 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.60 (dd, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.57 (t, 2H)
실시예 4: 3-{4-[(1-펜에틸-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00020
제조예 5에서 얻은 화합물(80mg, 0.36mmol)과 3-(4-아미노-페닐)-프로판산(80mg, 0.48mmol)을 이용하여 표제 화합물(90mg, 63%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.59 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.92 (t, 2H)
실시예 5: 3-{4-[(1-벤질-3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00021
제조예 3에서 얻은 화합물(44mg, 0.16mmol)과 3-(4-아미노-페닐)-프로판산(33mg, 0.20mmol)을 이용하여 표제 화합물(30mg, 45%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.59 (d, 1H), 7.26-7.32 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.57 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.61 (t, 2H)
실시예 6: 3-{4-[(1-벤질-2,3-디클로로-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00022
제조예 4에서 얻은 화합물(40mg, 0.13mmol)과 3-(4-아미노-페닐)-프로판산(33mg, 0.20mmol)을 이용하여 표제 화합물(22mg, 37%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.53 (d, 1H), 7.23-7.28 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
실시예 7: 3-{4-[(1-벤질-7-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00023
제조예 7-5에서 얻은 화합물(50mg, 0.19mmol)과 3-(4-아미노-페닐)-프로판산(37mg, 0.22mmol)을 이용하여 표제 화합물(68mg, 85%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.46 (d, 1H), 7.21-7.34 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.57 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 5.32(s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.59 (t, 2H)
실시예 8: 3-{4-[(7-클로로-1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00024
제조예 8-2에서 얻은 화합물(17mg, 0.06mmol)과 3-(4-아미노-페닐)-프로판산(13mg, 0.08mmol)을 이용하여 표제 화합물(10mg, 41%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.50 (d, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.57 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
실시예 9: 3-(4-{[7-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-6-일메틸]-아미노}-페닐)-프로판산의 합성
Figure pat00025
제조예 9-2에서 얻은 화합물(10mg, 0.04mmol)과 3-(4-아미노-페닐)-프로판산(9mg, 0.05mmol)을 이용하여 표제 화합물(8mg, 47%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.64 (d, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.11-7.15 (m, 3H), 7.00 (d, 2H), 6.60 (dd, 3H), 4.45 (s, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
실시예 10: 3-(4-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-6-일메틸]-아미노}-페닐)-프로판산의 합성
Figure pat00026
제조예 139에서 얻은 화합물(10mg, 0.04mmol) 과 3-(4-아미노-페닐)-프로판산(14mg, 0.08mmol)을 이용하여 표제 화합물(12mg, 77%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.64 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.12-7.21 (m, 3H), 7.00 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.58 (d, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.60 (t, 2H)
실시예 11: 3-{4-[(7-클로로-1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00027
제조예 10-2에서 얻은 화합물(32mg, 0.12mmol)과 3-(4-아미노-페닐)-프로판산(29mg, 0.17mmol)을 이용하여 표제 화합물(17mg, 33%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.44 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.62 (d, 2H), 6.41 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.59-1.70 (m, 5H), 1.16-1.21 (m, 3H), 0.97-1.03 (m, 2H)
실시예 12: [6-(1-벤질-3-클로로-1H-인돌-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산의 합성
Figure pat00028
제조예 140에서 얻은 (1-벤질-3-클로로-1H-인돌-6-일)-메탄올(90mg, 0.33mmol)과 제조예 158에서 얻은 (6-하이드록시-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일)-아세트산 메틸에스터(60mg, 0.29mmol)를 톨루엔(10mL)에 녹이고 1,1’(아조디카르보닐)디피페리딘(ADD, 125mg, 0.49mmol)과 트라이부틸포스핀(Bu3P, 100mg, 0.49mmol)을 넣고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 생성된 고체를 셀라이트로 여과시켜 제거하고 남은 여액을 농축시켰다. 잔류물을 관 크로마토그래피로 정제하여 에스터 화합물(130mg, 86%)을 얻었다.
얻은 에스터 화합물(130mg, 0.28mmol)을 테트라하이드퓨란과 메탄올 혼합액(2/1, 9ml)에 녹인 후, 1N NaOH 용액(0.6ml, 0.56mmol)을 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에 1N 염산 용액을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 필터한 여액을 감압증류하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100mg, 79%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, MeOD-d3); δ 7.62 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.76 (dd, 1H), 4.27 (dd, 1H), 3.79 (br s, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H)
하기 실시예 13~232 화합물은 실시예 12의 방법에 의해 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 13: 3-[4-(1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00029
실시예 12에 기재된 방법으로 제조예 6-2에서 얻은 화합물(160mg, 0.7mmol)과 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터(126mg, 0.7mmol)을 이용하여 표제 화합물(200mg, 76%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.66 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.64 (t, 2H)
실시예 14: 3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00030
제조예 15-3에서 얻은 화합물(96mg, 0.38mmol)과 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터(68mg, 0.38mmol)을 이용하여 표제 화합물(100mg, 73%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.52 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09-7.15 (m, 5H), 6.91 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.01 (s, 3H)
실시예 15: 3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00031
제조예 17-2에서 얻은 화합물(100mg, 0.40mmol)과 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터(72mg, 0.40mmol)를 이용하여 표제 화합물(70mg, 44%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.48 (d, 1H), 7.21-7.29 (m, 3H), 7.08-7.14 (m, 4H), 6.89-6.94 (m, 4H), 6.54 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.50 (s, 3H)
실시예 16: 3-[4-(7-메틸-1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00032
제조예 16에서 얻은 화합물(30mg, 0.12mmol)과 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터(22mg, 0.12mmol)를 이용하여 표제 화합물(20mg, 41%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.52 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.11-7.13 (m, 4H), 6.92 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.10 (s, 3H)
실시예 17: 3-{4-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00033
제조예 11-2에서 얻은 화합물(52mg, 0.20mmol)과 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터(36mg, 0.20mmol)를 이용하여 표제 화합물(25mg, 30%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.68 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04-7.10 (m, 5H), 7.00 (dd, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.00 (s, 3H)
실시예 18: 3-[4-(1-벤질-7-클로로-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00034
제조예 7-4에서 얻은 화합물(158mg, 0.72mmol)과 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터(105mg, 0.58mmol)을 이용하여 표제 화합물(210mg, 86%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.53 (d, 1H), 7.24-7.30 (m, 4H), 7.11 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.64 (t, 2H)
실시예 19: 3-[4-(1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00035
제조예 14-2에서 얻은 화합물(140mg, 0.58mmol)과 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터(105mg, 0.58mmol)를 이용하여 표제 화합물(35mg, 16%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.66 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.14-7.20 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.97 (d, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.64-1.73 (m, 5H), 1.19-1.26 (m, 3H), 0.92-1.04 (m, 2H)
실시예 20: 3-[4-(3-벤질-1-메틸-1H-인돌-5-일메톡시)-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00036
제조예 50-3에서 얻은 화합물(100mg, 0.52mmol)과 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터(65mg, 0.36mmol)를 이용하여 표제 화합물(7mg, 3%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.56 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 6H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.92 (dt, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.64 (t, 2H)
실시예 21: 3-[4-(1-메틸-3-o-토릴-1H-인돌-5-일메톡시)-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00037
제조예 51-3에서 얻은 화합물(59mg, 0.23mmol)과 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터(42mg, 0.23mmol)를 이용하여 표제 화합물(65mg, 67%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.55 (s, 1H), 7.38-7.41 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.24 (dd, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.90 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.31 (s, 3H)
실시예 22: 3-{4-[3-클로로-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00038
제조예 12-2에서 얻은 화합물(70mg, 0.24mmol)과 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터(49mg, 0.24mmol)를 이용하여 표제 화합물(70mg, 66%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.72 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.10-7.12 (m, 3H), 7.03-7.06 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.05 (s, 3H)
실시예 23: 3-{4-[5-플루오로-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00039
제조예 13-5에서 얻은 화합물(74mg, 0.27mmol)과 3-(4-하이드록시-페닐)-프로판산 메틸에스터(49mg, 0.27mmol)를 이용하여 표제 화합물(70mg, 61%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.35 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.98-7.07 (m, 3H), 6.88 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 1.97 (s, 3H)
실시예 24: {6-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일}-아세트산의 합성
Figure pat00040
제조예 11-2에서 얻은 화합물(75mg, 0.29mmol)과 제조예 158에서 얻은 화합물(61mg, 0.29mmol)을 이용하여 표제 화합물(91mg, 72%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.73 (d, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.07 (dd, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.49 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.79 (t, 1H), 4.31 (q, 1H), 3.84 (br t, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.09 (s, 3H)
실시예 25: (S)-3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00041
제조예 17-2에서 얻은 화합물(500mg, 1.99mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(435mg, 1.99mmol)을 이용하여 표제 화합물(550mg, 63%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 7.48 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26-7.32 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 6.90-6.96 (m, 4H), 6.53 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.95 (br s, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 1.79 (s, 3H)
실시예 26: (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00042
제조예 11-2에서 얻은 화합물(420mg, 1.65mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(360mg, 1.65mmol)을 이용하여 표제 화합물(600mg, 82%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 7.67 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.24 (d, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.92 (dd, 2H), 6.69 (dd, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.93 (br s, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)
실시예 27: (S)-3-{4-[1-(4-메탄설포닐-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00043
제조예 32에서 얻은 화합물(100mg, 0.30mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(65mg, 0.30mmol)을 이용하여 표제 화합물(15mg, 10%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 7.86 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (dd, 3H), 6.92 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.57-2.59 (m, 1H), 2.52-2.53 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.76 (s, 3H)
실시예 28: (S)-3-{4-[1-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00044
제조예 30에서 얻은 화합물(280mg, 1.00mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(217mg, 1.00mmol)을 이용하여 표제 화합물(280mg, 60%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.52 (d, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (dd, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.86 (dd, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.10 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)
실시예 29: (S)-3-{4-[7-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00045
제조예 28에서 얻은 화합물(250mg, 0.94mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(206mg, 0.94mmol)을 이용하여 표제 화합물(300mg, 63%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.48 (d, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.54 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.04 (br s, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)
실시예 30: (S)-3-{4-[1-(3-메톡시메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00046
제조예 31-4에서 얻은 화합물(90mg, 0.31mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(67mg, 0.31mmol)을 이용하여 표제 화합물(57mg, 39%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.48 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (dd, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)
실시예 31: (S)-3-[4-(1-벤질-1H-인돌-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00047
제조예 131-2에서 얻은 화합물(120mg, 0.5mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(100mg, 0.46mmol)을 이용하여 표제 화합물(100mg, 47%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 7.54 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.32 (dd, 2H), 7.22-7.27 (m, 5H), 7.08-7.12 (m, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.61 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.98 (br s, 1H), 2.24-2.29 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)
실시예 32: (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00048
제조예 132-2에서 얻은 화합물(100mg, 0.4mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(85mg, 0.39mmol)을 이용하여 표제 화합물(100mg, 57%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.33 (d, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.96-7.02 (m, 4H), 6.76 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.07 (br t, 1H), 2.79-2.85 (m, 1H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.83 (s, 3H)
실시예 33: (S)-3-{4-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00049
제조예 22에서 얻은 화합물(200mg, 0.70mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(153mg, 0.70mmol)을 이용하여 표제 화합물(200mg, 61%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.42 (d, 1H), 7.31 (d, 3H), 7.11 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.93 (d, 3H), 6.43 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.07 (br s, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.70-2.75 (m, 1H), 1.83 (s, 3H)
실시예 34: (S)-3-{4-[1-벤질-2-(2-메톡시-에틸)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00050
제조예 52-5에서 얻은 화합물(130mg, 0.44mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(96mg, 0.44mmol)을 이용하여 표제 화합물(50mg, 23%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.56 (d, 1H), 7.19-7.30 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.90 (d, 3H), 6.37 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.03 (br s, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.67-2.71 (m, 1H), 1.82 (s, 3H)
실시예 35: (S)-3-{4-[1-(3-메탄설포닐메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00051
제조예 33-2에서 얻은 화합물(130mg, 0.38mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(83mg, 0.38mmol)을 이용하여 표제 화합물(60mg, 30%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.53 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.31-7.34 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.08 (br s, 1H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.72-2.77 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)
실시예 36: (S)-3-{4-[7-메틸-1-(2-메틸-벤질)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00052
제조예 26-2에서 얻은 화합물(0.21g, 0.70mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.20g, 0.70mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.10g, 35%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.49 (d, 1H), 7.27 (dd, 2H), 7.13-7.19 (m, 3H), 7.01-7.04 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.53 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.11 (br s, 1H), 2.78-2.82 (m, 1H), 2.67-2.72 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)
실시예 37: (S)-3-{4-[1-(2-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00053
제조예 18-2에서 얻은 화합물(0.28g, 0.94mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.20g, 0.70mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.16g, 37%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.48 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.09 (dd, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.04 (br t, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)
실시예 38: (S)-3-{4-[1-(2-클로로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00054
제조예 25-2에서 얻은 화합물(0.19g, 0.64mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.18g, 0.64mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.12g, 42%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.50 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.12-7.21 (m, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.04 (br t, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.67-2.72 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)
실시예 39: (S)-3-{4-[1-(2,6-디메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00055
제조예 29-2에서 얻은 화합물(0.18g, 0.62mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.17g, 0.62mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.12g, 42%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.43 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.12 (d, 3H), 7.01 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.08 (br t, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.72-2.74 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.83 (s, 3H)
실시예 40: (S)-3-[4-(1-벤질-7-클로로-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00056
제조예 46에서 얻은 화합물(0.21g, 0.71mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.18g, 0.71mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.16g, 49%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.52 (d, 1H), 7.21-7.30 (m, 6H), 7.10 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.54 (d, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.06 (br t, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 1.82 (s, 3H)
실시예 41: (S)-3-[4-(1-벤질-5-플루오로-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00057
제조예 47-2에서 얻은 화합물(0.17g, 0.59mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.15g, 0.59mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.09g, 32%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.64 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.18-7.26 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.63 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.09-2.16 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)
실시예 42: (S)-3-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00058
제조예 19-2에서 얻은 화합물(0.20g, 0.68mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.18g, 0.68mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.06g, 19%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.49 (d, 1H), 7.28 (dd, 2H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.92-6.94 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)
실시예 43: (S)-3-{4-[7-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00059
제조예 27-2에서 얻은 화합물(0.20g, 0.68mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.18g, 0.68mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.15g, 49%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.70 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.34 (dd, 2H), 7.26 (dd, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.42 (dd, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.11 (br t, 1H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)
실시예 44: (S)-3-{4-[7-메틸-1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00060
제조예 42에서 얻은 화합물(0.09g, 0.33mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.09g, 0.33mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.07g, 49%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.51 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.98 (br s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)
실시예 45: (S)-3-{4-[1-(4-메탄설포닐메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00061
제조예 35에서 얻은 화합물(240mg, 0.70mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(153mg, 0.70mmol)을 이용하여 표제 화합물(90mg, 24%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.53 (d, 1H), 7.31-7.37 (m, 4H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.60 (d, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.09 (br s, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.71-2.75 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.86 (s, 3H)
실시예 46: (S)-3-{4-[1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00062
제조예 37-2에서 얻은 화합물(0.17g, 0.57mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.15g, 0.57mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.09g, 35%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.13 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.29 (dd, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.57 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.04 (br s, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)
실시예 47: (S)-3-[4-(2-벤질-2H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00063
제조예 134-2에서 얻은 화합물(140mg, 0.60mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(131mg, 0.60mmol)을 이용하여 표제 화합물(170mg, 68%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.16 (s, 1H), 7.31-7.32 (m, 5H), 7.27-7.28 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 3H), 6.97 (dd, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 1.82 (s, 3H)
실시예 48: (S)-3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00064
제조예 133-2에서 얻은 화합물(90mg, 0.38mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(83mg, 0.38mmol)을 이용하여 표제 화합물(100mg, 95%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.04 (br s, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 1.82 (s, 3H)
실시예 49: (S)-3-[4-(1-벤질-5-플루오로-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
제조예 48-4에서 얻은 화합물(252mg, 0.94mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(205mg, 0.94mmol)을 이용하여 표제 화합물(123mg, 29%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.24-7.31 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.91 (m, 4H), 6.50 (d, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.13 (d, 2H), 4.04 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)
실시예 50: (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00066
제조예 20-2에서 얻은 화합물(0.15g, 0.51mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.13g, 0.51mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.12g, 52%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.48 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.87-6.99 (m, 6H), 6.54 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)
실시예 51: (S)-3-{4-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00067
제조예 21-2에서 얻은 화합물(0.19g, 0.64mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.17g, 0.64mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.13g, 44%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.48 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.70-6.75 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)
실시예 52: (S)-3-{4-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00068
제조예 23에서 얻은 화합물(0.14g, 0.49mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.13g, 0.49mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.12g, 54%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (dd, 2H), 6.67 (dddd, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.38 (d, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)
실시예 53: (S)-3-{4-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00069
제조예 24에서 얻은 화합물(0.15g, 0.49mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.13g, 0.49mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.14g, 63%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.49 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.92 (dd, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.44-6.47 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)
실시예 54: 3-[4-(1-벤질-1H-인돌-4-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00070
제조예 131-2에서 얻은 화합물(100mg, 0.42mmol)과 제조예 149에서 얻은 화합물(90mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(135mg, 80%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.47 (d, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.08 (m, 3H), 6.91 (d, 2H), 6.66 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.48 (s, 3H)
실시예 55: 3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00071
제조예 17-2에서 얻은 화합물(100mg, 0.40mmol)과 제조예 149에서 얻은 화합물(84mg, 0.40mmol)을 이용하여 표제 화합물(90.5mg, 54%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 7.53 (d, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.16-7.32 (m, 6H), 7.10 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.47 (t, 2H)
실시예 56: (S)-3-[4-(7-메틸-1-티아졸-4-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00072
제조예 43-2에서 얻은 화합물(0.11g, 0.38mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.10g, 0.38mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.07g, 43%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.82 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.04 (br s, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.73 (s, 3H)
실시예 57: (S)-3-{4-[7-메틸-1-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00073
제조예 44-2에서 얻은 화합물(0.10g, 0.33mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.09g, 0.33mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.08g, 50%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.46 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.52 (t, 1H), 3.27-3.34 (m, 1H), 2.90-2.96 (m, 1H), 2.47 (s, 6H), 1.73 (s, 3H)
실시예 58: (S)-3-[4-(2-벤질-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00074
제조예 57에서 얻은 화합물(209mg, 0.88mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(192mg, 0.88mmol)을 이용하여 표제 화합물(220mg, 59%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.87 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.28-7.30 (m, 4H), 7.13 (dd, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.04 (br s, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.67-2.72 (m, 1H), 1.83 (s, 3H)
실시예 59: (S)-3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00075
제조예 56에서 얻은 화합물(150mg, 0.63mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(137mg, 0.63mmol)을 이용하여 표제 화합물(100mg, 37%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.12 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.28-7.32 (m, 3H), 7.22-7.26 (m, 5H), 6.91 (d, 2H), 5.68 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.01 (br s, 1H), 2.21-2.23 (m, 1H), 2.09-2.10 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)
실시예 60: (S)-3-[4-(7-메틸-1-피라진-2-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00076
제조예 38-2에서 얻은 화합물(0.06g, 0.21mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.05g, 0.21mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.03g, 31%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ); δ 8.57 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.92 (br s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.17-2.21 (m, 1H), 2.03-2.06 (m, 1H), 1.70 (s, 3H)
실시예 61: (S)-3-[4-(7-메틸-1-피리미딘-4-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00077
제조예 39에서 얻은 화합물(0.08g, 0.30mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.07g, 0.30mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.02g, 13%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 9.20 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)
실시예 62: (S)-3-[4-(1-벤질-3-플루오로-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00078
제조예 49-2에서 얻은 화합물(50mg, 0.19mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(41mg, 0.19mmol)을 이용하여 표제 화합물(50mg, 59%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.49 (d, 1H), 7.26-7.30 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 6.91-6.95 (m, 4H), 6.86 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)
실시예 63: (S)-3-{4-[7-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00079
제조예 45에서 얻은 화합물(0.06g, 0.24mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.05g, 0.24mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.09g, 82%)을 얻었다
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.53 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.90-6.95 (m, 3H), 6.47 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.09 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.73-2.82 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)
실시예 64: (S)-3-[4-(7-메틸-1-피리미딘-2-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00080
제조예 40에서 얻은 화합물(0.12g, 0.45mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.10g, 0.45mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.08g, 37%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.67 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.03 (t, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)
실시예 65: 3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-(4,5-디하이드로-아이소옥사졸-3-일)-프로판산의 합성
Figure pat00081
제조예 56에서 얻은 화합물(0.27g, 1.20mmol)과 제조예 156에서 얻은 화합물(0.20g, 0.80mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.11g, 29%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 , Na salt); δ 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.24 (d, 3H), 7.16 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.13 (t, 1H), 4.06 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.53 (dd, 1H), 2.32 (dd, 1H)
실시예 66: (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00082
제조예 58에서 얻은 화합물(0.2g, 0.76mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.15g, 0.69mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.15g, 47%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 , Na salt); δ 8.10 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.20-7.29 (m, 5H), 7.15 (t, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.65 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 2.32 (dd, 1H), 2.19 (dd, 1H), 1.75 (s, 3H)
실시예 67: (S)-3-{4-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00083
제조예 59에서 얻은 화합물(0.2g, 0.76mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.15g, 0.69mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.18g, 48%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 , Na salt)); δ 8.47 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.15-7.24 (m, 4H), 7.10 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 2.30 (dd, 1H), 2.16 (dd, 1H), 1.74 (s, 3H)
실시예 68: (S)-3-[4-(1-피리미딘-2-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00084
제조예 60-2에서 얻은 화합물(0.13g, 0.55mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.14g, 0.55mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.10g, 39%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.73 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 5.89 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 2.26-2.31 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.77 (s, 3H)
실시예 69: (S)-3-[4-(2-피리미딘-2-일메틸-2H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00085
제조예 61에서 얻은 화합물(0.2g, 0.83mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.15g, 0.69mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.12g, 27%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.79 (d, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.12 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 5.89 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.98 (br s, 1H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)
실시예 70: (S)-3-[4-(1-피라진-2-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00086
제조예 62에서 얻은 화합물(0.2g, 0.83mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.15g, 0.69mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.12g, 27%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 , Na salt); δ 8.56 (d, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 5.85 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H), 2.17 (dd, 1H), 1.75 (s, 3H)
실시예 71: (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-인다졸-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00087
제조예 135-2에서 얻은 화합물(190mg, 0.74mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(373mg, 1.48mmol)을 이용하여 표제 화합물(180mg, 55%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.23 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.68 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.98 (br s, 1H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.08-2.11 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)
실시예 72: (S)-3-{4-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-인다졸-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00088
제조예 136-2에서 얻은 화합물(150mg, 0.59mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(295mg, 1.17mmol)을 이용하여 표제 화합물(150mg, 58%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.59 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.17-7.26 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)
실시예 73: (S)-3-{4-[1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00089
제조예 63에서 얻은 화합물(0.20g, 0.82mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.16g, 0.75mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.15g, 18%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 , Na salt); δ 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.26 (m, 3H), 6.95 (d, 2H), 5.80 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.35 (dd, 1H), 2.22 (dd, 1H), 1.77 (s, 3H)
실시예 74: (S)-3-{4-[2-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-2H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00090
제조예 64에서 얻은 화합물(0.20g, 0.82mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.16g, 0.75mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.08g, 22%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO- d 6 , Na salt); δ 8.52 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 5.77 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.98 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (dd, 1H), 2.16 (dd, 1H), 1.74 (s, 3H)
실시예 75: (S)-3-[4-(1-피리미딘-4-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00091
제조예 65에서 얻은 화합물(0.13g, 0.55mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.14g, 0.55mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.05g, 21%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 9.12 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 5.83 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)
실시예 76: (S)-3-[4-(2-피리미딘-4-일메틸-2H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00092
제조예 66에서 얻은 화합물(0.03g, 0.13mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.03g, 0.13mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.02g, 30%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 9.16 (s, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.14-7.16 (m, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.83 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 2.25-2.30 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)
실시예 77: (S)-3-{4-[1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00093
제조예 137-2에서 얻은 화합물(180mg, 0.71mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(155mg, 0.71mmol)을 이용하여 표제 화합물(220mg, 70%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.26 (d, 3H), 6.95 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.23-2.78 (m, 1H), 2.07-2.13 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)
실시예 78: (S)-3-{4-[2-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-2H-인다졸-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00094
제조예 138-2에서 얻은 화합물(100mg, 0.39mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(85mg, 0.39mmol)을 이용하여 표제 화합물(86mg, 50%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.24 (d, 3H), 7.14 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 2.73-2.80 (m, 1H), 2.87-2.94 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)
실시예 79: (S)-3-[4-(1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00095
제조예 67에서 얻어진 화합물(240mg, 1.00mmol)과 제조예 155에서 얻어진 화합물(218mg, 1.00mmol)을 이용하여 표제 화합물(320mg, 75%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.55 (d, 1H), 8.48 (dd, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.25 (dd, 3H), 6.92 (d, 2H), 5.74 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)
실시예 80: (S)-3-[4-(2-피리딘-3-일메틸-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00096
제조예 68에서 얻은 화합물(150mg, 0.63mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(137mg, 0.63mmol)을 이용하여 표제 화합물(98mg, 37%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.63 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.99 (br s, 1H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)
실시예 81: (S)-3-{4-[7-메틸-1-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00097
제조예 36-2에서 얻은 화합물(0.12g, 0.49mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.13g, 0.49mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.07g, 33%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.05 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.30 (m, 1H), 2.10-2.13 (m, 1H), 1.74 (s, 3H)
실시예 82: (S)-3-{4-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00098
제조예 69에서 얻은 화합물(0.16g, 0.65mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.17g, 0.65mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.19g, 64%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.05 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 6.86 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27-2.30 (m, 1H), 2.10-2.13 (m, 1H), 1.74 (s, 3H)
실시예 83: (S)-3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00099
제조예 17-2에서 얻은 화합물(0.20g, 0.80mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(0.18g, 0.76mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.21g, 57%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO- d 6 , Na salt)); δ 8.65 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.89 (m, 4H), 6.50 (d, 1H), 6.41 (s, 1H), 5. 68 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.51 (t, 1H), 2.62 (dd, 1H), 2.48 (dd, 1H), 2.40 (s, 3H)
실시예 84: (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00100
제조예 20-2에서 얻은 화합물(0.20g, 0.80mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(0.18g, 0.76mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.18g, 43%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 , Na salt); δ 8.65 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.14 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.89 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.67 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.48 (t, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.39 (s, 3H)
실시예 85: (S)-3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00101
제조예 56에서 얻은 화합물(0.20g, 0.84mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(0.18g, 0.76mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.26g, 72%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 , Na salt); δ 8.67 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.17-7.29 (m, 8H), 6.92 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.54 (t, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.50 (dd, 1H)
실시예 86: (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00102
제조예 58에서 얻은 화합물(0.20g, 0.80mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(0.18g, 0.76mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.25g, 67%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 , Na salt); δ 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.10-7.21 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.52 (t, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H)
실시예 87: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00103
제조예 75-1에서 얻은 화합물(0.20g, 0.80mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(0.18g, 0.76mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.15g, 45%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 , Na salt); δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.20 (d, 3H), 6.94 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.21 (d, 2H), 2.65 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.18 (m, 1H), 0.84 (d, 3H)
실시예 88: (S)-3-[4-(2-아이소부틸-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00104
제조예 75-2에서 얻은 화합물(0.20g, 0.80mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(0.18g, 0.76mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.20g, 60%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 , Na salt); δ 8.66 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.22 (d, 2H), 2.61 (dd, 1H), 2.51 (dd, 1H), 2.27 (m, 1H), 0.86 (d, 3H)
실시예 89: (S)-3-아이소옥사졸-3-일-3-[4-(7-메틸-1-피라진-2-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00105
제조예 38-2에서 얻은 화합물(180mg, 0.71mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(175mg, 0.71mmol)을 이용하여 표제 화합물(120mg, 36%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.67 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.51 (br s, 1H), 2.50-2.52 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40-2.42 (m, 1H)
실시예 90: (S)-3-[4-(1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00106
제조예 54-2에서 얻은 화합물(140mg, 0.59mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(139mg, 0.59mmol)을 이용하여 표제 화합물(90mg, 36%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.01 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.21-7.36 (m, 8H), 6.92 (d, 2H), 6.53 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.80 (br s, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 1H)
실시예 91: (S)-3-[4-(1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00107
제조예 54-2에서 얻은 화합물(135mg, 0.57mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(141mg, 0.57mmol)을 이용하여 표제 화합물(150mg, 62%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.61 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.20-7.26 (m, 6H), 7.09 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.45 (t, 1H), 2.46-2.49 (m, 1H), 2.37-2.40 (m, 1H)
실시예 92: (S)-3-아이소옥사졸-3-일-3-{4-[7-메틸-1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-프로판산의 합성
Figure pat00108
제조예 42에서 얻은 화합물(196mg, 0.73mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(180mg, 0.79mmol)을 이용하여 표제 화합물(140mg, 40%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.83 (d, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.45 (t, 1H), 2.46-2.49 (m, 1H), 2.38-2.41 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)
실시예 93: (S)-3-{4-[1-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00109
제조예 147에서 얻은 화합물(72.2mg, 0.29mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(70.4mg, 0.29mmol)을 이용하여 표제 화합물(94mg, 71%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.91 (d, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.98 (br s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)
실시예 94: (S)-3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00110
제조예 133-2에서 얻은 화합물(150mg, 0.63mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(56mg, 0.63mmol)을 이용하여 표제 화합물(180mg, 63%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.12-7.32 (m, 9H), 6.89 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.46 (t, 1H), 2.50-2.52 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 1H)
실시예 95: (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시]-페닐}-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00111
제조예 53-4에서 얻은 화합물(70mg, 0.27mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(70mg, 0.27mmol)을 이용하여 표제 화합물(80mg, 62%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.62 (br s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (br s, 4H), 6.87 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.52 (br s, 1H)
실시예 96: (S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00112
제조예 72에서 얻은 화합물(0.19g, 0.98mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(0.24g, 0.98mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.28g, 63%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.59 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.11 (d, 3H), 6.86 (d, 2H), 6.35 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.87-4.94 (m, 1H), 4.45 (t, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.37-2.41 (m, 1H), 1.40 (d, 6H)
실시예 97: (S)-3-[4-(1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00113
제조예 74에서 얻은 화합물(0.16g, 0.81mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(0.20g, 0.81mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.26g, 71%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.67 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.18-7.20 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.54 (t, 1H), 4.29 (d, 2H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.50-2.54 (m, 1H), 1.25 (br s, 1H), 0.44-0.46 (m, 2H), 0.36-0.37 (m, 2H)
실시예 98: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00114
제조예 142-2에서 얻은 화합물(190mg, 0.93mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(230mg, 0.93mmol)을 이용하여 표제 화합물(220mg, 56%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.66 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.08 (d, 2H), 2.54-2.68 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 1H), 0.84 (d, 6H)
실시예 99: (S)-3-[4-(2-아이소프로필-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00115
제조예 73에서 얻은 화합물(0.14g, 0.72mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(0.18g, 0.72mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.34g, 100%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.66 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.66 (dd, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.77-4.84 (m, 1H), 4.50 (t, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.43-2.47 (m, 1H), 1.54 (d, 6H)
실시예 100: [6-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산의 합성
Figure pat00116
제조예 72에서 얻은 화합물(0.13g, 0.67mmol)과 제조예 158에서 얻은 화합물(0.14g, 0.67mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.08g, 27%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.95-5.02 (m, 1H), 4.66 (t, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.59 (br t, 1H), 2.31-2.36 (m, 1H), 1.98-2.04 (m, 1H), 1.47 (d, 6H)
실시예 101: (S)-3-아이소옥사졸-3-일-3-[4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00117
제조예 71에서 얻은 화합물(0.15g, 0.92mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(0.23g, 0.92mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.15g, 36%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.67 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 3H), 6.93 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.59-2.62 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 1H)
실시예 102: (S)-3-[4-(1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00118
제조예 70에서 얻은 화합물(0.15g, 1.00mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(0.25g, 1.00mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.06g, 14%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.65 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 3H), 6.91 (d, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.50 (t, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H)
실시예 103: (S)-3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산의 합성
Figure pat00119
제조예 77에서 얻은 화합물(0.24g, 1.05mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(0.26g, 1.05mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.23g, 48%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.66 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.17 (dd, 3H), 6.93 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.31 (d, 2H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 6H), 1.24-1.28 (m, 2H),
실시예 104: (S)-3-아이소옥사졸-3-일-3-[4-(1-피라진-2-일메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00120
제조예 141에서 얻은 화합물(140mg, 0.58mmol)과 제조예 157에서 얻은 화합물(160mg, 0.58mmol)을 이용하여 표제 화합물(60mg, 23%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.67 (d, 1H), 8.58 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H)
실시예 105: [6-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산의 합성
Figure pat00121
제조예 56에서 얻은 화합물(200mg, 0.84mmol)과 제조예 158에서 얻은 화합물(157mg, 0.76mmol)을 이용하여 표제 화합물(187mg, 67%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.18-7.31 (m, 6H), 7.07 (d, 1H), 6.41-6.45 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.66 (t, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.59 (pent, 1H), 2.33 (dd, 1H), 2.01 (dd, 1H)
실시예 106: 3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00122
제조예 56에서 얻은 화합물(200mg, 0.84mmol)과 제조예 149에서 얻은 화합물(161mg, 0.76mmol)을 이용하여 표제 화합물(205mg, 66%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.04 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.08-7.24 (m, 7H), 6.75 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.01 (t, 2H)
실시예 107: 3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산의 합성
Figure pat00123
제조예 77에서 얻은 화합물(200mg, 0.87mmol)과 제조예 149에서 얻은 화합물(166mg, 0.78mmol)을 이용하여 표제 화합물(260mg, 84%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.04 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.17 (dd, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.32 (d, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.04 (t, 2H), 1.51-1.53 (m, 6H), 1.25 (m, 2H)
실시예 108: [6-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산의 합성
Figure pat00124
제조예 77에서 얻은 화합물(200mg, 0.87mmol)과 제조예 158에서 얻은 화합물(162mg, 0.78mmol)을 이용하여 표제 화합물(154mg, 46%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.03 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.42-6.46 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.65 (t, 1H), 4.31 (d, 2H), 4.12 (t, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.31 (dd, 1H), 1.99 (dd, 1H), 1.49-1.60 (m, 6H), 1.24-1.26 (m, 2H)
실시예 109: [5-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-인단-1-일]-아세트산의 합성
Figure pat00125
제조예 56에서 얻은 화합물(200mg, 0.84mmol)과 제조예 159에서 얻은 화합물(177mg, 0.76mmol)을 이용하여 표제 화합물(210mg, 56%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.09 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.89 (dd, 1H), 1.56 (m, 1H)
실시예 110: [6-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-아세트산의 합성
Figure pat00126
제조예 56에서 얻은 화합물(200mg, 0.84mmol)과 제조예 161에서 얻은 화합물(177mg, 0.76mmol)을 이용하여 표제 화합물(224mg, 63%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.10 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.07 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.16 (dd, 1H), 1.95 (dd, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)
실시예 111: (S)-3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00127
제조예 91에서 얻은 화합물(200mg, 0.84mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(165mg, 0.76mmol)을 이용하여 표제 화합물(185mg, 57%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.11 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.20-7.32 (m, 7H), 6.90 (d, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 2.08-2.29 (m, 2H), 1.74 (s, 3H)
실시예 112: (S)-3-[4-(2-벤질-2H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00128
제조예 92에서 얻은 화합물(160mg, 0.67mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(132mg, 0.60mmol)을 이용하여 표제 화합물(178mg, 73%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.41 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.14-7.28 (m, 8H), 6.82 (d, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.89 (br s, 1H), 2.01-2.20 (m, 2H), 1.67 (s, 3H)
실시예 113: [6-(2-벤질-2H-인다졸-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산의 합성
Figure pat00129
제조예 57에서 얻은 화합물(245mg, 1.03mmol)과 제조예 158에서 얻은 화합물(193mg, 0.93mmol)을 이용하여 표제 화합물(292mg, 76%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.40 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.21-7.30 (m, 5H), 6.70 (d, 2H), 6.33-6.38 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.59 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 3.50-3.56 (m, 1H), 2.27 (dd, 1H), 1.69-1.98 (m, 1H)
실시예 114: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00130
제조예 75-1에서 얻은 화합물(0.20g, 0.98mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.19g, 0.88mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.29g, 76%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.17 (d, 2H), 4.06 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.33 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 0.91 (d, 6H)
실시예 115: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00131
제조예 142-2에서 얻은 화합물(0.20g, 0.98mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.19g, 0.88mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.20g, 53%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.89 (d, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.09 (d, 2H), 4.03 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.66 (dd, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 0.91 (d, 6H)
실시예 116: (S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00132
제조예 96에서 얻은 화합물(150mg, 0.79mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(155mg, 0.71mmol)을 이용하여 표제 화합물(32mg, 12%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.84-4.87 (m, 1H), 4.06 (br s, 1H), 2.69-2.84 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.60 (d, 6H)
실시예 117: 3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-부티릭산의 합성
Figure pat00133
제조예 56에서 얻은 화합물(200mg, 0.84mmol)과 제조예 150에서 얻은 화합물(157mg, 0.76mmol)을 이용하여 표제 화합물(217mg, 71%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.13-7.25 (m, 8H), 6.90 (d, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.20-3.26 (m, 1H), 2.51-2.65 (m, 2H), 1.29 (d, 3H)
실시예 118: [5-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-인단-1-일]-아세트산의 합성
Figure pat00134
제조예 91에서 얻은 화합물(200mg, 0.84mmol)과 제조예 159에서 얻은 화합물(166mg, 0.76mmol)을 이용하여 표제 화합물(224mg, 65%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.04 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.54 (m, 1H), 2.84 (m, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.81 (m, 1H)
실시예 119: [6-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-아세트산의 합성
Figure pat00135
제조예 91에서 얻은 화합물(200mg, 0.84mmol)과 제조예 161에서 얻은 화합물(177mg, 0.76mmol)을 이용하여 표제 화합물(160mg, 45%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 3.31 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.55 (dd, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.77 (m, 3H)
실시예 120: [7-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산의 합성
Figure pat00136
제조예 91에서 얻은 화합물(130mg, 0.55mmol)과 제조예 160에서 얻은 화합물(116mg, 0.49mmol)을 이용하여 표제 화합물(53mg, 23%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.19 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.87 (m, 1H)
실시예 121: [6-(1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산의 합성
Figure pat00137
제조예 54-2에서 얻은 화합물(210mg, 0.88mmol)과 제조예 158에서 얻은 화합물(167mg, 0.80mmol)을 이용하여 표제 화합물(287mg, 86%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3+CD3OD); δ 7.93 (d, 1H), 6.87-7.40 (m, 8H), 6.40-6.60 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.75 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.78 (m, 1H), 2.45-2.88 (m, 2H)
실시예 122: (S)-3-[4-(1-벤질-5-플루오로-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00138
제조예 84에서 얻은 화합물(113mg, 0.44mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(87mg, 0.40mmol)을 이용하여 표제 화합물(119mg, 67%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.12-7.48 (m, 9H), 5.61 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 2.64-2.86 (m, 2H), 1.82 (d, 3H)
실시예 123: (S)-3-[4-(1-벤질-1H-인돌-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00139
제조예 90에서 얻은 화합물(131mg, 0.55mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(109mg, 0.50mmol)을 이용하여 표제 화합물(89mg, 42%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.71 (s, 1H), 7.07-7.34 (m, 10H), 6.97 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 2.66-2.86 (m, 2H), 1.83 (d, 3H)
실시예 124: (S)-3-[4-(1-벤질-1H-벤조트라이아졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00140
제조예 125-4에서 얻은 화합물(100mg, 0.42mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(82mg, 0.38mmol)을 이용하여 표제 화합물(60mg, 37%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.09 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.26-7.36 (m, 8H), 6.92 (d, 2H), 5.84 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 2.67-2.83 (m, 2H), 1.82 (s, 3H)
실시예 125: (S)-3-[4-(1-벤질-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00141
제조예 126-2에서 얻은 화합물(100mg, 0.42mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(82mg, 0.38mmol)을 이용하여 표제 화합물(34mg, 20%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.26-7.33 (m, 7H), 7.16-7.18 (m, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.09 (br s, 1H), 2.68-2.85 (m, 2H), 1.81 (s, 3H)
실시예 126: (S)-3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00142
제조예 110에서 얻은 화합물(110mg, 0.44mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(86mg, 0.39mmol)을 이용하여 표제 화합물(73mg, 44%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.04 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.21-7.31 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 6.93-6.95 (m, 4H), 5.84 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.06 (br s, 1H), 2.67-2.83 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)
실시예 127: (S)-3-[4-(2-벤질-7-메틸-2H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00143
제조예 111에서 얻은 화합물(150mg, 0.59mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(117mg, 0.54mmol)을 이용하여 표제 화합물(71mg, 30%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.78 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.17-7.33 (m, 7H), 7.10 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 2.66-2.82 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)
실시예 128: [6-(1-벤질-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산의 합성
Figure pat00144
제조예 110에서 얻은 화합물(0.17g, 0.66mmol)과 제조예 158에서 얻은 화합물(0.12g, 0.59mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.10g, 39%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.04 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.53 (m, 2H), 5.84 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.78 (t, 1H), 4.28 (q, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.57 (s, 3H)
실시예 129: [7-(1-벤질-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산의 합성
Figure pat00145
제조예 110에서 얻은 화합물(0.17g, 0.66mmol)과 제조예 160에서 얻은 화합물(0.14g, 0.59mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.10g, 43%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.04 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.84 (m, 1H)
실시예 130: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00146
제조예 112에서 얻은 화합물(141mg, 0.65mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(127mg, 0.58mmol)을 이용하여 표제 화합물(171mg, 73%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.08 (br s, 1H), 2.68-2.84 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 0.87 (d, 6H)
실시예 131: [7-(1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산의 합성
Figure pat00147
제조예 112에서 얻은 화합물(141mg, 0.65mmol)과 제조예 160에서 얻은 화합물(138mg, 0.58mmol)을 이용하여 표제 화합물(102mg, 43%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.97 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.38 (d, 2H), 4.18 (br s, 2H), 3.33 (br s, 1H), 2.82-2.86 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 0.92 (d, 6H)
실시예 132: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00148
제조예 97에서 얻은 화합물(100mg, 0.48mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(95mg, 0.43mmol)을 이용하여 표제 화합물(69mg, 37%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.18 (d, 2H), 4.07 (br s, 1H), 2.68-2.84 (m, 2H), 2.30-2.36 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 0.92 (d, 6H)
실시예 133: [7-(1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산의 합성
Figure pat00149
제조예 97에서 얻은 화합물(100mg, 0.48mmol)과 제조예 160에서 얻은 화합물(102mg, 0.43mmol)을 이용하여 표제 화합물(41mg, 24%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.31-3.34 (m, 1H), 2.81-2.86 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.31-2.38 (m, 1H), 2.17-2.19 (m, 1H), 1.86-1.88 (m, 1H), 0.93 (d, 6H)
실시예 134: (S)-3-[4-(1-펜에틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00150
제조예 93에서 얻은 화합물(117mg, 0.47mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(92mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(64mg, 35%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.01 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.16-7.25 (m, 4H), 7.11 (dd, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.58 (t, 2H), 4.07 (br t, 1H), 3.19 (t, 2H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.63-2.72 (m, 1H), 1.81 (s, 3H)
실시예 135: [7-(1-펜에틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산의 합성
Figure pat00151
제조예 93에서 얻은 화합물(117mg, 0.47mmol)과 제조예 160에서 얻은 화합물(100mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(69mg, 37%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.01 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 4H), 7.11 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.13-4.20 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 1H), 3.19 (t, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.54 (dd, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.84-1.88 (m, 1H)
실시예 136: (S)-3-{4-[1-(3-메틸-부틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00152
제조예 98에서 얻은 화합물(96mg, 0.44mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(87mg, 0.40mmol)을 이용하여 표제 화합물(109mg, 68%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.06 (m, 1H), 2.67-2.87 (m, 2H), 1.75-1.88 (m, 5H), 1.56 (m, 1H), 0.96 (d, 6H)
실시예 137: {7-[1-(3-메틸-부틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-크로만-4-일}-아세트산의 합성
Figure pat00153
제조예 98에서 얻은 화합물(96mg, 0.44mmol)과 제조예 160에서 얻은 화합물(95mg, 0.40mmol)을 이용하여 표제 화합물(100mg, 61%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.03 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.04 (d, 2H), 6.56 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.10-4.24 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.75-1.93 (m, 3H), 1.58 (m, 1H), 0.96 (d, 6H)
실시예 138: (S)-3-[4-(1-사이클로헥실메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00154
제조예 102에서 얻은 화합물(108mg, 0.44mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(87mg, 0.40mmol)을 이용하여 표제 화합물(120mg, 70%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.20 (d, 2H), 4.06 (m, 1H), 2.65-2.87 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.53-1.77 (m, 5H), 0.96-1.28 (m, 5H)
실시예 139: [7-(1-사이클로헥실메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산의 합성
Figure pat00155
제조예 102에서 얻은 화합물(108mg, 0.44mmol)과 제조예 160에서 얻은 화합물(95mg, 0.40mmol)을 이용하여 표제 화합물(111mg, 64%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.98 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.10-4.26 (m, 4H), 3.32 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.52-1.77 (m, 5H), 0.96-1.30 (m, 5H)
실시예 140: (S)-3-[4-(2-아이소부틸-7-메틸-2H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00156
제조예 113에서 얻은 화합물(150mg, 0.69mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(135mg, 0.62mmol)을 이용하여 표제 화합물(55mg, 22%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.84 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.22 (d, 2H), 4.07 (br t, 1H), 2.68-2.83 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.33-2.40 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.88 (d, 6H)
실시예 141: (S)-3-[4-(1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00157
제조예 94에서 얻은 화합물(111mg, 0.46mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(91mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(90mg, 50%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.58 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.18-7.40 (m, 4H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (d, 3H), 5.75 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.09 (br s, 1H), 2.68-2.85 (m, 2H), 1.81 (s, 3H)
실시예 142: [7-(1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산의 합성
Figure pat00158
제조예 94에서 얻은 화합물(111mg, 0.46mmol)과 제조예 160에서 얻은 화합물(99mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(26mg, 15%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.60 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.17 (br t, 2H), 3.30-3.34 (m, 1H), 2.80-2.84 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 1H), 2.16-2.19 (m, 1H), 1.85-1.89 (m, 1H)
실시예 143: (S)-3-[4-(1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00159
제조예 123에서 얻은 화합물(0.12g, 0.53mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.10g, 0.48mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.10g, 49%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.26-7.32 (m, 5H), 7.20 (m, 3H), 6.96 (d, 2H), 6.48 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 1.83 (s, 3H)
실시예 144: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00160
제조예 124에서 얻은 화합물(0.10g, 0.47mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.09g, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.07g, 42%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.38 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.08 (d, 2H), 4.06 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.91 (d, 6H)
실시예 145: [7-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산의 합성
Figure pat00161
제조예 17-2에서 얻은 화합물(117mg, 0.47mmol)과 제조예 160에서 얻은 화합물(100mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(18mg, 9%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.48 (d, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.46 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.53 (m, 4H), 2.16 (m, 1H), 1.85 (m, 1H)
실시예 146: [7-(2-벤질-7-메틸-2H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산의 합성
Figure pat00162
제조예 111에서 얻은 화합물(107mg, 0.47mmol)과 제조예 160에서 얻은 화합물(100mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(40mg, 22%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.81 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.24 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.56 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.53 (dd, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.85 (m, 1H)
실시예 147: (S)-3-[4-(1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00163
제조예 95에서 얻은 화합물(96mg, 0.40mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(96mg, 0.44mmol)을 이용하여 표제 화합물(88mg, 52%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.51 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.20-7.60 (m, 6H), 6.90 (d, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.63-2.87 (m, 2H), 1.81 (d, 3H)
실시예 148: [7-(1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산의 합성
Figure pat00164
제조예 95에서 얻은 화합물(96mg, 0.40mmol)과 제조예 160에서 얻은 화합물(104mg, 0.44mmol)을 이용하여 표제 화합물(91mg, 53%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 12.25 (br s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.71 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.71 (m, 1H)
실시예 149: {7-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-크로만-4-일}-아세트산의 합성
Figure pat00165
제조예 106에서 얻은 화합물(103mg, 0.47mmol)과 제조예 160에서 얻은 화합물(100mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(70mg, 36%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.85 (t, 2H), 3.41 (q, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.55 (dd, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.09 (t, 3H)
실시예 150: (S)-3-[4-(5-플루오로-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00166
제조예 85에서 얻은 화합물(78mg, 0.35mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(69mg, 0.32mmol)을 이용하여 표제 화합물(100mg, 76%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.05 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 6.99 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.09 (d, 2H), 5.07 (br t, 1H), 2.64-2.80 (m, 2H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 0.90 (d, 6H)
실시예 151: (S)-3-{4-[1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00167
제조예 103에서 얻은 화합물(150mg, 0.65mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(127mg, 0.58mmol)을 이용하여 표제 화합물(141mg, 58%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.84 (d, 2H), 4.34-4.48 (m, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 2.67-2.82 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.66-1.78 (m, 2H)
실시예 152: (S)-3-{4-[1-(3-메탄설포닐-프로필)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00168
제조예 79-2에서 얻은 화합물(74mg, 0.28mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(55mg, 0.25mmol)을 이용하여 표제 화합물(6mg, 5%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.01 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.41-7.50 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.58 (t, 2H), 4.06 (br t, 1H), 2.99 (t, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.68-2.84 (m, 2H), 2.51 (pent, 2H), 1.83 (s, 3H)
실시예 153: (S)-3-{4-[1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00169
제조예 104에서 얻은 화합물(0.17g, 0.73mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.14g, 0.66mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.19g, 70%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.47 (q, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.73 (m, 1H)
실시예 154: (S)-3-{4-[2-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-2H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00170
제조예 105에서 얻은 화합물(0.17g, 0.73mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.14g, 0.66mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.10g, 37%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.70 (m, 1H)
실시예 155: 3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-3-메톡시-프로판산의 합성
Figure pat00171
제조예 91에서 얻은 화합물(117mg, 0.49mmol)과 제조예 153-3에서 얻은 화합물(100mg, 0.44mmol)을 이용하여 표제 화합물(164mg, 91%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.17-7.49 (m, 9H), 6.98 (d, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.57-4.60 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.84 (dd, 1H), 2.61 (dd, 1H)
실시예 156: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00172
제조예 130에서 얻은 화합물(87mg, 0.47mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(92mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(95mg, 55%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.61 (m, 1H), 8.13 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.06 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 1.83 (d, 3H), 0.92 (d, 6H)
실시예 157: (S)-3-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00173
제조예 106에서 얻은 화합물(103mg, 0.47mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(92mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(85mg, 45%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.86 (t, 2H), 3.43 (q, 2H), 2.81 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.09 (t, 3H)
실시예 158: 3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-부티릭산의 합성
Figure pat00174
제조예 91에서 얻은 화합물(105mg, 0.44mmol)과 제조예 150에서 얻은 화합물(83mg, 0.40mmol)을 이용하여 표제 화합물(124mg, 78%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.04 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.10-7.46 (m, 9H), 6.93 (d, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.52-2.68 (m, 2H), 1.30 (d, 3H)
실시예 159: 3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-펜타노익산의 합성
Figure pat00175
제조예 91에서 얻은 화합물(114mg, 0.48mmol)과 제조예 151에서 얻은 화합물(89mg, 0.40mmol)을 이용하여 표제 화합물(141mg, 86%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.04 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.16-7.44 (m, 7H), 7.10 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.52-2.70 (m, 2H), 1.49-1.78 (m, 2H), 0.79 (t, 3H)
실시예 160: (S)-3-{4-[2-(2-에톡시-에틸)-2H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00176
제조예 107에서 얻은 화합물(103mg, 0.47mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(92mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(67mg, 35%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.02 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.90 (t, 2H), 3.47 (q, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 1.83 (d, 3H), 1.14 (t, 3H)
실시예 161: (S)-3-[4-(1-벤질-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00177
제조예 127-2에서 얻은 화합물(0.20g, 0.75mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.14g, 0.68mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.16g, 41%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.23-7.30 (m, 7H), 7.07 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.82 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 1.82 (s, 3H)
실시예 162: 3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-3-시아노-프로판산의 합성
Figure pat00178
제조예 91에서 얻은 화합물(0.12g, 0.51mmol)과 제조예 154에서 얻은 화합물(0.10g, 0.46mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.06g, 33%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.05 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (q, 2H), 7.29 (m, 5H), 7.19 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H)
실시예 163: (S)-3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00179
제조예 101에서 얻은 화합물(150mg, 0.65mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(128mg, 0.59mmol)을 이용하여 표제 화합물(145mg, 59%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.33 (dd, 2H), 6.92 (dd, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.05-4.10 (m, 1H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.63-1.66 (m, 4H), 1.32-1.59 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 2H)
실시예 164: (S)-3-[4-(1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00180
제조예 100에서 얻은 화합물(150mg, 0.69mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(136mg, 0.62mmol)을 이용하여 표제 화합물(145mg, 58%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.28 (dd, 2H), 6.91 (dd, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.96-5.02 (m, 1H), 4.06 (br s, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.16-2.17 (m, 4H), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.73-1.75 (m, 2H)
실시예 165: (S)-3-[4-(1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00181
제조예 99에서 얻은 화합물(0.17g, 0.87mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.17g, 0.78mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.10g, 34%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.00 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.27 (d, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 1.82 (s, 3H), 0.57 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)
실시예 166: (S)-3-[4-(3-아이소부틸-3H-벤조트라이아졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00182
제조예 128-2에서 얻은 화합물(95mg, 0.47mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(92mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(60mg, 33%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.05 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 0.96 (d, 6H)
실시예 167: 2-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카르복실산의 합성
Figure pat00183
제조예 56에서 얻은 화합물(100mg, 0.42mmol)과 제조예 152에서 얻은 화합물(73mg, 0.38mmol)을 이용하여 표제 화합물(76mg, 51%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.14-7.17 (m, 3H), 7.01 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 5.57 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.51-2.56 (m, 1H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.26-1.32 (m, 2H)
실시예 168: (S)-3-[4-(1-아이소프로필-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00184
제조예 114에서 얻은 화합물(150mg, 0.73mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(144mg, 0.66mmol)을 이용하여 표제 화합물(150mg, 58%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.25 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.15-5.22 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.07 (br s, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.57-2.70 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.58 (d, 6H)
실시예 169: (S)-3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00185
제조예 116에서 얻은 화합물(150mg, 0.61mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(121mg, 0.55mmol)을 이용하여 표제 화합물(106mg, 45%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.96 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.07 (br s, 1H), 2.73-2.81 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.61-1.64 (m, 2H), 1.52-1.53 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.33-1.35 (m, 2H)
실시예 170: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00186
제조예 118에서 얻은 화합물(101mg, 0.47mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(92mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(30mg, 16%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.69 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.08 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 0.91 (d, 6H)
실시예 171: (S)-3-[4-(1-사이클로펜틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00187
제조예 115에서 얻은 화합물(146mg, 0.57mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(111mg, 0.51mmol)을 이용하여 표제 화합물(123mg, 57%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.03 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.88 (d, 2H), 5.34 (pent, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.06 (br t, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.18-2.23 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.95-1.98 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.69-1.73 (m, 2H)
실시예 172: (S)-3-[4-(1-사이클로펜틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00188
제조예 76에서 얻은 화합물(130mg, 0.60mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(118mg, 0.54mmol)을 이용하여 표제 화합물(160mg, 73%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.99 (br t, 1H), 4.06 (br s, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.16-2.18 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.74 (m, 2H)
실시예 173: (S)-3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00189
제조예 77에서 얻은 화합물(130mg, 0.56mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(111mg, 0.51mmol)을 이용하여 표제 화합물(94mg, 44%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.07 (br t, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.53 (pent, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.63-1.64 (m, 4H), 1.53-1.57 (m, 2H), 1.26-1.31 (m, 2H)
실시예 174: (S)-3-{4-[1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00190
제조예 79-1에서 얻은 화합물(102mg, 0.40mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(105mg, 0.48mmol)을 이용하여 표제 화합물(87mg, 49%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, DMSO-d 6 ); δ 8.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.82 (t, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.74 (t, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 1.77 (d, 3H)
실시예 175: (S)-3-{4-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00191
제조예 80에서 얻은 화합물(99mg, 0.48mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(87mg, 0.40mmol)을 이용하여 표제 화합물(114mg, 73%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.05 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.55 (t, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.66-2.86 (dd, 1H), 1.82 (d, 3H)
실시예 176: (S)-3-{4-[1-(3-메톡시-프로필)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00192
제조예 81에서 얻은 화합물(106mg, 0.48mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(87mg, 0.40mmol)을 이용하여 표제 화합물(121mg, 75%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.50 (t, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.28 (t, 2H), 2.66-2.86 (m, 2H), 2.12-2.23 (m, 2H), 1.83 (d, 3H)
실시예 177: (S)-3-{4-[1-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00193
제조예 82에서 얻은 화합물(135mg, 0.58mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(114mg, 0.52mmol)을 이용하여 표제 화합물(81mg, 37%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.77 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.06 (br s, 1H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.66-2.71 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)
실시예 178: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00194
제조예 87에서 얻은 화합물(150mg, 0.69mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(136mg, 0.62mmol)을 이용하여 표제 화합물(183mg, 74%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.62 (d, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.09 (d, 3H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.25-2.31 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 0.89 (d, 6H)
실시예 179: (S)-3-[4-(2-아이소부틸-3-메틸-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00195
제조예 88에서 얻은 화합물(100mg, 0.46mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(90mg, 0.41mmol)을 이용하여 표제 화합물(120mg, 73%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 4.06 (br t, 1H), 2.77-2.83 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.34-2.43 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.93 (d, 6H)
실시예 180: (S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00196
제조예 72에서 얻은 화합물(0.17g, 0.92mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.18g, 0.83mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.17g, 54%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.02 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.59 (d, 6H)
실시예 181: (S)-3-[4-(3-아이소부틸-벤조[d]아이소옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00197
제조예 89-4에서 얻은 화합물(40mg, 0.19mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(37mg, 0.17mmol)을 이용하여 표제 화합물(45mg, 59%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.95 (dd, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.08 (br t, 1H), 2.91 (d, 2H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.00 (d, 6H)
실시예 182: (S)-3-{4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00198
제조예 78에서 얻은 화합물(220mg, 1.01mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(198mg, 0.91mmol)을 이용하여 표제 화합물(250mg, 68%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.97 (br s, 1H), 2.78-2.80 (m, 1H), 2.68-2.73 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.00 (s, 9H)
실시예 183: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-6-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00199
제조예 120에서 얻은 화합물(96mg, 0.44mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(87mg, 0.40mmol)을 이용하여 표제 화합물(109mg, 67%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.94 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.14 (d, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.68-2.86 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 0.92 (d, 6H)
실시예 184: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00200
제조예 145에서 얻은 화합물(257mg, 1.26mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(247mg, 1.13mmol)을 이용하여 표제 화합물(140mg, 32%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.10 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.19 (d, 2H), 4.06 (br s, 1H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.69-2.74 (m, 1H), 2.34-2.35 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.94 (d, 6H)
실시예 185: (S)-3-[4-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00201
제조예 143에서 얻은 화합물(0.25g, 1.29mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.25g, 1.16mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.3g, 66%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.64 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.81 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.56 (d, 6H)
실시예 186: (S)-3-[4-(3-아이소부틸-1-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00202
제조예 108-5에서 얻은 화합물(96mg, 0.44mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(87mg, 0.40mmol)을 이용하여 표제 화합물(101mg, 62%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.69 (s, 1H), 7.28-7.47 (m, 4H), 6.96 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.66-2.87 (m, 4H), 2.14 (m, 1H), 1.84 (d, 3H), 0.97 (d, 6H)
실시예 187: (S)-3-[4-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00203
제조예 148에서 얻은 화합물(111mg, 0.47mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(92mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(30mg, 14%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.69 (s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.78 (m, 1H), 2.82 (dd, 1H), 2.71 (dd, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.83 (d, 3H), 1.56 (d, 6H)
실시예 188: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-메톡시메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00204
제조예 162-4에서 얻은 화합물(90mg, 0.632mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(72mg, 0.329mmol)을 이용하여 표제 화합물(104mg, 72%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.80 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.83-2.66 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.82 (d, 3H), 0.90 (d, 6H)
실시예 189: (S)-3-[4-(3-플루오로-1-아이소부틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00205
제조예 163-3에서 얻은 화합물(64.7mg, 0.29mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(57.2mg, 0.26mmol)을 이용하여 표제 화합물(52mg, 49%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.36 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 4.00 (d, 2H), 2.79 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 0.92 (d, 6H)
실시예 190: (S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00206
제조예 164-2에서 얻은 화합물(42mg, 0.22mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(44mg, 0.20mmol)을 이용하여 표제 화합물(61mg, 81%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, DMSO-d6); δ 12.25 (br s), 8.12(s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.96 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 2H), 1.72 (d, 3H), 1.44 (d, 6H)
실시예 191: (S)-3-[4-(3-에톡시메틸-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00207
제조예 165-2에서 얻은 화합물(92mg, 0.351mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(70mg, 0.319mmol)을 이용하여 표제 화합물(112mg, 78%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.83 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.56 (q, 2H), 2.83-2.66 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.22 (t, 3H), 0.90 (d, 6H)
실시예 192: (S)-3-[4-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00208
제조예 166-2에서 얻은 화합물(111.4mg, 0.47mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(92mg, 0.42mmol)을 이용하여 표제 화합물(87mg, 49%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.37 (dd, 1H), 7.31 (dd, 3H), 7.25 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.07 (br s, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.31-2.35 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.93 (d, 6H)
실시예 193: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-아이소프로폭시메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00209
제조예 167-2에서 얻은 화합물(85mg, 0.308mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(61mg, 0.280mmol)을 이용하여 표제 화합물(100mg, 77%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.84 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.11 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.83-2.66 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.82 (d, 3H), 1.21 (d, 6H), 0.90 (d, 6H)
실시예 194: (S)-3-[4-(3-플루오로-1-아이소프로필-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00210
제조예 168-2에서 얻은 화합물(73mg, 0.350mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(69mg, 0.318mmol)을 이용하여 표제 화합물(90mg, 71%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.40-7.26(m, 4H), 7.22 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.85-2.66 (m, 2H), 1.83 (d, 3H), 1.53 (d, 6H)
실시예 195: (S)-3-[4-(3-브로모-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00211
제조예 169-4에서 얻은 화합물(33mg, 0.15mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(40mg, 0.17mmol)을 이용하여 표제 화합물(41.5mg, 65%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.62 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.16 (dd, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.07 (br s, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.83 (s, 3H)
실시예 196: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-메톡시메틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00212
제조예 170-5에서 얻은 화합물(66.5mg, 0.25mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(50mg, 0.23mmol)을 이용하여 표제 화합물(76.7mg, 74%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.65 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.07 (br s, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 0.92 (d, 6H)
실시예 197: (S)-3-[4-(1-부틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00213
제조예 171-2에서 얻은 화합물(56mg, 0.27mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(54mg, 0.25mmol)을 이용하여 표제 화합물(34.1mg, 35%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.11 (s, 1H), 7.37 (dd, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.04 (br s, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.71(m, 1H), 1.87-1.95 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.30-1.43 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)
실시예 198: (S)-3-[4-(1-부틸-3-플루오로-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00214
제조예 172에서 얻은 화합물(73.6mg, 0.33mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(65mg, 0.30mmol)을 이용하여 표제 화합물(54mg, 44%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.36 (dd, 1H), 7.31 (d, 3H), 7.22 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.18 (br s, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 1.84-1.87 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.33-1.35 (m, 2H), 0.94 (t, 3H)
실시예 199: (S)-3-[4-(1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00215
제조예 173-2에서 얻은 화합물(65.2mg, 0.32mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(63.3mg, 0.29mmol)을 이용하여 표제 화합물(64.8mg, 58%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.12 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.29 (d, 2H), 4.06 (br s, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.35 (m, 1H), 0.56-0.61 (m, 2H), 0.40-0.44 (m, 2H)
실시예 200: (S)-3-[4-(1-사이클로프로필메틸-3-플루오로-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00216
제조예 174에서 얻은 화합물(89.4mg, 0.41mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(80mg, 0.37mmol)을 이용하여 표제 화합물(82mg, 30%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.37 (dd, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 4.06 (br s, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.27 (m, 1H), 0.57-0.58 (m, 2H), 0.39-0.40 (m, 2H)
실시예 201: (S)-3-[4-(3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-메틸]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00217
제조예 175-2에서 얻은 화합물(66mg, 0.336mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(67mg, 0.305mmol)을 이용하여 표제 화합물(87mg, 74%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.68 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 2.85-2.67 (m, 2H), 1.83 (d, 3H)
실시예 202: (S)-3-[4-(1-아이소프로필-3-피라졸-1-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00218
제조예 176-2에서 얻은 화합물(0.26g, 0.96mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.18g, 0.86mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.21g, 54%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.24 (d, 1H), 5.70 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.83 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.58 (d, 6H)
실시예 203: (S)-3-[4-(3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00219
제조예 177-2에서 얻은 화합물(40mg, 0.19mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(38mg, 0.17mmol)을 이용하여 표제 화합물(36.1mg, 58%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ7.66 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.10 (dd, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.75 (br s, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.84 (s, 3H)
실시예 204: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00220
제조예 178-3에서 얻은 화합물(0.19g, 0.93mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.14g, 0.66mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.13g, 50%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.35 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 6.57 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.13 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.94 (d, 6H)
실시예 205: (S)-3-[4-(1-부틸-3-메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00221
제조예 179-3에서 얻은 화합물(31mg, 0.14mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(28mg, 0.13mmol)을 이용하여 표제 화합물(13.1mg, 25%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.28-7.33 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 6.97 (dd, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.07 (br s, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.34-1.38 (m, 2H), 0.93 (t, 3H)
실시예 206: (S)-3-[4-(3-부틸-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
제조예 180-5에서 얻은 화합물(332mg, 1.521mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(302mg, 1.383mmol)을 이용하여 표제 화합물(454mg, 81%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.69 (d, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.06 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.86-2.68 (m, 2H), 1.83 (d, 3H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H), 0.95 (t, 3H)
실시예 207: (S)-3-[4-(3-아이소부틸-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00223
제조예 181-5에서 얻은 화합물(72mg, 0.33mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(65mg, 0.30mmol)을 이용하여 표제 화합물(71mg, 59%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.67 (d, 1H), 7.37-7.29 (m, 3H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 2.86-2.68 (m, 4H), 2.13 (m, 1H), 1.83 (d, 3H), 0.98 (d, 6H)
실시예 208: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00224
제조예 182-3에서 얻은 화합물(0.70g, 3.21mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.70g, 3.21mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.59g, 46%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.06 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.06 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.95 (d, 6H)
실시예 209: (S)-3-[4-(3-아이소프로필-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00225
제조예 183-5에서 얻은 화합물(67mg, 0.33mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(65mg, 0.3mmol)을 이용하여 표제 화합물(65mg, 55%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.75 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.86-2.68 (m, 2H), 1.83 (d, 3H), 1.44 (d, 6H)
실시예 210: (S)-3-[4-(1-메틸-3-프로필-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00226
제조예 184-5에서 얻은 화합물(67mg, 0.33mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(65mg, 0.3mmol)을 이용하여 표제 화합물(67mg, 57%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.68 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.08 (m, 1H), 2.92 (t, 2H), 2.86-2.68 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 5H), 1.01 (t, 3H)
실시예 211: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00227
제조예 185-3에서 얻은 화합물(0.10g, 0.41mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.13g, 0.41mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.12g, 76%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.97 (d, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 4.07 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.70 (dd, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.24 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.92 (d, 6H)
실시예 212: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-3,7-디메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00228
제조예 186-2에서 얻은 화합물(70mg, 0.30mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(59.2mg, 0.27mmol)을 이용하여 표제 화합물(44.8mg, 40%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.46 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.34 (d, 2H), 4.07 (br s, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.18-2.22 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.91 (d, 6H)
실시예 213: (S)-3-[4-(3-플루오로-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00229
제조예 187-2에서 얻은 화합물(0.09g, 0.38mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.08g, 0.38mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.04g, 27%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.31 (d, 2H), 7.09 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.21 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.79 (dd, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.93 (d, 6H)
실시예 214: (S)-3-[4-(1-에틸-3-플루오로-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00230
제조예 188-2에서 얻은 화합물(0.08g, 0.36mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.08g, 0.36mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.07g, 54%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.46 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.51 (q, 2H), 4.07 (m, 1H), 2.81 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.44 (t, 3H)
실시예 215: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00231
제조예 189-2에서 얻은 화합물(42mg, 0.132mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(26mg, 0.12mmol)을 이용하여 표제 화합물(17mg, 28%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.62 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.71 (t, 4H), 2.82-2.58 (m, 9H), 2.20 (m, 1H), 1.81 (d, 3H), 0.90 (d, 6H)
실시예 216: (S)-3-[4-(7-클로로-1-아이소부틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00232
제조예 190-4에서 얻은 화합물(75mg, 0.222mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(53mg, 0.244mmol)을 이용하여 표제 화합물(88mg, 76%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.71 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.55 (d, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.70 (t, 4H), 2.79-2.54 (m, 6H), 2.29 (m, 1H), 1.81 (d, 3H), 0.90 (d, 6H)
실시예 217: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00233
제조예 191-2에서 얻은 화합물(59mg, 0.196mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(47mg, 0.216mmol)을 이용하여 표제 화합물(63mg, 66%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.64 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.89 (d, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.52-4.37 (m, 4H), 4.07 (m, 1H), 3.31 (br s, 4H), 2.80-2.59 (m, 5H), 2.20 (m, 1H), 1.93 (br s, 4H), 1.79 (d, 3H), 0.91 (d, 6H)
실시예 218: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00234
제조예 192-2에서 얻은 화합물(78mg, 0.247mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(59mg, 0.272mmol)을 이용하여 표제 화합물(76mg, 61%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.56 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.90 (d, 2H), 5.08-5.01 (m, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.31-4.07 (m, 5H), 2.92 (br s, 4H), 2.83-2.59 (m, 5H), 2.19 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 7H), 1.40 (br s, 2H), 0.90 (d, 6H)
실시예 219: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00235
제조예 193-4에서 얻은 화합물(79mg, 0.260mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(62mg, 0.286mmol)을 이용하여 표제 화합물(89mg, 70%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.79 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.05 (m, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.71 (t, 4H), 2.80-2.56 (m, 6H), 2.30 (m, 1H), 1.81 (d, 3H), 0.89 (d, 6H)
실시예 220: (S)-3-[4-(1-아이소프로필-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00236
제조예 194에서 얻은 화합물(47.5mg, 0.23mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(51mg, 0.23mmol)을 이용하여 표제 화합물(32.3mg, 36%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.99 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.29 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.07 (br s, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.70-2.75 (m, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.65 (d, 6H)
실시예 221: (S)-3-[4-(7-메틸-1-프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00237
제조예 195에서 얻은 화합물(32.4mg, 0.16mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(35mg, 0.16mmol)을 이용하여 표제 화합물(32.8mg, 52%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.59 (t, 2H), 4.07 (br s, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.70 (m, 4H), 1.89-1.92 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 0.96 (t, 3H)
실시예 222: (S)-3-[4-(3-플루오로메틸-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00238
제조예 196-2에서 얻은 화합물(11.5mg, 0.043mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(9.4mg, 0.043mmol)을 이용하여 표제 화합물(12.4mg, 66%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.73 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.82 (q, 2H), 4.02 (br s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.71 (dd, 4H), 2.76-2.78 (m, 1H), 2.69-2.71 (m, 1H), 2.55 (br s, 4H), 1.83 (s, 3H), 1.48 (t, 3H)
실시예 223: (S)-3-[4-(1-아이소프로필-7-메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00239
제조예 197에서 얻은 화합물(0.60g, 2.94mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(0.64g, 2.94mmol)을 이용하여 표제 화합물(0.72g, 63%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 8.12 (s, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.07 (s, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.72 (dd, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.60 (d, 6H)
실시예 224: (S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00240
제조예 198에서 얻은 화합물(70mg, 0.368mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(88mg, 0.405mmol)을 이용하여 표제 화합물(98mg, 70%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.31 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.56 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 2.84-2.65 (m, 2H), 1.82 (d, 3H), 1.52 (d, 6H)
실시예 225: (S)-3-[4-(3-플루오로-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00241
제조예 199-3에서 얻은 화합물(26mg, 0.117mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(28mg, 0.129mmol)을 이용하여 표제 화합물(22mg, 46%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.31 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.98-6.93 (m, 3H), 4.06 (m, 1H), 4.03 (d, 2H), 2.84-2.66 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.82 (d, 3H), 0.91 (d, 6H)
실시예 226: (S)-3-[4-(7-메틸-1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00242
제조예 200에서 얻은 화합물(40mg, 0.158mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(41mg, 0.190mmol)을 이용하여 표제 화합물(37mg, 53%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 8.50 (br s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33-7.18 (m, 5H), 6.88 (d, 2H), 5.89 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 2.84-2.64 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.81 (d, 3H)
실시예 227: (S)-3-{4-[3-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00243
제조예 201-2에서 얻은 화합물(57mg, 0.16mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(35.4mg, 0.16mmol)을 이용하여 표제 화합물(51.2mg, 60%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.71 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.02 (br s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.68-2.76 (m, 5H), 2.48-2.51 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.84 (s, 5H), 1.71-1.74 (m, 2H), 0.89 (d, 6H)
실시예 228: (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-3-피라졸-1-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00244
제조예 202-3에서 얻은 화합물(64.4mg, 0.22mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(49mg, 0.22mmol)을 이용하여 표제 화합물(72.5mg, 68%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.52 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.11 (d, 1H), 6.93 (d, 2H), 6.22 (d, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.41 (d, 2H), 4.02 (br s, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 0.93 (d, 6H)
실시예 229: (S)-3-{4-[3-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00245
제조예 206-2에서 얻은 화합물(27.2mg, 0.09mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(18.6mg, 0.09mmol)을 이용하여 표제 화합물(22.7mg, 50%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.64 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 5.22 (br s, 0.5H), 5.12 (s, 2H), 5.08 (br s, 0.5H), 4.40 (d, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.38-3.40 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 0.95 (d, 6H)
실시예 230: (S)-3-{4-[3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00246
제조예 203-2에서 얻은 화합물(37mg, 0.110mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(26mg, 0.121mmol)을 이용하여 표제 화합물(38mg, 65%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(500HMz, CDCl3); δ 7.61 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.39 (d, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.86-2.63 (m, 7H), 2.31-2.15 (m, 3H), 1.82 (d, 3H), 0.90 (d, 6H)
실시예 231: (S)-3-{4-[3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00247
제조예 204-4에서 얻은 화합물(65mg, 0.20mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(48mg, 0.22mmol)을 이용하여 표제 화합물(42mg, 37%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.95 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.96 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.04 (m, 3H), 3.82 (2H), 2.99 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.66 (m. 2H), 2.28 (m, 3H), 1.80 (s, 3H), 0.91 (d, 6H)
실시예 232: (S)-3-{4-[3-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산의 합성
Figure pat00248
제조예 205-2에서 얻은 화합물(55mg, 0.16mmol)과 제조예 155에서 얻은 화합물(39mg, 0018mmol)을 이용하여 표제 화합물(39mg, 47%)을 얻었다.
NMR:1H-NMR(400HMz, CDCl3); δ 7.97 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.06 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 0.91 (d, 6H)
실험예 1: 사람 GPR40 발현 세포주를 사용한 시험 화합물의 Ca2 + 유도능의 평가
시험 방법
(1) 세포주
사람 GPR40 유전자를 발현하는 벡터를 CHO-K1 세포주에 트랜스펙션 시킨 후 안정적으로 발현하는 세포주를 구축하여 하기 설명할 칼슘 유동성 어세이에 사용하였다.
(2) 세포 배지의 제조 및 세포의 배양
상기 세포주는 세포 배양 배지 (F-12(Invitrogen)에 10%(v/v) FBS(Fetal Bovine Serum; Invitrogen), 0.5mg/ml Geneticin(Invitrogen) 및 1%(v/v) Antibiotic-Antimycotic 용액(Invitrogen)을 첨가한 것)에서 37℃, 5% CO2 조건으로 배양하였다. 칼슘 유동성 어세이를 위해서 5×105 세포/ml의 농도가 되도록 세포 배양 배지로 희석한 세포 현탁액을 96-웰 투명바닥의 검은색 폴리스티렌 세포 배양 플레이트(Corning)에 100 ㎕/웰의 양으로 분주하고 24시간 배양하였다. 이 세포에 후술하는 바와 같은 각각의 농도의 시험 화합물을 첨가하고, 이어서 세포내 칼슘 농도의 변동을 FlexStation II384 (Molecular Devices)로 측정하였다. 측정 전에 하기의 용액을 제조하였다.
(3) FlexStation II384 에서 칼슘 농도 변화 측정을 위한 완충 용액의 제조
먼저, 형광 색소 용액의 제조에 사용하기 위한 분석 완충 용액을 제조하였다. 이 분석 완충 용액은 HBSS(Hanks' Balanced Salt Solution) (Invitrogen)에 1M HEPES 용액(Invitrogen) 을 첨가하고, 이어서 1M NaOH (Nacalai Tesque)로 pH를 7.4로 조정하여 제조하였다. 이어서 형광 색소 용액을 제조하였다. 형광 색소 용액은 Calcium 5 Assay Kit(Molecular Devices) 에 첨부된 설명서에 따라서 제조하였고 최종 DMSO 농도가 2%가 되도록 하였다.
(4) FlexStation II384 측정의 전처리
24시간 배양한 세포 배양 플레이트의 배양 상층액에 형광 색소 용액을 100㎕/웰의 양으로 플레이트에 첨가하였다. 이 플레이트를 5% CO2, 37℃조건하에서 1시간 배양하여, 형광 색소를 세포에 삽입시켰다. 그 사이, 디메틸설폭사이드(DMSO; ACROS) 에 용해시킨 시험 화합물(즉, 실시예에서 제조한 화합물)을 분석 완충용액으로 200배 희석시켜, 각각의 농도에 해당하는 화합물 용액을 제조하였다. 또한, 양성 대조 용액 (Positive control solution)으로서 TAK-875 화합물 (WO 2008/001931(출원인: 다케다제약)에 공지된 GPR40 수용체 효능제, ACS Med. Chem. Lett., 2010, 290. 논문에 기재된 방법으로 제조)을 분석 완충용액으로 200배 희석한 용액을 제조하였다. 상기 제조한 각 샘플 용액을 50㎕씩 96-웰 폴리프로필렌 플레이트 (NUNC)의 각각의 웰에 첨가하여 화합물 플레이트를 제조하였다. 마지막으로, 형광 색소를 넣고 1시간 동안 배양한 세포 배양 플레이트와 화합물 플레이트를 FlexStation II384 에 설치하였다.
(5) FlexStation II384 측정
상기 전처리 후, 각 농도의 시험 화합물 용액 50㎕ 첨가시의 세포내 칼슘 농도의 변동을 FlexStation II384 로 측정하였다.
각각의 농도에서 시험 화합물의 GPR40 수용체 효능제 활성은 양성 대조로 사용된 10μM TAK-875 화합물에 의해 유도되는 세포내 칼슘 농도 변화를 100%로 하여 상대 활성 값(%)으로 산출하였다. 이어서, 프리즘4 소프트웨어 (GraphPad)를 사용하여 화합물 농도에 따른 상대적 활성값을 플롯팅하고 EC0 .5 (양성 대조 대비 50% 활성에 대응되는 화합물의 농도 값)를 계산함으로써 이 값을 시험 화합물 간의 효능제 활성을 비교하기 위해 사용하였다.
(6)결과
결과를 하기 표 1에 나타내었다. 표에서, +++는 EC0 .5 값이 0.001 μM 이상 내지 0.05 μM 미만을 나타내고, ++ 는 EC0 .5 값이 0.05 μM 이상 내지 0.5 μM 미만을 나타내고, +는 EC0 .5 값이 0.5 μM 이상을 나타낸다.
Figure pat00249

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이성체:
    [화학식 1]
    Figure pat00250

    상기 식에서,
    X는 각각 C 또는 N 이고
    Y는 C, N, C=O 또는 C-할로겐 이고
    Z는 C, N 또는 O 이고,
    Q는 O 또는 NH 이고,
    W는 C, N, C-알킬 또는 C-할로겐 이고,
    R1는 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아릴-알킬 또는 헤테로사이클-알킬이고,
    R2는 H, 알킬, 헤테로알킬 또는 할로겐이고,
    R3는 H, 알킬 또는 할로겐이고,
    R4는 H, O, 알킬 또는 할로겐이고,
    R5는 H, 알킬, 알콕시, CN, 헤테로사이클 또는 C=C-Me 이고.
    R4와 R5는 서로 연결되어 5~6각형 고리를 만들 수 있고,
    R6는 H 또는 알킬이고,
    R5와 R6는 서로 연결되어 3각형 고리를 만들 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 식의
    Figure pat00251
    구조가 하기 구조 중에서 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이성체:
    Figure pat00252

    (여기에서, E는 H, 알킬 또는 할로겐이고, G는 알킬, 헤테로알킬 또는 할로겐이다).
  3. 제1항에 있어서, 하기 군에서 선택되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이성체:
    3-{4-[(1-아이소프로필-1H-인돌-6-일메틸)-아미노-페닐}-프로판산;
    3-{4-[(1-벤질-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
    3-{4-[(1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
    3-{4-[(1-펜에틸-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
    3-{4-[(1-벤질-3-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
    3-{4-[(1-벤질-2,3-디클로로-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
    3-{4-[(1-벤질-7-클로로-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
    3-{4-[(7-클로로-1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
    3-(4-{[7-클로로-1-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-6-일메틸]-아미노}-페닐)-프로판산;
    3-(4-{[1-(4-플루오로-페닐)-1H-인돌-6-일메틸]-아미노}-페닐)-프로판산;
    3-{4-[(7-클로로-1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-6-일메틸)-아미노]-페닐}-프로판산;
    [6-(1-벤질-3-클로로-1H-인돌-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산;
    3-[4-(1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
    3-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-프로판산;
    3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
    3-[4-(7-메틸-1-티오펜-3-일-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
    3-{4-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-프로판산;
    3-[4-(1-벤질-7-클로로-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
    3-[4-(1-사이클로헥실메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
    3-[4-(3-벤질-1-메틸-1H-인돌-5-일메톡시)-페닐]-프로판산;
    3-[4-(1-메틸-3-o-토릴-1H-인돌-5-일메톡시)-페닐]-프로판산;
    3-{4-[3-클로로-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
    3-{4-[5-플루오로-1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
    {6-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시]-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일}-아세트산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌l-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(4-메탄설포닐-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[7-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(3-메톡시메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-1H-인돌-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-1H-인돌-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(2,6-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-벤질-2-(2-메톡시-에틸)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(3-메탄설포닐메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[7-메틸-1-(2-메틸-벤질)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(2-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(2-클로로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(2,6-디메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-7-클로로-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-5-플루오로-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(3-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[7-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[7-메틸-1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(4-메탄설포닐메틸-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(2-벤질-2H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-5-플루오로-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(3,4-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(3,5-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(2,4-디플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    3-[4-(1-벤질-1H-인돌-4-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산;
    3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산;
    (S)-3-[4-(7-메틸-1-티아졸-4-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[7-메틸-1-(2-메틸-티아졸-4-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(2-벤질-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-1H- 인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(7-메틸-1-피라진-2-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(7-메틸-1-피리미딘-4-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-3-플루오로-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[7-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(7-메틸-1-피리미딘-2-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-(4,5-디하이드로-아이소옥사졸-3-일)-프로판산;
    (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-피리미딘-2-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(2-피리미딘-2-일메틸-2H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-피라진-2-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-인다졸-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-인다졸-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[2-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-2H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-피리미딘-4-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(2-피리미딘-4-일메틸-2H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인다졸-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[2-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-2H-인다졸-4-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(2-피리딘-3-일메틸-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[7-메틸-1-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    (S)-3-[4-(2-아이소부틸-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    (S)-3-아이소옥사졸-3-일-3-[4-(7-메틸-1-피라진-2-일메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    (S)-3-아이소옥사졸-3-일-3-{4-[7-메틸-1-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-1H-인돌-6-일메톡시]-페닐}-프로판산;
    (S)-3-{4-[1-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    (S)-3-{4-[1-(4-플루오로-벤질)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시]-페닐}-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    (S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    (S)-3-[4-(1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    (S)-3-[4-(2-아이소프로필-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    [6-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산;
    (S)-3-아이소옥사졸-3-일-3-[4-(1-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
    (S)-3-[4-(1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    (S)-3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-3-아이소옥사졸-3-일-프로판산;
    (S)-3-아이소옥사졸-3-일-3-[4-(1-피라진-2-일메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-프로판산;
    [6-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산;
    3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산;
    3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-2-플루오로-페닐]-프로판산;
    [6-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산;
    [5-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-인단-1-일]-아세트산;
    [6-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-아세트산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(2-벤질-2H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    [6-(2-벤질-2H-인다졸-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-부티릭산;
    [5-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-인단-1-일]-아세트산;
    [6-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일]-아세트산;
    [7-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
    [6-(1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-5-플루오로-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-1H-인돌-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-1H-벤조트라이아졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(2-벤질-7-메틸-2H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    [6-(1-벤질-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-2,3-디하이드로-벤조퓨란-3-일]-아세트산;
    [6-(1-벤질-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    [7-(1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    [7-(1-아이소부틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
    (S)-3-[4-(1-펜에틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    [7-(1-펜에틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
    (S)-3-{4-[1-(3-메틸-부틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    7-[1-(3-메틸-부틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-크로만-4-일}-아세트산;
    (S)-3-[4-(1-사이클로헥실메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    [7-(1-사이클로헥실메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
    (S)-3-[4-(2-아이소부틸-7-메틸-2H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    [7-(1-피리딘-2-일메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    [7-(1-벤질-7-메틸-1H-인돌-6-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
    [7-(2-벤질-7-메틸-2H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
    (S)-3-[4-(1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    [7-(1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-크로만-4-일]-아세트산;
    7-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-크로만-4-일}-아세트산;
    (S)-3-[4-(5-플루오로-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(3-메탄설포닐-프로필)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[2-(테트라하이드로퓨란-3-일메틸)-2H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-3-메톡시-프로판산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-부티릭산;
    3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-펜타노익산;
    (S)-3-{4-[2-(2-에톡시-에틸)-2H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-벤질-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조이미다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    3-[4-(1-벤질-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-3-시아노-프로판산;
    (S)-3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-사이클로펜틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-아이소부틸-3H-벤조트라이아졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    2-[4-(1-벤질-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-사이클로프로판카르복실산
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-사이클로펜틸-7-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-사이클로펜틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-사이클로펜틸메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(2-메탄설포닐-에틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(3-메톡시-프로필)-1H-인다졸-5-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(2-아이소부틸-3-메틸-2H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-아이소부틸-벤조[d]아이소옥사졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-6-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-아이소부틸-1-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소프로필-3-메틸-1H-인다졸-5-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-메톡시메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-플루오로-1-아이소부틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-에톡시메틸-1-아이소부틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-클로로-1-아이소부틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-아이소프로폭시메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-플루오로-1-아이소프로필-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-브로모-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-메톡시메틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-부틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-부틸-3-플루오로-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-사이클로프로필메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-사이클로프로필메틸-3-플루오로-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-메틸]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소프로필-3-피라졸-1-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-플루오로-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-부틸-3-메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-부틸-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-아이소부틸-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-아이소프로필-1-메틸-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-메틸-3-프로필-1H-인다졸-7-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-3,7-디메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-플루오로-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-에틸-3-플루오로-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(7-클로로-1-아이소부틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-3-피롤리딘-1-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-3-모폴린-4-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소프로필-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(7-메틸-1-프로필-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-플루오로메틸-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소프로필-7-메틸-1H-인다졸-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소프로필-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(3-플루오로-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(7-메틸-1-피리딘-3-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[3-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-[4-(1-아이소부틸-7-메틸-3-피라졸-1-일메틸-1H-인다졸-6-일메톡시)-페닐]-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[3-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-7-메틸-1H-인다졸-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산;
    (S)-3-{4-[3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산; 및
    (S)-3-{4-[3-(3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-1-아이소부틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-6-일메톡시]-페닐}-헥스-4-이노익산.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이성체.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이성체을 포함하는 약제 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이성체를 유효성분으로서 포함하는 인슐린 분비 촉진제 또는 혈당 강하제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이성체를 유효성분으로서 포함하는 GPR40 수용체 효능제.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이성체를 유효성분으로서 포함하는 당뇨병, 고혈당, 내당능이상, 공복시혈당이상 및 당뇨합병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 당뇨합병증이 고지혈증, 고혈압, 망막증, 신부전증 또는 비만인 치료 또는 예방용 약제 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이성체를 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 당뇨병, 고혈당, 내당능이상, 공복시혈당이상 및 당뇨합병증으로 이루어진 군에서 선택되는 질환 또는 이상을 치료하는 방법.
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