CN114767756B - 黄连解毒汤在制备肿瘤免疫检查点阻断疗法增敏剂中的应用 - Google Patents

黄连解毒汤在制备肿瘤免疫检查点阻断疗法增敏剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了黄连解毒汤在制备肿瘤免疫检查点阻断疗法增敏剂中的应用，涉及中药领域。本发明提供的应用能够显著提高免疫检查点阻断疗法对荷黑色素瘤小鼠的生存期；减少荷黑色素瘤小鼠的肿瘤体积；提高荷黑色素瘤小鼠肿瘤组织中免疫细胞的浸润；激活荷小鼠黑色素瘤组织中树突状细胞TLR7/8通路，增加I型干扰素的分泌。

Description

黄连解毒汤在制备肿瘤免疫检查点阻断疗法增敏剂中的应用
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及黄连解毒汤在制备肿瘤免疫检查点阻断疗法增敏剂中的应用。
背景技术
免疫检查点阻断疗法(ICB)是近年来肿瘤免疫治疗的热点。免疫检查点阻断疗法的基本原理是基于免疫细胞T细胞的激活机制。程序性死亡受体表达在T细胞表面，其配体表达在肿瘤细胞和髓源性抑制细胞表面。程序性死亡受体与其配体结合可使T细胞衰竭而无法正常杀伤肿瘤细胞，肿瘤细胞便可逃脱宿主的免疫监视。因此，程序性死亡受体及其配体被称为“免疫检查点”。基于程序性死亡受体及其配体的免疫检查点阻断疗法通过抑制二者的结合，从而提高宿主免疫系统对肿瘤细胞的攻击性。
免疫检查点阻断疗法(例如PD-1单抗、PD-L1单抗、CTLA-4单抗)已在包括黑色素瘤在内的多种肿瘤治疗中获得临床成功。但并非所有肿瘤患者都能获益，免疫检查点阻断疗法治疗有效的患者会发生耐药，部分患者初治就对药物不敏感，产生原发性耐药。因此，如何增加免疫检查点阻断疗法对肿瘤的敏感性显得至关重要。
黄连解毒汤是中医清热解毒的经典古方，既往已有其对肿瘤放疗和化疗增敏的报道，目前关于黄连解毒汤对肿瘤免疫检查点阻断疗法是否可以增敏，未见报道。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供黄连解毒汤在制备肿瘤免疫检查点阻断疗法增敏剂中的应用，并可提高生存期，减少肿瘤体积，提高肿瘤组织中免疫细胞的浸润，从而增强治疗效果。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了黄连解毒汤在制备肿瘤免疫检查点阻断疗法增敏剂中的应用。
本发明还提供了黄连解毒汤在制备增加免疫检查点阻断疗法肿瘤生存期药物中的应用。
本发明还提供了黄连解毒汤在制备减少免疫检查点阻断疗法肿瘤体积药物中的应用。
本发明还提供了黄连解毒汤在制备增加免疫检查点阻断疗法肿瘤组织中免疫细胞浸润药物中的应用。
本发明还提供了黄连解毒汤在制备激活肿瘤TLR7/8通路药物中的应用。
优选的，所述肿瘤包括黑色素瘤。
优选的，免疫检查点阻断疗法所使用的免疫检查点抑制剂，包括CTLA4单抗和PD1单抗。
本发明还提供了一种适用于肿瘤免疫检查点阻断疗法的药物组合物，所述药物组合物包括免疫检查点抑制剂和黄连解毒汤。
本发明还提供了一种包含上述药物组合物的药物。
优选的，所述药物中还包括药学上接受的辅料。
有益效果：本发明提供了中药黄连解毒汤新的药用用途，如作为肿瘤免疫检查点阻断疗法的增敏剂、增加免疫检查点阻断疗法肿瘤生存期、减少免疫检查点阻断疗法肿瘤体积、增加免疫检查点阻断疗法肿瘤组织中免疫细胞浸润和激活肿瘤TLR7/8通路。在本发明实施例中以黑色素瘤小鼠为例进行验证，联合应用黄连解毒汤和免疫检查点抑制剂可抑制显著黑色素瘤肿瘤体积增长，提高荷黑色素瘤小鼠的生存率，增加荷黑色素瘤小鼠肿瘤组织的免疫浸润，激活小鼠黑色素瘤组织中树突状细胞TLR7/8通路，增加I型干扰素的分泌。本发明所述黄连解毒汤可作为药物有效成分与药物学上可接受的载体制备肿瘤免疫治疗增敏剂，并用于肿瘤的免疫检查点阻断疗法。
附图说明
图1为实施例1中不同处理组小鼠生存曲线；
图2为实施例1中不同处理组小鼠的肿瘤体积增长曲线；
图3为实施例1中不同处理组小鼠的肿瘤组织中免疫浸润的情况；
图4为实施例1中黄连解毒汤和免疫检查点抑制剂(CTLA4单抗和PD1单抗)联用组较单独免疫检查点抑制剂组TLR7/8和I型IFN信号通路明显激活。
具体实施方式
本发明提供了黄连解毒汤在制备肿瘤免疫检查点阻断疗法增敏剂中的应用。
本发明对所述黄连解毒汤的具体组成并没有特殊限定，优选根据组方：黄连(9克)、黄芩(6克)、黄柏(6克)和栀子(9克)进行配伍即可。本发明对所述肿瘤的类型并没有特殊限定，实施例中为方便说明优选黑色素瘤，但是不能仅将其认定为本发明的全部保护范围。
在本发明实施例中，利用黑色素瘤模型小鼠进行实验，证实黄连解毒汤结合肿瘤免疫检查点阻断疗法，相比于单独使用肿瘤免疫检查点阻断疗法进行治疗，能够取得更优的效果，具体表现在：联用组小鼠肿瘤体积显著减小，联用组小鼠存活时间显著延长，联用组小鼠肿瘤组织中DC、CD4+T、CD8+T细胞浸润增多，具有统计学差异，小鼠Toll-likereceptor信号通路显著上调，TLR7、TLR8、I型干扰素通路相关基因表达上调，肿瘤组织中TLR7的表达上调，由此证实了黄连解毒汤可作为肿瘤免疫检查点阻断疗法的增敏剂。
本发明所述肿瘤免疫检查点阻断疗法所使用的免疫检查点抑制剂(ICIs)，优选包括CTLA4单抗和PD1单抗。
本发明还提供了黄连解毒汤在制备增加免疫检查点阻断疗法肿瘤生存期药物中的应用。
本发明所述应用优选与上述相同，在此不再赘述。
本发明还提供了黄连解毒汤在制备减少免疫检查点阻断疗法肿瘤体积药物中的应用。
本发明所述应用优选与上述相同，在此不再赘述。
本发明还提供了黄连解毒汤在制备增加免疫检查点阻断疗法肿瘤组织中免疫细胞浸润药物中的应用。
本发明所述应用优选与上述相同，在此不再赘述。
本发明还提供了黄连解毒汤在制备激活肿瘤TLR7/8通路药物中的应用。
本发明所述应用优选与上述相同，在此不再赘述。
本发明还提供了一种适用于肿瘤免疫检查点阻断疗法的药物组合物，所述药物组合物包括免疫检查点抑制剂和黄连解毒汤。
本发明还提供了一种包含上述药物组合物的药物。
本发明对所述药物的剂型并没有特殊限定，优选还包括药学上可接受的辅料。
下面结合实施例对本发明提供的黄连解毒汤在制备肿瘤免疫检查点阻断疗法增敏剂中的应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
1.荷黑色素瘤小鼠模型的建立
取对数生长期的B16F10肿瘤细胞，消化后PBS重悬并计数，调整细胞浓度为1.5×107/mL。6-8周龄C57BL/6J小鼠右侧腋后线位剃毛，每只小鼠皮下接种1.5×106/100μL。
2.分组及黄连解毒汤给药
小鼠分为4组，每组6只：对照组、ICIs(anti-PD-1+anti-CTLA-4)组、黄连解毒汤(HLJD)组、ICIs+HLJD联用组。
对照组：当肿瘤平均体积达到25-30mm3，给予生理盐水每日灌胃，1次/日，每次400μL/只，给药至种瘤后第16天；当肿瘤平均体积达到50mm3，给予生理盐水腹腔注射，每3天1次，每次200μL/只，共3次；
ICIs组：当肿瘤平均体积达到50mm3，给予PD1单抗200μg/100μL/只和CTLA-4单抗100μg/100μL/只，每3天腹腔注射1次，共3次。
HLJD组：当肿瘤平均体积达到25-30mm3，给予黄连解毒汤(1g/mL)每日灌胃，每次400μL/只，给药至种瘤后第16天。
ICIs+HLJD联用组：当肿瘤平均体积达到25-30mm3，给予黄连解毒汤(1g/mL)每日灌胃，每次400μL/只，给药至种瘤后第16天；当肿瘤平均体积达到50mm3，给予PD1单抗200μg/100μL/只和CTLA-4单抗100μg/100μL/只，每3天腹腔注射1次，共3次。
3.指标检测
(1)小鼠生存曲线
记录各组小鼠的死亡时间，采用GraphPadPrism软件绘制两组小鼠的生存曲线。
(2)肿瘤体积增长曲线
隔日测量一次肿瘤体积。直至终点事件出现(终点事件：肿瘤长径超过20mm或体积超过2000mm 3或肿瘤表面出现溃疡)。绘制肿瘤生长曲线，并比较各组肿瘤生长情况。
(3)流式细胞学分析
①肿瘤组织单细胞悬液的制备：
小鼠颈椎脱臼处死，75％乙醇浸泡10min，取出小鼠置于无菌操作台上；剥离肿瘤组织，PBS冲洗后，将肿瘤组织置于70μm孔径的滤网上，用注射器内芯轻柔碾压，直至肿瘤组织完全成单细胞悬液，PBS重悬后再过70μm的滤网一次；离心后加入3ml的红细胞裂解液，轻轻混匀，室温下裂解5min，加入3ml的PBS终止，离心、洗涤后PBS重悬、计数。
②流式细胞术检测免疫细胞分型：
将肿瘤单细胞悬液细胞浓度调整为1×108/mL，取100μL移至流式管内；标记FVS700(区分活细胞和死细胞)；洗涤后加入CD4和CD8 T淋巴细胞marker(CD45、CD3、CD4和CD8)、DC marker(CD11c、MHCⅡ)，冰上孵育30min，洗涤、重悬后上机，流式检测，用Flowjo软件分析数据。
(4)免疫组化
用4％聚甲醛固定肿瘤组织，石蜡包埋后切成8-10μm厚的切片，脱蜡。将组织切片放入装有柠檬酸(pH6.0)抗原修复缓冲液的修复盒中，在微波炉中以中等功率加热8分钟至沸腾，然后关闭微波炉，保温8分钟后转入中低功率加热7分钟进行抗原修复；后将组织切片暴露在3％的H2O2中25分钟，3％BSA室温下封闭30分钟。将载玻片与TLR7特异性一抗在4℃的湿盒中孵育过夜。洗涤后与二抗室温下孵育30分钟，最后DAB染色，光学显微镜拍照。
(5)RNA测序
RNA测序实验由上海悦大生物科技有限公司完成。
(6)qRT-PCR array
I型干扰素qRT-PCR array实验由上海Wcgene公司完成。差异倍数大于或小于2.0的基因被认为具有生物学意义。
4结果
4.1荷黑色素瘤小鼠肿瘤体积增长曲线
在皮下接种B16F10细胞17天后，对小鼠的肿瘤体积进行统计学分析，与单独应用ICIs相比，HLJD与ICIs联用组小鼠肿瘤体积显著减小(图2)。*P<0.05，**P<0.01。
4.2荷黑色素瘤小鼠生存曲线
将肿瘤长径超过20mm或体积超过2000mm3或肿瘤表面出现溃疡作为终点事件，绘制小鼠生存曲线，并进行生存分析，与单独应用ICIs相比，HLJD与ICIs联用组小鼠存活时间显著延长(图1)。*P<0.05，**P<0.01。
4.3荷黑色素瘤小鼠肿瘤组织的免疫浸润情况
在皮下接种B16F10细胞17天后，取小鼠肿瘤组织做流式细胞学检测，发现，与单独应用ICIs相比，ICIs+HLJD组小鼠肿瘤组织中DC、CD4+T、CD8+T细胞浸润增多(图3)，具有统计学差异。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
4.4ICIs和HLJD联用组TLR7/8和I型IFN信号通路表达增强
在皮下接种B16F10细胞17天后，取小鼠肿瘤组织做RNA测序，分析发现经黄连解毒汤和免疫检查点抑制剂联合治疗组小鼠相比于单独应用免疫检查点抑制剂小鼠Toll-likereceptor信号通路显著上调，对两组小鼠肿瘤组织进一步做PCR array，发现TLR7、TLR8、I型干扰素通路相关基因表达上调，且免疫组化结果也证实肿瘤组织中TLR7的表达上调(图4)。*P<0.05，**P<0.01。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.黄连解毒汤在制备肿瘤免疫检查点抑制剂的增敏剂中的应用，其特征在于，所述免疫检查点抑制剂为CTLA4单抗和PD1单抗；所述肿瘤为黑色素瘤；
所述黄连解毒汤的组方为：黄连9克、黄芩6克、黄柏6克和栀子9克。
2.一种适用于黑色素瘤免疫检查点阻断疗法的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为免疫检查点抑制剂和黄连解毒汤，所述免疫检查点抑制剂为CTLA4单抗和PD1单抗；所述黄连解毒汤的组方为：黄连9克、黄芩6克、黄柏6克和栀子9克。
3.一种包含权利要求2所述药物组合物的药物。
4.根据权利要求3所述药物，其特征在于，所述药物中还包括药学上接受的辅料。
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