JP6678599B2 - 小分子排出ポンプ阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は2014年6月13日に出願された米国仮出願第62/011,613号の優先権を主張するものであり、これはその全体が参照により本明細書に包含される。
アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)は、感受性患者群中の関連死亡率が60%にも達する人工呼吸器関連肺炎(VAP)および菌血症を引き起こし得る主要な院内病原体であることが明らかになってきている。A.バウマンニ関連の罹患率および死亡率の高さは、主に、現在利用可能な抗生物質の効果を低下させている抗生物質耐性の出現によるものであった。米国疾病予防管理センターは、最近、全てのA.バウマンニの米国における感染のうちの63%が3つ以上の分類の抗生物質に対して耐性がある多剤耐性菌株によって引き起こされていること、米国はじめ各地で現行の抗生物質の全ての分類に対して耐性がある菌株が最近同定されたことを報告した。
本明細書では、小分子排出ポンプ阻害剤について述べる。本明細書では、微生物の抗微生物薬感受性を回復させるための小分子排出ポンプ阻害剤の使用方法も述べる。
(式中、Lは直接結合または置換もしくは無置換の結合ユニットであり、R2、R3、R4、R5、およびR6はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、Xは置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のスルホニル、または置換もしくは無置換のカルボキシルからなる群から選択される)
の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグと、抗微生物剤とを含む。
(式中、R7、R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される)
である。
(式中、R7、R8、R10、およびR11はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、R12およびR13はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される)
である。
(式中、R1は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、R7、R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される)
である。
(式中、R1は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、R7、R8、R10、およびR11はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、R12およびR13はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される)
である。
(式中、R1、R2、およびR3はそれぞれ独立に水素、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される)
の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグと、抗微生物剤とを含む。任意選択的には、排出ポンプ阻害剤は
である。
有効量の次式:
(式中、
Lは直接結合または置換もしくは無置換の結合ユニットであり、
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
Xは置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のスルホニル、または置換もしくは無置換のカルボキシルからなる群から選択される)
の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと、抗微生物剤とを対象に投与することを含む、対象の微生物感染症の治療方法。
[本発明1002]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、
R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、およびR 11 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される)
である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、
R 7 、R 8 、R 10 、およびR 11 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、
R 12 およびR 13 はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される)
である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、
R 1 は、水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択される)
である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、
R 1 は、水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、
R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、およびR 11 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される)
である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、
R 1 は、水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、
R 7 、R 8 、R 10 、およびR 11 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
R 12 およびR 13 はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される)
である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記排出ポンプ阻害剤が、
である、本発明1001の方法。
[本発明1008]
有効量の次式:
(式中、R 1 、R 2 、およびR 3 はそれぞれ独立に水素、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールから選択される)
の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと、抗微生物剤とを対象に投与することを含む、対象の微生物感染症の治療方法。
[本発明1009]
前記排出ポンプ阻害剤が、
である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
前記排出ポンプ阻害剤が、
である、本発明1008または1009の方法。
[本発明1011]
からなる群から選択される有効量の排出ポンプ阻害剤と抗微生物剤とを対象に投与することを含む、対象の微生物感染症の治療方法。
[本発明1012]
前記抗微生物剤に耐性のある微生物に感染している対象を選択することを更に含む、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記抗微生物剤に対する耐性を発現する能力のある微生物に感染した対象を選択することを更に含む、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記耐性が排出ポンプによりもたらされるものである、本発明1012または1013の方法。
[本発明1015]
前記微生物感染症が細菌感染症である、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記細菌感染症がグラム陰性細菌感染症である、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記グラム陰性細菌感染症がアシネトバクター(Acinetobacter)細菌感染症である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記アシネトバクター細菌感染症がアシネトバクター・バウマンニ(baumannii)感染症である、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記グラム陰性細菌感染症がシュードモナス(Pseudomonas)細菌感染症である、本発明1016の方法。
[本発明1020]
前記シュードモナス細菌感染症がシュードモナス・エルギノーサ(aeruginosa)感染症である、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記細菌感染症がグラム陽性細菌感染症である、本発明1015の方法。
[本発明1022]
前記抗微生物剤が、ミノサイクリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ナリジクス酸、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、メロペネム、セフトリアキソン、エリスロマイシン、コリスチン、ポリミキシンB、スルファメトキサゾール、チゲサイクリン、トブラマイシン、およびトリメトプリムからなる群から選択される、本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記排出ポンプ阻害剤および抗微生物剤が連続的に投与される、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記排出ポンプ阻害剤および抗微生物剤が同時に投与される、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1025]
有効量の次式:
(式中、
Lは直接結合または置換もしくは無置換の結合ユニットであり、
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
Xは置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のスルホニル、または置換もしくは無置換のカルボキシルからなる群から選択される)
の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを細胞に接触させることを含む、細胞中の排出ポンプの阻害方法。
[本発明1026]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、
R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、およびR 11 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される)
である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、
R 7 、R 8 、R 10 、およびR 11 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
R 12 およびR 13 はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される)
である、本発明1025の方法。
[本発明1028]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、R 1 は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択される)
である、本発明1025の方法。
[本発明1029]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、
R 1 は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、かつ、
R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、およびR 11 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される)
である、本発明1025の方法。
[本発明1030]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、
R 1 は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、
R 7 、R 8 、R 10 、およびR 11 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
R 12 およびR 13 はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される)
である、本発明1025の方法。
[本発明1031]
前記排出ポンプ阻害剤が、
である、本発明1025の方法。
[本発明1032]
有効量の次式:
(式中、R 1 、R 2 、およびR 3 はそれぞれ独立に水素、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールから選択される)
の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと、抗微生物剤とを細胞に接触させることを含む、細胞中の排出ポンプの阻害方法。
[本発明1033]
前記排出ポンプ阻害剤が、
である、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記排出ポンプ阻害剤が、
である、本発明1032の方法。
[本発明1035]
からなる群から選択される有効量の排出ポンプ阻害剤と抗微生物剤とを細胞に接触させることを含む、細胞中の排出ポンプの阻害方法。
[本発明1036]
前記細胞が微生物細胞である、本発明1025〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
前記微生物細胞が細菌細胞である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記細菌細胞がグラム陰性細菌細胞である、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記グラム陰性細菌細胞がアシネトバクター細菌細胞である、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記アシネトバクター細菌細胞がアシネトバクター・バウマンニ細菌細胞である、本発明1039の方法。
[本発明1041]
前記グラム陰性細菌細胞がシュードモナス細菌細胞である、本発明1038の方法。
[本発明1042]
前記シュードモナス細菌細胞がシュードモナス・エルギノーサ細菌細胞である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記細菌細胞がグラム陽性細菌細胞である、本発明1037の方法。
[本発明1044]
次式:
(式中、
Lは直接結合または置換もしくは無置換の結合ユニットであり、
R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、およびR 6 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
Xは置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のスルホニル、または置換もしくは無置換のカルボキシルからなる群から選択される)
の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと抗微生物剤とを含有する、医薬組成物。
[本発明1045]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、
R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、およびR 11 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される)
である、本発明1044の組成物。
[本発明1046]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、
R 7 、R 8 、R 10 、およびR 11 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
R 12 およびR 13 はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される)
である、本発明1044の組成物。
[本発明1047]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、R 1 は、水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択される)
である、本発明1044の組成物。
[本発明1048]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、
R 1 は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、かつ、
R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、およびR 11 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される)
である、本発明1044の組成物。
[本発明1049]
前記排出ポンプ阻害剤が、
(式中、
R 1 は水素および置換もしくは無置換のアルキルからなる群から選択され、
R 7 、R 8 、R 10 、およびR 11 はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択され、かつ、
R 12 およびR 13 はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される)
である、本発明1044の組成物。
[本発明1050]
前記排出ポンプ阻害剤が、
である、本発明1044の組成物。
[本発明1051]
次式:
(式中、R 1 、R 2 、およびR 3 はそれぞれ独立に水素、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールから選択される)
の排出ポンプ阻害剤またはその薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグと抗微生物剤とを含む、医薬組成物。
[本発明1052]
前記排出ポンプ阻害剤が、
である、本発明1051の組成物。
[本発明1053]
前記排出ポンプ阻害剤が、
である、本発明1051の組成物。
[本発明1054]
からなる群から選択される排出ポンプ阻害剤と抗微生物剤とを含む、医薬組成物。
[本発明1055]
前記抗微生物剤が、ミノサイクリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ナリジクス酸、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、メロペネム、セフトリアキソン、エリスロマイシン、コリスチン、ポリミキシンB、スルファメトキサゾール、チゲサイクリン、トブラマイシン、およびトリメトプリムからなる群から選択される、本発明1044〜1054のいずれかの組成物。
[本発明1056]
医薬的に許容可能な担体を更に含む、本発明1044〜1055のいずれかの組成物。
1つ以上の実施形態の詳細が、以下の図面および記載に示されている。他の特徴、目的、および利点は明細書および図面、ならびに請求項から明らかであろう。
本明細書では、小分子排出ポンプ阻害剤について述べる。任意選択的には、排出ポンプ阻害剤は微生物排出ポンプ阻害剤(例えば抗生物質排出ポンプ阻害剤)である。任意選択的には、排出ポンプ阻害剤は哺乳類排出ポンプ阻害剤である。本明細書では、グラム陰性細菌性病原体(例えばアシネトバクター・バウマンニおよびシュードモナス・エルギノーサ)などの微生物の抗生物質感受性を回復させるための小分子排出ポンプ阻害剤の使用方法も述べる。本明細書に記載の化合物は、通常他の分類の排出ポンプ阻害剤に関連している問題、すなわち著しい哺乳類細胞毒性およびカルシウムチャネル阻害がない。これらの化合物は細菌感染症(例えばグラム陰性細菌感染症およびグラム陽性細菌感染症)の治療的介入のための現行および将来の抗生物質の活性を増強するための補助的な治療法として使用することができる。
を与える。構造I−Aにおいて、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は式Iで定義したとおりである。また、構造I−Aにおいて、R7、R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される。任意選択的には、R9は水素、スルホンアミド、またはメチルから選択される。
に従う置換もしくは無置換のスルホンアミドであってもよい。構造I−Bにおいて、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、およびR11は式Iで定義したとおりである。また、構造I−Bにおいて、R12およびR13はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される。
を与える。構造I−Dにおいて、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびXは式Iで定義したとおりである。
を与える。構造I−Eにおいて、R1、R2、R3、R4、R5、およびR6は式Iで定義したとおりである。また、構造I−Eにおいて、R7、R8、R9、R10、およびR11はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアルケニル、置換もしくは無置換のアルキニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキル、置換もしくは無置換のヘテロアルケニル、置換もしくは無置換のヘテロアルキニル、置換もしくは無置換のアミノ、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換のヘテロアリール、置換もしくは無置換のアルコキシル、置換もしくは無置換のアリールオキシル、置換もしくは無置換のカルボニル、置換もしくは無置換のカルボキシル、または置換もしくは無置換のスルホニルからなる群から選択される。任意選択的には、R9は水素、スルホンアミド、またはメチルから選択される。
に従う置換もしくは無置換のスルホンアミドであってもよい。構造I−Fにおいて、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、およびR11は式Iで定義したとおりである。また、構造I−Fにおいて、R12およびR13はそれぞれ独立に水素、置換もしくは無置換のアミジン、置換もしくは無置換のアルキル、置換もしくは無置換のアリール、および置換もしくは無置換のヘテロアリールからなる群から選択される。
本明細書に記載の化合物またはその誘導体は、医薬組成物中で提供することができる。医薬組成物は、意図される投与方法に応じて、例えば錠剤、座薬、丸薬、カプセル、粉末、液体、懸濁液、軟膏、ゲル、クリーム、または溶液などの、固体、半固体、または液体の投与形態であってもよく、好ましくは正確な用量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。組成物は、医薬的に許容可能な担体と組み合わされた、治療に有効な量の本明細書に記載の化合物またはその誘導体を含むであろう。また更に、組成物は他の薬剤、医薬品、担体、または希釈剤を含んでいてもよい。医薬的に許容可能とは、許容できない生物学的影響を生じることなしに、あるいはこれが含まれる医薬組成物の他の成分と有害な相互作用をすることなしに、選択された化合物と共に個体に投与可能な、生物学的にまたはその他に不適切ではない物質を意味する。
本明細書に記載の化合物は、有機合成の技術分野で公知の様々な方法および当業者に理解されるそのバリエーションで合成することができる。本明細書に記載の化合物は、容易に入手可能な出発物質から合成することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物または溶媒によって変化し得るが、そのような条件は当業者が決定することができる。
本明細書では、対象の微生物感染症を治療、予防、または改善するための方法が提供される。方法は、対象に有効量の本明細書に記載の排出ポンプ阻害剤と、抗微生物剤を投与することを含む。本明細書に記載の化合物および組成物またはその薬学的に許容可能な塩は、ヒト(例えば小児および高齢者)および動物(例えば家畜用途)の微生物感染症の治療に有用である。微生物感染症としては、例えば細菌感染症および真菌感染症が挙げられる。いくつかの例では微生物感染症は細菌感染症である。任意選択的には、細菌感染症は、アシネトバクター感染症(例えばアシネトバクター・バウマンニ感染症)、シュードモナス感染症(例えばシュードモナス・エルギノーサ感染症)、クレブシエラ(Klebsiella)感染症、エシェリキア(Escherichia)感染症、サルモネラ(Salmonella)感染症、エルシニア(Yersinia)感染症、シゲラ(Shigella)感染症、プロテウス(Proteus)感染症、エンテロバクター(Enterobacter)感染症、セラチア(Serratia)感染症、またはシトロバクター(Citrobacter)感染症などのグラム陰性細菌感染症である。いくつかの例では、微生物感染症は、バチルス(Bacillus)感染症、リステリア(Listeria)感染症、スタフィロコッカス(Staphylococcus)感染症、ストレプトコッカス(Streptococcus)感染症、エンテロコッカス(Enterococcus)感染症、またはクロストリジウム(Clostridium)感染症などのグラム陽性細菌感染症である。
本明細書では、対象の微生物感染症(例えば細菌感染症)を治療または予防するためのキットも提供される。キットは、本明細書に記載の任意の化合物(単独でまたは組み合わせて)または1種以上の組成物と、抗生物質製剤などの1種以上の追加的な薬剤とを含んでいてもよい。例えば、キットは本明細書に記載の化合物と、テトラサイクリン(例えばミノサイクリン)、キノロン(例えばシプロフロキサシン、レボフロキサシン、およびナリジクス酸)、アミノグリコシド(例えばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、およびトブラマイシン)、カルバペネム(例えばメロペネム)、セファロスポリン(例えばセフトリアキソン)、マクロライド(例えばエリスロマイシン)、ポリペプチド(例えばコリスチンおよびポリミキシンB)、スルホンアミド(例えばスルファメトキサゾール)、グリシルサイクリン(例えばチゲサイクリン)、およびトリメトプリムなどの抗生物質製剤とを含んでいてもよい。キットは、本明細書に記載の任意の化合物または組成物の経口製剤を更に含んでいてもよい。キットは、キットの使用のための指示書(例えば対象の治療のための使用説明書)、1種以上の容器(化合物、組成物、または追加的な薬剤用)、化合物また組成物を投与するための手段、および/または担体を更に含んでいてもよい。
A.バウマンニ株98−37−02、98−37−05、98−37−09、および07−09−54は、米国疾病予防管理センターから入手した臨床分離株である。シュードモナス・エルギノーサ株PA01およびクレブシエラ・ニューモニエ株CKP4は一般的な実験室株である。全ての菌株はLuria−Bertani(LB)培地(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)または100%ヒト血清(MP Biomedicals,Solon,OH)のいずれかの中で培養した。示されている場合には、LBまたは血清にはカナマイシン(50μg ml−1,ThermoFisher,Waltham,MA)および/または示されている濃度のミノサイクリン(Sigma−Aldrich,Saint Louis,MO)、シプロフロキサシン(Sigma Aldrich)、メロペネム(LKT laboratories,Minneapolis−St.Paul,MO)またはチゲサイクリン(Pfizer,Groton,CT)が添加された。
抗生物質排出ポンプは、事実上すべての現在入手可能な抗生物質に対する細菌の耐性に寄与していることが見出されている。これまでに10個のA.バウマンニの抗生物質排出システムが特徴付けられている。生体関連培地であるヒト血清中でのA.バウマンニの培養によって、22個のこれまでに特徴付けられていない薬物排出ポンプに関連する遺伝子の発現が誘発され、これらの発現が、治療時に患者の血清レベルに関連するレベルでの抗生物質ミノサイクリンに対する排出による耐性に対応することが示されている。この現象を詳しく評価する手段として、ここでは、血清中でのA.バウマンニの培養が、他のテトラサイクリン類、キノロン類(シプロフロキサシン、レボフロキサシン、およびナリジクス酸)、アミノグリコシド類(アミカシン、ゲンタマイシン、およびカナマイシン)、カルバペネム(メロペネム)、セファロスポリン(セフトリアキソン)、マクロライド(エリスロマイシン)、ポリペプチド類(コリスチンおよびポリミキシンB)、スルホンアミド(スルファメトキサゾール)、グリシルサイクリン(チゲサイクリン)、およびトリメトプリムに対する、薬剤排出による耐性を生じさせるかどうかを評価した。
ヒト血清中で培養したA.バウマンニに対する阻害濃度以下のミノサイクリンの抗菌特性を高める化合物を同定することによって、排出ポンプ阻害剤と推定されるものについて、TimTec ActiProbe−25Kダイバーシティーセットおよび、Natural Product化合物ライブラリー(合計29,900個の化合物;TimTec,Newark,DE)を最初にスクリーニングした。そのために、225rpmのロータリーシェーカー上の37℃のLB培地中で、A.バウマンニ株98−37−09を16時間培養した。その後、ミノサイクリン(0.5μg mL−1;0.5×血清中の最小阻害濃度)およびTimtec ActiProbeまたはNatural productライブラリーの各メンバー(50μM)が添加された100μLのヒト血清が入った96ウェルの丸底プレート(Corning Costar,Tewksbury,MA)の各ウェルに、約1×105CFUを移した。その後、プレートを37℃で48時間培養した。増殖は濁度の関数として測定した。排出ポンプ阻害剤と推定される化合物は、ミノサイクリンを含むヒト血清中でA.バウマンニの増殖を阻害した化合物として特定され、これらは前述の通りにその後3つ組(triplicate)で再試験された。ミノサイクリン+/−PAβNが添加された血清中での未処理のA.バウマンニの培養は、それぞれ陽性対照と陰性対照の役割を果たした。ほとんどの化合物(99.6%;29,806個の化合物)が微生物の増殖に影響を与えなかった一方で、94個の化合物(0.4%)はミノサイクリンを添加した血清中での菌株の増殖能力を阻害した。ウェルの中身を段階希釈してLB寒天プレートにプレーティングした反復試験によって、85個の化合物がミノサイクリンを添加した血清中のA.バウマンニの増殖を確かに阻害し、ミノサイクリン単独で処理した細胞と比べて2〜6log cfuの生存コロニー形成単位の数を減らしたことが確認された。
高圧液体クロマトグラフィーおよび三連四重極質量分析計を使用して、各推定上の排出ポンプ阻害剤不存在下および存在下でのヒト血清中での培養時の、ミノサイクリンのA.バウマンニ細胞内レベルを測定した。これを行うために、0.5×MECの各推定上の排出ポンプ阻害剤(試験化合物)または公知の排出ポンプ阻害剤であるベラパミルの不存在下または存在下、0.5μg mL−1のミノサイクリンが添加された5mLの100%ヒト血清中で、A.バウマンニ株98−37−09を培養した。培養物は振とうしながら48時間培養し、この時点で一定量を取り出し、段階希釈し、プレーティングして混合物当たりの生存CFUの数を決定した。細胞の残りは4℃、900×gで遠心分離することによってペレット化し、PBS中で2回洗浄し、FastPrep細胞破砕装置(MP Biomedicals,Santa Ana,CA)を用いて5m s−1で20秒間機械的に溶解させ、細胞片を900×g、4℃で遠心分離することによってペレット化した。破裂した細胞の上澄み中に存在するミノサイクリンの量を測定した。簡潔にいうと、試料間の調製のばらつきを算定するために、各上澄みにドキシサイクリン(0.5μg mL−1)を最初に添加して内部標準として機能させた。その後、上澄みを1:10の比率でアセトニトリル(ACN)と混合し、16,000×g、4℃で遠心分離することによってミノサイクリンとドキシサイクリンを集めた。上澄みを捨て、残りの液体を高速真空装置中、8000×gで2時間蒸発させた。保たれている抗生物質の量を定量するために、試料物質を50%のアセトニトリルの中に懸濁させ、0.2μmのタンパク質低吸着親水性膜(Millipore,Billerica,MA)で濾過し、次いでBetaBasic C18逆相カラム(Thermo Scientific)を用いたShimadzu高速液体クロマトグラフィー装置(Fisher Scientific)で分離した。分離は、溶液(A)0.1%のギ酸を含んだ水と、溶液(B)100%ACNと、からなる2つの移動相溶液を用いて行った。クロマトグラフィー実行のグラジエントプロファイルは次の通りであった:0分から0.1分まで8%の溶液B、0.1分から6.5分まで段階的に上げていき(37%〜60%の溶液B)、その後1分間保持した後、7.5分から8分まで60%から10%まで下げる。その後これを、10%の溶液Bで1分間保持した。10分から13分までのグラジエントは、100%の溶液Bまで上げ、11.5分まで保持し、その後8%の溶液Bまで下げ、追加的に4分これらの条件においた。カラムは40℃、8%の溶液Bの中で平衡にし、流速は0.2mL min−1に設定した。フラクションのマススペクトル分析は、Thermo TSQ Quantum Ultra三連四重極質量分析計(Fisher Scientific)を使用して行った。データは、Xcaliburソフトウェア(Thermo Scientific)を用いて分析した。ミノサイクリンおよび内部標準のドキシサイクリンを検出するために次のパラメーターを使用した:ミノサイクリンについて、458.208m/z→282.971m/z(衝突エネルギー=43、チューブレンズ=119)、ドキシサイクリンについて、445.144m/z→266.900m/z(衝突エネルギー=39、チューブレンズ=127)。生データの分析はGenesisアルゴリズムを用いた曲線下面積計算を用いることによって行い、各試料中の濃度を決定した。予め設定されたミノサイクリンとドキシサイクリンの標準曲線のピーク強度とy切片との間の差を、標準曲線の傾きで割ることで各試料中のミノサイクリンの量を定量した。各細胞中のミノサイクリンの総濃度は、各対応する菌株中の細胞の数で正規化することによって計算した。
非毒性と推定されるものをヒト細胞毒性化合物と見分けるために、関心対象の各化合物について、それらの1×および4×のMECで、従来の3−(4,5−ジメチルチアゾール−2イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)細胞生存率試験(American Type Culture Collection、Manassas、VA)を行った。簡潔にいうと、ヒトHepG2細胞を、10%のウシ胎児血清(Invitrogen,Carlsbad,CA)を添加したダルベッコ改変イーグル培地の中で、ウェル当たり約1×106個の細胞になるまで培養し、次いでこれを1×または4×MECの示されている化合物単独で、および0.5μg ml−1のミノサイクリンを併用して、24時間処理した。細胞生存率は、メーカーが推奨する通りにテトラゾリウム塩(MTT)を添加した後に測定した。50μg ml−1のMitomycin C(Sigma Aldrich)が添加された細胞およびモック処理された細胞は、それぞれ陽性対照および陰性対照の役割を果たした。
治療上の有用性に基づいて関心対象の非毒性化合物に更に優先順位を付けるための手段として、限られた数の抗生物質の活性しか高めない、あるいは単一の細菌種に対してしか活性を示さない狭いスペクトルの薬剤よりも、幅広いスペクトルの抗微生物薬排出ポンプ阻害剤の方が臨床的により価値がある可能性があると考えられた。上で述べたように、ヒト血清中で培養したA.バウマンニは、ミノサイクリンに加えて、シプロフロキサシンの排出および微生物耐性も促進する(図1A)。そのため、各化合物が血清で培養した細胞に対するシプロフロキサシンの活性を高めるか否かを評価した。このために、0.125μg ml−1のシプロフロキサシンと、0、1×、または2×の化合物のMEC(ミノサイクリンの抗微生物効果を高めるために必要とされる最小濃度として定義される(上述))とが添加された100%ヒト血清が入ったマイクロタイタープレートの各ウェルに、1×105のA.バウマンニ株98−37−09を接種した。プレートを48時間培養し、その時点で各化合物のシプロフロキサシンの薬効を高める能力を、増殖の阻害として測定した。評価した化合物のうちの19個が、これらの条件でシプロフロキサシンに対する微生物の耐性に影響を与えなかった。これは、これらがミノサイクリンの排出を抑制するがシプロフロキサシンは抑制しない狭いスペクトルの薬剤であることを示している。その一方で、3個の化合物がシプロフロキサシンの抗微生物活性を高めた。これは、これらが幅広いスペクトルの抗生物質薬剤排出ポンプ阻害剤になり得ることを示している。プレーティングによって、シプロフロキサシンと組み合わせて投与した場合に、シプロフロキサシン単独で処理した細胞と比較して、各化合物は、1×の化合物のMECで少なくとも1.5log、A.バウマンニの生存率を減少させたことが確認された(図3A;表1)。
多くの実験室細菌排出阻害剤ツール化合物は、哺乳類イオンチャネル活性を抑制するため臨床現場で使用することができない。ベラパミルはそのような薬剤の1つであり、細菌の抗生物質排出ポンプを効果的に抑制するものの、宿主のCa2+チャネルの阻害によるヒト神経毒性も生じさせる。そのため、我々はFluo−4 Direct Calcium Channel Assayキット(Life Technologies,Carlsbad,CA)を使用して、哺乳類のカルシウムチャネルの機能に対するABEPI1とABEPI2の影響を測定した。この中で、染料Fluo−4は、試験化合物の不存在下および存在下における、カルシウムチャネル刺激物質カルバコールに応答する哺乳類細胞質内Ca2+レベルの変化を測定するために使用された。簡潔にいうと、5×104個のヒトHEK293T胎児由来腎臓細胞を、96ウェルの黒色壁のプレート(COSTAR(登録商標),Corning Incorporated,Corning,NY)の各ウェルの中で培養した。次に、プロベネシド(5mM)を添加した2×のFluo−4染料を各ウェルに添加し、37℃で1時間平衡化した。ABEPI1またはABEPI2がCa2+チャネル活性に影響を与えるか否かを決定するために、その後、Fluo−4蛍光測定(励起495nm;発光516nm)を15秒間毎秒行った。その時点で、細胞をDMSO(モック)、50μg mL−1のCa2+チャネル阻害剤ベラパミル(陽性対照)、または1×MECのABEPI1またはABEPI2で処理し、次いで60秒の時点でカルシウムチャネル刺激物質カルバミルコリンクロリド(50μg ml−1;ThermoFisher Scientific,Waltham,MA)で処理した。蛍光は、FlexStation 3ベンチトップマルチモードマイクロプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)で更に120秒測定した。
Claims (7)
- 前記微生物感染症が細菌感染症である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記細菌感染症がグラム陰性細菌感染症であり、
該グラム陰性細菌感染症がアシネトバクター(Acinetobacter)細菌感染症、またはシュードモナス(Pseudomonas)細菌感染症を含み、
該アシネトバクター細菌感染症がアシネトバクター・バウマンニ(baumannii)感染症を含み、かつ
該シュードモナス細菌感染症がシュードモナス・エルギノーサ(aeruginosa)感染症を含む、請求項2に記載の医薬組成物。 - 前記細菌感染症がグラム陽性細菌感染症である、請求項2に記載の医薬組成物。
- 抗微生物剤を更に含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記抗微生物剤が、ミノサイクリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ナリジクス酸、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、メロペネム、セフトリアキソン、エリスロマイシン、コリスチン、ポリミキシンB、スルファメトキサゾール、チゲサイクリン、トブラマイシン、およびトリメトプリムからなる群から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 医薬的に許容可能な担体を更に含む、請求項6に記載の医薬組成物。
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